KR20010079498A - 대식 세포 매개성 질환에서의 텍사피린의 용도 - Google Patents

대식 세포 매개성 질환에서의 텍사피린의 용도 Download PDF

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KR20010079498A
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texaphyrin
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therapeutic agent
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KR1020017000150A
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우드번캐트린더블유.
영스튜어트더블유.
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다우 윌리엄스 씨.
파마사이클릭스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 대식 세포내에 보조 치료제의 영향을 감작시킴으로써 치료를 필요로 하는 개체의 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 상기 개체에 텍사피린 및 보조 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 텍사피린은 대식 세포내에 축적될 것으로 보이므로, 대식 세포 매개성 질환에 있어서 치료제의 세포 독성을 강화시킨다.

Description

대식 세포 매개성 질환에서의 텍사피린의 용도{USE OF TEXAPHYRINS IN MACROPHAGE-MEDIATED DISEASE}
심혈관 질환은, 동맥 경화증(arteriosclerosis) 및 죽상 경화증 (atherosclerosis)을 비롯하여, 심장 또는 혈관내 세포가 바람직하지 않게 증식되는 현상을 수반한다. 동맥 경화증은 소동맥(세동맥)내 파괴적 변형 및 섬유 조직의 증식을 수반하는 반면에, 죽상 경화증은, 예를 들어 관상 동맥, 대동맥, 경동맥, 뇌를 지지하고 있는 주요 동맥 및 말초 혈관을 지지하고 있는 동맥, 구체적으로 장골 및 대퇴골 동맥과 같이 다리에 존재하는 동맥과 같은, 중간 크기 및 크기가 큰 근육 및 탄력성 동맥의 질환을 의미한다.
시간이 경과함에 따라서, 죽상 경화증은 하나 이상의 동맥에 병변( 또는 "플라크") 부분을 형성시켜 혈관을 상당히 협소화시킨다. 말초 혈관에 있어서, 상기 현상은 괴저를 형성시켜 신체 말단부의 기능을 손상시킬 수 있다. 관상 동맥이 50 ∼ 70% 이상 협착되는 경우, 상기 플라크를 넘어서는 혈액 공급량은 부적절하게 되어, 예컨대 운동시 산소 요구량을 증가시킨다. 일반적으로 심근에 산소가 결핍(또는 국소 빈혈)되면 대부분의 환자들은 가슴 통증(즉, "협심증")을 수반하게 된다. 그러나, 국소 빈혈로서 판명된 환자들의 25 % 는 가슴 통증을 전혀 느끼지 않는데 ; 이러한 환자들을 "잠재성 협심증(silent angina)" 환자라 부르며, 이들의 심장 마비 발생 위험률은 일반 협심증 환자들의 경우와 동일하다. 동맥이 90 ∼ 99% 이상 협착되는 경우, 환자들이 휴식을 취하고 있을 때에도 종종 협심증이 유발된다. 이러한 경우에는 상기 플라크상에 혈병이 형성되고, 그 결과 동맥은 완전히 막혀서, 결국에는 이와 연결된 심장 근육이 괴사하게 된다.
죽종을 치료하는 시도로서는 혈장내 콜레스테롤 수준을 낮추도록 디자인하는 방법을 포함한다. 상기 죽종의 증후가 보일때, 혈관 성형술, 죽종 절단술, 말단 죽종 절단술, 관상 동맥 측부로 이식 및 유방 내부 측부로와 같은 혈관 개입술(vascular intervention)을 고려할 수 있다. 혈관 성형술(경피성 루멘내 관상 혈관 성형술(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty ; PTCA)이라고도 칭함), 관상 동맥 풍선 확장술, 또는 풍선 혈관 성형술이 협착된 동맥을 확장시키는데에 사용될 수 있다. 상기 방법에 있어서는, 카테터의 팁 부위에 수축된 풍선을 장착한 후 이를 동맥의 협착된 부위로 통과시킨다. 이후 상기 풍선을 확장시키면 협착된 지역이 넓어진다.
레이저 혈관 성형술은 플라크로 막힌 관상 동맥을 개방시키는데에 사용되는 기술이다. 팁 부위로 레이저 광선이 통과하는 카테터를 동맥에 삽입한 후 상기 광선을 혈관으로 방사시켜 관상 동맥의 막힌 부위로 진행시킨다. 이후 레이저는 상기플라크를 증발시키는 광선의 진동 빔을 방사하게 된다. 상기 방법은 단독으로 수행되기도 하고 풍선 혈관 성형술과 함께 수행되기도 한다.
죽종 절제술은 플라크에 의하여 막힌 관상 동맥을 개방시키는 다른 방법이다. 관상 죽종 절제술은 회전 절제기를 사용하는데, 이는 카테터 말단에 톱니와 유사한 장치를 구비하고 있다. 상기 카테터는 다리 또는 팔에 있는 혈관을 통하여 체내로 도입되며 상기 혈관을 경유하여 막힌 관상 동맥으로 통과하게 된다. 상기 카테터의 팁은 상기 플라크를 미세한 입자들로 분쇄시키는 고속 회전 장치를 보유하고 있다. 이러한 장치를 로터블레이터(rotablator)라 부르는데, 이는 약 200,000 rpm의 속도로 회전하며 동맥을 막는 지방성 물질을 분쇄시켜 제거한다. 이후 풍선 혈관 성형술이 죽종 절제술에 의하여 처리된 부위에서 사용될 수 있다. 카테터 기술에 있어서 추가로 개선된 기술로서는 저압 풍선 혈관 성형술, 로터블레이터, 죽종 절제 카테터, 고온 및 냉각 레이저 카테터, 루멘내 추출 카테터(Transluminal Extraction Catheter ; TEC) 및 초음파 절제술을 포함한다.
"재발 협착증"은 혈관 개입술 수행 이후 신생 내부 과형성(neointimal hyperplasia)으로 인하여 발생하는 재협착증 또는 재수축증을 의미한다. 정상의 동맥 또는 정맥이 조여져 관상 동맥이 막히는 경우, 혈관 성형술 이후 이미 존재하는 병변 부위 또는 측부로의 말초 문합 부위에서, 동맥의 50 % 는 혈관 성형술에 의하여 처리되며 관상 동맥의 30 ∼ 40 % 에는 측부로 재발 협착증이 발생한다. 재발 협착증이 발생된 조직은 외과적 개입술에 의해서 외상이 유도된 부위에 이동성 및 증식성 평활근 세포를 보유할 뿐만 아니라 대식 세포 침투 물질(상처 수선 기작의특징)을 보유하게 된다.
재발 협착증은 측부로 수술, 스텐팅(stenting), 혈관 이식을 포함하는 개입술 수행 이후에 발생될 수 있으며, 또는 예를 들어 투석 환자에게서도 발생할 수 있다. 이러한 환자들의 약 25 % 는 관상 동맥의 혈류량을 증가시키기 위하여 혈관 성형술을 반복 수행하야 한다. 두번째 혈관 성형 방법은 첫번째 방법과 유사한 초기 및 장기간에 걸친 결과를 가져온다. 뿐만 아니라, 혈관 성형술을 시술받은 환자들 중 15 % 는 수술이 필요할 것인데, 즉 첫번째와 두번째 혈관 성형술 수행 이후 재발 협착증이 발생하므로 세번째 시술이 필요하게 될 것이다.
앱식시맵(abciximab)(REOPRO™)은 혈소판이 동맥 벽 내부에 부착되는 것을 개입하여 혈병이 형성되는 위험을 감소시킨다. REOPRO™은 혈관 성형술 이후 동맥이 막히는 위험률을 70 % 이하까지 감소시키는 약물이다. 동맥 세포 표면에 혈소판이 부착되는 것은 또한 부분적으로는 수시간에 걸쳐서 동맥 협착을 재발시킬 것으로 생각된다. 또한 REOPRO™이 동맥 재발 협착증 발생률을 감소시킬 수 있는지의 여부는 아직 밝혀진바 없다. 상기 약물의 주요 부작용은 항 혈소판 효과로 인하여 출혈의 위험성이 증가한다는 것이다.
스텐트(stent)는 동맥 내부에 위치하는 확장 가능한 지지체로서 반복적으로 재발 협착증이 발생하는 동맥에 유용하다. 상기 스텐트는 소구경으로 분해되어 혈관 성형술 풍선 카테터상에 놓여지게 되며, 이로써 수축된 지역에 투입된다. 상기 풍선이 확장되면, 상기 스텐트는 그곳에 채워지게 되어 동맥을 개방시키도록 지지하는 단단한 지지체를 형성하게 된다. 상기 스텐트 방법은 종종 관상 동맥 측부로수술 방법의 대안으로서 사용된다. 일반적으로 이와 같이 확장된 동맥은 다시 막히기 때문에 병변 부위를 보존하는데에 혈관 성형술만으로는 충분하지 않다. 스텐트 방법 또한 재발 협착증이 발생한다는 문제가 있다.
재발 협착증 발생의 문제를 억제하려는 시도로서 동물 및 인간에서 외부 빔 방사법이 사용되어 왔다. 상기 방법은 방사량을 국소화시키는데에 어려움이 따르므로 혈관내 방사법만큼 효과적이지는 못하다.
예를 들어, 항 혈소판 제제, 항 응집제, 트롬복산 길항약, 프로스타노이드, 칼슘 통로 개입제, 통증 억제제, 항 증식성 생장 인자 억제제, 지질 저하제, 코르티코스테로이드 및 비 스테로이드성 항 염증제를 포함하는 다양한 제제들이 사용되었으나, 이들은 인간에 적용했을 때에는 혈관 성형술 이후의 재발 협착증 발생률을 대폭적으로 변경시키지는 못했다.
항 알레르기 제제, 트랜실라스트는 혈관 평활근의 이동 및 증식과 상기 평활근에 의하여 콜라겐이 형성되는 것을 시험관내에서 억제시키는 데에 유용하다고 보고되었다. 같은 연구법에 있어서, 콜히친 및 미토마이신 C 를 사용하는 것은 전신성 부작용으로 인하여 제한되고 있다. 혈소판 응집을 개입하는 키메라 단클론 항체 FAB 절편 C7E3FAB 를 사용하는 임상적 방법은 통계학적으로 임상 효과를 상당히 개선시켰음을 보여주고 있다. 그러나, 이것은 상당히 증가된 출혈 합병증 현상을 보였다. 택솔은 또한 세포 미세소관에 유리한 효과를 미치므로 재발 협착증을 억제하는데에 유용한 것으로 보고되어 오고 있다. 히알루론산의 부형은 재발 협착증을 방지하는데에 그것만으로도 유용하고 다른 치료제와 조합하여 사용되는 경우에도 유용하다고 보고되어 왔다. 뿐만 아니라, 비이온성의 황산화된 시클로덱스트린 유도체들은 재발 협착증을 예방하는데에 유용하다고 보고되어 오고 있다. 그러나, 치료학적으로 유효한 제제 및 구체적으로 재발 협착증을 포함하는 심혈관 질환의 치료 방법에 대한 필요성은 아직도 남아 있다.
미국 특허 제 5,616,114 호는 혈관 성형술 이후의 재발 협착증을 방지하기 위하여 방사성 물질로부터 혈관 벽으로 제어 가능하며 균일한 투여량으로 방사선을 전달하는 장치 및 방법에 관한 것이다. 미국 특허 제 5,556,389 호는 혈관내 협착 현상과 같은 폐색 또는 수축 현상을 치료하는 장치 및 방법과, 신체내 관 또는 도관 주위에 발생한 종양 또는 암 발생 부위를 치료하는 장치 및 방법에 관한 것이다. 여기서 방사성 재료원은 카테터를 통해 협착증 또는 암 발생 부위까지 삽입된다. 미국 특허 제 5,422,362 호는 본질적으로 그린 포르피린, 구체적으로 히드로모노벤조포르피린 유도체를 혈관 성형술 수행과 동시에 그리고 그 후에 개체에 투여하는 것으로 이루어진 혈관 성형술과 같은 혈관 개입술 이후 발생되는 내부 과형성 현상의 진행을 억제하는 방법을 제공한다. 미국 특허 제 5,419,760 호는 혈관 흡수성 스텐트로 감광제를 투여하여 죽종 플라크내 감광제 농도 수준을 유지시키는 방법에 관한 것이다. 미국 특허 제 5,298,018 호는 심혈관 질환의 보조 요법 또는 단독 요법인, 광역학적 요법에 관한 것이다. 감광제에 의하여 죽종의 평활근 세포 증식을 억제하는데에 있어서는 방사 시간이 중요한 요인인 것으로 밝혀졌다. PCT 공개 공보 WO 94/04147 는 질환이 발생하였거나 또는 원하지 않는 세포 또는 조직의 파괴를 매개하기 위하여 임의의 벤조포르피린 유도체 화합물(BPD)과 함께 이온화방사선을 조합 사용하는 방법에 관한 것이다. BPD 는 리포좀 제형 또는 친지성 제형들을 필요로 하는데, 이로써 이들은 체내에서 신속하게 제거되지 않아 전신의 독성이 증가하며, 심각한 피부 감광화를 초래하고 또한 죽종성 플라크를 서서히 흡수하게 된다[2.8 및 4.8의 비율,Phtochem. Phtobiol.1997, 65(5) 877-883].
텍사피린은 방향성 5 지형의 거대환인 "확장된 포르피린"으로서 통상적으로 금속과 착화되는데(그래서 종종 "금속성 텍사피린"이라고도 불리움), 이는 MRI 콘트라스트 제제, 방사선 감작제, 암 치료 및 광역학적 치료 방법에 있어서 화학 물질 감작제로서 유용한 것으로서 기술되어 있다. 텍사피린은 18π및 22π전자 비국지화 경로를 보유하는 방향성 벤자눌렌인 것으로 생각된다. 텍사피린 분자는 임의의 조직, 구체적으로 간, 죽종 또는 종양 조직에서 조직 투과 광선인 650 ∼ 900 ㎚ 범위의 빛을 강하게 흡수하고 또한 이들을 선택적으로 흡수하거나 또는 생체에 국소화시킨다. 자기 공명 이미지 형성법(상자성 금속 착물용) 및 형광 분석법에 의하여 검출된 바에 의하면 상기 텍사피린은 종양에 대한 선택성이 우수함을 알 수 있다. 텍사피린 및 수용성 텍사피린, 제조 방법 및 다수의 용도에 관하여는 미국 특허 제 4,935,498 호, 제 5,162,509 호, 제 5,252,720 호, 제 5,256,399 호, 제 5,272,142 호, 제 5,292,414 호, 제 5,369,101 호, 제 5,432,171 호, 제 5,439,570 호, 제 5,451,576 호, 제 5,457,183 호, 제 5,475,104 호, 제 5,504,205 호, 제 5,525,325 호, 제 5,559,207 호, 제 5,565,552 호, 제 5,567,687 호, 제 5,569,759 호, 제 5,580,543 호, 제 5,583,220 호, 제 5,587,371 호, 제 5,587,463 호, 제 5,591,422 호, 제 5,594,136 호, 제 5,595,726 호, 제 5,599,923 호, 제 5,599,928호, 제 5,601,802 호, 제 5,607,924 호, 제 5,622,946 호, 제 5,714,328 호, 제 5,798,491 호, 제 5,776,925 호 및 제 5,775,339 호; PCT 공개 공보 WO 90/10633, WO 94/29316, WO 95/10307, WO 95/21845, WO 96/09315, WO 96/40253, WO 96/38461, WO 97/26915, WO 97/35617, WO 97/46262, WO 98/07733 및 WO 98/25648 ; 승인된 미국 특허 출원 제 08/975,522 호; 및 출원중인 미국 특허 출원 제 08/903,099 호, 제 08/946,435 호, 제 08/975,090 호 및 제 08/763,451 호 가명세서로 출원되었으나 아직 USSN 승인을 받지 못한 출원에 기술되어 있으며 ; 상기 각 특허, 공개 공보 및 출원은 본원에 참고 문헌으로서 첨부되어 있다. 가돌리늄 텍사피린은 MRI 법에 의하여 인간 대동맥내 죽종에 축적되는 것으로 밝혀졌다(본원에 참고 문헌으로서 이미 첨부되어 있는 미국 특허 제 5,252,720 호).
대식 세포 매개성 질환(예를 들어 심혈관성 질환 및 류마티스성 관절염)치료에 효과적인 방법이 유익할 것이다. 본 발명자는 이러한 문제점들에 관하여 언급하고 활성화 에너지 또는 화학 요법제의 공급원과 함께 텍사피린을 감광제로서 사용하는, 상기 질환들을 치료하는 방법을 제공하고자 한다. 본원에 참고 문헌으로서 첨부된, 음파 역학적 요법에서의 텍사피린의 용도에 관한 미국 특허 출원 제 09/111,148 호도 본원에 참고 문헌으로서 첨부되어 있다.
본 발명은 일반적으로 대식 세포 매개성 질환 치료에서의 텍사피린의 용도에 관한 것으로, 구체적으로는 죽종, 협착증(혈관 이식과 관련된 외상을 포함)과 같은 심혈관의 치료, 내부 과형성 또는 재발 협착증의 예방, 및 류마티스성 관절염과 같은 염증성 질환의 치료에 관한 것이다.
본 발명은 개체의 대식 세포에 보조 치료제의 효능을 감작시킴으로써 치료를 필요로 하는 개체에 발생한 대식 세포 매개성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 유효량의 텍사피린과 유효량의 보조 치료제를 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명은 본원에 제공된 바와 같이, 대식 세포내에 텍사피린이 축적된다는 사실을 통하여 설명될 수 있다. 따라서, 텍사피린은 대식 세포 매개성 질환을 선택적으로 치료할 수 있는 반면에, 주변의 정상 조직들은 손상시키지 않는다.
치료가 필요한 개체의 대식 세포 매개성 질환을 이미지화시키고 치료하는 방법은 본 발명의 추가의 구체예에 해당된다. 본 방법은 개체에 유효량의 텍사피린을 투여하는 단계, 상기 개체를 이미지화시키는 단계 및 상기 개체에 유효량의 보조 치료제를 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 구체예는 개체의 대식 세포를 보조 치료제에 대하여 감작시켜 치료가 필요한 개체의 심혈관 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 개체에 유효량의 텍사피린과 보조 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 본 방법은 추가로 개체에 혈관 개입술을 수행하고/또는 개체내에 스텐트를 배치시키는 것을 포함한다. 상기 보조 치료제가 빛 에너지를 수반하는 경우, 본 발명에 제공된 치료 방법에 대한 대식 세포 매개성 심혈관 질환은 내부 과생산 또는 재발 협착증을 초래한다.
텍사피린으로 함침된 스텐트는 본 발명의 다른 구체예이다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
정의 및 일반적인 변수
본 발명의 명세서에서 사용된, 이하의 용어들 및 어구들은, 이들이 문장내에서 다른 의미로 사용된 경우를 제외하고는, 일반적으로 이하에 제시된 의미들에 관한 것이다.
청구의 범위를 포함하여 본원에 사용된 "하나의" 란 용어는 "하나 이상"을 의미한다.
본원에 사용된 "텍사피린" 이란, 18π및 22π전자 비국지화 경로를 보유하는 방향성 벤자눌렌으로서, 5 지형의 거대환인 확장된 포르피린을 의미한다. 텍사피린 및 수용성 텍사피린, 이들의 제조 방법 및 다양한 용도에 관하여는 미국 특허 제 4,935,498 호, 제 5,162,509 호, 제 5,252,720 호, 제 5,256,399 호, 제 5,272,142 호, 제 5,292,414 호, 제 5,369,101 호, 제 5,432,171 호, 제 5,439,570 호, 제 5,451,576 호, 제 5,457,183 호, 제 5,475,104 호, 제 5,504,205 호, 제 5,525,325 호, 제 5,559,207 호, 제 5,565,552 호, 제 5,567,687 호, 제 5,569,759 호, 제 5,580,543 호, 제 5,583,220 호, 제 5,587,371 호, 제 5,587,463 호, 제 5,591,422 호, 제 5,594,136 호, 제 5,595,726 호, 제 5,599,923 호, 제 5,599,928 호, 제 5,601,802 호, 제 5,607,924 호, 제 5,622,946 호, 제 5,714,328 호, 제 5,798,491 호, 제 5,776,925 호 및 제 5,775,339 호; PCT 공개 공보 WO 90/10633, WO 94/29316, WO 95/10307, WO 95/21845, WO 96/09315, WO 96/40253, WO 96/38461, WO 97/26915, WO 97/35617, WO 97/46262, WO 98/07733 및 WO 98/25648 ; 승인된 미국 특허 출원 제 08/975,522 호; 및 출원중인 미국 특허 출원 제 08/903,099 호, 제 08/946,435 호, 제 08/975,090 호 및 제 08/763,451 호 가명세서로 출원되었으나 아직 USSN 승인을 받지 못한 출원에 기술되어 있으며 ; 상기 각 특허, 공개 공보및 출원은 본원에 참고 문헌으로서 첨부되어 있다.
본원에 사용된 "보조 치료제" 란, 텍사피린과 함께 투여되었을때에는 임의의 방식으로 어느 정도까지 질환을 치료할 수 있으나, 이것만이 단독적으로 투여될 경우에는 그러한 효과를 제공하지 못하는 에너지 또는 약물을 의미한다. 보조 치료제로서는 빛, 방사선 및 음파 에너지 그리고 화학 요법 약물을 포함한다.
본원에 사용된 "죽종" 이란, 죽상 플라크, 즉 불안정한 플라크를 포함하는, 동맥, 특히 관상 동맥내에 축적되어 이를 폐색시키는 세포, 콜레스테롤, 지질성 물질 및 기타 축적물의 집단을 의미한다. "죽종", "죽상 플라크" 및 "죽종성 플라크" 는 모두 본원에서 동일한 의미로 사용되었다.
본원에 사용된 "대식 세포" 란, 내피하에서 국소화된 세포를 의미한다. 본 발명의 임의의 측면에서 상기 대식 세포는 산화적으로 스트레스성인 환경에서의 대식 세포를 의미한다. 예를 들어 심혈관 질환과 관련된, 활성화된 대식 세포는 스폰지 형태를 갖는 것으로서 "거품 세포" 라고도 불리워진다.
본원에 사용된 "대식 세포 매개성 질환" 이란, 바람직하지 않은 대식 세포 활성으로 인하여 바람직하지 않은 증상을 초래하는 질환을 의미한다. 예를 들어, 대식 세포 매개성 질환에는 심혈관성 질환(내부 과증식, 죽종 및 약한 또는 "불안정한" 플라크를 포함), 자가 면역성 질환(예를 들어, 류마티스성 관절염, 쇼그렌 증후군, 경피증, 전신 루프스성 홍반, 비특이적 맥관염, 카와사키 질환, 건선, Ⅰ형 당뇨병, 심상성 천포창), 육아종성 질환(예를 들어, 결핵, 유육종증, 림프종양성 육아종증, 베그너 육아종증), 염증성 질환(예를들어, 간질성 폐렴 및 천식과 같은 염증성 폐 질환, 크론 질환과 같은 염증성 내장 질환 및 염증성 관절염) 및 이식(예를 들어, 심장/폐 이식) 거부 현상을 포함한다.
"약학적으로 유효량" 이란, 특정 질환 상태를 치료하는 투여량을 의미한다.
본원에 사용된 "재협착" 이란, 죽종, 구체적으로 혈관 성형술과 같은 혈관 개입술 이후에 수반되는 내부 과증식 현상의 발생을 의미한다.
상기와 같은 재협착의 결과, 맥관 구조가 폐색되고 혈관의 내부에서 평활근 세포를 포함하는 세포들이 증식된다. 재협착 현상은, 예를 들어 대퇴부 오금 측부로, 대퇴부 경골 측부로, 대동맥 장골 측부로, 관상 측부로, 경피성 루멘내 혈관 성형술, 풍선 혈관 성형술, 레이저 혈관 성형술 또는 죽종 절제술과 같은, 혈관 벽에 외상을 입히는 임의의 방법에 의해서 발생될 수 있다. 맥관 구조에 외상을 입히는 조작 방법과 관련된 임의의 방법은 상기 정의에 포함된다.
본원에 사용된 "감작" 이란, 텍사피린이, 예를 들어 정상의 경우에는 비세포독성인 투여량이 텍사피린이 결합된 표적 세포에는 세포 독성일 수 있는 것과 같이, 텍사피린 부재하에서의 보조 치료제의 세포 독성 수준에 비하여 상기 제제의 세포 독성을 증가시키거나 또는 강화시키는 것을 의미한다. 이는 미국 특허 제 5,776,925 호(본원에 참고 문헌으로서 첨부되어 있음)의 화학 감작을 참고로 하여 기술되어 있다. 그러므로, 본 발명의 방법에 있어서, 텍사피린은 대식 세포에서의 보조 치료제의 효능을 "감작" 한다.
"치료" 또는 "처리" 란, 다음을 포함하는, 포유 동물 질환의 임의의 치료 방법을 의미한다. 즉
(ⅰ) 상기 질환을 예방, 즉 상기 질환의 임상적 증상들을 진행시키지 못하게 만드는 방법 ;
(ⅱ) 상기 질환을 억제, 즉 임상적 증상들의 진행을 지연시키는 방법 ; 및/또는
(ⅲ) 상기 질환을 완화, 즉 임상적 증상들을 퇴치시키는 방법.
대식 세포 매개성 이상의 치료
심혈관 질환의 병변은 세포내 및 세포외 지질 및 지질 단백질 입자들의 축적물로 이루어진 "지방성 스트레이크(fatty streak)" 로서 개시되는데, 상기 입자들은 말초 혈액 단핵구 및 다수의 림프구로부터 유래된 스캐빈저 세포(대식 세포)에 의하여 탐색된다. 상기 대식 세포는 내피 세포들 사이를 이동하면서 지질을 흡수하여, 산화적으로 스트레스성인 환경하에서 스폰지 형상으로 분화되어 가는, 내피하에서 국소화된 세포를 형성시키는 세포로서 "거품 세포" 라고 공지되어 있다. 만성 염증 경로(예를 들어, 산화된 LDL의 식세포화)에 관여할 것으로 생각되는 상기 대식 세포들은 또한 내피 세포, 평활근 또는 부가의 대식 세포의 복제를 유도하거나 또는 억제하며, 이와 같은 세포형 각각에 대하여 화학적 유인제(chemoattractant)를 생성할 수 있는 임의의 생물학적으로 관련성 있는 분자들을 생성한다. 이러한 분자들은 배지내 대식 세포 및 T 세포의 내부적 또는 심부적 축적물내에서 평활근의 이동 및/또는 증식을 자극한다.
대식 세포는 부가적인 단핵구 이동 및 평활근을 이동시킬 수 있으며, 이로써 지방성 스트레이크가 증폭되고, 또한 중간형 병변이 형성될 뿐만 아니라, 섬유성플라크 또는 죽종의 진화된 병변이 형성된다. 초기에 다량 검출 가능한 질환으로부터 죽종에 이르기까지의 과정에는, 단핵구/대식 세포의 계속적 도입 과정 및 대식 세포, 평활근 세포 및 생성 가능한 림프구가 증식하는 과정, 축적된 평활근 세포에 의하여 과도한 섬유형 결합 조직 기질이 형성되는 과정 및, 특히 병변내 대식 세포 및 평활근 세포에 세포내 및 세포외 지질이 유리 및 에스테르화된 콜레스테롤의 형태로 축적되는 과정을 포함한다. 심혈관 질환에서 대식 세포의 역할에 관한 추가의 증거로서, 항산화제인 프로부콜이 병변의 단핵구/대식 세포 성분을 감소시키므로써 죽상 경화 병변의 크기를 축소시키는 것이 보고되어 있다[Ross, R., "Arteriosclerosis, an Overview", Chapter 2, page 24 ;Molecular Cardiovascular Medicine, ed. E. Haber, Scientific American, Inc. New York, 1995]. 그러므로, 상기 대식 세포는 심혈관 질환 과정의 주요 염증성 세포 매개체로서의 역할을 하는 것으로 보여진다.
대식 세포는 또한 자가 면역성 질환, 육아육종성 질환, 염증성 질환 및 이식(즉 동종 이식) 거부 현상을 포함하는 기타 질환 상태의 매개체이다. 예를 들면, 류마티스성 관절염(RA)은 관절 주위의 만성, 대칭성 및 미란성 활액막염을 포함하는 전신 자가 면역 이상 질환이다. RA 의 초기의 병인론적 현상으로서는 활액막 미세 혈관 내피 세포가 활성화 및/또는 손상되는 결과 팽창하여 결국에는 세포 사이에 틈이 형성되는 것을 예로 들 수 있다. 상기 혈관의 루멘은 통상적으로 활액막 라이닝 조직의 혈소판, 백혈구 및 피브린 트롬비 뿐만 아니라, 부종으로 폐색된다.
처음에 단핵 세포는 라이닝 세포층 심부에 존재하는 비정상적인 미세 맥관 주위와 활액막 조직의 더욱 깊숙한 라이닝 부위에 축적된다. 상기 질환이 진행됨에 따라서, 대부분 관절에 증가되는 것으로 보여지는 대식 세포 유사 세포로 이루어진 라이닝층은 두께가 1 내지 3 세포, 깊이가 5 내지 10 세포로 증가될 수 있다. 이에 따라서 결합 조직 간질은 다량의 종양 유사성 증식 및 활성화를 수반한다. 심혈관 질환에서와 같이, 류마티스성 활액막염에 있어서 대식 세포는 고도로 활성화되어, 후 응고 활성을 나타내게 되고, 염증의 지질성 매개체의 중요한 근원으로서 사용된다.
보조 치료제와 함께 투여된 텍사피린은 암치료 및 죽종의 광역학적 요법에서 임의의 바람직하지 않게 증식된 지질 관련 세포들을 선택적으로 표적화한다. 본 발명은 텍사피린이 대식 세포, 예를 들어 죽종과 관련된 거품 세포에 축적된다는 실험적 증거로부터 도출된다. 텍사피린의 정확한 작용 기작은 아직 증명되지 않았으나, 어느 특정 이론에 국한되지 않기를 바라며, 죽종 및 다수의 대식 세포 관련 질환들이 산화적 스트레스를 수반한다고 가정했을때, 텍사피린과 보조 치료제를 조합하여 투여하면 이와 같이 파괴되기 쉬운 평형 상태는 더욱 악화될 수 있을 것이다.
본 발명에 사용된 텍사피린
본 발명에 사용된 표준적인 텍사피린 또는 텍사피린 금속 착물은 하기 화학식 1 및 2와 같다.
여기서 M 은 H, 2 가의 금속 양이온 또는 3 가의 금속 양이온이다. 상기 M 은 2 가의 금속 양이온 또는 3 가의 금속 양이온인 것이 바람직하다. 상기와 같은 2가의 금속 양이온으로는 Ca(Ⅱ), Mn(Ⅱ), Co(Ⅱ), Ni(Ⅱ), Zn(Ⅱ), Cd(Ⅱ), Hg(Ⅱ), Fe(Ⅱ), Sm(Ⅱ) 또는 UO2가 바람직하다. 상기와 같은 3가의 금속 양이온으로는 Mn(Ⅲ), Co(Ⅲ), Ni(Ⅲ), Fe(Ⅲ), Fe(Ⅲ), Ho(Ⅲ), Ce(Ⅲ), Y(Ⅲ), In(Ⅲ), Pr(Ⅲ), Nd(Ⅲ), Sm(Ⅲ), Eu(Ⅲ), Gd(Ⅲ), Tb(Ⅲ), Dy(Ⅲ), Er(Ⅲ), Tm(Ⅲ), Yb(Ⅲ), Lu(Ⅲ), La(Ⅲ) 또는 U(Ⅲ) 가 바람직하다. 상기 3가의 금속 양이온으로는 Lu(Ⅲ) 또는 Gd(Ⅲ)가 더욱 바람직하다. 상기 금속 양이온은 방사성 동위 원소일 수 있다.
R1내지 R13치환기 및 "n"은 본원에 이미 첨부되어 있는 미국 특허, PCT 공개 공보 및 승인되어 출원 계류중인 특허 출원에 기술되어 있다. 상기 치환체는 방사성 동위 원소와 결합될 수 있다.
상기 관능기들은 다음과 같은 것이 바람직하다 : R6및 R9이 수소 이외의 것이면, R5및 R10은 수소 또는 메틸이고 ; R5및 R10이 수소 이외의 것이면, R6및 R9은 수소, 히드록실 또는 요오드 이외의 할로겐 화합물이다. 다른 관능기들로서는 다음과 같은 것이 바람직하다 : R6및 R9가 수소이면, R5, R10, R11및 R12는 독립적으로 수소, 페닐, 저급 알킬 또는 저급 히드록시알킬이다. 상기 저급 알킬은 메틸 또는 에틸인 것이 바람직하며, 메틸인 것이 더욱 바람직하다. 상기 저급 히드록시알킬로서는 1 개 내지 6 개의 탄소와 1 개 내지 4 개의 히드록시기인 것이 바람직하며, 3-히드록시프로필인 것이 더욱 바람직하다. 상기 페닐은 치환성이거나 또는 비치환성일 수 있다.
더욱 바람직한 화합물로서는 GdT2BET (M = Gd(III)) 및 LuT2BET (M = Lu(III)) 이 있으며, 여기서 상기 T2BET 는 다음과 같은 R 기를 갖는다. 즉, R1은 CH2(CH2)2OH 이고, R2및 R3는 CH2CH3이며, R4는 CH3, R7및 R8은 O(CH2CH2O)3CH3이고, R5, R6및 R9내지 R12는 H 이다. 상기 언급된 텍사피린들을 본 발명에 사용하는것은 바람직하나, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
일반적으로, 친지성을 보유하는 수용성 텍사피린은 본원에 기술된 방법들에 바람직하다. "수용성" 이란, 수성 유체내에서 약 1 mM 또는 그 이상까지 용해될 수 있는 성질을 의미한다. "친지성 보유" 란, 지질 풍부 조직 또는 물질에 대한 친화도가 주변의 비지질 풍부 조직보다 더욱 높은 경우를 의미한다. "지질 풍부" 란, 트리글리세라이드, 콜레스테롤, 지방산 등을 보다 다량으로 보유하고 있는 경우를 의미한다.
중요한 것은, 텍사피린은 본원의 방법에 사용되는 보조 치료제와 함께 사용될 때 지질 및 물 사이의 분배 계수를 최적화시키는 임의의 치환체를 사용하여 합성될 수 있다는 사실이다. 텍사피린, 이의 제조 방법 및 용도에 관한 미국 특허, PCT 공개 공보 및 출원 계류중인 출원은 이미 본원에 참고 문헌으로서 첨부되어 있다.
대식 세포 매개성 질환의 화학 감작
화학 감작제는 통상적으로 암 치료에 사용되어 온 화학 제제 또는 화학적 기술로서, 그들 자체는 세포 독성이 없으나, 숙주, 종양 또는 화학 요법제를 변형시켜 항암 치료 효과를 강화시킨다. 텍사피린은 상이한 작용 기작을 보유하며 질병 치료에 유용한 다수의 화학 요법제의 세포 독성을 강화시키기 위하여 화학 감작제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 화학 감작 방법에 있어서, 보조 치료제는 화학 요법 약물이며 표적 조직은 대식 세포에 의하여 발병된 조직이다. 화학 요법제가 투여될 때, 이는 예를 들어 플라크와 접촉하며 죽종 또는 재발 협착 조직내에 축적될 수 있다. 통상적으로 현재 암 화학 요법에 사용되는 화학 요법제로서는 이하 표 1a ∼ 1c 의 클래스에 따라서 목록으로 만들어 질 수 있으며, 또한 이들은 대식 세포 매개성 질환에 텍사피린과 함께 효과적으로 사용될 것으로 예상된다. 이하의 리스트는 본 발명의 텍사피린과 함께 유용하게 사용되는 화학 요법제의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니다. 생체 환원제들은 화학 요법제의 하위 클래스이며 화학 감작에서 텍사피린과 함께 유용하게 사용된다. 이와 같은 생체 환원제로서는 2-니트로이미다졸 및 삽입성 제제를 예로 들 수 있다. 프로부카놀, 비타민 E 및 L 아르기닌과 같은 항산화제도 사용될 수 있다. 추가의 화학 요법제로서는 히알루론산, 시클로덱스트린 유도체, 실라자프릴과 같은 안지오텐신 전환 효소(ace) 억제제 또는 콜히친이 있다.
화학 요법제
클래스 제제 유형 명칭
알킬화제 질소 머스타드 메클로르에타민(HN2)
시클로포스파미드이포스파미드
멜파란
클로람부실
에스트라머스타인
에틸렌이민 및메틸멜라민 헥사메틸멜라민
티오테파
알킬 설포네이트 부설판
니트로소우레아 카르머스타인
로머스타인
세머스타인
클래스 제제 유형 명칭
알킬화제 니트로소우레아 스트렙토조신
트리아젠 다카바진프로카바진아지리딘
항대사물질 폴산 유사체 메토트렉세이트트리메트렉세이트
피리미딘 유사체 플루오로우라실플록스우리딘
시타라빈아자시티딘
퓨린 유사체 및관련 억제제 머캅토퓨린
티오구아닌
펜토스타틴
플루다라빈
천연 생산물 빈카 알칼로이드 빈블라스틴(VLB)
빈크리스틴
빈데신
에피포도필로톡신 에토포시드테니포시드
항생제 닥티노마이신
다우노루비신
독소루비신4'-데옥시독소루비신
블레오마이신
플리카마이신
미토마이신
효소 L-아스파라기나아제
탁산탁소이드 도세탁셀파클리탁셀(탁솔)
생물학적 반응 개질제 인터페론 알파
종양 괴사 인자
종양 침투 림프구
기타 제제 플라티늄 배위 착물 시스플라틴카보플라틴
안트라센디온 미토크산트론
치환성 우레아 히드록시우레아
메틸히드라진 유도체 프로카바진
아드레노코르티 억제제 미토탄
아미노글루테티미드
호르몬 및 길항약 아드레노코르티코스테로이드 프레드니손
클래스 제제 유형 명칭
호르몬 및 길항약 프로게스틴 히드록시프로게스테론카프로에이트메드록시프로게스테론 아세테이트메게스트롤 아세테이트
에스트로겐 디에틸스틸베스트롤에티닐 에스트라디올
항에스트로겐 타목시펜
안드로겐 테스토스테론프로피오네이트플루옥시메스테론
항안드로겐 플루타미드
고나도트로핀 방출 호르몬유사체 류프롤리드고세렐린
1) Calabresi, P., 및 B.A. Chabner, "Chemotherapy of Neoplastic Disease" Section ⅩⅡ, pp 1202-1263 :Goodmanand Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,Eighth ed., 1990 Pergamin Press, Inc. ; 및 Barrows, L.R., "Antineoplastic and Immunoactive Drugs", Chapter 75, pp 1236-1262 ;Remington : The Science and Practice of Pharmacy, Mark Publishing Co. Easton, PA, 1995 에서 인용하였으며, 상기 양 문헌은 모두 본원에 참고 문헌으로서 첨부되어 있음.
텍사피린과 함께 투여된 화학 요법제는 다음의 것들 중 하나일 수 있다. 즉, 질소 머스타드, 에틸렌이민 또는 메틸멜라민, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 또는 트리아젠과 같은 알킬화제 ; 폴산 유사체, 피리미딘 유사체 또는 퓨린 유사체와 같은 항대사물질 ; 빈카 알칼로이드, 에피포도필로톡신, 항생제, 효소, 탁산 또는 생물학적 반응 개질제와 같은 천연 생산물 ; 플라티늄 배위 착물, 안티라센디온, 안트라시클린, 치환성 우레아, 메틸 히드라진 유도체 또는 아드레노코르티 억제제와 같은 기타 제제 ; 또는 아드레노코르티코스테로이드, 프로게스틴, 에스트로겐,항에스트로겐, 안드로겐, 항안드로겐 또는 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체와 같은 호르몬 또는 길항약. 알킬화제, 항대사물질, 천연 생산물, 기타 제제, 호르몬 및 길항약의 구체예 및 이와 같은 화학 요법제 클래스에 대한 암의 유형에 관한 구체예를 표 1a 내지 표 1c 에 제시하였다. 상기 화학 요법제로서는 질소 머스타드, 에피포도필로톡신, 항생제, 항산화제 또는 플라티늄 배위 착물이 바람직하다. 상기 화학 요법제는 블레오마이신, 파클리탁셀, 에토포시드, 4-OH 시클로포스파미드, 시스플라티늄 또는 미토마이신-C 가 더욱 바람직하다. 상기 화학 요법제는 독소루비신, 블레오마이신, 탁솔 또는 미토마이신-C 가 가장 바람직하다.
화학 감작제로서의 텍사피린의 작용 기작은 제한적으로 규명되어 있다. 이론에 국한되지 않을때, 텍사피린은 화학 요법제에 의하여 유발된 세포 손상의 수선 기작을 억제할 수 있고, 텍사피린은 세포 에너지 저장체와 타협할 수 있으며, 또는 유리 라디칼의 수명을 연장시킬 수 있다.
화학 감작제로서의 텍사피린의 용도는, 본원에 나타낸 바와 같이, 대식 세포에서 텍사피린이 국소화되기 때문에 중요한 이점을 갖는다. 그러므로 텍사피린 존재하에서는 화학 요법제를 보통의 경우보다 소량으로 투여하더라도 목적으로 하는 효과를 얻을 수 있다. 화학 요법제에 보통의 경우보다 소량으로 노출되는 결과, 환자들의 독성은 통상의 경우보다 낮을 수 있는 반면에, 대식 세포가 집중적으로 존재하는 지역(예를 들어, 재발 협착성 조직 및 플라크, 류마티스성 활액막염을 포함하는 죽종)은 세포 독성이 강화될 수 있다.
본 발명의 하나의 측면에서, 대식 세포 매개성 심혈관 질환 환자에는 매회화학 요법제와 함께 일정한 간격을 두고 텍사피린이 투여된다. 개체상에서 혈관 성형술을 수행하는 추가의 단계, 또는 개체에 스텐트를 배치하는 방법은 본 발명의 추가의 측면에 해당한다. 상기 스텐트는 본 발명의 다른 구체예에서 텍사피린과 화학 요법제로써 함침된다.
대식 세포 매개성 질환의 방사선 감작
텍사피린은 공지된 방사선 감작제이다. 이론에 국한되지 않을 경우, 상기 텍사피린은 다음과 같은 방식으로 방사능 감작제로서 작용하는 것으로 생각된다. 산소는 생리 시스템에 있어서 최종 전자 수용체이다. 그러나, 텍사피린은 산소의 산화 환원 전위 이하의 산화 환원 전위를 갖는다. 이하의 산화 환원 전위 목록을 통하여 확인할 수 있는 바와 같이, 모든 환원제들(과산화물 조차도)은 텍사피린을 환원시킬 것으로 예상된다.
eaq -= -2.80 V
포르피린 = -0.6 내지 -1.8 V
퀴논 = -0.2 내지 -1.0 V
O2 -= -0.18 V
GdT2B2-= +0.08 V
그러므로, 가돌리늄 텍사피린은 전자를 용이하게 "흡수"하여 이것이 히드록시 라디칼 또는 다른 산화 종과 반응하는 것을 방지한다. 이와 같이 가돌리늄 텍사피린의 산화 환원 전위가 낮은 것은 텍사피린의 특성으로서, 텍사피린 부재하에서 히드록시 라디칼 및 수화된 전자들이 재조합되고 그 결과 방사선 손상 발생률이 감소되기 때문에, 텍사피린 부위에서 유발된 방사선 손상량을 증가시킨다. 그러나, 텍사피린이 존재하는 경우 히드록시 라디칼은 손상을 받기 쉽다. 더욱이, 텍사피린에 의한 전자들의 트랩핑은 수화된 전자들이 히드록시 라디칼 유도성 손상 부위와 반응하지 못하도록 하여 손상을 수선한다.
따라서 텍사피린은 다음과 같이 방사선 감작제로서 사용되는데에 유리한 특성을 보유한다. 즉,
1) 텍사피린의 낮은 산화 환원 전위는 수화된 전자들이, 텍사피린 허용성 OH 와 반응하여 손상을 일으키는 것을 방지한다.
2) 상기 텍사피린 라디칼은 비교적 안정하지만, 용이하게 반응하여 인접 분자들을 공유적으로 변형시킨다.
3) 텍사피린은 이의 본질적인 생체 국소화 현상 및 산소의 존부와는 무관하기 때문에, 구체적으로 저산소성 부위의 치료에 효과적일 수 있으며, 산소를 산화 환원 순환에서 "치환"시킬 수 있다.
4) 본원에 나타낸 바와 같이, 텍사피린은 치료량에서는 비독성이다.
5) 텍사피린은, 예를 들어 심혈관 질환, 자가 면역성 질환 및 본원에 기술된 바와 같은 대식 세포 매개성 질환을 유도하기 위하여 대식 세포, 즉 표적 세포에서 국소화된다.
본원에 기술된 텍사피린의 방사선 감작 특성은 개체의 치료에 효과적인 방사량을 감소시킬 것으로 예상된다. 그러므로, 텍사피린을 사용하는 것을 포함하는 치료 방법이 수행될 때, 메스꺼움 및 정상 세포의 손상과 같은 방사선 부작용이 감소될 수 있다.
이러한 텍사피린의 방사선 감작 특성은 오로지 텍사피린 리간드의 환원과 관련이 있다(즉, Gd(Ⅲ) 이온은 상기 과정에서 환원되지 않음). 가돌리늄 텍사피린 착물의 시험관내 및 생체내 연구법을 통하여 이들 착물의 전위는 방사선 손상을 증가시키고, 이러한 증가 현상은 산소의 존재에 의하여 영향을 받지 않기 때문에, 텍사피린은 산소성 및 저산소성 부위 모두에서의 손상을 증가시키는 전위를 갖는다는 사실을 알 수 있다.
본 발명의 방사선 감작법을 위하여, 보조 치료제는 방사성 동위원소를 방출시키는 X 선, 내부 또는 외부 감마선의 형태로, 또는 α또는 β입자와 같은 이온화 입자의 형태로 방사된다.
대식 세포 매개성 질환의 광역학적 치료
광역학적 요법(PDT)은 산소 존재하에서 방사될 경우 악성 전구체로부터 단일선 산소와 같은 세포 독성 물질을 생산해 내는 감작제의 흡수 양상과 일치하는, 광감작성 염료 및 비손상성 광선을 사용하는 치료 기술이다. 예를 들어 과산화물, 히드로퍼옥시 라디칼 또는 히드록시 라디칼과 같은 기타의 반응성 종들은 생물학적 구성 성분을 비가역적으로 손상시키는 데에 관여할 수 있다. 상기 투여량이 사용될 때, 빛과 약물 모두는 표적에 대하여 어떠한 독립적인 활성도 갖지 않는다. PDT 의 유효성은 3가지 추가 인자들로써 규정지을 수 있다. 즉,
ⅰ) PDT 에 사용된 광감작성 염료는 주위 조직과 마주보고 있는 치료 부위에서 국소화되는 능력을 보유하는 것이 바람직하다.
ⅱ) 활성화된 산소의 높은 반응성과 짧은 수명은 이것이 매우 좁은 범위(약 0.1㎜)에 존재하며 그것이 생성된 부위로부터 이탈하기 쉽지 않다는 것을 의미한다 ; 따라서 세포 독성은 광활성화 약물의 특정 부위에서 한정적으로 발생한다.
ⅲ) 예를 들어 레이저, 발광성 이극관 및 광섬유와 같은, 빛 전달 방법이 개발됨에 따라서, 농축 빔, 무해성 광선을 다수의 신체 부위에 정확하게 전달시킬 수 있다.
광역학적 요법에 관하여는 미국 특허 제 5,252,720 호(본원에 참고 문헌으로 첨부)에 기술되어 있다.
광감작성 텍사피린이 광역학적 요법에 사용된다. 광감작성 텍사피린은 유리 염기 텍사피린이거나 또는 금속화된 것일 수 있다. 본원에 사용된 "광감작성"이란 용어는 텍사피린의 흡수 양상과 관련된, 빛에 의하여 광방사됨에 따라서 텍사피린이 세포 독성인 산소 생성물을 발생시키는 특성을 의미한다. 세포 독성 산소 생성물들로서는 단일선 산소, 히드록시 라디칼, 과산화물, 히드로퍼옥시 라디칼등일 수 있다. 단일선 산소를 발생시키는데에 바람직한 금속은 반자성 금속이다. 바람직한 반자성 금속으로서는 Lu(III), La(III), In(III), Zn(II), 또는 Cd(II) 가 있으며 가장 바람직한 반자성 금속은 Lu(III)이다.
본 발명의 광역학적 치료 방법에 있어서, 보조 치료제는 빛이다. 광감작성 텍사피린이 투여된 후, 처리된 조직은 텍사피린 흡수시와 유사한 파장, 즉 일반적으로 약 400 ∼ 500 ㎚ 또는 약 700 ∼ 800 ㎚ 에서 방사된다. 본 발명의 광역학적 치료 방법에 있어서, 광원은 레이저, 발광성 이극관 또는, 예를 들어 크세논 램프로부터 필터링된 빛일 수 있고 ; 이때 상기 빛의 파장은 약 400 ∼ 900 ㎚ 일 수 있으며, 바람직하게는 약 400 ∼ 500 ㎚ 또는 약 700 ∼ 800 ㎚, 더욱 바람직하게는 약 450 ∼ 500 ㎚ 또는 약 710 ∼ 760 ㎚, 또는 가장 바람직하게는 약 450 ∼ 500 ㎚ 또는 약 725 ∼ 740 ㎚일 수 있으며 ; 상기 빛은 국부적으로, 내시경을 통하여 또는 간극을 통하여(예를 들어, 광섬유 프로브를 사용)투여될 수 있다. 상기 빛은 슬릿 램프 전달 시스템을 사용하여 투여될 수 있는 것이 바람직하다. 혈액은 파장이 보다 길고 비교적 투명하기 때문에, 상기 범위의 파장이 바람직하며, 따라서 본 요법은 조직 손상 정도가 보다 낮으며 광 침투성은 보다 높다. 광 방사 요법 수행시 영향력 및 방사성은 조직의 유형, 표적 조직의 깊이 및 과량의 체액 또는 혈액에 따라서 다양할 수 있다.
대식 세포 매개성 질환의 음파 역학적 요법
초음파는 의학 진단용 및 물리 치료용으로 지난 수십년간 활발하게 사용되어 왔다. 초음파는 에너지를 작은 부피로 집약시키는 능력을 유지할 때, 조직에 깊숙히 침투될 수 있다. 빛의 세기가 강할 때, 초음파는 집약되어 조직 내부로 침투되며 이로써 세포를 공동화시키거나 또는 사멸시킬 수 있다. 초음파 흡수시 빛의 세기가 강해짐으로 인한 열 효과(즉, 세포 사멸)는 종양 치료와 함께 널리 보고되어 오고 있다. 그러나, 고강도 초음파 에너지는 종양 세포 및 주위의 정상 세포의 공동화를 유발시키므로(즉, 초음파는 종양 세포에 선택적이지 않으므로), 초음파에의하여 종양으로부터 발열되면 종양 요법보다는 효과가 떨어지게 된다.
본원과 동일자 출원이며 본원에 참고 문헌으로서 첨부된, 특허 출원 SN 09/111,148 호에 개시된 바와 같이, 세포외 기질에 존재할때(그리고 세포 내에서 결합될 때) 음파 역학 제제의 독성만을 증가시키는 포르피린과는 달리, 텍사피린은 세포내 감작제로서 적당하다. 음파 역학적 요법은 현존하는 방사선 요법과 광역학적 요법에 임의의 이점들을 제공한다. 예를 들어, 초음파는 비침습성 요법에 보다 용이하게 사용될 수 있는 빛 보다 더욱 효과적으로 조직에 침투될 수 있으며, 또한 방사법보다 더욱 효과적으로 집약될 수 있다. 텍사피린을 사용하면 진단상에서의 이점들도 얻을 수 있다.
음파 역학적 치료용 세포내 감작제로서 텍사피린의 직용 기작은 한정적으로 규명되어 있다. 특정 이론에 국한되지 않았을때, 상기 텍사피린은 세포 공동화를 유도할 수 있을 것으로 생각되며, 또는 치사량에 가까운 음파 역학 제제 투여량에서 세포의 사멸을 촉진시키는, 고주파음 분해법 수행시 라디칼 종이 형성될 수 있거나 또는 연장될 수 있을 것으로 생각된다. 텍사피린은 세포내에 결합될 경우 감작될 수 있으며 혈장과 세포외 기질로부터 비교적 신속하게 제거되는 것으로 공지되어 있으므로, 선택적 감작화가 특히 바람직하다.
투여 방법
본 발명의 방법에서 사용되는 텍사피린은, 본원에 개시된 사항에 따라서 당 업자에게 공지된 투여 방법, 즉 약학 제형을 사용하여 보조 치료제와 함께 약학적으로 유효량 만큼 투여될 것이다. 본원에 개시된 사항에 따라서 당 업계의 숙련자는 이하의 방법들을 응용하여 수행할 수 있으며 엄격한 제한을 두지 않는 실험을 통하여 특수한 상황에서 텍사피린의 빛 노출 시간 및 투여량에 대하여 시험할 수 있을 것이라는 사실을 파악할 것이다.
투여량: 특정 투여량은 선택된 특정 텍사피린, 속행되는 투여 방법 및 이와 함께 투여되는 보조 치료제에 따라서 다양할 것인데, 보통 약 0.01 ∼ 약 23 ㎎/㎏/처리량 범위내의 양을 사용할 것이다.
광역학 치료용 투여 방법: 예를 들어, 루테튬 텍사피린은 2 ㎎/㎖의 USP 를 함유하며 임의적으로는 5% 만니톨내의 용액의 형태로 투여된다. 이때의 투여량은 약 1.0 또는 2.0 ㎎/㎏ 내지 약 4.0 또는 5.0 ㎎/㎏, 바람직하게는 3.0 ㎎/㎏ 일 수 있으며, 연구 결과 측정된 최대 허용량인 5.2 ㎎/㎏ 이하일 수 있다. 상기 텍사피린을 정맥 주사에 의하여 투여한 후, 수 분 또는 약 3 시간 정도의 단기간으로부터 약 72 시간 또는 96 시간 정도 까지의 기간 동안 대기하면, 텍사피린이 광 방사 투여 이전에 세포내로 흡수되는 것과 혈장 및 세포외 기질로부터 제거되는 것을 촉진할 수 있다.
임의의 용도에서의 투여량 수준은 1 회 투여 방식 또는 반복 투여 방식(예를 들어, 각각의 단위 광 방사 이전)에서 약 0.05 μ㏖/㎏ 내지 약 20 μ㏖/㎏의 범위내일 수 있다. 최저 투여량 범위는 동맥내 주사 또는 함침 스텐트의 경우에 바람직하다. 엘마 크림(2.5 % 의 리도카인 및 2.5 % 의 프릴로카인)을 국소적으로 투여한 후 드레싱으로 차폐시킬때, 종종 진정제(예를 들어, 벤조디아자펜) 및 마취성 진통제와 같은 보조 치료제를 함께 사용할 것을 권장한다. 기타의 피내, 피하 및 국소성 마취제 또한 고통을 완화시키는데에 필요한 만큼 사용될 수 있다. 투여후 21 일 경과시 후속적인 치료 방법이 제공될 수 있다. 빛에 대한 특정 감수성과 관련된 임의의 환경에서, 치료의는 환자에게 치료 이후 약 1 주일 동안은 신체를 밝은 광선에 노출시키지 않도록 충고할 수 있다.
광 역학적 요법 수행시, 표적 부위는 전체 빛 투여량인 150 J/㎠ 에 대해서, 75 mW/㎠ 의 세기로 LED 장치 또는 이와 동등한 광원(예를 들어, 728 ㎚에서 작동하는 Quantumn Device Qbeam™Q BMEDXM-728 Solid State Lighting System)에 의하여 전달된 732 ±16.5 ㎚(최대값의 절반치의 전체 폭)의 빛으로 처리된다. 상기 광선 치료는 약 33 분 정도 소요된다.
광선 처리 이전까지의 텍사피린 투여에 소요되는 시간의 최적 길이는 투여 방식, 투여 형태 및 표적 조직의 유형에 따라서 다양할 수 있다. 통상적으로, 텍사피린 처리는 수 분에서 수 시간 까지의 시간 동안 지속되는데, 상기 시간은 텍사피린, 제형, 투여량, 침투 속도 및 조직의 유형 및 조직 크기에 의존성이다.
광감작성 텍사피린이 투여된 후, 처리된 조직은 텍사피린 흡수시와 유사한 파장, 즉 일반적으로 약 400 ∼ 500 ㎚ 또는 약 700 ∼ 800 ㎚, 더욱 바람직하게는 약 450 ∼ 500 ㎚ 또는 약 710 ∼ 760 ㎚, 또는 가장 바람직하게는 약 450 ∼ 500 ㎚ 또는 약 725 ∼ 740 ㎚ 이다. 이때의 광원은 레이저, 발광성 이극관 또는, 예를 들어 크세논 램프로부터 필터링된 빛일 수 있고 ; 상기 빛은 국부적으로, 내시경을 통하여 또는 간극을 통하여(예를 들어, 광섬유 프로브를 사용)투여될 수 있다. 상기 광선은 슬릿 램프 전달 시스템을 사용하여 투여될 수 있는 것이 바람직하다. 광방사 요법 수행시 영향력 및 방사성은 조직의 유형, 표적 조직의 깊이 및 과량의 체액 또는 혈액에 따라서 다양할 수 있다. 예를 들어, 총 빛 에너지 양은 약 100 J/㎠ 로서 표적 조직에 따라서 200 mW 내지 250 mW 의 전력으로 전달될 수 있다.
화학 감작용 투여 방법: 텍사피린은 화학 치료 약물을 투여하기 이전에, 이와 동시에 또는 그 이후에 투여될 수 있다. 텍사피린은 1 회 투여 방식으로 투여될 수 있으며, 또는 일정한 시간 간격을 두고 2회 이상 독립적으로 투여될 수 있다. 상기 텍사피린은 화학 요법 약물 투여후 약 1 분 내지 약 12 시간 동안, 바람직하게는 약 5 분 내지 약 5 시간, 더욱 바람직하게는 4 시간 내지 5 시간 동안 투여될 수 있다. 투여 방법은, 예를 들어 1회 내지 3회 정도 반복될 수 있다. 생체내 방법이 3 주 동안 매 1 주일 마다 1 회 수행되는 경우, 생체내에서 성공적인 시간 프레임은 화학 요법제 투여 이후 약 5 분 내지 약 5 시간이다. 투여 방법은 동맥내 주사, 정맥내, 복막내, 장관외, 근육내, 피하, 경구, 국소적 투여 방법이거나 또는, 예를 들어 스텐트와 같은 장치를 사용하는 방법일 수 있으며, 바람직하게는 장관외 투여 방법 및 동맥내 투여 방법, 더욱 바람직하게는 동맥내 투여 방법일 수 있다.
텍사피린 및 화학 요법 약물은 혈관 개입술 수행 이전, 그와 동시에 또는 그 이후에 개체에 투여될 수 있다. 상기 방법은, 예를 들어 혈관 성형술과 같은 혈관 개입술과 거의 동시에 개시된다. 상기 방법의 이전에, 그와 동시에 또는 그에 후속적으로 복수회 방식 또는 1 회 방식의 치료 방법이 사용될 수 있다. "혈관 개입술과 거의 동시(roughly accompanying a vascular intervention)" 란, 혈관 개입술 수행 기간이 유효한 기간 이내의 기간임을 의미한다. 통상적으로, 텍사피린 및 화학 치료 약물의 초기 투여는 혈관 개입술 수행 이후의 6 ∼ 12 시간 이내, 바람직하게는 6 시간 이내에 이루어질 것이다. 이후 1 주일, 2 주일 또는 1 개월의 간격으로 연속적으로 투여될 수 있다. 특정 방법의 디자인은 각각의 개체, 개체의 상태, 투여량 수준의 디자인 및 치료자의 판단에 따라서 다양할 수 있다.
방사선 감작용 투여 방법: 가돌리늄 텍사피린은 2 mM 의 USP 를 함유하며 임의적으로는 5% 만니톨내의 USP/물 용액(살균 및 비발열성 용액)에 투여된다. 이때의 투여량은 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 23.0 ㎎/㎏, 바람직하게는 3.0 ㎎/㎏ 내지 약 15.0 ㎎/㎏(약 90 내지 450 mL의 부피에 대하여)일 수 있으며, 이때 약 6.0 ㎎/㎏ 이상의 진토제를 예비 투약할 수도 있다. 상기 텍사피린은 약 5 내지 10 분에 걸친 기간 동안 정맥내 주사를 통하여 투여될 수 있으며, 이후 약 2 시간 내지 5 시간 동안 대기하면, 방사선 투여의 이전 단계에서 세포내에 흡수되는 것과 혈장 및 세포외 기질로부터 제거되는 것을 촉진할 수 있다.
방사선 요법을 사용할 경우, 상기 텍사피린은 주말과 휴일을 제외하고 거의 매일, 10 회의 단위 방사에 있어서 30 Gy 로 완화되어 투여된다. 뇌 전이 효소 처리시, 전체 뇌의 메가볼트 방사선 요법은 동심적 기술, 마주하는 측면 장(lateral field) 및 눈을 개입하는,60Co 원격 요법 또는 동심 거리가 80 ㎝ 이상이며 a ≥4 MV 인 선형 가속기에 의하여 전달된다. 뇌의 중심축상의 중앙면에서의 최소 투여 속도는 약 0.5 Gy/분이다.
방사선 감작제로서 사용된 텍사피린은 이온화 복사선 투여 이전, 또는 그와 동시에, 또는 그 이후에 투여될 수 있다. 상기 텍사피린은 1 회 투여 방식, 주입방식으로 투여될 수 있거나 또는 일정한 시간 간격을 두고 2 회 이상 독립적으로 투여될 수 있다. 상기 텍사피린이 2 회 이상 투여되는 경우, 각각의 텍사피린 투여 사이의 시간 간격은 약 1 분 내지 수 일일 수 있으며, 바람직하게는 약 5 분 내지 약 1 일, 더욱 바람직하게는 약 4 시간 내지 5 시간 일 수 있다. 투여 방법은, 예를 들어 1 회 내지 10 회 또는 그 이상 반복 수행될 수 있다. 방사선 감작시 투여량은 1 회 투여 방식 또는 복수 투여 방식(예를 들어, 각각의 단위 방사선 투여 이전)으로 투여되는 경우 약 0.05 μ㏖/㎏ 내지 약 20 μ㏖/㎏ 의 범위내일 수 있다. 동맥내 주사 또는 함침 스텐트에 있어서는 더욱 낮은 투여량 범위가 바람직하다. 방사선 동위 원소와 결합되거나 또는 복합된 텍사피린의 경우, 보조 치료제로서 방사선을 부가적으로 투여할지 여부는 선택적인 사항이다.
투여 방법은 동맥내 주사, 정맥내, 복막내, 장관외, 근육내, 피하, 경구, 국소적 투여 방법이거나 또는, 예를 들어 스텐트와 같은 함침되었거나 또는 피복된 장치를 사용하는 방법일 수 있으며, 바람직하게는 장관외 투여 방법 및 동맥내 투여 방법의 경우 동맥 삽입형 실린더 중합체, 더욱 바람직하게는 동맥내 투여 방법일 수 있다. 본 발명의 하나의 측면에서, 재발 협착증 환자 또는 이의 발병 위험이 있는 환자는 각각의 방사 투여량으로 일정한 시간 간격을 두고 텍사피린이 투여된다.
개체에 텍사피린을 투여하는 방법은 혈관 개입술 수행 이전, 이와 동시에 또는 이의 수행 이후에 실시될 수 있으며, 이때의 개입술은 방사법에 의하여 후속될 수 있다. 본 방법은 24 시간 내지 28 시간 이전, 또는 예를 들어 혈관 개입술 수행과 거의 동시에 수행될 수 있다. 상기 방법 수행 이전에, 이와 동시에, 또는 이의 수행 이후에는 복수회 또는 1 회 치료 방법이 사용될 수 있다. "혈관 개입술과 거의 동시(roughly accompanying a vascular intervention)" 란, 혈관 개입술이 유효한 기간 이내의 기간임을 의미한다. 통상적으로, 텍사피린 및 화학 치료 약물의 초기 투여는 혈관개입술 수행 이후의 1∼ 24 시간 이내, 바람직하게는 5 ∼ 24 시간 이내에 이루어질 것이다. 이후 계속해서 1 주일, 2 주일 또는 1 개월의 간격으로 투여될 수 있다. 특정 방법의 디자인은 각각의 개체, 개체의 상태, 투여량 수준의 디자인 및 치료자의 판단에 따라서 다양할 수 있다.
음파 역학 요법용 투여 방법: 음파 역학 요법에서의 텍사피린의 용도는 이미 본원에 참고 문헌으로서 첨부되어 있는 미국 특허출원 제 09/111,148 호에 기술되어 있다. 텍사피린은 음파 역학 제제 투여 이전에 투여된다. 상기 텍사피린은 1 회 투여 방식으로 투여될 수 있거나, 또는 일정한 시간 간격을 두고 2회 이상 독립적으로 투여될 수 있다. 정맥내 및 동맥내 주입을 포함하는 장관외 투여 방법이 통상적이다. 기타의 일반적인 투여 경로도 사용될 수 있다.
초음파는 전력 증폭기에 의하여 구동되는 집약형 어레이 변환기에 의하여 발생된다. 상기 변환기는 직경 및 구형 굴곡부가 다양하여 초음파 출력 초점을 변화시킬 수 있다. 상업적으로 시판중인 치료용 초음파 장치들이 본 발명의 수행에 사용될 수 있다. 사용된 파의 유형을 포함하여, 지속 시간 및 파의 진동수는 다양할 수 있으며, 따라서 치료의 지속 시간은 치료자의 판단으로 각각의 경우마다 다양할 수 있을 것이다. 진행형 파 모드 패턴과 고정형 파 모드 패턴은 모두 질환이 발생한 조직을 성공적으로 공동화시킨다. 진행형 파를 사용할 경우, 제 2 조파는 기초 파와 유리하게 중첩될 수 있다.
본 발명에 사용된 음파 역학 제제로서는, 구체적으로 강도가 약하고, 비 발열성 초음파, 즉 약 0.1MHz 및 5.0MHz 의 파장 범위내 및 약 3.0 및 5.0 W/㎠ 사이의 세기에서 발생하는 초음파가 바람직하다.
추가의 투여 방법: 텍사피린 및 적당한 보조 치료제는 또한 기타 의학적 방법에 따라서 투여될 수도 있다. 예를 들어, 동종 이식편에 있어서는 이식 이전에 이식편을 관류시켜 투여될 수 있다. 예를 들어 텍사피린이 대식 세포에 의하여 흡수되는 단기간이 경과한 후, 잔류하는 텍사피린을 상기 이식편으로부터 헹구어 낸 후 보조 치료제를 투여한다. 순환성 대식 세포로 특징지어 지는 질병을 선택적으로 치료하기 위하여, 예를 들어 외용약을 바르고, 친지성 필터를 사용하여 비흡수성 텍사피린을 침투시킨후, 보조 치료제를 적용시킨다.
약학 제제: 텍사피린은 약학 제제로서 제공된다. 텍사피린의 약학 제제는, 1 회 투여 방식 또는 복수 투여 방식으로, 그것만이 투여될 수 있거나 또는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 투여될 수 있다. 적당한 약학적 담체는 비활성 고체 희석제 또는 부형제, 멸균 수용액 및 다수의 유기 용매를 포함한다. 본 발명의 텍사피린과 약학적으로 허용 가능한 담체(주입액 및 관류액을 포함)들은 이후 주사 가능한 용액과 같은 다양한 투여 형태로 용이하게 투여될 수 있다.
장관외 투여 방법에 있어서, 참깨 또는 땅콩 오일, 수성 프로필렌 글리콜, 염수내, 또는 멸균 수용액내의 텍사피린 용액이 사용될 수 있다. 이러한 수용액은필요한 경우 적당히 완충되어야 하며 희석액은 우선 충분한 양의 염수 또는 글루코즈로 등장화시켜야 한다. 이와 같은 특정 수용액은 구체적으로 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여 방법에 적당하다. 이러한 관계로, 사용될 수 있는 멸균 수성 매체는 본 발명에 개시된 사항에 따라서 당 업계의 숙련자들에게 공지될 것이다.
주사 가능한 용도로서 적당한 약학적 형태로서는 멸균 주사 용액 또는 분산액의 즉석 제조물용 멸균 수용액 또는 분산액과 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우에 있어서 상기 형태는 멸균되어야 하며 주사기로부터 용이하게 배출될 수 있을 정도의 유체이어야 한다. 상기 형태는 제조 및 저장 조건하에서 안정해야 하고 세균이나 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대하여 보존적이어야 한다. 상기 담체는, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜 액체등), 이들의 적당한 혼합물, 시클로덱스트린 유도체 및 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매체일 수 있다. 적당한 점도는, 예를 들어 레시틴과 같은 피복물을 사용하고, 분산액에 요구되는 입도를 유지시키고 계면 활성제를 사용하여 유지될 수 있다. 예를 들어 파라벤, 클로로부타놀, 페놀, 소르브산, 티메로살 등의 다수의 항세균제 및 항진균제에 의하여 미생물의 작용을 방지할 수 있다. 다수의 경우에, 예를 들어 만니톨 또는 덱스트로즈와 같은 당이나 염화 나트륨과 같은 등장성 제제를 포함하는 것이 바람직할 것이다. 등장성 제제로서는 농도 약 2 ∼ 8 % 의 만니톨 용액이 더욱 바람직하고, 농도 약 5 % 의 만니톨 용액이 가장 바람직하다. 주사 조성물의 흡수 시간은, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제의 조성물을 사용하여 연장될 수 있다.
멸균 주사 용액은, 필요에 따라서 필요한 양 만큼의 적당한 용매에 활성 화합물들을 위에서 열거한 다수의 기타 성분과 결합시킨후, 멸균 여과시켜 제조된다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산액 배지와 위에서 열거한 기타의 필수 성분들을 함유하는 멸균 비히클에 다수의 멸균 활성 성분들을 결합시켜 제조된다. 멸균 주사 용액 제조용 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 미리 멸균 여과시킨 상기 성분들의 용액으로부터 활성 성분 분말과 임의의 부가 목적 성분들을 생성시키는 진공 건조 기술과 냉동 건조 기술이다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용 가능한 담체" 에는 임의의 및 모든 용매, 분산 매체, 피복물, 항세균제 및 항진균제, 등장성 제제 및 흡수 지연제등을 포함한다. 이와 같이 약학적으로 활성인 물질용 매체 및 제제의 용도는 당 업계에 널리 공지되어 있다. 상기 활성 성분과 양립할 수 없는, 종래의 임의의 매체 또는 제제를 제외하고, 치료 조성물에서의 이의 용도를 고려할 수 있다. 보충적 활성 성분들은 또한 상기 조성물과 결합할 수 있다.
텍사피린은, 예를 들어 본 발명이 개시된 사항에 따라서 당 업계의 숙련자에게 공지된 방법, 예를 들어 확산을 통하여 스텐트내에 함침될 수 있거나, 또는 젤 형태의 스텐트상에 피복될 수 있다.
대식 세포 매개성 질환의 검출
대식 세포 매개성 질환은 텍사피린을 사용하여 검출 또는 이미지화될 수 있을 뿐만 아니라, 텍사피린 및 보조 치료제를 사용하여 치료될 수 있다. 이미지화는 치료의 전단계 또는 그 이후에 행해질 수 있다. 이미지화 및 치료는 본원에 제공된치료 방식중의 어느 하나의 방식으로 검출 가능한 텍사피린만을 사용하고 또한 보조 치료제와 함께 활성을 나타내는 텍사피린을 사용하여 수행될 수 있다. 이와는 달리, 검출 가능한 텍사피린은 이미지화를 위하여 투여될 수 있으며, 본원에 제공된 보조 치료제와 함께 활성을 나타내는 제 2 텍사피린은 치료를 위하여 투여될 수 있다. 당 업계의 숙련자들에 의하여 널리 공지될 바와 같이, 이미지화 및 치료 수준 사이의 에너지 투여량을 조절하기 위한 조정이 필요할 수 있다.
예를 들어, 재발 협착성 조직, 죽종 플라크 또는 불안정하거나 또는 파괴되기 쉬운 플라크와 같은 개체의 대식 세포 풍부성 질환의 위치를 이미지화하기 위하여, 검출 가능한 텍사피린은 상기 개체에 투여되며, 그 결과 재발성 협착 조직, 죽종 플라크 또는 불안정하거나 또는 파괴되기 쉬운 플라크가 이미지화된다. 검출 가능한 텍사피린은, 다양한 방식으로 이미지화될 수 있으며, 예를 들어 형광성 텍사피린이 검출용으로 사용될 수 있다. 본원에 사용된 "형광성" 이란, 텍사피린의 흡수 양상과 관련된 빛에 의하여 광 방사될 때, 빛이 방사성 텍사피린을 통하여 더욱 긴 파장으로 방사되는 현상을 의미한다. 모든 텍사피린은 비록 그 정도가 다양할 수 있지만, 형광성이며, 예를 들어 Y(III), Lu(III), Gd(III), Dy(III), Eu(III), 또는 Mn(III) 과 착화된 텍사피린이 바람직하다.
형광 검출법 이외에, 텍사피린은 X-방사선, Raman 산란법, 자기력 측정법 (생물 발광법) 또는 광학 응집 단층 촬영법에 의하여 이미지화될 수 있으며 ; 추가로 상자성 금속 양이온과 착화된 텍사피린은 자기 공명 이미지화 방법에 사용될 수 있다. 바람직한 상자성 금속 양이온으로는 Mn(II), Mn(III), Fe(III), 또는La(III), Lu(III), 및 Pm(III) 이외의 3 가의 란탄족 금속을 포함한다. 더욱 바람직한 상자성 금속으로는 Mn(II), Mn(III), Dy(III), 또는 Gd(III)이 있으며 ; 가장 바람직한 금속으로는 Gd(III)이 있다. 핵 자기 공명법(NMR), NMR 분광법 및 전자 스핀 공명법(ESR)을 포함하는 다양한 자기 공명 이미지화 방법중 임의의 방법이 본 발명의 실행에 사용될 수 있다. 바람직한 이미지화 기술은 NMR 이다.
감마 방출성 금속에 착화된 텍사피린을 이미지화 시키는데에 감마 입자가 사용될 수 있다. 감마 입자 스캐닝용 텍사피린에 착화된 금속으로서는51크롬68갈륨,99테크네튬, 또는111인듐이 바람직하다. 단색 X-선 광양자원도 또한 이미지화 방법에 사용될 수 있다.
본 발명의 검출 방법에 사용되는 텍사피린은 약학적으로 유효량만큼 투여될 것이다. "약학적으로 유효량" 이란, 본원에 기술된 임의의 이미지화 방법에 의한 검출용 이미지화에 제공될 투여량을 의미한다. 특정 투여량은 선택된 특정 텍사피린, 후속되는 투여 방식, 투여 시기, 이미지화될 조직, 및 운반해 줄 물리적 운반 시스템에 따라서 다양할 것이다.
충분한 양의 텍사피린이 투여되어 빛, 바람직하게는 약 400-500 nm(Soret 밴드) 또는 650-800 nm (Q 밴드) 범위의 파장을 갖는 빛에 의하여 여기될 때 관찰 가능한 형광이 방출된다. 여기성 파장 범위의 빛으로 조명하여 바람직하게는 약 730-770 nm 범위의 방출 파장에서 방출된 형광의 양을 검출하여 형상을 기록한다. 이러한 투여량은 본원에 기술된 바와 같이 또는 당 업계에 공지된 방법에 따라서 엄격한 제한을 두지 않는 실험을 통하여 결정될 수 있다.
본 발명의 추가의 구체예는, 화학 요법제 및 검출 가능한 텍사피린을 개체에 투여하는 단계, 및 상기 개체를 이미지화시키는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 개체의 대식 세포 매개성 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 기술은 대식 세포 매개성 질환을, 검출 가능한 텍사피린 존재시 활성이 강화되는 화학 요법제로 처리하여, 예를 들어 위치 및 죽종 크기와 같은 대식 세포 매개성 질환을 모니터할 수 있다.
이하의 실시예들은 본 발명의 바람직한 구체예를 설명하기 위하여 포함된 것이다. 상기 기술은 본 발명의 수행시 발명자에 의하여 양호하게 수행되는 것으로 파악되는 대표적 기술을 수반하는 실시예에 공개되며, 따라서 상기 기술은 본 발명의 수행시 바람직한 방식을 구성한다는 사실은 당 업계의 숙련자에 의하여 명백해 질 수 있다. 그러나, 본 발명의 공개 사항에 따라서, 당 업계의 숙련자들은 공개된 특정 구체예를 여러가지 방식으로 변형시킬 수 있으며 또한 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 동일하거나 또는 유사한 결과를 얻을 수 있다는 사실을 파악할 것이다.
실시예 1
죽종 플라크 대식 세포에의 텍사피린의 축적
공유 초점 형광 현미경 검사법: 2 마리의 과콜레스테롤 NZW 토끼로부터 절개한 플라크 발생 대동맥상에서 공유 초점 레이저 스캐닝법을 수행하였다. 콜레스테롤 섭식 토끼에 루테튬 텍사피린(LuT2BET)(10 μ㏖/㎏)을 2 일간 연속적으로 주사하였다. 최종 주사후 24 시간 경과시의 토끼로부터 대동맥을 수집하였으며, 이후 냉각 등장성 염수로 격렬하게 세정하였다. 콜레스테롤을 섭식한 다른 토끼를 대조구로서 사용하였다(LuT2BET 부재). 이후 상기 대동맥 표본을 Sarastro™ 2000 Upright CLSM (Molecular Dynamics, Sunnyvale, CA)로 관찰하였다. 이후 상기 시료를 아르곤 이온 레이저로부터 발광된 488 nm 광선으로 여기시켰다. 660 nm 절단 필터를 사용하여 형광 발광 신호를 채집하였다.
루테튬 텍사피린의 세포내 생체 분포 패턴을 평가하였다. 상기 루테튬 텍사피린 처리된 토끼의 죽종 플라크 발생 대동맥에, 죽종에 분포되는 형광 스팟을 불규칙적으로 찍었다. 루테튬 텍사피린을 흡수하지 않은 토끼에서는 형광성이 검출되지 않았는데, 이로써 처리된 토끼에서 관찰된 형광성은 본래의 내재 형광성에 의한 것이 아니라는 사실을 확인할 수 있었다.
PCI-0123 처리된 토끼에 형광 스팟을 찍는 패턴은 예상 대식 세포 분포와 일치하지 않았는데, 이는 텍사피린이 대식 세포에서 국소화됨을 나타내는 것이다.
흡수율 확인을 위한 항체 염색: 활성화된 대식 세포에서 텍사피린이 흡수되었는지는, 냉동 절개 조직편을 얻는 단계, RAM11(토끼 대식 세포(DAKO)의 세포질 항원과 결합하는 항체)로 염색하는 단계를 포함하는, 전술한 방법에 의하여 확인할 수 있다.
기타 텍사피린: LuT2BET 를 기타의 텍사피린으로 치환함으로써 대식 세포 국소화를 유사하게 설명할 수 있다.
실시예 2
재발성 협착 조직내 대식 세포의 텍사피린 파괴
본 실시예는 텍사피린이 대식 세포를 파괴한다는 사실을 설명하는 것이다.
3 주 동안 다량의 콜레스테롤(1%, Dyets, Bethlehem, PA)을 섭취시킨후, 9 마리의 수컷 뉴질랜드 흰토끼(NZW)에서 죄우 상칭의 장골 동맥 병변을 유발시켰다. 각각의 토끼를 케타민(5 ㎎/㎏)과 크실라진(35 ㎎/㎏)의 혼합물을 사용하여 마취시켰다. 우측 경동맥을 노출시킨후, 이를 조심스럽게 절개하여 형광 투시경하에서 5 Fr 의 초(USCI)를 하향 대동맥에 삽입하였다. 3.0 ㎜ 의 혈관 성형술 풍선을 우측 또는 좌측 장골 동맥에 삽입한 후, 이를 30 초 동안 8 atm 으로 3 회에 거쳐서 대퇴골 동맥의 심부에서 팽창시켰다. 결과적으로 반대쪽 장골 대동맥에서 동일한 방법을 반복 수행하였다. 상기 동물들을 다량의 콜레스테롤 섭식 상태로 계속해서 유지시켰다.
박피후 6 주 경과시, 각각의 토끼를 재마취시켰다. 죄측 경동맥을 노출시키고, 이를 조심스럽게 절개하여 형광 투시경하에서 6 Fr 의 초(USCI)를 하향 대동맥에 삽입하였다. 국소 약물 전달 풍선(3.0 ㎜, Scimed, Minneapolis, MN)을 우측 또는 좌측 장골 동맥에 삽입한 후, 이를 이전의 풍선 상해 부위와 같이 전술한 바와 동일한 위치에 두었다. 참고 표시로서 운반 카테터의 인접 말단을 형광 투시경상 대조구의 내부 장골 동맥에 놓았다. 이후 상기 풍선을 6 atm 으로 팽창시킨후 1 μ㏖/㎏ 의 루테튬 텍사피린(LuT2BET) (5% 만니톨내 2 mM)을 0.2 ㎖/min 의 속도로 죽종에 인접한 부위의 동맥내에 주입하였다. 침출후 15 분 경과시 3 ㎝의 실린더형확산기(Laserscope Inc., San Jose, CA) 가 장착된 0.9 ㎜ 의 광섬유를, 180 J/㎝ F 의 혈관내 광선을 운반하는 아르곤 펌프 염료 레이저(732 nm, Coherent Inc., Palo Alto, CA) 에 연결시켰다. 이들 토끼 중 1 마리는 빛(LuT2BET 부재)에만 노출시킨 대조구로서 사용하였다.
광선 처리후 2 주 경과시 각각의 동물을 안락사 시킨후 인접 조직으로부터 양 장골 동맥을 조심스럽게 제거하였다. 각각의 형광 투시경 사진과 절제 부위를 매치시키면서 약물을 국소적으로 투여한 동맥의 정확한 부위를 조심스럽게 수집하였다. LuT2BET 처리된 토끼의 반대쪽 동맥을 감작제만으로 처리된 대조구 혈관으로서 사용하였다. 이후 광학 현미경 분석법 및 측면법을 수행하기 위하여 상기 혈관들을 10 % 완충 포르말린에 고정시킨후, 파라핀에 침지시켜 RAM11(토끼 대식 세포(DAKO)내 세포질 항원과 결합하는 항체)와 헤마토크실린 및 에오신(H & E)으로 차례로 염색하였다.
처리된 분절내 평균 % 플라크 지역은 처리되지 않은 분절의 경우보다 훨씬 적었다(73 ±10 % vs 81 ±12 %, P << 0.01). RAM11 을 사용하는 정량 분석법을 통하여 맥관 내막내 처리된 병변 부위의 대식 세포는 상당히 감소되었으며(5.1 ±5.3 % vs 21 ±18 %, P << 0.01), 배지(7.7 ±10 % vs 22 ±20 %, P << 0.01)내 처리된 병변 부위의 대식 세포는 상당히 감소하였다는 사실을 알 수 있었다.
상기 결과는 LuT2BET 가 활성화된 대식 세포를 선택적으로 파괴한다는 사실을 말해주는 것이다. LuT2BET 을 다른 텍사피린과 치환시키면 활성화된 대식 세포의 파괴 여부는 이와 유사하게 설명된다.
따라서, 텍사피린과 보조 치료제를 함께 투여하는 경우 광 방사법은, 혈관 성형술 이후의 플라크 형성의 감소 및 재발 협착증의 치료를 포함하는 대식 세포 매개성 질환의 치료에 효과적이라는 결론을 얻을 수 있다.
실시예 3
텍사피린 및 독소루비신에 대한 혈액학적 연구
본 실시예는 가돌리늄 텍사피린 및 독소루비신에 의한 임의의 복합적 독성에 대하여 시험하기 위하여 정상적인 마우스에서 수행된 혈액학적 연구로부터 얻어진 결과를 요약해 준다.
8 마리의 Balb/c 마우스의 대조구 그룹에는 어떠한 처리도 하지 않았다. 8 마리의 마우스로 구성된 제 2 그룹에는 3 주일 동안 7.5 ㎎/㎏/주 의 독소루비신을 주사하였다. 제 3 그룹에는 제 2 그룹과 같이 독소루비신을 주사한후, 5 분 경과시 GdT2BET 을 40 μ㏖/㎏/주 만큼 3 주일 동안 주사하였다. California Veterinary 진단법 (West Sacramento, CA) 수행 결과, 정상적인 수치가 얻어졌다. gm/dL로 나타내어 지는 백혈구 수치, 적혈구 수치, 헤모글로빈 수치 그리고 혈소판 수치를 1차 주사 이후 2 주 경과시 및 최종 주사 이후 2 주 경과시에 각각 측정하였다.
그 결과, 말초 백혈구 수치, 혈소판 수치 및 헤모글로빈을 통하여 측정된 바와 같이, 상기 텍사피린이 독소루비신과 함께 사용될 경우 독소루비신 유도성 골수의 독성은 증가하지 않았음을 명백하게 밝힐 수 있었다. 연구된 4 개의 모든 변수 및 양 시간 프레임에 있어서, 독소루비신 및 텍사피린이 투여된 마우스 그룹에서의 수치는 독소루비신만이 투여된 마우스 그룹에서 측정된 오차값의 범위내로서 이와매우 근사하였다. 이들 결과는 텍사피린의 생체내 비독성, 특히 골수에서의 독성의 부재에 역점을 둔 것이다.
실시예 4
텍사피린 및 독소루비신에 대한 심장 독성 연구
본 실시예는 독소루비신의 심장 독성이 가돌리늄-텍사피린을 투여함으로써 악화되지 않음을 나타내는 데이터를 제공한다.
독소루비신(아드리아마이신) 요법과 관련된 투여량 제한 독성 중의 하나는 심장 독성이다. 가돌리늄 텍사피린이 심장 독성을 악화시키는지 여부를 시험하기 위하여, Sprague Dawley 래트에 5 % 만니톨 (10 ㎖/㎏, n = 6), 또는 독소루비신 (1 ㎎/㎏, n = 14), 또는 독소루비신(1 ㎎/㎏) 을 정맥내 주사한후 1 시간 경과시 다시 가돌리늄 텍사피린 (20 μ㏖/㎏, n = 14) 을 주사하였다. 투여 계획은 12 주 동안 매 주 1회씩 반복 수행되었다. 최종 투여후 1 주일 경과시 동물들로부터 심장을 꺼내어 이를 포르말린에 고정시켰다. 해부학적 평가를 통하여 가돌리늄 텍사피린과 함께 투여된 독소루비신은 독소루비신만이 투여된 동물들에 비하여 심장 독성이 그다지 악화되지는 않았다는 사실을 알 수 있었다.
실시예 5
재발 협착증 예방에 있어서의 풍선 주입식 래트 경동맥의 방사선 요법
본 실시예는 GdT2BET 을 방사선 감작제로서 사용하는 재발 협착증의 예방에 있어서의 방사선 요법의 효능에 관한 연구를 제공한다.
본 연구에서는 래트 경동맥 모델을 사용하였다. 체중이 약 400 ∼ 450 g 인수컷 Sprague Dawley 래트를 Ketamine/Rompun 칵테일로 꼬리 정맥을 통하여 마취시킨후, 이를 유지시켰다. 이후 상기 래트의 털을 깍아서 가슴과 목 부위를 노출시켰으며, 중간선을 절개하여 좌측 경동맥, 외부 경동맥 및 내부 경동맥을 노출시켰다. 이후 상기 내부 경동맥을 잠시 동안 연결시켰다. 외부 동맥을 조금 절개한후 2F Fogarty 동맥 색전 적출 풍선 카테터 (Baxter Cardiovascular Group, Irvine, CA) 를 외부 경동맥으로부터 총 경동맥으로 삽입하였다. 이후 상기 풍선을 0.2 ㎖ 의 염수로 확장시킨후, 상기 총 경동맥의 분기 지점으로부터 인접한 부위에서 상기 카테터를 회전시키면서 빼내어 총 경동맥내의 내피를 균일하게 박피시키고 중간 부위를 펼쳤다. 상기 카테터를 3 회 통과시킨후 제거하였으며, 외부 경동맥을 연결시켜 내부 경동맥과 통합하였다. 이후 상기 절개 부위를 봉합하였다.
20 μ㏖/㎏ 의 GdT2BET (5 % 만니톨내 2 mM) 을 꼬리 부분의 정맥을 통하여 주사한후 22 시간 경과시 상기 경동맥을 풍선 박피(balloon denudation)시켰다. 가돌리늄 텍사피린을 주사한후 2 시간 경과시 방사선 요법을 수행하였다. 처리된 부위를 표시하였으며 250 kV 의 X 선 방사 기계를 사용하였다. 상기 동물들을 Ketamine/Rompun 칵테일로 마취시킨후 유지시키고, 처리를 위하여 특정 래트 경동맥 지그를 사용하였다. 상기 래트를 X 선 헤드하에서 보드에 묶었다. 목재 프레임을 래트의 부위에 놓은후 납으로 된 차폐막을 사용하여 총 경동맥 부위 주변의 1 인치 슬럿부를 제외한 전신을 차폐하여, 그 부분만이 X 선에 노출되도록 하였다. 이때의 방사량은 7 Gray 였다.
하나의 대조구 그룹에는 풍선 카테터 상처만을 입힌 3 마리의 래트를 포함하였으며, 다른 대조구 그룹에는 풍선 카테터 상처 및 방사선 처리만을 해준(즉, 가돌리늄 텍사피린은 주사하지 않은) 2 마리의 래트를 포함하였다. 상기 연구 그룹은 풍선 카테터 상처, 가돌리늄 텍사피린 주사 및 방사선 처리를 해준 4 마리의 래트를 포함하였다.
상기 처리후 2 주 경과시 동물들을 죽였다. 이후 이들로부터 경동맥을 절개해 낸후 이를 완충 포르말린으로 고정시켰다. 이후 해모톡실린 및 에오신(H & E)으로 염색된 절편을 얻었다. 각각의 대조구 그룹의 동물들 모두에서 동맥 루멘의 100 % 정도가 재발 협착증을 일으켰음을 알 수 있었다. 가돌리늄 텍사피린 및 방사선 처리된 4 마리의 동물들 중 3 마리가 재발 협착증의 징후를 나타내지 않았는데, 즉 이들의 경동맥은 정상적인 상태의 경우와 동일하게 관찰되었다. 4 번째 동물은 40 % 이하의 루멘 주변에 영향을 미치는 온화한 재발 협착증을 보였다.
실시예 6
광역학적 활막 절제술 항원 유도성 관절염 모델을 사용한 항염증성 활성의 측정
Trauner, K 등의 문헌(Lasers in Surgery and Medicine, 22:147-156(1998))에서 보고된 바와 같은 항원 유도성 관절염 모델에서의 광역학적 활막 절제술은 텍사피린에 의한 항염증성 활성을 설명해 주는 데에 사용되었다.
항원 유도성 관절염 모델: 6 주에 걸쳐서 뉴질랜드 흰색 래트에 Freunds 애쥬반트(10 ㎎/㎖ 용액 1 ㎖)(Sigma)에 현탁된 오발부민(알부민, 계란, Ⅳ 등급, St. Louis, MO)을 2 회 피하 주사하여 감작시켰다. 6 주 경과시 모든 무릎 관절에0.25 ㎖ 멸균수내 2.5 ㎎ 오발부민 용액을 관절내 주사하였다. 이후 3 ∼ 5 일만에 한쪽의 관절에 활액이 생성되었다.
텍사피린 투여: 관절에 주사한후, 실험 동물에 1 μ㏖/㎏ 의 텍사피린(5 % 만니톨내 2 mM)을 전신 정맥 주사하였다. 대조구 동물에는 텍사피린을 주사하지 않았다.
광 역학적 요법: 텍사피린 주사후 2 일 경과시, 각각 텍사피린에 노출되었으며 마취된 동물의 우측 무릎에 우측 무릎의 전방 중간부 및 전방 후반부에 삽입된 혈관 카테터를 통하여 광섬유로 파장 732 ㎚ 인 광 방사선을 처리해 주었다. 약 100 J/㎠ 의 총 빛 에너지를 20 분 동안 250 mW 의 전력으로 각각의 관절 부위에 방사시켰다. 죄측 무릎은 광섬유 또는 빛 에너지가 처리되지 않은 혈관 카테터가 삽입된 대조구로서 사용되었다.
광역학적 요법 수행 이후 각각 2 주 및 4 주 경과시, 시험 동물들을 2 개의 그룹으로 나눈후 죽였다. 이후 무릎 관절부를 절개해낸 후, 슬개골 건을 측면에서 반사시켰다. 관절부를 통째로 관찰한 후 활액 시료를 슬개골외 지방 패드로부터 수집하여 이를 10 % 중성 완충 포르말린에 1 주일 동안 방치하였다. 상기 활액을 글리콜 메타크릴레이트 함침용으로 처리하여, 3 ∼ 5 ㎛ 의 절편으로 절개한후 다시 H & E 로 염색하였다. 잔류 무릎 관절을 10 % 중성 완충 포르말린에 3 ∼ 4 주간 방치한후, 시상 봉합형으로 절개하여 6 ∼ 8 주 동안 시트르산염 나트륨내 10 % 포름산에서 탈석회시켰다. 중간부 및 측부 표본을 파라핀에 침지시킨후 5 ∼ 7 ㎛ 두께의 일련의 절편들로 절단한후 프로테오글리칸용 H & E 또는 Safranin O 로 염색하였다.
이후 시료들을 활액 괴사, 활액 두께, 혈장 세포 침투, 대식 세포 침투, 림프구 침투, 호중구 침투, 연골 통합화, 골의 형태 및 관절 연골의 형태에 대하여 평가하였다. 상기 각각의 변수에 대하여 평가된 대조구 및 처리 그룹 모두의 우측 및 좌측 무릎에 관한 데이터들을 통계학적으로 분석하였다. 우측 및 좌측 무릎의 상처 부위를 대조구 동물 및 처리된 동물들과 비교하였다. 처리된 무릎에서 평가된 변수가 대조구 무릎에 비하여 개선되었다는 사실을 통하여 텍사피린이 류마티스성 관절염 환자의 광화학적 활막 절제술에 효과적임을 알 수 있었다.
전술한 바와 같이 시험될 경우, 텍사피린은 관절염 치료애 효과적이다.
본원에 개시 및 청구된 방법들 모두는 본 발명의 공개된 사항에 비추어 볼때 엄격한 제한을 두지 않는 실험을 통하여 수행될 수 있다. 본 발명의 방법들이 바람직한 구체예를 통하여 기술되는 경우, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않도록 본원에 기술된 방법의 연속적인 단계들 또는 특정 단계들과 상기 방법들에 변형이 가해질 수 있다는 사실은 당 업계의 숙련자들에게 명백할 것이다.본 발명의 개시 사항에 비추어 당 업계의 숙련자들에게 명백한 이와 같은 변형들은 이하 첨부된 청구의 범위에서 한정된 바와 같은 본 발명의 사상, 범위 및 개념의 범위내에 존재할 것으로 생각된다.

Claims (28)

  1. 개체의 대식 세포내에 보조 치료제의 효과를 감작시킴으로써 치료를 필요로 하는 개체의 대식 세포 매개성 질환을 치료하는데에 사용하는 약학 조성물 제조에서의 텍사피린의 용도로서, 상기 조성물은 유효량의 텍사피린과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것이 특징인 텍사피린의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 상기 보조 치료제가 화학 요법 약물, 빛, 방사선 또는 음파 에너지인 것이 특징인 텍사피린의 용도.
  3. 제1항에 있어서, 상기 대식 세포 매개성 질환이 심혈관 질환, 자가 면역성 질환, 육아종 질환, 염증성 질환, 또는 이식 조직인 것이 특징인 텍사피린의 용도.
  4. 제1항에 있어서, 상기 텍사피린이 GdT2BET 또는 LuT2BET 인 것이 특징인 텍사피린의 용도.
  5. 제1항에 있어서, 상기 대식 세포 매개성 질환이 재발 협착증인 것이 특징인 텍사피린의 용도.
  6. 제1항에 있어서, 상기 대식 세포 매개성 질환이 죽종이며 보조 치료제가 화학 요법 약물, 방사선 또는 음파 에너지인 것이 특징인 텍사피린의 용도.
  7. 개체의 대식 세포내에 보조 치료제의 효과를 감작시킴으로써 치료를 필요로 하는 개체의 대식 세포 매개성 질환을 이미지화 및 치료하는데에 사용하는 약학 조성물 제조에서의 텍사피린의 용도로서, 상기 조성물은 유효량의 텍사피린과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것이 특징인 텍사피린의 용도.
  8. 제7항에 있어서, 상기 보조 치료제가 화학 요법 약물, 빛, 방사선 또는 음파 에너지인 것이 특징인 텍사피린의 용도.
  9. 제7항에 있어서, 상기 대식 세포 매개성 질환이 심혈관 질환, 자가 면역성 질환, 육아종 질환, 염증성 질환, 또는 이식 조직인 것이 특징인 텍사피린의 용도.
  10. 제7항에 있어서, 상기 텍사피린이 GdT2BET 또는 LuT2BET 인 것이 특징인 텍사피린의 용도.
  11. 제7항에 있어서, 상기 대식 세포 매개성 질환이 재발 협착증인 것이 특징인 텍사피린의 용도.
  12. 제7항에 있어서, 상기 대식 세포 매개성 질환이 죽종이며 보조 치료제가 화학 요법 약물, 방사선 또는 음파 에너지인 것이 특징인 텍사피린의 용도.
  13. 제7항에 있어서, 상기 이미지화가 텍사피린의 형광성을 검출시킴으로써 수행되는 것이 특징인 텍사피린의 용도.
  14. 제7항에 있어서, 상기 텍사피린이 상자성 금속과 착화되며 상기 이미지화는 자기 공명 이미지화법에 의하여 수행되는 것이 특징인 텍사피린의 용도.
  15. 유효량의 텍사피린과 유효량의 보조 치료제를 개체에 투여하는 단계를 포함하는 것이 특징인, 개체의 대식 세포내에 보조 치료제의 효과를 감작시킴으로써 치료를 필요로 하는 개체의 대식 세포 매개성 질환을 치료하는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 보조 치료제가 화학 요법 약물, 빛, 방사성 또는 음파 에너지인 것이 특징인 대식 세포 매개성 질환을 치료하는 방법.
  17. 제15항에 있어서, 상기 대식 세포 매개성 질환이 심혈관 질환, 자가 면역성 질환, 육아종 질환, 염증성 질환, 또는 이식 조직인 것이 특징인 대식 세포 매개성 질환을 치료하는 방법.
  18. 제15항에 있어서, 상기 텍사피린이 GdT2BET 또는 LuT2BET 인 것이 특징인 대식 세포 매개성 질환을 치료하는 방법.
  19. 제15항에 있어서, 상기 대식 세포 매개성 질환이 재발 협착증인 것이 특징인 대식 세포 매개성 질환을 치료하는 방법.
  20. 제15항에 있어서, 상기 대식 세포 매개성 질환이 죽종이며 상기 보조 치료제가 화학 요법 약물, 빛, 방사성 또는 음파 에너지인 것이 특징인 대식 세포 매개성 질환을 치료하는 방법.
  21. 유효량의 텍사피린을 개체에 투여하는 단계 ;
    상기 개체를 이미지화하는 단계 ; 및
    상기 개체에 유효량의 보조 치료제를 투여하는 단계를 포함하는 것이 특징인, 치료를 필요로 하는 개체의 대식 세포 매개성 질환을 치료하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 보조 치료제가 화학 요법 약물, 빛, 방사성 또는 음파 에너지인 것이 특징인 대식 세포 매개성 질환을 치료하는 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 대식 세포 매개성 질환이 심혈관 질환, 자가 면역성 질환, 육아종 질환, 염증성 질환, 또는 이식 조직인 것이 특징인 대식 세포 매개성 질환을 치료하는 방법.
  24. 제21항에 있어서, 상기 텍사피린이 GdT2BET 또는 LuT2BET 인 것이 특징인 대식 세포 매개성 질환을 치료하는 방법.
  25. 제21항에 있어서, 상기 대식 세포 매개성 질환이 재발 협착증인 것이 특징인 대식 세포 매개성 질환을 치료하는 방법.
  26. 제21항에 있어서, 상기 대식 세포 매개성 질환이 죽종이며 보조 치료제가 화학 요법 약물, 방사선 또는 음파 에너지인 것이 특징인 대식 세포 매개성 질환을 치료하는 방법.
  27. 제21항에 있어서, 상기 이미지화가 텍사피린의 형광성을 검출시킴으로써 수행되는 것이 특징인 대식 세포 매개성 질환을 치료하는 방법.
  28. 제21항에 있어서, 텍사피린이 상자성 금속과 착화되며 상기 이미지화는 자기 공명 이미지화법에 의하여 수행되는 것이 특징인 대식 세포 매개성 질환을 치료하는 방법.
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