KR20010022323A - 중추신경세포의 보호 및 생존촉진제 - Google Patents
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Abstract
L-세린, 글리신 및 그들의 지방산 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로 포함하는 중추신경세포의 세포생존 촉진제 및 그 물질을 유효성분으로 포함하는 뇌기능 저하의 예방 및/또는 치료제. 뇌세포를 보호하여 세포사를 억제함 과 동시에 세포의 수명을 연장하는 작용을 갖고 있고, 예를 들면 뇌출혈, 뇌경색, 및 두부외상 등에 따른 뇌부종이나 뇌내온도의 상승에 의해서 야기되는 뇌세포사를 억제하는 것이 가능하다.
Description
해마 뉴런은 실험적으로 배양가능한 중추신경세포로서 신경생리학의 분야에서 널리 사용되고 있지만, 이 세포를 단독으로 초대배양하면, 배양개시로부터 일주일 후에 상당한 뉴런이 사멸해 버리는 것으로 알려져 있다. 해마 뉴런을 장기간 배양하기 위한 방법으로서, 글리아세포(뉴런과 그 돌기의 사이를 메우는 신경교세포)와의 공존하에서 배양하는 방법이 알려져 있지만, 이 배양계는 단일의 배양계가 아니기 때문에, 해마 뉴런만의 영양 요구성이나 단백질성 인자에 대한 뉴런의 응답 등을 연구하기 위해서 적절한 계가 아니다. 글리아세포의 비공존하에서 해마 뉴런을 배양하는 방법으로서, 모든 비필수 아미노산의 존재하에서 배양을 하는 방법이 알려져 있지만, 세포의 생존기간이나 생존수는 글리아세포의 공존하에서 행하는 배양에 비해서 현저히 낮다.
해마 뉴런의 초대 배양계에 있어서, 글리아세포의 배양상청(ACM, astrocyte conditioned medium)을 첨가함으로써 뉴런이 장기간 생존하는 것으로 알려지고 있고, 그 배양방법으로서 Goslin 등의 방법이 확립되어 있다(Goslin, K. and Banker, G., "Culturing Nerve Cel1s," Ed. by Banker, G. et al., p.251-278, The MIP Press, England). 그렇지만, 이 배양상청 중 어떠한 물질이 뉴런의 생존을 촉진하는 지에 관해서는 전혀 해명된 바가 없다.
한편, 말초신경세포인 니와토리 강글리온(닭의 신경절, avian ganglion)의 형태 분화에 대하여 L-세린이 중요한 인자로서 작용한다는 것이 알려지고 있다(Savoca, R., Ziegler, U. and Sonderegger, P., Journal of Neuroscience Methods, 61, pp.159-167, 1995). 그러나, 이 간행물에 개시된 L-세린의 작용은 오로지 뉴런의 형태 형성에 관한 것이고, L-세린이 뉴런의 생존에 대하여 어떠한 작용을 갖는 지에 관해서는 전혀 시사하거나 교시한 바가 없다. 또한, 이 시험계에서 사용된 세포는 말초신경세포로서, 해마 뉴런 등의 중추신경세포와는 발생이나 기능이 현저히 다르기 때문에, 이 간행물의 교시로부터는 중추신경세포에 대한 L-세린의 작용은 명확하지 않다.
본 발명은 중추신경세포의 보호 및 생존촉진제에 관한 것이다.
제 1도는 해마 글리아세포와 뉴런의 배양상청 중의 아미노산 농도를 나타내는 도이다.
제 2도는 해마 뉴런의 생존에 있어서 비필수 아미노산 농도의 영향을 나타내는 도이다.
제 3도는 글리아세포의 배양상청 중의 비필수 아미노산 농도가 시간에 따른 변화를 나타내는 도이다.
제 4도는 소뇌 푸르킨예세포의 초대배양에 있어서의 세린의 효과를 나타내는 도이다. 흰 그래프는 세린 비존재하; 검은 그래프는 200μM 세린 존재하에서의 결과를 나타내고, 약호는 이하와 같다. Ser:L-세린; TNF:종상괴사인자 α; BDNF:뇌유래 신경영양인자; NT-3:뉴로트로핀 3; NGF:신경성장인자; GDNF:글리아세포주 유래 신경영양인자
본 발명의 과제는 뉴런의 생존을 촉진하는 물질을 제공하는 것에 있다. 본 발명의 다른 과제는 뇌기능의 개선제를 제공하는 것에 있다.
본 발명자 등은 상기의 과제를 해결하도록 예의 연구를 한 결과, 해마 뉴런에 대하여 글리아세포가 세포생존 촉진물질을 분비하고 있고, 그 물질이 해마 뉴런에서는 생산되지 않는다는 것, 그리고 이 물질이 L-세린인 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자는 L-세린 또는 글리신이 해마 뉴런뿐 아니라, 소뇌과립세포나 푸르킨예세포(Purkinje) 등의 중추신경세포에 대해서도 세포생존 촉진작용을 갖는다는 것을 발견하였다. 본 발명은 이들 발견을 기초로 하여 완성된 것이다.
즉, 본 발명은 L-세린, 글리신 및 그들의 지방산 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질, 바람직하게는 L-세린 및/또는 글리신, 보다 바람직하게는 L-세린을 유효성분으로 포함하는 중추신경세포의 세포생존 촉진제를 제공하는 것이다. 본 발명의 바람직한 태양에 의하면, L-세린을 유효성분으로 포함하는 중추신경세포의 세포생존 촉진제가 제공된다.
다른 관점에서는, 본 발명에 의해 L-세린, 글리신 및 그들의 지방산 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질, 바람직하게는 L-세린 및/또는 글리신, 보다 바람직하게는 L-세린을 유효성분으로 포함하는 뇌기능 저하의 예방 및/또는 치료제가 제공된다. 또한, 상기 예방 및/또는 치료제의 제조를 위한 L-세린, 글리신 및 그들의 지방산 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질, 바람직하게는 L-세린 및/또는 글리신, 보다 바람직하게는 L-세린의 사용 및 뇌기능 저하의 예방 및/또는 치료방법으로서, L-세린, 글리신 및 그들의 지방산 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질, 바람직하게는 L-세린 및/또는 글리신, 보다 바람직하게는 L-세린의 예방 및/또는 치료 유효량을 환자에게 투여하는 공정을 포함하는 방법이 제공된다.
또다른 관점에서는, 중추신경세포의 세포생존 촉진제인 L-세린 또는 글리신을 포함하는 중추신경세포 배양용 배지 조성물이 제공된다.
본 발명의 세포생존 촉진제는 L-세린, 글리신 및 그들의 지방산 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질, 바람직하게는 L-세린 또는 글리신, 보다 바람직하게는 L-세린을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 한다. L-세린 또는 글리신으로는 산부가염 또는 염기부가염을 사용하여도 좋다. L-세린 또는 글리신의 지방산 화합물은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 미리스틸화된 L-세린 또는 글리신 등을 바람직하게 사용할 수 있다. 본 발명의 세포생존 촉진제는 해마 뉴런, 소뇌과립세포 및 푸르킨예세포 등의 중추신경세포의 세포사를 억제하고, 이들 세포를 보호함과 동시에 그것들의 장기 생존을 가능하게 하는 작용을 갖고 있다. 본 발명의 세포생존 촉진제의 적용대상은 특별히 한정되지 않고, 중추신경세포이면 어떠한 것에 적용하여도 좋다.
본 발명의 세포생존 촉진제를 배지에 첨가하여 중추신경세포의 배양에 사용할 수 있다. 이러한 배양계에는 글리아세포를 공존시킬 필요가 없고, 중추신경세포를 단일계에서 장기간 배양할 수 있게 된다. 본 발명에 의해 제공되는 중추신경세포 배양용의 배지 조성물로는, 예를 들면 이글 MEM 배지(25mM HEPES, 30nM 아셀렌산나트륨, 500μM 피루브산나트륨, 3.9mM 글루타민, 16.7mM 글루코스, 100μM 푸트레신, 10㎍/㎖ 겐타마이신황산, 0.1㎎/㎖ 우혈청 알부민을 최종 농도로서 포함한다)에 대하여, L-세린 또는 글리신(바람직하게는 L-세린)을 10∼20OμM, 바람직하게는 5O∼100μM 정도 첨가한 배지 조성물을 예시할 수 있다. 다만, 본 발명의 배지 조성물은 상기의 것에 한정되지 않고, 당업자에게 이용가능한 적절한 배지에 대하여, 세포생존 촉진제인 L-세린 또는 글리신(바람직하게는 L-세린)을, 예를 들면 상기의 농도로 첨가한 배지 조성물은 어느 것이나 본 발명의 범위에 포함됨은 말할 필요도 없다.
본 발명에 의해 제공되는 세포생존 촉진제는 뇌기능 저하의 예방 및/또는 치료제의 유효성분으로 사용할 수 있다. 본 발명의 의약은 뇌세포를 보호하여 세포사를 억제함과 동시에 세포의 수명을 연장하는 작용을 갖고 있다. 따라서, 본 발명의 의약은 뇌기능의 저하를 방지하는 것이 가능하고/하거나, 뇌세포의 생존성의 저하에 의해 야기되는 뇌기능 저하를 개선할 수 있다. 본 발명의 의약의 적용대상은 특별히 한정되지 않고, 뇌기능 저하를 수반하는 각종 질환의 예방 및/또는 치료에 사용할 수 있다. 예를 들면, 뇌출혈, 뇌경색 및 두부외상 등에 따른 뇌부종이나 뇌내온도의 상승에 의해서 야기되는 뇌세포사를 억제하는 것이 가능하다. 또한, 노화에 따른 뇌세포수의 감소를 억제하고, 노인성 치매의 발병을 예방할 수도 있다. 더욱이, 뇌세포의 변성에 기인하는 알쯔하이머병, 파킨슨병 또는 헌팅톤무도병 등의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
본 발명의 의약으로는 L-세린, 글리신 및 그들의 지방산 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 1종 또는 2종 이상을 사용할 수 있다. 본 발명의 의약으로는 이들 물질의 생리학적으로 허용되는 염을 사용하여도 좋고, 또한 유리형태의 물질 또는 생리학적으로 허용되는 염 형태의 물질의 수화물 또는 용매화물을 사용하여도 좋다.
본 발명의 의약으로는 상기의 물질 그 자체를 사용하여도 좋지만, 일반적으로 당업자에게 이용가능한 제제용 첨가물을 사용하여 상기의 물질을 유효성분으로 포함하는 의약 조성물을 제조하여 사용하는 것이 바람직하다. 약리학적 및 제제학적으로 허용할 수 있는 제제용 첨가물로는, 예를 들면 부형제, 붕괴제 내지 붕괴 보조제, 결합제, 활탁제, 코팅제, 색소, 희석제, 기제, 용해제 내지 용해 보조제, 등장화제, pH 조절제, 안정화제, 분무제 또는 점착제 등을 사용할 수 있다. 경구투여에 알맞는 제제로는, 예를 들면 정제, 캡슐제, 세립제, 과립제, 액제 또는 시럽제 등을 들 수 있다. 또한, 비경구 투여에 알맞는 제제로는, 예를 들면 주사제, 점적제, 좌제, 흡입제, 경점막 흡수제, 경피 흡수제, 점비제, 점이제 또는 첨부제 등을 들 수 있다.
경구투여 또는 경피 또는 경점막 투여에 알맞는 제제로는 약리학적 및 제제학적으로 허용할 수 있는 제제용 첨가물로서, 예를 들면 포도당 등의 부형제; 카르복시메틸셀룰로오스 등의 붕괴제 내지 붕괴 보조제; 히드록시메틸셀룰로오스 등의 결합제; 스테아린산마그네슘 등의 활탁제; 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 코팅제; 와셀린 등의 기제를 사용할 수 있다. 또한, 제제용 첨가물로서, 예를 들면 압축가스 등의 분무제; 폴리아크릴산나트륨 등의 점착제; 목면 등의 기포를 사용하여도 좋다. 주사 또는 점적용으로 알맞는 제제로는 제제용 첨가물로서, 주사용 증류수 등의 수성매체; 용시용해형 주사제를 구성할 수 있는 용해제 내지 용해 보조제; 포도당 등의 등장화제; 무기산, 유기산, 무기염기 또는 유기염기 등의 pH 조절제를 사용할 수 있다.
본 발명의 의약 투여량은 대상이 되는 질환의 종류, 환자의 증상이나 연령, 예방이나 치료의 목적 등 여러가지 조건에 맞게 적절하게 증감되어야 하고, 그 양은 당업자가 이들 인자를 고려해서 적절하게 선택할 수 있다. 또한, 중추신경세포의 바람직한 생존에는 L-세린 또는 글리신(바람직하게는 L-세린)을 10∼200μM, 바람직하게는 50∼100μM 정도가 필요하다는 것이 본 발명자에 의해 확인되었고, 생체 내의 생리적인 조건하에서는 글리아세포로부터 이 농도의 L-세린이 공급되는 것으로 생각된다. 따라서, 뇌세포의 세포사를 억제하기 위해서는 뇌세포가 상기 농도의 L-세린 또는 글리신(바람직하게는 L-세린)과 접촉할 수 있도록 투여량을 적절하게 조절하는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 뇌기능 저하의 예방 및/또는 치료제를 식품 첨가물로 사용하여도 좋고, 건강식품이나 드링크제의 성분으로 사용하여도 좋다.
실시예
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 하기의 실시예에 의해 한정되지는 않는다.
(1) 재료 및 방법
(a) 재료
확정 임신 18일째의 Wistar/ST 랫트는 일본 SLC사에서 구입했다. 이글 MEM 배지, 우태아 혈청은 Gibco사, 배양용 플레이트는 주우베이클라이트사와 Becton Dickinson사에서 구입했다. 아미노산은 어느 것이나 L-아미노산을 사용했다.
(b) 랫트 해마 뉴런 및 글리아세포의 초대배양
랫트 해마 뉴런의 초대배양은 이미 보고되어 있는 방법에 따랐다(Enokido, Y., and Hatanaka, H., Neuroscience, 57, pp.965-972, 1993). 배지는 이글 MEM 배지(25 mM HEPES, 30nM 아셀렌산나트륨, 500μM 피루브산나트륨, 3.9mM 글루타민, 16.7mM 글루코스, 100μM 푸트레신, 10㎍/㎖ 겐타마이신황산, O.l㎎/㎖ 우혈청 알부민을 최종농도로서 포함한다)를 사용했다. 또한, 배양 플레이트는 미리 폴리에틸렌이민으로 코팅한 것을 사용했다.
세포수의 계수 및 세포의 형태 관찰의 경우는 지름 35㎜의 6웰 플레이트 1웰에 대해서, 200㎕의 10% 열비동화 우태아 혈청을 포함하는 배지에 2×105의 세포를 현탁하여 플레이팅했다. 지질 추출의 경우는 지름 100㎜의 배양 플레이트에 대해서 2×106의 세포를 2㎖의 배지 중에 현탁하여 플레이팅했다. 2시간 5% C02인큐베이터 속에서 보온한 후, 1㎖(35㎜ 플레이트) 또는 6㎖(100㎜ 플레이트)의 무혈청 배지(열비동화 우태아 혈청 대신에, 1O㎍/㎖ 인슐린, 100㎍/㎖ 아포트란스페린, 20nM 프로제스테론을 포함한다)에 비필수 아미노산 등의 첨가물을 가한 무혈청 배지로 교환하여 밤새 배양했다. 다음날, 글리아세포의 증식을 방지하기 위해서 1μM 시토신아라비노시드를 포함하는 무혈청 배지로 교환하여 배양을 계속했다.
글리아세포는 위와 같은 방법으로 분산된 세포를 10% 열비동화 우태아 혈청을 포함하는 이글 MEM 배지에 현탁하고, 미코팅 플레이트에 뿌려 콘플루언트(confluent)가 될 때까지 배양했다. 그 후, 트립신-EDTA로 세포를 분산시켜 1∼2회, 같은 배지로 계대배양했다. 다시 콘플루언트가 되었을 때 상술한 무혈청 배지로 교환했다.
(c) 소뇌 뉴런의 초대배양
소뇌과립세포와 푸르킨예세포의 초대배양은 각각 Kubo 등(Kubo, T., Nonomura, T., Enokido, Y., and Hatanaka, H., Dev. Brain Res., 85, pp.249-258, 1995) 및 Furuya 등(Furuya, S., Ono, K., and Hirabayashi, Y., J. Neurochem., 65, pp.l551-1561, 1995)의 방법에 따랐다.
(d) 면역염색
항 MAP2(Microtubule-associated protein 2) 모노클로날항체(Boehringer Mannheim사)와 항 칼빈딘 모노클로날항체(Sigma사)에 의한 뉴런의 염색은 각각 Enokido 등(Enokido, Y., and Hatanaka, Neuroscience, 57, pp.965-972, 1993) 및 Furuya 등(Furuya, S., 0no, K., and Hirabayashi, Y., J. Neurochem., 65, pp.1551-1561, 1995)의 방법으로 행하였다.
(e) 지질해석
배양세포를 회수하고, 클로로포름/메탄올(1/2, 부피비)로 총지질을 추출했다. Folch의 분배법(Folch, J., Lees, M., and Sloane-Stanley, G.H., J. Biol. Chem., 226, pp.497-509, 1957)으로 이층 분배한 후, HPTLC 플레이트(Silica Gel 60 HPTLC plate, Merck사)를 사용하여 박층 크로마토그래피를 행했다. 전개용매로서, 인지질(클로로포름층)의 전개에는 클로로포름/메탄올/포름산/초산/1M 염화마그네슘(60/30/6.5/4.5/0.1, 부피비), 당지질(수층)의 전개에는 클로로포름/메탄올/ 12mM 염화마그네슘(5/4/1, 부피비)을 사용했다. 밴드의 검출은 푸림린 시약(비특이적), 옥소증기(비특이적), 닌히드린(아미노기), Ryu-MacCoss의 시약(인산기)을 사용했다(이노우에 케이조, 나가이 가쯔다까, 세끼야마 요스케, 신생화학실험강좌, 4, pp.37-47, 1991).
(f) 아미노산 분석 및 질량분석
배양상청 중의 아미노산은 용액을 5% 트리클로로초산 또는 5% 과염소산으로 처리하여 원심분리한 후, 상청을 아미노산 분석용 시료로 하였다. 지질 중의 아미노산은 지질을 박층 크로마토그래피로 전개시킨 후, 지질을 추출하여 6N 염산으로 가수분해한 것을 아미노산 분석용 시료로 하였다. 아미노산 분석은 히타치 S-8500A 아미노산 분석계를 사용하여 실행하였다. TLC 플롯팅에 의한 지질의 정제 및 질량분석 (SIMS 분석)은 이미 보고되어 있는 방법에 따랐다(Taki, T., Kasama, T., Handa, S., and Ishikawa, D., Anal. Biochem., 223, pp.232-238, 1994; Kasama, T., Hisano, Y., Nakajima, M, Handa, S., and Taki, T., Glycoconj. J., 13, pp.461-469, 1996). 또한, 단백질 정량은 우혈청 알부민을 기준으로 하여 Pierce사의 BCA 단백질량 측정 킷트를 사용하여 실행하였다.
(2)결과
(a) 이글 MEM(minimum essential medium) 중에는 비필수 아미노산(알라닌, 아스파라긴산, 글루타민산, 글리신, 아스파라긴, 프롤린, 세린)이 포함되어 있지 않다. 이 배지로는 해마 뉴런을 장기간 배양하는 것이 불가능하기 때문에, 생체내에서는 이들 비필수 아미노산이 뉴런과 공존하는 세포인 글리아세포로부터 공급될 가능성이 시사되었다. 그래서, 우선 뉴런과 글리아세포로부터 어떠한 아미노산이 방출되는 지를 조사했다. 랫트 해마의 뉴런과 글리아세포를 무혈청 이글 MEM에서 따로따로 배양하여 일주일 후에 배양상청을 회수하여 산가용성 화분의 비필수 아미노산 농도를 측정했다. 그 결과, 글리아세포의 배양상청(Astrocyte conditioned medium, ACM)에는 세린, 글리신, 아스파라긴산이 다른 아미노산에 비해 고농도로 존재하는 것이 밝혀졌다(도 1).
해마 뉴런을 여러가지 비필수 아미노산 존재하 또는 비존재하에서 6일간 배양한 후, 항 MAP2 항체로 세포를 염색하여 뉴런의 형태를 조사한 결과, 세린과 글리신을 가한 경우에는 수상돌기의 신장과 생존율의 증진이 확인되었다. 아스파라긴산, 아스파라긴, 프롤린, 알라닌, 글루타민산에는 전혀 생존촉진활성이 보이지 않았다. 해마 뉴런의 생존에 있어서의 비필수 아미노산 농도의 영향을 조사하기 위해서, 해마 뉴런을 여러가지 비필수 아미노산 존재하에서 6일간 배양하고, 항 MAP2 항체로 세포를 염색한 후에 세포수를 세었다. 결과를 도 2에 나타낸다. 그래프에는 3회의 실험 결과의 평균과 ±표준오차를 나타내었다. 그 결과, 세린과 글리신은 모두 약 50∼l00μM에서 가장 생존촉진활성이 높았다.
글리아세포의 배양상청 중의 비필수 아미노산 농도의 시간경과를 조사하기 위해서, 시간에 따라 글리아세포의 배양상청을 채취하고, 산가용성 화분의 비필수 아미노산 농도를 측정했다. 결과를 도 3에 나타낸다. 그래프에는 3회의 실험 데이타의 평균과 ±표준오차를 플롯팅했다. 그 결과, 세린은 다른 아미노산에 비해 빠르게 세포밖으로 방출되고, 배양 2일 후에 약 70μM에서 평형에 도달하는 것이 밝혀졌다. 이 농도는 뉴런의 생존을 유지할 수 있는 농도이기 때문에, 생리적으로도 의미가 있는 현상이라고 생각된다. 한편, 글리신은 뉴런의 생존유지에 필요한 양은 방출되지 않았다. 이상의 결과로부터, 세린은 해마 뉴런의 생존에 필수적이고, 그 필요량이 글리아세포로부터 방출되는 것이 밝혀졌다.
(b) 이상의 결과로부터, 세린이 뉴런에 생존을 촉진하는 시그널을 보내는지, 또는 뉴런 내에서는 세린을 합성할 수 없어서 고갈하고 있을 가능성이 생각된다. 전자의 가능성은 세린첨가 전후에서는 단백질의 인산화에 변화가 확인되지 않았기 때문에 부정되었다. 그래서, 뉴런 내에서는 세린을 합성할 수 없어서 고갈하고 있을 가능성을 검증하기 위해서 뉴런의 세포막에 존재하는 세린 함유 지질에 관해서 검토했다.
해마 뉴런을 100μM의 세린 혹은 글리신의 존재하에서, 또는 비존재하에서 6일간 배양한 후, 지질을 추출하여 Folch 분배했다. 클로로포름층 및 수층을 TLC에서 전개시킨 후, 각각 닌히드린 및 푸림린 시약으로 발색시켜 지질을 검출했다. 그 결과, 클로로포름층의 지질성분 중 세린 비존재하에서 배양한 세포에서는 포스파티딜세린의 양은 적고, 포스파티딜세린보다도 약간 위쪽에 새로운 지질(X-3)의 생성이 확인되었다. 또한, 수층의 화분에는 세린의 존재하에서 확인된 GT1b 강글리오시드나 말동정 지질이 세린 비존재하에서는 소실되어 있었다.
그래서, 세린 비존재하에서 나타난 지질(X-3)의 구조해석을 하였다. 이 지질은 Ryu-MacCoss 반응 및 닌히드린 반응에 대해서 모두 양성이고, 아미노기 함유인 지질인 것이 시사되었다. 또한, TLC상의 지질(X-3)의 밴드를 옥소증기로 검출하여 정제하고, 가수분해한 후, TLC 플레이트의 요드로 염색되지 않는 부분을 대조군으로 아미노산 분석을 한 결과, 트레오닌의 존재가 확인되었다. 더욱이, TLC-플롯팅법에 의해 지질(X-3)을 정제하여 SIMS 분석한 결과, 이 지질이 2개의 나트륨이 결합한 지방산의 길이가 다른 2개의 피크(846, 18:1/18:0, 870, 20:3/18:0)로 검출되고, 포스파티딜트레오닌인 것을 확인할 수 있었다.
이상의 결과는 세린의 공급이 끊긴 경우에는 트레오닌이 대체물로서 이용되어 포스파티딜트레오닌이 생합성되는 것을 나타낸다. 따라서, 뉴런 자신에게는 세린을 합성하는 능력이 없고, 포스파티딜세린의 합성에 필요한 세린의 공급은 글리아세포에 크게 의존하고 있는 것으로 생각된다. 포스파티딜세린은 뉴런의 생존에 필수적인 단백질 키나아제 C의 활성화에 필수적인 지질이고(Kaibuchi, K., Takai, Y., and Nishizuka, Y., J. Bio1. Chem., 256, pp.7146-7149, 1981), 이 지질의 결핍은 세포의 생존을 위협하는 하나의 요인이라고 생각된다. 또한, 종래, 포스파티딜트레오닌이 신경에 존재하고 있다는 보고는 전혀 없다.
세린은 일반적으로 글루코스로부터 해당계의 대사 중간체인 3-포스포글리세린산으로부터 3단계의 효소반응, 즉 3-포스포글리세린산 →(포스포글리세린산탈수소효소) →3-포스포히드록시피루브산 →(포스포세린트란스아미나제) →포스포세린 →(포스포세린포스파타아제) →세린을 거쳐 생합성된다. 상기의 결과로부터 글리아세포는 이 경로로 생합성된 세린을 빠르게 세포밖으로 분비하고 있는 것이 밝혀졌지만, 해마 뉴런에서는 어떠한 이유로 세린의 합성이 대단히 적어서, 글리아세포로부터의 공급에 의지하고 있는 것으로 생각된다.
또한, 글리신도 뉴런의 세포사를 억제했지만, 이것은 글리신이 세포내로 들어가면 세린히드록시메틸트란스페라제에 의해서 용이하게 세린이 합성되는 것으로 설명될 수 있다. 다만, 세린은 세린히드록시메틸트란스페라제에 의해서 촉매되는 글리신의 de novo 합성의 전구체로도 사용되기 때문에, 세린의 고갈은 글리신의 고갈을 가져온다. 따라서 이들 2종의 아미노산이 없는 상태에서는 단백질 합성도 당연히 영향을 받는 것으로 생각된다.
(c) 세린의 생존촉진효과는 해마 뉴런 뿐 아니라 소뇌의 과립세포에 있어서도 관측되었다. 소뇌과립세포는 배양 일주일 후에 세린을 함유하지 않는 무혈청 배지로 모두 교환하여 배양을 계속하면 7일째에는 거의 모두가 세포사가 야기되었지만, 200μM의 세린을 가한 배지로 모두 교환한 후에 7일간 배양한 경우에는 세포사가 완전히 억제되어 있고, 세포의 형태도 유지되어 있었다. 또한, 소뇌 푸르킨예세포에 있어서도 세린이 생존촉진효과를 갖는 것이 확인되었다. 따라서, 중추신경세포 일반에 세린합성은 생존에 충분한 정도로 행해지지 않다고 생각된다.
소뇌 푸르킨예세포의 초대배양에 있어서의 세린의 효과를 확인하기 위해서, 소뇌 푸르킨예세포에 대하여 도 4에 기재된 각각의 처리를 하고, 6일간(A) 또는 12일간(B) 배양한 후, 항 칼빈딘항체로 푸르킨예세포를 염색하고 세포수를 세었다. 결과를 도 4에 나타낸다. 도면에서, 흰 그래프는 세린의 비존재하에서의 결과를 나타내고, 검은 그래프는 200μM 세린함유 배지에서의 결과를 나타낸다. 세린은 종상괴사인자 α(TNF-α)나 뇌유래 신경영양인자(BDNF: brain-derived nerotrofic factor) 등의 단백질성 영양인자의 활성을 증강하는 활성을 갖는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 의약은 뇌세포를 보호하여 세포사를 억제함과 동시에 세포의 수명을 연장하는 작용을 갖고 있다. 따라서, 본 발명의 의약은 뇌기능의 저하를 방지할 수가 있고/있거나, 뇌세포의 생존성의 저하에 의해 야기된 뇌기능 저하를 개선할 수 있다.
Claims (6)
- L-세린, 글리신 및 그들의 지방산 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로 포함하는 중추신경세포의 세포생존 촉진제.
- 제 1항에 있어서, L-세린을 유효성분으로 포함하는 중추신경세포의 세포생존 촉진제.
- L-세린, 글리신 및 그들의 지방산 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로 포함하는 뇌기능 저하의 예방 및/또는 치료제.
- 제 3항의 뇌기능 저하의 예방 및/또는 치료제의 제조를 위한 L-세린, 글리신 및 그들의 지방산 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 사용.
- 뇌기능 저하의 예방 및/또는 치료방법으로서, L-세린, 글리신 및 그들의 지방산 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 유효량을 환자에게 투여하는 공정을 포함하는 방법.
- 세포생존 촉진제인 L-세린 또는 글리신을 포함하는 중추신경세포 배양용의 배지 조성물.
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