KR20010094619A - 166Ho-DTPA as a liquid radiation source - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은166Ho-DTPA (diethylenetriaminepentaacetic acid)로 이루어진 방사선 방출 액체 선원 및166Ho-DTPA의 제조방법에 관한 것으로서, 구체적으로 상기166Ho-DTPA는 장시간 동안 안정한 형태로 유지되고 생체 내에 노출될 경우 신장과 방광으로 이동하여 빠른 시간 내에 체외로 방출되므로 본 발명에 의한166Ho-DTPA는 관상동맥을 포함한 혈관 협착성 질환의 재협착 방지 치료용 풍선 도자의 액체 선원으로 유용하다.The present invention relates to a radiation-emitting liquid source consisting of 166 Ho-DTPA (diethylenetriaminepentaacetic acid) and a method for preparing 166 Ho-DTPA, specifically, the 166 Ho-DTPA is maintained in a stable form for a long time, and when exposed in vivo The 166 Ho-DTPA according to the present invention is useful as a liquid source of balloon pottery for the prevention of restenosis of vascular stenosis, including coronary arteries, since it is released into the body in a short time by moving to the bladder.
관상 동맥 질환 중 하나인 협착성 심혈관 질환은 혈관 내에 콜레스테롤, 불용성 칼슘 등이 축적되어 혈관 내경을 좁게 만드는 질환으로서, 동맥 경화와 함께 관상 동맥이 좁아지는 경우에는 혈액의 흐름에 장애가 생겨 산소 및 영양 공급에 차질이 생기므로 심장의 근육이 괴사하여 심근경색으로 발전하기도 한다. 또한 혈관이 좁아져 심장 부근에 산소 공급이 제대로 이루어지지 않는 경우 허혈성 심장으로 인해 협심증으로 발전하기도 한다. 과거에 관상 동맥 질환은 육류를 섭취하는 서구 사회에서 주로 나타났으나 근래 육류 및 동물성 지방의 섭취가 증가하는 등 식생활이 서구화하면서 우리 나라에서도 관상 동맥 질환의 빈도수가 급격히 증가하고 있는 추세이다.One of the coronary artery disease is constrictive cardiovascular disease, which causes cholesterol and insoluble calcium to accumulate in the blood vessels, which narrows the vascular inner diameter. Because of the disruption of the heart muscle necrosis may develop into myocardial infarction. In addition, when the blood vessels are narrowed and oxygen is not properly supplied to the heart, the ischemic heart may develop into angina. In the past, coronary artery disease was mainly found in western societies that consume meat, but in recent years, the incidence of coronary artery disease is rapidly increasing in our country due to the westernization of meat and animal fats.
관상 동맥 협착성 심혈관 질환의 치료법으로는 주로 경피적 관상 동맥 확장 성형술 (PTCA; percutaneous transluminal coronary angioplasty), 즉 풍선 도자 (Balloon catheter)를 삽입하여 혈관을 확장시키는 혈관 확장술이 사용되고 있는데, 1977년 그루언지그 (Gruentzig)에 의해 최초로 사람에게 시술된 이후 널리 보급되어 현재 전세계적으로 연간 50만 명 이상이 시술받고 있는 것으로 보고되었으며 우리 나라에서도 대학병원을 중심으로 비교적 활발히 시술되고 있다 (Holmes, D. R.et al.,Am. J. Cardiol., 53: 77C-81C, 1984). 상기 방법에 의한 혈관 확장술은 임상적 성공률이 95정도로 높으나, 혈관의 재협착 (restenosis)이 문제점으로 지목되고 있다.Percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), or vascular dilatation by dilating a balloon catheter, is used for the treatment of coronary stenotic cardiovascular disease. It has been widely reported since it was first applied to humans by Gruentzig, and it is reported that more than half a million people are treated annually around the world, and it is relatively active in Korean hospitals (Holmes, DR et al . , Am. J. Cardiol. , 53: 77C-81C, 1984). The vasodilation by the above method has a high clinical success rate of about 95, but restenosis of blood vessels is a problem.
즉, 풍선 도자 등을 이용하여 혈관 확장술을 시행할 경우에는 시술 중 또는 시술 후에 급성 폐색 (acute closure) 또는 재협착이 유발되는데, 보통 시술 환자의 30∼45에서 시술 후 6개월 이내에 재협착이 발생하는 것으로 보고되어 있다.In other words, when angioplasty is performed using a balloon pottery or the like, acute closure or restenosis is induced during or after the procedure. Usually, restenosis occurs within 6 months after the procedure in 30 to 45 patients. It is reported.
관상 동맥 확장 성형술에 의해 재협착이 일어나는 기전은 크게 혈관 리모델링 (vascular remodeling), 혈관 평활근 세포 (SMC; smooth muscle cell)의 증식, 세포 외 매트릭스 (extracellular matrix)의 형성 등으로 설명된다 (Withers, H. R.et al.,Cancer, 34: 39-47, 1974; Thames, H. D.et al.,Int. J. Radiat. Onco. Biol., Phys., 7: 1591-1597, 1981). 즉, 혈관 내의 평활근 세포는 정상적으로는 세포의 분열이 왕성하지 않지만 혈관에 물리적인 손상이나 자극이 있는 경우에는 평활근 세포가 혈관 내막층으로 이동 및 증식하거나 매트릭스 조직의 형성을 유발시킨다.The mechanism by which stenosis occurs by coronary angioplasty is largely explained by vascular remodeling, the proliferation of smooth muscle cells (SMC), and the formation of extracellular matrix (Withers, HR). et al ., Cancer , 34: 39-47, 1974; Thames, HD et al. , Int. J. Radiat. Onco. Biol., Phys. , 7: 1591-1597, 1981). That is, smooth muscle cells in blood vessels normally do not divide well, but when there is physical damage or irritation of blood vessels, smooth muscle cells migrate and proliferate to the vascular lining layer or cause formation of matrix tissue.
이와 같이 혈관 확장술로 좁혀진 혈관을 넓히는 것 뿐만 아니라 재협착을 방지하는 것도 중요하기 때문에, 재협착을 방지하기 위해 항혈소판제, 항응고제, 스테로이드제, 칼슘관 방지제 (calcium channel blockers), 콜히친 (cholchicine) 등의 약물 투여, 심지어는 유전자 치료 방법까지 시도되었다. 그러나 상기 방법은 재협착 방지 효과가 미미하였는데, 혈관 내의 약물은 씻겨 내려가 효과를 지속적으로 나타내도록 약물을 투여하는 것이 어렵고 특히 혈관 내의 특정한 부위에만 투여하는 것이 어렵기 때문에 종양을 치료하는 경우와는 달리 혈관 내 세포 증식에 대한 억제 효과가 미미한 것으로 생각된다.It is important not only to widen the vessels narrowed by vasodilation, but also to prevent restenosis, so antiplatelet agents, anticoagulants, steroids, calcium channel blockers, cholchicine, etc. to prevent restenosis. Drug administration and even gene therapy methods have been tried. However, the method had little effect on preventing restenosis. Unlike in the case of treating tumors, it is difficult to administer the drug in the blood vessels so that the drug can be washed down and have a continuous effect. The inhibitory effect on intracellular cell proliferation is considered to be insignificant.
재협착을 방지하기 위해 제시된 또 다른 방법으로는 아데렉토미 (atherectomy) 또는 카테타 (TEC; transluminal extraction catheter)를 이용하는 방법, 엑시머 레이저 관상 동맥 확장 성형술 (excimer laser coronary angioplasty), 스텐트 (stent)의 삽입 등이 있다. 특히 최근 들어 방사선을 이용하여 혈관 확장술을 시행하는 방법이 개발되었는데, 방사선으로 주위 세포를 괴사시켜 혈관 평활근 세포의 증식을 억제함으로써 재협착을 근본적으로 방지하는 것이다.Other methods proposed to prevent restenosis include the use of atherectomy or a transluminal extraction catheter (TEC), excimer laser coronary angioplasty, and the insertion of stents. Etc. In particular, recently, a method of performing vasodilation using radiation has been developed, which essentially prevents restenosis by inhibiting proliferation of vascular smooth muscle cells by necrotic surrounding cells with radiation.
인체 내 방사선 치료에 사용되는 방사선 핵종은 주로 β선, γ선을 내는 것을 사용하는데, β선을 방출하는 원소로는32P,89Sr,90Y,109Pd,131I,153Sm,165Dy,166Ho,169Er,188Re,198Au,99mTc 등을 사용하고, γ선을 방출하는 원소로는192Ir,57Co,60Co,48V,125I 등이 사용되는데188Re,166Ho 등 β선 에너지가 높은 방사선 동위원소가 혈관 확장술에 이용되고 있다.188Re은 현재 전량 수입에 의존하는188W/188Re 발생기 (generator)로부터 쉽게 용출해 사용할 수 있으나 중성자속이 1015n/㎠ㆍsec 이상이 되는 원자로에 의해서만 생산이 가능하기 때문에 제조 가격이 매우 높고 제한적인 반면,166Ho는 '하나로'처럼 중성자속이 1014n/㎠ㆍsec 인 중소형 연구로에서도 대량 생산할 수 있으므로 제조 가격이 낮은 장점이 있다.The radionuclides used for radiation treatment in the human body are mainly those that emit β rays and γ rays. The elements emitting β rays are 32 P, 89 Sr, 90 Y, 109 Pd, 131 I, 153 Sm, 165 Dy. , 166 Ho, 169 Er, 188 Re, 198 Au, using the 99m Tc and the like, with an element that emits γ-ray is such as 192 Ir, 57 Co, 60 Co , 48 V, 125 I are used 188 Re, 166 Radioisotopes with high β-ray energy, such as Ho, are used for vasodilation. The 188 Re can be easily eluted from the 188 W / 188 Re generator, which is currently dependent on total imports, but can be produced only by reactors with neutron flux of 10 15 n / ㎠ · sec. On the other hand, 166 Ho has a low manufacturing cost because it can be mass-produced even in a small and medium-sized research furnace with a neutron flux of 10 14 n / cm · sec, like Hanaro.
본 발명자들은 이에166Ho(NO3)3를 액체 선원으로 하는 풍선 도자를 개발한 바 있으며, 관상 동맥 협착으로 한 번 이상 풍선 확장 성형술이나 스텐트 시술을 받았으나 재발된 환자들을 대상으로 상기 풍선 도자를 이용하여 혈관 확장술을 시술하였다. 그 결과 시술 후에는 재협착이 발생하지 않는 등166Ho의 재협착 방지 효과가 매우 우수한 것을 확인하였다.The present inventors have developed a balloon pottery using 166 Ho (NO 3 ) 3 as a liquid source, and used the balloon pottery for patients who have undergone balloon dilatation or stent surgery more than once due to coronary stenosis. Angioplasty was performed. As a result, it was confirmed that the restenosis prevention effect of 166 Ho was very excellent such that restenosis did not occur after the procedure.
그러나 시술 도중 풍선 도자의 풍선이 터져 그 안에 들어 있는 방사성 핵종이 인체 내에 누출되어 장기간 동안 머무를 경우에는 골수나 기타 장기에 흡수되는 등 인체에 치명적인 영향을 미칠 수 있다. 따라서 방사선 치료를 위해 액체 선원을 포함하는 풍선 도자에 있어서, 방사선원인 방사성 물질의 안전성을 확보하는 것, 즉 생체 내에 방사선 물질이 노출될 경우 빠른 시간 안에 체외로 방출되는 것이 중요하다. 방사성 핵종의 안전성을 고려해 볼 때, 상기166Ho(NO3)3는 대부분 간, 비장, 뼈 등의 주요 장기에 집적됨으로써 생체 외로의 방출 시간이 길다는 단점이 있었다.However, during the procedure, the balloon of the potter's balloon bursts and the radionuclides contained in it leak into the body and stay for a long time. Therefore, it is important to ensure the safety of the radioactive material as a radiation source in the balloon pottery including a liquid source for radiotherapy, that is, to be released into the body in a short time when the radioactive material is exposed to the living body. Considering the safety of radionuclides, the 166 Ho (NO 3 ) 3 has a disadvantage in that the release time in vitro is long because it is mostly integrated in major organs such as the liver, spleen, and bone.
한편 DTPA (diethylenetriaminepentaacetic acid)는 생체 내에서 주로 신장이나 방광으로 이동하기 때문에, 방사성 물질을 표지하여 신장 기능 진단용으로 널리 사용되고 있다 (Majali M. A.,J. Radianal. Nucl. Chem., 170, 471). 또한 DTPA의 이러한 특성을 이용하여188Re를 표지한188Re-DTPA의 생체 내 분포를 연구한 결과가 보고된 바 있다 (Lee J.et al.,Kor. J. Nucl. Med., 1997, 31, 427).DTPA (diethylenetriaminepentaacetic acid) is mainly used for diagnosing renal function by labeling radioactive material because it moves to the kidney or bladder in vivo (Majali MA, J. Radianal. Nucl. Chem. , 170, 471). In addition, studies on the in vivo distribution of 188 Re-DTPA labeled 188 Re using these properties of DTPA have been reported (Lee J. et al ., Kor. J. Nucl. Med ., 1997, 31) , 427).
그러나 상기에서 언급한 바와 같이188Re를 생산하기 위해서는 중성자속이 1015이상인 원자로만을 사용해야 하기 때문이 제조 비용이 많이 들 뿐만 아니라,188Re-DTPA는 사람 혈청과 섞였을 때 1시간 후에는 표지효율이 88이하로 감소하여 생체 내 안정성이 떨어지는 문제점이 있다.However, as mentioned above, in order to produce 188 Re, only a reactor having a neutron flux of 10 15 or more is used, which is expensive to manufacture, and 188 Re-DTPA has a labeling efficiency after 1 hour when mixed with human serum. There is a problem that the stability in vivo is reduced to less than 88.
이에 본 발명자들은 상기 문제점을 해결하고자 노력한 결과, 체내 안전성 및 방사선 치료 효과가 우수한 새로운 액체 선원으로 DTPA에166Ho를 표지한166Ho-DTPA를 제조하고 상기 화합물의 체내 안전성 및 체외로의 방출 속도가 우수한 것을 확인하여 상기 화합물이 방사선 치료용 액체 선원으로 유용하게 사용될 수 있다는 것을 알아냄으로써 본 발명을 완성하였다.The present inventors in order to solve the above problem efforts result, producing the body, the safety and the 166 Ho-DTPA labeled 166 Ho with the DTPA excellent new liquid crew radiotherapy effect and the body stability and rate of release in vitro of the compounds The present invention has been completed by finding that the compound can be usefully used as a liquid source for radiation therapy.
본 발명의 목적은 방사선을 이용한 치료에 유용한 방사선 방출 액체 선원으로서166Ho-DTPA를 제공하고 상기166Ho-DTPA의 제조방법을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide 166 Ho-DTPA as a radiation emitting liquid source useful for the treatment with radiation and to provide a method for preparing the 166 Ho-DTPA.
도 1은166Ho-DTPA로 채워진 풍선 도자 (Balloon catheter)를 나타낸 것이고,Figure 1 shows a balloon catheter filled with 166 Ho-DTPA,
도 2a는166Ho(NO3)3의 액체 크로마토그램을 나타낸 것이고,2A shows a liquid chromatogram of 166 Ho (NO 3 ) 3 ,
도 2b는166Ho-DTPA의 액체 크로마토그램을 나타낸 것이고,2B shows a liquid chromatogram of 166 Ho-DTPA,
도 3은166Ho-DTPA 주입 후 토끼 신체의 시간별 감마 카메라 영상을 나타낸 것이고,Figure 3 shows the hourly gamma camera image of the rabbit body after 166 Ho-DTPA injection,
도 4는166Ho-DTPA 주입 후 토끼 좌우 신장에서 시간에 따른 방사능을 나타낸 것이다.Figure 4 shows the radioactivity over time in rabbit left and right kidney after 166 Ho-DTPA injection.
<도면의 주요부분에 대한 설명><Description of main parts of drawing>
1: 풍선도자 2:166Ho-DTPA가 채워진 풍선1: balloon ceramic 2: balloon filled with 166 Ho-DTPA
3: 관상동맥 혈관벽 4: 협착 부위3: coronary wall 4: stenosis
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는166Ho-DTPA로 이루어진 방사선 방출 액체 선원을 제공한다.In order to achieve the above object, the present invention provides a radiation emitting liquid source consisting of 166 Ho-DTPA.
또한 본 발명에서는 상기166Ho-DTPA를 제조하는 방법을 제공한다.The present invention also provides a method for preparing the 166 Ho-DTPA.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
166Ho은 약한 에너지의 γ선과 높은 에너지의 β선을 방출하므로 높은 치료 효과를 기대할 수 있으며, 반감기 26.8시간, 최대 β선 에너지 1.86 MeV인 핵적 특성이 우수한 방사성 희토류 원소이다. 특히, 기존에 방사선 치료에 사용되고 있던188Re을 생산하기 위해서는 전량 수입에 의존하는188W/188Re 발생기만을 이용해야 했으나,166Ho은 '하나로'와 같은 중소형 연구용 원자로에 의해서도 다량 생산이 가능한 장점이 있다. 또한166Ho은 방사선 치료 뿐만 아니라 영상용 핵종으로 사용되고 있는99mTc와 비슷한 γ선을 동시에 방출하므로 쉽게 영상화할 수 있다. 166 Ho emits weak γ-rays and high-energy β-rays, so it can be expected to have a high therapeutic effect. It is a radioactive rare earth element with excellent nuclear properties with a half-life of 26.8 hours and a maximum β-ray energy of 1.86 MeV. In particular, in order to produce 188 Re existing was used in radiation therapy but should only use 188 W / 188 Re generators that rely on imports, 166 Ho was much the possible benefits produced by the small and medium-sized research reactors, such as the 'one' have. In addition, 166 Ho can be easily imaged by simultaneously emitting γ-rays similar to 99m Tc, which are used for radiotherapy as well as imaging nuclides.
한편 DTPA (diethylenetriamine pentaacetic acid)는 생체 내에서 주로 신장이나 방광으로 이동하는 것으로 알려져 있다. 일례로서99mTc-DTPA는 신장의 사구체여과와 관련된 신장 영상 진단용으로 널리 사용되고 있다.Meanwhile, DTPA (diethylenetriamine pentaacetic acid) is known to move to the kidney or bladder mainly in vivo. As an example, 99m Tc-DTPA is widely used for diagnosing kidney imaging associated with glomerular filtration of the kidney.
따라서 본 발명에서는 상기166Ho과 DTPA의 특성을 이용하여 DTPA에166Ho이 표지된166Ho-DTPA로 이루어진 치료용 방사선 방출 액체 선원을 제공한다.Accordingly, the present invention provides a therapeutic radiation emitting liquid source consisting of 166 Ho-DTPA labeled 166 Ho in DTPA using the properties of 166 Ho and DTPA.
본 발명에 의한166Ho-DTPA는 24시간 이상 Ho이 DTPA에 표지된 착물 형태로 순수하게 존재하며 pH 7 이하의 여러 가지 산성 및 중성 조건에서도 안정하다. 따라서 상기 화합물은 생체 내에 노출될 경우 표지된166Ho가 DTPA로부터 떨어져 나가지 않으므로, 사용 안전성을 확보할 수 있다.The 166 Ho-DTPA according to the present invention is pure in the form of a complex in which Ho is labeled in DTPA for at least 24 hours, and is stable even in various acidic and neutral conditions of pH 7 or below. Therefore, when the compound is exposed in vivo, labeled 166 Ho does not fall off from DTPA, thereby ensuring safety of use.
또한166Ho이 표지된166Ho-DTPA가 생체 내에 노출되더라도 거의 대부분이 빠른 시간 내에 신장과 방광으로 이동하며 뼈나 다른 장기에서는 거의 집적되지 않는다. 더욱이166Ho-DTPA는 생체 내에 직접 노출되더라도 빠른 시간 내에 뇨를 통하여 배출되기 때문에, 방사선원으로서166Ho의 사용 안정성을 향상시킬 수 있다.In addition, 166 Ho-labeled 166 Ho-DTPA, even when exposed in vivo, almost immediately migrates to the kidneys and bladder and hardly accumulates in bones or other organs. Furthermore, since 166 Ho-DTPA is excreted through urine in a short time even if it is directly exposed to the living body, it is possible to improve the use stability of 166 Ho as a radiation source.
상기와 같은 특성에 의해,166Ho-DTPA는 방사성 치료용 액체 선원으로 사용될 수 있다.166Ho-DTPA는 β선과 γ선, 특히 β선을 주로 방출하므로 주위의 정상 조직에 피해를 주지 않으며 국소적인 병변의 치료가 가능하다.166Ho-DTPA가 방출하는 방사선은 혈관 평활근 세포를 괴사시켜 재협착을 근본적으로 해결하므로,166Ho-DTPA를 액체 선원으로 하는 방사선 치료용 풍선 도자는 동맥 경화증을 포함하는 혈관 협착성 질환에서 재협착을 방지하는 데 사용될 수 있다.Due to these characteristics, 166 Ho-DTPA can be used as a liquid source for radiotherapy. 166 Ho-DTPA mainly emits β- and γ-rays, especially β-rays, which does not harm the surrounding normal tissue and can treat local lesions. Since the radiation emitted by 166 Ho-DTPA radically resolves restenosis by necrosing vascular smooth muscle cells, radiation therapy balloon ceramics using 166 Ho-DTPA as a liquid source restrain the restenosis in vascular stenosis, including atherosclerosis. Can be used to prevent this.
관상동맥 재협착 방지를 위해 풍선 도자를 사용하는 경우에는 치료에 적합한 선원을 결정하는 것이 매우 중요하다. 약 20 Gy의 치료선량을 기준으로 방사선 흡수선량을 측정한 결과에 의하면, 본 발명에 의한166Ho-DTPA를 액체 선원으로 하는 풍선 도자는 치료 시간을 150초로 제한할 경우 초기 선량 20∼100 mCi가 되도록166Ho-DTPA를 풍선에 채우는 것이 바람직하다.If balloon catheters are used to prevent coronary restenosis, it is very important to determine the appropriate source of treatment. Radiation absorbed dose was measured based on the therapeutic dose of about 20 Gy, and according to the present invention, the balloon dose using 166 Ho-DTPA as a liquid source according to the present invention is limited to an initial dose of 20 to 100 mCi when the treatment time is limited to 150 seconds. Preferably, fill the balloon with 166 Ho-DTPA.
166Ho-DTPA는 풍선도자의 액체 선원으로서 제조가 용이하며 풍선의 크기와 모양에 구애받지 않고 간단히 풍선에 채워 보편적으로 사용할 수 있다. 특히166Ho-DTPA는 액체로서 풍선 내에 포함되어 혈관 내벽에 직접 접촉하지 않고 방사선만을 조사할 수 있는 장점이 있다. 또한 상기 풍선 도자는 통상의 방법에 의해 제조될 수 있으며 상업적으로도 용이하게 구입할 수 있다. 본 발명에 의한166Ho-DTPA를 액체 선원으로 포함하는 풍선 도자의 일례를 도 1에 나타내었다. 166 Ho-DTPA is a liquid source of balloon ceramics and is easy to manufacture and can be used universally by simply filling the balloon regardless of the size and shape of the balloon. In particular, 166 Ho-DTPA has the advantage of being included in the balloon as a liquid to irradiate only the radiation without directly contacting the blood vessel inner wall. In addition, the balloon pottery can be prepared by a conventional method and can be easily purchased commercially. An example of a balloon ware including 166 Ho-DTPA according to the present invention as a liquid source is shown in FIG. 1.
또한 본 발명에서는 상기166Ho-DTPA를 제조하는 방법을 제공한다.The present invention also provides a method for preparing the 166 Ho-DTPA.
구체적으로 본 발명에서는 Ho(NO3)3또는 HoCl3또는 이들의 수화물을 DTPA와 반응시켜166Ho-DTPA를 제조하는 방법을 제공한다.Specifically, the present invention provides a method of preparing 166 Ho-DTPA by reacting Ho (NO 3 ) 3 or HoCl 3 or a hydrate thereof with DTPA.
이 때 DTPA는 Ho (166Ho+165Ho) : DTPA = 1:1∼1:8 (몰 비)이 되도록 첨가하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하기로는 1:3∼1:6 (몰 비)이 되도록 첨가한다.At this time, DTPA is preferably added such that Ho ( 166 Ho + 165 Ho): DTPA = 1: 1 to 1: 8 (molar ratio), and more preferably 1: 3 to 1: 6 (molar ratio). Add.
또한 상기 반응에서 용액의 pH는 산성 또는 중성, 즉 pH 7 이하로 유지시키는 것이 바람직하다.In addition, the pH of the solution in the reaction is preferably maintained at an acidic or neutral, that is, pH 7 or less.
상기 제조방법에 의해 수율 약 100로166Ho를 DTPA에 표지시킬 수 있다.By the above production method, the yield of about 166 Ho can be labeled on DTPA.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 더욱 구체적으로 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to the following examples.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명이 이에 의해 한정되는 것은 아니다.However, the following examples are only for illustrating the present invention and the present invention is not limited thereto.
<실시예 1><Example 1> 166166 Ho-DTPA의 제조 1Manufacture of Ho-DTPA 1
먼저165Ho(NO3)3·5H2O 8.1 mg을 원자로에서 중성자 조사시켜166Ho(NO3)3·5H2O를 만들었다. DTPA와 Ho(165Ho+166Ho)의 몰 비가 3.98:1이 되도록 DTPA (diethylenetriaminepentaacetic acid, calcium trisodium salt hydrate, Aldrich사) 12 mg에 pH 3인 HCl 용액 2 mL에 녹여 만든 Ho(NO3)3·5H2O 용액 0.1 mL를 첨가하고 최종 부피가 1.1 mL가 되도록 생리 식염수를 첨가하였다. 상기 용액의 pH는 5.0∼5.5 이었으며 사용한 Ho(NO3)3·5H2O의 방사능은 1.3 mCi였다.First, 166 Ho (NO 3 ) 3 · 5H 2 O was produced by neutron irradiation of 165 Ho (NO 3 ) 3 · 5H 2 O in a reactor. Ho (NO 3 ) 3 made by dissolving DTPA (diethylenetriaminepentaacetic acid, calcium trisodium salt hydrate, Aldrich) in 2 mL of HCl solution with pH 3 in 12 mg so that the molar ratio of DTPA and Ho ( 165 Ho + 166 Ho) is 3.98: 1 0.1 mL of 5H 2 O solution was added and physiological saline was added to a final volume of 1.1 mL. The pH of the solution was 5.0-5.5 and the radioactivity of Ho (NO 3 ) 3 .5H 2 O used was 1.3 mCi.
ITLC-SA (Instant Thinlayer Chromatography-Silicic acid)를 고정상으로 75메탄올 수용액을 이동상으로 사용하여 전개시킨 다음 ITLC 스캐너 (EG & G Berthold linear Analyzer)를 사용하여 표지수율을 판독하였다. 그 결과,166Ho-DTPA는 거의 100표지되었음을 알 수 있었다. 한편 유리 상태 (free form)의166Ho(NO3)3는 Rf 0∼0.2에서 (도 2a 참조),166Ho-DTPA는 0.9∼1.0에서 분리되었다. (도 2b 참조)Instant Thinlayer Chromatography-Silicic acid (ITLC-SA) was developed using a 75methanol aqueous solution as a mobile phase as a stationary phase, and then label yield was read using an ITLC scanner (EG & G Berthold linear Analyzer). As a result, it was found that 166 Ho-DTPA was nearly 100 labeled. Meanwhile, free form 166 Ho (NO 3 ) 3 was separated at Rf 0 to 0.2 (see FIG. 2A) and 166 Ho-DTPA at 0.9 to 1.0. (See Figure 2b)
<실시예 2><Example 2> 166166 Ho-DTPA의 제조 2Preparation of Ho-DTPA 2
Ho(NO3)3대신165Ho2O35 mg을 원자로에서 중성자 조사시켜166Ho2O3를 만든 후 2N HCl로 녹인 다음 DTPA와 Ho(165Ho+166Ho)의 몰 비가 3.98:1이 되도록 DTPA를 첨가하였다. 묽은 NaOH 용액으로 상기 용액의 pH를 5.0∼5.5로 조절하여166Ho-DTPA를 제조하였다. 표지수율은 상기 실시예 1과 같은 방법으로 판독하였다. 그 결과, 표지 수율은 99.9였다.Neutron irradiation of 165 Ho 2 O 3 5 mg instead of Ho (NO 3 ) 3 to form 166 Ho 2 O 3 dissolved in 2N HCl and then the molar ratio of DTPA and Ho ( 165 Ho + 166 Ho) to 3.98: 1 DTPA was added. 166 Ho-DTPA was prepared by adjusting the pH of the solution to 5.0-5.5 with dilute NaOH solution. Label yield was read in the same manner as in Example 1. As a result, the label yield was 99.9.
<실험예 1>Experimental Example 1 166166 Ho 불순물 핵종 분석Ho impurity nuclide analysis
연구용 원자로인 '하나로'에 의해 만들어진166Ho에 함유된 불순물 핵종을 분석하기 위하여 하기 실험을 실시하였다.The following experiments were conducted to analyze the impurity nuclide contained in 166 Ho made by the research reactor Hanaro.
166Ho에 함유되어 있는 방사성 핵종은 에너지 분해능이 뛰어난 Ge 검출기 (EG & G, ORTEC)를 사용하여 감마선 분광 분석법에 의해 분석하였고, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.Radionuclides contained in 166 Ho were analyzed by gamma-ray spectroscopy using a Ge detector (EG & G, ORTEC) with excellent energy resolution, and the results are shown in Table 1 below.
상기 표 1에서 볼 수 있듯이, 원자로에서166Ho 제조시 함유된 불순 방사성 핵종을 분석한 결과 그 방사능은166Ho에 비해 극히 미미하므로 흡수선량 결정에 영향을 미치지 않는다는 것을 알 수 있었다.As can be seen in Table 1, the analysis of the impure radionuclides contained in the production of 166 Ho in the reactor, it was found that the radioactivity is extremely insignificant compared to 166 Ho does not affect the determination of absorbed dose.
<실험예 2> 시간에 따른Experimental Example 2 According to Time 166166 Ho-DTPA의 안정성Ho-DTPA stability
DTPA에166Ho가 표지된166Ho-DTPA의 시간에 따른 안정성을 알아보기 위해 하기 실험을 실시하였다.DTPA The Ho 166 was subjected to experiments to determine the stability in time of the labeled 166 Ho-DTPA a.
DTPA 12 mg이 함유된 동결 건조 바이알 킷트에 방사능이 각각 108 mCi, 202 mCi인166Ho(NO3)3·5H2O 용액 (pH 3) 1 mL를 넣고 아세테이트 완충용액 (acetate buffer) 0.2 mL를 첨가하여 최종 pH를 6.0∼6.3으로 맞추었다. 이후 각각 30분, 2시간, 3시간, 6시간, 24시간 뒤에 상기 반응물을 ITLC-SA를 고정상 (이동상: 75메탄올 수용액)으로 하여 전개시킨 후 ITLC 스캐너로166Ho-DTPA의 양을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.To a freeze-dried vial kit containing 12 mg of DTPA, add 1 mL of 166 Ho (NO 3 ) 3 · 5H 2 O solution (pH 3) with 108 mCi and 202 mCi, respectively, and add 0.2 mL of acetate buffer. The final pH was adjusted to 6.0-6.3 by addition. After 30 minutes, 2 hours, 3 hours, 6 hours, 24 hours after the reaction was developed by using the ITLC-SA as a stationary phase (mobile phase: 75 methanol aqueous solution), the amount of 166 Ho-DTPA was measured with an ITLC scanner. The results are shown in Table 2 below.
108 mCi에서는 24시간까지 표지수율이 98이상으로 안정하였으며, 202 mCi에서는 3 시간까지 표지수율이 98이상이었으며, 24 시간 이후에도 70정도의 표지수율을 나타내었다.At 108 mCi, the labeling yield was stable up to 98 hours at 24 hours. At 202 mCi, the labeling yield was more than 98 hours at 3 hours.
이와 같이166Ho-DTPA는 장기간 동안 순수한 형태로 유지되어 표지된166Ho가 DTPA로부터 떨어져 나가지 않으므로,166Ho-DTPA가 생체 내에 노출될 경우에도166Ho-DTPA의 특성에 따라 신장이나 방광으로만 이동하고 다른 장기로는 거의 이동하지 않아 안전성을 향상시킬 수 있다. (하기 실험예 4 및 실험예 5 참조)Thus, 166 Ho-DTPA is moved only in the kidney or bladder, depending on the nature of the 166 Ho-DTPA, even if does not go the 166 Ho-labeled retained in a pure form over a long period of time away from DTPA, exposed in the 166 Ho-DTPA vivo And it hardly migrates to other organs, improving safety. (See Experimental Example 4 and Experimental Example 5 below)
<실험예 3> pH에 따른Experimental Example 3 According to pH 166166 Ho-DTPA의 안정성Ho-DTPA stability
DTPA에166Ho가 표지된166Ho-DTPA의 pH에 따른 안정성을 확인하기 위하여 하기 실험을 실시하였다.The following experiment was carried out in a 166 Ho DTPA to check the stability of the pH of the cover 166 Ho-DTPA.
DTPA 12 mg이 함유된 동결 건조 바이알 킷트에 방사능이 각 55 mCi/mL인166Ho(NO3)3·5H2O 용액 (pH 3) 0.1 mL를 넣고 생리식염수 0.9 mL를 넣은 후 첨가하는 아세테이트 완충용액 (acetate buffer)의 양을 달리하여 최종 pH를 각각 1.67, 3.1, 5.05, 6.81로 맞추었다. 30분 뒤에 상기 반응물을 ITLC-SA를 고정상 (이동상: 75메탄올 수용액)으로 하여 전개시킨 후 ITLC 스캐너로166Ho-DTPA의 양을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.Acetate buffer added 0.1 mL of 166 Ho (NO 3 ) 3 · 5H 2 O solution (pH 3) with 55 mCi / mL of radioactivity in a freeze-dried vial kit containing 12 mg of DTPA, followed by 0.9 mL of normal saline. The final pH was adjusted to 1.67, 3.1, 5.05 and 6.81 by varying the amount of solution (acetate buffer). After 30 minutes the reaction was developed with ITLC-SA as a stationary phase (mobile phase: 75 methanol aqueous solution) and the amount of 166 Ho-DTPA was measured with an ITLC scanner. The results are shown in Table 3 below.
상기 표 3에서 볼 수 있듯이,166Ho-DTPA는 산성 및 중성에서 매우 안정함을 알 수 있었다.As can be seen in Table 3, 166 Ho-DTPA was found to be very stable in acidic and neutral.
<실험예 4> 랫트를 이용한Experimental Example 4 Using Rat 166166 Ho-DTPA의 체내 분포In vivo distribution of Ho-DTPA
8마리의 수컷 SD 랫트 (Sprague Dawley rat; 평균 무게 257.0±7.1 g)에166Ho-DTPA를 200±20 μCi씩 꼬리 정맥에 주사하였다. 정맥 주사 후 15분과 90분 지나고나서 각각 4마리씩 실험 동물을 에테르를 이용하여 심마취 상태에서 희생시키고 혈액, 주요 장기 (간, 비장, 신장, 방광, 고환, 폐, 심장, 뇌), 근육, 지방 및 뼈를 적축하여 각각의 장기별 무게를 측정한 다음 우물형 섬광계수기 (Canberra)를 이용하여 방사능을 계수하였다. 총투여 방사능에 대한 각 장기의 방사능 비율을 계산하고 그 결과를 각 장기 무게 g당 섭취 백분율 (percent of injected dose/gram, ID/g)로 표시하여 하기 표 4에 나타내었다.Eight male SD rats (Sprague Dawley rats (average weight 257.0 ± 7.1 g)) were injected into the tail vein with 200 ± 20 μCi of 166 Ho-DTPA. Fourteen and 90 minutes after intravenous injection, four animals each were sacrificed under ether anesthetic using ether, blood, major organs (liver, spleen, kidney, bladder, testes, lungs, heart, brain), muscle, and fat. The bones were accumulated and the weight of each organ was measured, and then radioactivity was counted using a well type scintillation counter (Canberra). The ratio of the radioactivity of each organ to the total dose of radioactivity is calculated and the results are shown in Table 4, expressed as a percentage of injected dose per gram of weight of each organ (ID / g).
상기 표 4에서 볼 수 있듯이, 정맥 주사 후 15분 지난 뒤 방사능은 방광에서 54.7 ID/g로 가장 높았고 신장도 혈액보다 높은 5.09 ID/g를 나타내어166Ho-DTPA는 생체 내에서 거의 신장 또는 방광으로 이동하는 것을 알 수 있었다. 90분 지난 뒤에는 신장과 방광에서 각각 1.46 ID/g과 1.26 ID/g를 나타내어 짧은 시간 내에166Ho-DTPA의 방사능이 급속히 감소하였음을 알 수 있었다. 또한 혈액과 비교할 때 다른 장기로의 섭취율은 매우 낮은 것을 확인하였다.As shown in Table 4, after 15 minutes after intravenous injection, the radioactivity was highest in the bladder at 54.7 ID / g and the kidney was 5.09 ID / g higher than the blood, indicating that 166 Ho-DTPA was almost in vivo in the kidney or bladder. I could see it moved. After 90 minutes, the kidneys and bladder showed 1.46 ID / g and 1.26 ID / g, respectively, indicating that the 166 Ho-DTPA activity decreased rapidly within a short time. In addition, it was confirmed that the intake rate to other organs was very low compared to blood.
<실험예 5> 토끼를 이용한Experimental Example 5 Using Rabbit 166166 Ho-DTPA의 체내 분포 조사Investigation of body distribution of Ho-DTPA
수컷 토끼 세 마리(뉴질랜드 화이트종; 평균 체중 2731.2±52.9 g)에 케타민 (유한양행) 25 mg/kg과 럼푼 (바이엘 코리아) 6 mg/kg을 각각 근육주사하여 마취시킨 뒤,166Ho-DTPA를 2.0±0.2 mCi씩 귀 정맥에 주사하였다. 이후 30분 동안 감마 카메라 (Diacam, SIMENSE, 독일)로 전신 촬영하여 약물의 거동을 확인하였다. 이 때 사용된 감마 카메라는 평행구멍형 조준기가 장착된 카메라로서 에너지 수준을 80 keV로 설정하고 식별 영역폭 (window width)을 20로 하여 시준기 (medium collimater)를 이용해 영상을 얻어 그 결과를 도 3에 나타내었다. 또한 토끼의 좌우신장에 각각 관심영역 (ROI, Region of Interest)을 설정하여 시간 방사능 곡선을 얻었다. 상기 얻어진 시간 방사능 곡선으로부터 컴퓨터시스템(ICON)을 이용하여 신장에 대한 최대 분포 시간 (Tmax)과 반감기 (T1/2)를 구하여 도 4에 나타내었다.Three male rabbits (New Zealand White species; average weight 2731.2 ± 52.9 g) were anesthetized by intramuscular injection of 25 mg / kg of ketamine (Yuhan) and 6 mg / kg of lumpoon (Bayer Korea), respectively, followed by 166 Ho-DTPA. 2.0 ± 0.2 mCi was injected into the ear vein. Afterwards, the whole body was photographed with a gamma camera (Diacam, SIMENSE, Germany) for 30 minutes to check the behavior of the drug. The gamma camera used was a camera equipped with a parallel hole collimator and the energy level was set to 80 keV and the window width was set to 20 to obtain an image using a medium collimater. Shown in In addition, a region of interest (ROI) was set in the left and right kidneys of rabbits to obtain a time radiation curve. The maximum distribution time (T max ) and the half-life (T 1/2 ) of the kidneys were calculated from the obtained time radiation curve using a computer system (ICON) and are shown in FIG. 4.
도 3에서 볼 수 있듯이, 주사 후 30분 이내에 신장과 방광을 통해 대부분의166Ho-DTPA가 체외로 배설되었다.As can be seen in Figure 3, most of the 166 Ho-DTPA was excreted in vitro through the kidneys and bladder within 30 minutes after injection.
또한 도 4에서와 같이, 주사후 30 분 후에 신장에서의 방사능이 배후 방사능에 근접하는 수준으로 감소하여166Ho-DTPA가 빠르게 뇨로 배설되는 것으로 나타났다. 이 때 Tmax및 T1/2는 각각 왼쪽 신장에서 4분, 22분, 오른쪽 신장에서 4분, 19분으로 나타나 30분 이내에 신장과 방광을 통하여 대부분의166Ho-DTPA가 체외로 배설됨을 확인할 수 있었다.In addition, as shown in FIG. 4, 30 minutes after injection, radioactivity in the kidney was reduced to a level close to the posterior radioactivity, and 166 Ho-DTPA was rapidly excreted in urine. At this time, T max and T 1/2 were 4 minutes, 22 minutes in the left kidney, 4 minutes and 19 minutes in the right kidney, respectively, and within 30 minutes, most of the 166 Ho-DTPA was excreted through the kidney and bladder. Could.
<실험예 6> 치료에 적합한 흡수선량 결정Experimental Example 6 Determination of the absorbed dose suitable for treatment
관상동맥 재협착 방지를 위해 사용되는 풍선 도자에166Ho을 방사선원으로 사용될 경우 치료에 적합한 선원의 초기 방사능 값을 결정하기 위하여 하기 실험을 실시하였다.The following experiment was conducted to determine the initial radiation value of a source suitable for treatment when 166 Ho is used as a radiation source in a balloon ware used to prevent coronary restenosis.
EGS4 코드 시스템 (EGS4 code system)을 이용하여 액체인 물에서166Ho으로부터 방출되는 β선 및 γ선에 의한 흡수선량 분포를 계산하였다. 본 연구에서는 적합한 치료선량을 20 Gy로 가정하여 선원의 초기 방사능 값을 구하였다. 방사선원은 직경 3mm, 길이 20mm의 원기둥 모양의 체적선원을 고려하였으며 풍선 내에 와이어 (wire) 관이 존재하므로 선원 내부에 직경 1mm, 길이 20mm의 관을 설정하였다. 선원은 체적 내에 균일하게 분포하는 것으로 가정하였으며 표적체는 선원을 중심으로 반경 방향으로 0.5mm 간격으로 10개의 격자를 고려하여 각 격자에 대하여 방사능 주입량에 대한 인체 내의 방사선 흡수선량률을 계산하였다.The EGS4 code system was used to calculate the absorbed dose distribution by β- and γ-rays emitted from 166 Ho in liquid water. In this study, the initial radiation value of the source was determined assuming that the appropriate therapeutic dose was 20 Gy. The radiation source considers a cylindrical volume source having a diameter of 3 mm and a length of 20 mm. Since a wire tube exists in the balloon, a tube having a diameter of 1 mm and a length of 20 mm is set inside the source. The source was assumed to be uniformly distributed in the volume, and the target was calculated for the radiation absorbed dose in the human body with respect to the radiation dose for each grating considering 10 gratings at 0.5mm intervals in the radial direction.
EGS4 코드 시스템을 사용하여 액체 물에 대하여166Ho 원통형 시료 표면으로부터 반경 방향으로 0.5mm 위치의 표적체에서 계산된 β선 및 γ선에 의한 흡수선량률은 각각 10.87 cGy/s per GBq과 0.29 cGy/s per GBq이었다. 따라서 본 연구 결과를 근거로 하여 치료선량을 20 Gy로 할 경우 치료에 적합한 초기 방사능량은 32.31 mCi (치료시간을 150초로 제한할 때)로 계산되었다. 초기 방사능의 크기를 100mCi/mL의 방사능 체적밀도로 나타내었을 때 시료 표면에서 반경 방향으로 깊이 0.5mm 내에 있는 표적체에서의 흡수선량률은 0.0519 Gy/s이었고 오차는 1.66로 계산되었다.Using the EGS4 code system, the absorbed dose rates for β- and γ-rays calculated on targets 0.5 mm radially from the 166 Ho cylindrical sample surface for liquid water were 10.87 cGy / s per GBq and 0.29 cGy / s, respectively. per GBq. Therefore, based on the results of this study, the initial radiation dose suitable for treatment at 20 Gy was calculated to be 32.31 mCi (when treatment time was limited to 150 seconds). When the initial radioactivity was expressed as a radio volumetric density of 100 mCi / mL, the absorbed dose rate of the target within a radius of 0.5 mm in the radial direction from the sample surface was 0.0519 Gy / s, and the error was calculated to be 1.66.
이상에서 살펴본 바와 같이,166Ho-DTPA는 주로 β선을 방출하기 때문에 국소적인 병변의 치료가 가능하여 주위의 정상 조직에 피해를 주지 않을 뿐만 아니라, 액체 상태이므로 별도의 기자재 없이도 용이하게 사용할 수 있다. 또한166Ho-DTPA는 체내에 노출되어도 신장을 통해 빠르게 제거되기 때문에 원하지 않는 부위에 방사능이 흡수되는 것을 막을 수 있으며, 나아가 소변의 방사능 양을 측정하여 누출 여부를 확인함으로써 안전 조치를 제때에 시행할 수 있어 관상동맥을 포함한 혈관 협착성 질환의 재협착 방지 치료용 액체 선원으로 유용하게 사용될 수 있다.As described above, since 166 Ho-DTPA mainly emits β-rays, it is possible to treat local lesions, which does not damage surrounding normal tissues, and because it is liquid, it can be easily used without any additional equipment. . In addition, since 166 Ho-DTPA is rapidly removed through the kidneys when exposed to the body, it is possible to prevent the absorption of radiation in unwanted areas, and furthermore, by measuring the amount of radiation in the urine to check for leaks, It can be used as a liquid source for the prevention of restenosis of vascular stenosis including coronary artery.
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