KR20010021756A

KR20010021756A - 신규한 중합 조성물

Info

Publication number: KR20010021756A
Application number: KR1020007000319A
Authority: KR
Inventors: 다니엘 콘; 테오도르 스턴; 아브라함 레비
Original assignee: 로버트 더블유. 크레인; 라이프 메디칼 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date: 1997-07-11
Filing date: 1998-07-08
Publication date: 2001-03-15

Abstract

본 발명은 AB 폴리에스테르 폴리에테르 또는 관련 이중블록 및 삼중블록에 기초한 신규한 생분해성 중합 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 의한 조성물은 의료분야, 예를 들면, 수술과 같은 의료 과장에 이어서 발생하는 유착형성을 억제 또는 예방하고, 스텐트 및 이식조직을 포함한 수술부에 인체 내 일시적인 장벽으로서 코팅 제, 밀폐제, 윤활제, 인체내 생활성제의 유리촉진 제어제, 상처 및 화상 드레싱, 및 생분해성품을 제공하기 위하여 의료분야에 적용가능하다.

Description

신규한 중합 조성물{Novel Polymeric Compositions}

특정 의료분야 및 환경분야에 적용 가능한 개선된 중합 조성물에 대한 수요가 발생되어, 생호환성이며 상기 분야에 적용하기에 적절하도록 생흡수성/생분해성, 기계적 및 물리적 특성 및 관련 구조 특성이 우수한 강화된 물질을 제공하기 위하여, 신규한 개선된 생분해성 중합체에 대하여 계속적 연구가 이루어졌다.

초기의 생분해성/생흡수성 공중합체는 생흡수성 봉합재에 사용되는 폴리락트산 및/또는 폴리글리콜산 단일중합체 또는 공중합체에 초점을 맞추었다. 이들 초기의 중합체는 딱딱하거나 뻣뻣하고 유연성이 거의 없어서 종종 부러지곤 하는 중합체라는 단점이 있다. 또한, 이러한 동적인 면에서의 단점은 그의 적용을 더디게 하여, 이러한 보다 빨리 열화되는 중합체에 대한 연구의 필요성이 대두되었다.

유산, 클리콜산, ε-카프로락톤(ε-caprolactone), 폴리(오소에스테르) 및 폴리(오소탄산염), 폴리(에스테르아미드) 및 관련 중합체를 사용하는 기타 여러 공중합체를 합성하여 의료분야에 성공적으로 적용하였다. 그러나, 이들 중합체는 다음의 특성이 하나 이상 나타나는 단점이 있어 제한적이다: 유연성, 강도, 신장성, 경도/연도, 생호환성, 생분해성, 멸균성, 광범위한 적용에 대한 용이한 공식화 및 조직의 반응성.

최근의 연구는 폴리(옥시)알킬렌 및 콜리하이드록시카르복실산의 블록으로부터 유도되는 ACA 삼중블록 중합 조성물의 생성에 집중되고 있다. 이들의 공식화는 특히 수술 등의 의료분야 적용에 버금가는 유착 형성의 제한 및/또는 방지를 위해 사용하기에 바람직한 특성을 갖는다.

(발명의 목적)

본 발명의 목적은 생분해/생침식성이 적용의 중요한 특징인 되는 다양한 의료, 환경 및 기타 분야에 사용 가능한 신규한 중합 물질을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 투약이 용이하며 또는 광범위한 분야에서 사용 가능하도록 박막형태 및 로드, 실린더와 같은 고형구조, 포말, 현탁액, 점성 용액, 액상 중합체, 페이스트, 분무 또는 젤과 같은 다공성 구조로 제조 가능한 중합성 물질을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 유착을 실질적으로 방지하는데 사용가능하며 생물활성제를 전달하는데 효과적일 수 있는 중합성 물질을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 수용가능한 강도를 가지고, 바람직한 적용에 따라 환자의 조직에 반응 또는 미반응가능하며, 생흡수성인 여러 가지 제제로 제조될 수 있는 생흡수성 중합 물질을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 의약, 환경 및 기타 분야에의 적용을 포함한 투약 및 사용에 유연성을 제공하기 위하여, 예를 들면, 박막, 로드 및 실린더와 같은 다른 구조, 포말, 젤, 현탁액, 액상 중합체, 페이스트, 분무 또는 점성 용액 등 다양한 형태로 사용될 수 있는 중합성 장벽을 제공하는 것이다.

본 발명의 이러한 목적들은 후술되는 본 발명의 상세한 설명으로부터 더욱 명백히 이해된다.

(발명의 요약)

본 발명은 중합 물질에 대한 구성 블록(building blocks)로서 AB 이중블록(diblock)을 활용하는 다중블록의 중합 물질에 관한 것이다.

본 발명은 결합된 또는 가교결합된 폴리(에스테르)/폴리에테르 AB 또는 관련한 AB 이중블록으로 이루어지는 중합 조성물에 관한 것으로서, 여기에서 A는 단량체의 중합반응으로부터 유도되는 폴레에스테르 단위이며, B는 상기 폴리에스테르 단위(A블록)을 형성하기 위한 단량체의 중합 반응을 개시하는 분자를 포함하는 하이드록실, 아민 또는 카르복실기와 같은 비반응기로 말단처리된 분자 (단량체 또는 중합체 가능)를 포함하는 단량기 하이드록실기, 아민 또는 카르복실기이다. 본 발명에 의한 바람직한 실시예에서, 중합체 단위 A는 유산, 락티드, 글리콜산, 글리콜리드(glycolide), β-프로피오락톤(β-propiolactone), ε-카프로락톤(ε-caprolactone), δ-글루타로락톤(δ-glutarolactone), δ-발레로락톤(δ-valerolactone), β-부티로락톤(β-butyrolactone), 피발로락톤(pivalolactone), α,α-다이에틸프로피오락톤(α,α-diethylpropiolactone), 에틸렌 탄산염(ethylene carbonate), 트리메틸렌 탄산염(trimethylene carbonate), γ-부티로락톤(γ-butyrolactone), p-디옥사논(p-dioxanone), 1,4-디옥세판-2-온(1,4-dioxepan-2-one), 3-메틸-1,4-디옥산-2,5-디온(3-methyl-1,4-dioxane-2,5-dione), 3,3-다이메틸-1-4-디옥산-2,5-디온(3,3-dimethyl-1-4-dioxane-2,5-dione)로 이루어진 군으로부터 선택된 단량체, α-하이드록시낙산(α-hydroxybutyric acid), α-하이드록시길초산(α-hydroxyvaleric acid), α-하이드록시아이소길초산(α-hydroxyisovaleric acid), α-하이드록시카프로산(α-hydroxycaproic acid), α-하이드록시-α-에틸낙산(α-hydroxy-α-ethylbutyric acid), α-하이드록시아이소카프로산(α-hydroxyisocaproic acid), α-하이드록시-α-메틸길초산(α-hydroxy-α-methyl valeric acid), α-하이드록시헵타노산(α-hydroxyheptanoic acid), α-하이드록시스테아르산(α-hydroxystearic acid), α-하이드록시리그노세르산(α-hydroxylignoceric acid), 살리실산(salicylic acid)의 환상 에스테르들 및 이들의 혼합물의 중합반응으로부터 유도된다. B는 A블록을 가진 단량체의 중합작용을 개시할 수 있는 분자를 포함한 하이드록실, 아민, 카르복실로부터 유도된다. 본 발명의 실시예에서, 단일작용 분자 (단일작용 개시 분자로 명명되기도 한다)는 C₁내지 C₁₂, 아민, 알코올, 카르복실산이다. 알코올, 아민, 카르복실산은 알킬 아민, 알코올, 카르복실산, 또는 아릴 아민, 알코올, 카르복실산, 또는 아랄킬 아민, 알코올, 카르복실산, 또는 치환 알킬 아민, 알코올, 카르복실산, 또는 치환 아릴 아민, 알코올, 카르복실산, 또는 치환 아랄킬 아민, 알코올, 카르복실산이다. 다른 실시예에서, 단일작용 개시 분자는 폴리(산화알킬렌) 분자 또는 폴리(산화알킬렌)을 포함하는 분자이며, 바람직하게는 폴리(에틸렌 글리콜)로서 분자량이 100(디에틸렌 글리콜)에서 그 백배, 천배 이상으로 다양하며, 바람직한 분자량은 약 550에서 5,000 또는 그 이상의 범위를 가진다.

상기한 AB 이중블록은 추가 변형없이 사용될 수 있으며, 바람직하게는, 아래에 상세히 설명된 바와 같이 본 발명에 따라 사슬 증량 또는 결합제와 결합하여 결합 이중블록 또는 다중블록을 생성한다. 본 발명에 따른 중합 조성물의 장점은 비활성기로 말단처리되어 있다는 것이다. 즉, 본 발명의 중합 조성물은 어떠한 반응에라도 연관될 반응기를 말단에 가지고 있지 않다는 것이다. 본 발명은 비활성기 로 말단처리됨으로써 고체나 액체 형태에 상관없이 저장 안정성을 가질 수 있으며, 이는 하이드록실, 아민, 또는 카르복실산기등의 반응기로 말단처리된 조성물에 비하여 상당히 개선된 부분이다.

본 발명은 아래와 같은 화학 구조를 가진 중합체에 관한 것이다.

여기에서 a는 양의 정수이며,

X는 C₁-C₈알킬렌기, 바람직하게는 C₁(CH)알킬렌기이며,

R₁은 H 또는 CH₃, 바람직하게는 X가 C₂-C₈알킬렌기인 경우 H이며, Z는 아민 또는 하이드록실을 포함한 단일작용 단량체, 또는 하이드록실기-말단의 중합 조성물로부터 유도된다. 바람직하게, 아민 또는 알코올을 포함한 화합물은 알킬 (바람직하게 C₁-C₁₂) 아민 또는 알코올, 아릴 아민 또는 알코올, 아랄킬 아민 또는 알코올 또는 치환 알킬 (바람직하게 C₁-C₁₂) 아민 또는 알코올, 치환 아릴 아민 또는 알코올, 치환 아랄킬 아민 또는 알코올, 차단기 또는 C=C를 포함한 그룹에서 선택한다.

바람직하게 Z는 M-(O-R-)_m-Y로 나타낼 수 있다.

여기에서 m은 양의 정수이며,

Y는 O 또는 NH,

R은 C₂-C₁₀알킬렌기이며 바람직하게는 에틸렌기 그리고/또는 프로필렌기이며,

M은 비반응성 기, 또는 차단기 또는 -C=-C 그룹을 포함한 그룹,

바람직하게 C₁-C₁₂알킬기, 아릴기, 아랄킬기 또는 치환 C₁-C₁₂알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 차단기 또는 C=C를 포함한 그룹에서 선택한 그룹이다.

본 발명은 아래의 화학 구조를 가진 중합 조성물에 관한 것이다.

여기에서 a는 양의 정수이며,

Z는 아민 또는 하이드록실을 포함한 단일작용 단량체, 또는 하이드록실기-말단의 중합 조성물로부터 유도된다. 바람직하게, 아민 또는 알코올을 포함한 화합물은 알킬 (바람직하게 C₁-C₁₂) 아민 또는 알코올, 아릴 아민 또는 알코올, 아랄킬 아민 또는 알코올 또는 치환 알킬 (바람직하게 C₁-C₁₂) 아민 또는 알코올, 치환 아릴 아민 또는 알코올, 치환 아랄킬 아민 또는 알코올, 차단기 또는 C=C를 포함한 그룹에서 선택한다.

X는 C₁-C₈알킬렌기, 바람직하게 C₁(CH) 알킬렌기이며,

R''은 C₀-C₁₂알킬렌기 또는 하이드록실 또는 카르복실산 치환 알킬기, 시클로알킬, 하이드록실을 포함한 시클로알킬, 시클로알킬을 포함한 그룹, 아릴 또는 아릴을 포함한 그룹, 올리고 에스테르 또는 폴리에스테르, 폴리옥시알킬렌 체인을 포함한 그룹이며, 바람직하게는 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 옥사이드)-코(co)-폴리(프로필렌 옥사이드) 또는 폴리(에틸렌 옥사이드) 다량함유 사슬이다. R₁은 H 또는 CH₃이며, 바람직하게 X가 C₂-C₈알킬렌기인 경우 H이다.

바람직하게 Z는 M-(O-R-)_m-Y로 나타낼 수 있다.

여기에서 m은 양의 정수이며,

Y는 O 또는 NH,

R은 C₂-C₁₀알킬렌기이며 바람직하게는 에틸렌기 그리고/또는 프로필렌기이며, M은 비반응성 기, 또는 차단기 또는 -C=-C 그룹을 포함한 그룹, 바람직하게 C₁-C₁₂알킬기, 아릴기, 아랄킬기 또는 치환 C₁-C₁₂알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 차단기 또는 C=C를 포함한 그룹에서 선택한 그룹이다.

보다 바람직하게, M은 메틸 또는 에틸이다.

본 발명은 아래의 화학 구조에 따른 중합 조성물에 관한 것이다.

여기에서 a는 양의 정수이며,

X는 C₁-C₈알킬렌기, 바람직하게 C₁(CH) 알킬렌기이며,

R'은 C₂-C₁₂알킬렌기, 시클로알킬 또는 시클로알킬을 포함한 그룹, 아릴 또는 아릴을 포함한 그룹, 4,4'-디페닐메탄, 톨루엔, 나프탈렌, 4,4'-디시클로헥실메탄, 시클로헥실, 3,3'-디메틸페닐, 3,3'-디메틸-디페닐메탄, 4,6'-자일렌, 3,5,5-트리메틸시클로헥실, 2,2,4-트리메틸헥사메틸렌 또는 p-페닐린 또는 폴리(에틸렌 옥사이드)를 포함한 또는 폴리(에틸렌 옥사이드)를 다량 함유한 사슬이며, R₁은 H 또는 CH₃이며, 바람직하게 X가 C₂-C₈알킬렌기인 경우 H이다.

바람직하게 Z는 M-(O-R-)_m-Y로 나타낼 수 있다.

여기에서 m은 양의 정수이며,

Y는 O 또는 NH,

R은 C₂-C₁₀알킬렌기이며 바람직하게는 에틸렌기 그리고/또는 프로필렌기이며, M은 비반응성 기, 또는 차단기 또는 -C=C- 그룹을 포함한 그룹,

바람직하게 C₁-C₁₂알킬기, 아릴기, 아랄킬기 또는 치환 C₁-C₁₂알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 차단기 또는 C=C를 포함한 그룹에서 선택한 그룹이다. 보다 바람직하게 M은 메틸 또는 에틸이다.

본 발명은 또한 아래와 같은 화학 구조를 가진 중합 조성물에 관한 것이다.

여기에서 a는 양의 정수이며,

X는 C₁-C₈알킬렌기, 바람직하게 C₁(CH) 알킬렌기이며,

R'은 C₂-C₁₂알킬렌기, 시클로알킬 또는 시클로알킬을 포함한 그룹, 아릴 또는 아릴을 포함한 그룹, 4,4'-디페닐메탄, 톨루엔, 나프탈렌, 4,4'-디시클로헥실메탄, 시클로헥실, 3,3'-디메틸페닐, 3,3'-디메틸-디페닐메탄, 4,6'-자일렌, 3,5,5-트리메틸시클로헥실, 2,2,4-트리메틸헥사메틸렌 또는 P-페닐린 또는 폴리(에틸렌 옥사이드)를 포함한 또는 폴리(에틸렌 옥사이드)를 다량 함유한 사슬이며, R'''는 디이소시안산염과 반응하여 우레탄기를 생성하는 디올, 디이소시안산염과 반응하여 요소기를 생성하는 디아민, 디이소시안산염과 반응하여 아미드기를 생성하는 디카르복실산으로 구성된 그룹으로부터 유도 또는 선택된다. 바람직하게, 상기 디올은 에틸렌 글리콜, 부탄디올, -(O-R)m-O- 구조의 폴리(옥시알킬렌)디올 화합물 (여기에서 R은 C₂-C₁₀알킬렌기 (바람직하게 에틸렌기 그리고/또는 프로필렌기)이며 m은 양의 정수이다), 폴리(에틸렌 옥사이드)를 다량 함유한 디올을 특히 포함한 폴리(옥시알킬렌)을 다량 함유한 디올, OH-말단 폴리카프로락톤 또는 기타 OH-말단 폴리에스테르, 올리고데스테르 또는 ACA 삼중블록 (여기에서, A는 폴리에스테르 단위, C는 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 옥사이드)-코(co)-폴리(프로필린 옥사이드), 폴리(에틸렌 옥사이드)를 다량 함유한 사슬, 상기한 디올 및 디아민, 바람직하게 상기 디아민은 C₂-C₂₄(바람직하게 C₂-C₁₂) 디아민, 보다 바람직하게 에틸렌 디아민 및 헥사메틸렌 디아민, 아미노산, 올리고펩타이드로 구성된 그룹에서 선택된다)과 같은 C₂-C₂₄(바람직하게 C₂-C₁₂) 디올로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

바람직하게 상기 디카르복실산은 C₀-C₂₄(바람직하게 C₂-C₁₂) 디카르복실산, 호박산, 지방산, 아디핀산, 능금산, 수석산, 수산, 말레산, 퓨마르산, COOH-말단 폴리카프로락톤, COOH-말단 폴리에스테르 또는 올리고에스테르로 구성된 그룹에서 선택되며, R1은 H 또는 CH₃이며, 바람직하게 X가 C₂-C₈알킬렌기인 경우 H이다.

바람직하게 Z는 M-(O-R-)_m-Y로 나타낼 수 있다.

여기에서 m은 양의 정수이며,

Y는 O 또는 NH,

또한 본 발명은 아래의 화학 구조를 가진 조성물에 관한 것이다.

여기에서 a는 양의 정수이며,

X는 C₁-C₈알킬렌기, 바람직하게 C₁(CH) 알킬렌기이며,

R₁은 수소 또는 메틸기이며, X가 C₂-C₈알킬렌기인 경우에 바람직하게 H이며,

R"은 C₀-C₁₂알킬렌기 또는 하이드록실 또는 카르복실산 치환 알킬기, 시클로알킬, 하이드록실을 포함한 시클로알킬, 또는 시클로알킬을 포함한 그룹, 아릴 또는 아릴을 포함한 그룹, 카르복실-말단 올리고에스테르 또는 폴리에스테르, 또는 폴리옥시알킬렌 사슬을 포함한 그룹, 또한 바람직하게 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 옥사이드)-코(co)-폴리(프로필렌 옥사이드) 또는 폴리(에틸렌 옥사이드)를 다량 함유한 사슬로 구성된 폴리옥시알킬렌 사슬을 포함한 그룹이며,

R₂는 디이소시안산염과 반응하여 우레탄기를 생성하는 디올, 디이소시안산염과 반응하여 요소기를 생성하는 디아민, 디이소시안산염과 반응하여 아미드기를 생성하는 디카르복실산으로 구성된 그룹으로부터 유도 또는 선택된다. 바람직하게, 상기 디올은 에틸렌 글리콜, 부탄디올, -(O-R)m-O- 구조의 폴리(옥시알킬렌)디올 화합물 (여기에서 R은 C₂-C₁₀알킬렌기 (바람직하게 에틸렌기 그리고/또는 프로필렌기)이며 m은 양의 정수이다), 폴리(에틸렌 옥사이드)를 다량 함유한 디올을 특히 포함한 폴리(옥시알킬렌)을 다량 함유한 디올, OH-말단 폴리카프로락톤 또는 기타 OH-말단 폴리에스테르, 올리고데스테르 또는 ACA 삼중블록 (여기에서, A는 폴리에스테르 단위, C는 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 옥사이드)-코(co)-폴리(프로필린 옥사이드), 폴리(에틸렌 옥사이드)를 다량 함유한 사슬, 상기한 디올 및 디아민,

바람직하게 상기 디아민은 C₂-C₂₄(바람직하게 C₂-C₁₂) 디아민, 보다 바람직하게 에틸렌 디아민 및 헥사메틸렌 디아민, 아미노산, 올리고펩타이드로 구성된 그룹에서 선택된다)과 같은 C₂-C₂₄(바람직하게 C₂-C₁₂) 디올로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

바람직하게 상기 디카르복실산은 C₀-C₂₄(바람직하게 C₂-C₁₂) 디카르복실산, 호박산, 지방산, 아디핀산, 능금산, 수석산, 수산, 말레산, 퓨마르산, COOH-말단 폴리카프로락톤, COOH-말단 폴리에스테르 또는 올리고에스테르로 구성된 그룹에서 선택된다.

바람직하게 Z는 M-(O-R-)_m-Y로 나타낼 수 있다.

여기에서 m은 양의 정수이며,

Y는 O 또는 NH,

R은 C₂-C₁₀알킬렌기이며 바람직하게는 에틸렌기 그리고/또는 프로필렌기이며, M은 비반응성 기, 또는 차단기 또는 -C=C- 기를 포함한 그룹,

본 발명의 다른 실시예들은 아래의 화학 구조를 가진 중합 조성물에 관한 것이다.

여기에서 a는 양의 정수이며,

Z는 아민 또는 하이드록실을 포함한 단일작용 단량체, 또는 하이드록실기-말단 중합 조성물로부터 유도된다. 바람직하게, 아민 또는 알코올을 포함한 화합물은 알킬 (바람직하게 C₁-C₁₂) 아민 또는 알코올, 아릴 아민 또는 알코올, 아랄킬 아민 또는 알코올 또는 치환 알킬 (바람직하게 C₁-C₁₂) 아민 또는 알코올, 치환 아릴 아민 또는 알코올, 치환 아랄킬 아민 또는 알코올, 차단기 또는 C=C를 포함한 그룹에서 선택한다.

X는 C₁-C₈알킬렌기, 바람직하게 C₁(CH) 알킬렌기이며,

R'은 C₂-C₁₂알킬렌기, 시클로알킬 또는 시클로알킬을 포함한 그룹, 아릴 또는 아릴을 포함한 그룹, 4,4'-디페닐메탄, 톨루엔, 나프탈렌, 4,4'-디시클로헥실메탄, 시클로헥실, 3,3'-디메틸페닐, 3,3'-디메틸-디페닐메탄, 4,6'-자일렌, 3,5,5-트리메틸시클로헥실, 2,2,4-트리메틸헥사메틸렌 또는 P-페닐린 또는 폴리(에틸렌 옥사이드)를 포함 또는 다량 함유한 사슬을 포함한 폴리(옥시알킬렌) 사슬이며,

R'''는 디이소시안산염과 반응하여 우레탄기를 생성하는 디올, 디이소시안산염과 반응하여 요소기를 생성하는 디아민, 디이소시안산염과 반응하여 아미드기를 생성하는 디카르복실산으로 구성된 그룹으로부터 유도 또는 선택된다. 바람직하게, 상기 디올은 에틸렌 글리콜, 부탄디올, -(O-R)m-O- 구조의 폴리(옥시알킬렌)디올 화합물 (여기에서 R은 C₂-C₁₀알킬렌기 (바람직하게 에틸렌기 그리고/또는 프로필렌기)이며 m은 양의 정수이다), 폴리(에틸렌 옥사이드)를 다량 함유한 디올을 특히 포함한 폴리(옥시알킬렌)을 다량 함유한 디올, OH-말단 폴리카프로락톤 또는 기타 OH-말단 폴리에스테르, 올리고데스테르 또는 ACA 삼중블록 (여기에서, A는 폴리에스테르 단위, C는 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(에틸렌 옥사이드)-코(co)-폴리(프로필린 옥사이드), 폴리(에틸렌 옥사이드)를 다량 함유한 사슬, 상기한 디올 및 디아민, 바람직하게 상기 디아민은 C₂-C₂₄(바람직하게 C₂-C₁₂) 디아민, 보다 바람직하게 에틸렌 디아민 및 헥사메틸렌 디아민, 아미노산, 올리고펩타이드로 구성된 그룹에서 선택된다)과 같은 C₂-C₂₄(바람직하게 C₂-C₁₂) 디올로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

바람직하게 상기 디카르복실산은 C₀-C₂₄(바람직하게 C₂-C₁₂) 디카르복실산, 호박산, 지방산, 아디핀산, 능금산, 수석산, 수산, 말레산, 퓨마르산, COOH-말단 폴리카프로락톤, COOH-말단 폴리에스테르 또는 올리고에스테르로 구성된 그룹에서 선택되며, R1은 H 또는 CH₃이며, 바람직하게 X가 C₂-C₈알킬렌기인 경우 H이며 X가 C₁인 경우 CH3이다.

바람직하게 Z는 M-(O-R-)_m-Y로 나타낼 수 있다.

여기에서 m은 양의 정수이며,

Y는 O 또는 NH,

여기에서 a는 양의 정수이며,

X는 C₁-C₈알킬렌기, 바람직하게 C₁(CH) 알킬렌기이며,

바람직하게 Z는 M-(O-R-)_m-Y로 나타낼 수 있다.

여기에서 m은 양의 정수이며,

Y는 O 또는 NH,

상기 각각의 화학 구조식에서 Z는 단일작용 카르복실산으로부터 유도될 수 있다는 점에 유의한다. 상기 식에서, 결과로 생성되는 중합체의 화학 구조는 이와 같은 개시를 반영한다. 그러므로, 단일작용 산에 의한 폴리에스테르 사슬의 개시로 인한 AB 이중블록은 카르복실레이트(카르복실산)기로 종말처리되며 디이소시안산염과 결합하거나 (아미드를 함유한 그룹을 생성함), 디올과 결합하거나 (에르스테를 함유한 그룹을 생성함), 디아민과 결합하거나 (아미드를 함유한 그룹을 생성함), 경우에 따라서는, 하이드록실아민과 결합한다 (하이드록실아민의 일단에 에스테르 그룹을 다른 일단에 아미드 그룹을 생성함). 따라서, AB 이중블록에 기초하며 복합 결합제와 결합한 다중블록은 상기한 바과 유사한 중합체를 생성한다. 본 발명의 범위내에서 통상의 기술을 가진 자는 상기한 바와 유사한 화학 구조를 가지나, 폴리에스테르 A 블록의 중합화를 개시하는 단일작용 카르복실산 화합물을 이용한 중합 화합물을 용이하게 생성할 수 있을 것이다.

본 발명은 또한 약 1:2 몰비를 가진 결합제와 함께 디올, 디아민, 또는 디카르복실산의 반응 생성물을 포함한 중합 조성물에 관한 것이며, 결과로 생성되는 물질은 단일작용 하이드록실, 아민 또는 카르복실산을 함유한 화합물과 반응하여 펜타머를 생성한다. 본 발명의 일면에 따른 디올, 디아민, 또는 디카르복실산은 두 개의 기능적 그룹을 포함한 화합물(단량체 또는 중합 화합물 포함)이며, 하나 이상의 사슬 증량제 또는 결합제와 반응한다. 본 발명에서, 사슬 증량제 또는 결합제는 몰 여분으로 사용되며, 바람직하게 약 1몰의 디올, 디아민, 또는 디카르복실산에서 약 2몰의 사슬 증량제 또는 결합제를 사용한다. 본 발명에 따르면, 사슬 증량제 또는 결합제로부터의 2개의 반응성 그룹을 포함하는 중간 생성물은 단일작용 알코올, 아민, 또는 카르복실 화합물(단량체 또는 중합체)과 반응하여 펜타머를 생성한다. 본 발명의 일면에 의해 사용된 디올, 디아민, 카르복실산 화합물은 ACA 트리블록이며, 여기에서 A는 폴리에스테르 단위, C는 디올, 디아민, 디카르복실한 화합물로 구성된 그룹에서 선택된 화합물이다. 본 발명의 일면에서, 디올은 에틸렌 글리콜과 부탄디올, -(O-R)m-O- 의 구성을 가진 폴리(옥시알킬렌)디올 화합물 (여기에서 R은 C₂-C₁₀알킬렌기 (바람직하게는 에틸렌기 그리고/또는 프로필렌기)이며, m은 양의 정수), 폴리(에틸렌 옥사이드)를 다량 함유한 디올을 특히 포함한 폴리(옥시알킬렌)를 다량 함유한 디올, OH-말단 폴리카프로락톤, OH-말단 폴리에스테르 또는 올리고에스테르로 구성된 C₂-C₂₄(바람직하게 C₂-C₁₂) 디올로 구성된 그룹에서 선택되며, 디아민은 에틸렌 디아민 및 헥사메틸렌 디아민, 아미노산, 올리고펩타이드를 포함한 C₂-C₂₄(바람직하게 C₂-C₁₂) 디아민으로 구성된 그룹에서 선택된다. 디카르복실산은 호박산, 피멜산 (pimelic acid), 아제라산 (azelaic acis), 지방산, 아디핀산, 능금산, 수석산, 수산, 말레산, 퓨마르산, COOH-말단 폴리카프로락톤, COOH-말단 폴리에스테르 또는 올리고에스테르를 포함한 C₂-C₂₄(바람직하게 C₂-C₁₂) 디카르복실산으로 구성된 그룹에서 선택된다. 본 발명의 실시예에서, ACA 삼중블록은 올리고에스테르 또는 폴리에스테르로 구성된 A블록과 폴리(옥시)알킬렌으로 구성된 C블록으로 구성된다.

본 발명에 의한 방법은, 유착을 발전시킬 위험에도 불구하고 환자의 신체 일정 부분에 AB 이중블록 (바람직하게 이중-이중블록) 또는 사슬 증량되며 결합 그리고/또는 가교결합되며 항유착성을 증진하기 위해 폴리에틸렌산 특성을 충분히 함유한 ACA 삼중블록을 투여 또는 부착한다. 바람직하게, A블록은 하이드록시산 단위 또는 이들의 환상 이량체, 더욱 바람직하게 α-하이드록시산 단위로부터 유도된 지방족 에스테르 단위로 구성된다. 다수의 실시예에서, 본 발명의 방법은 외과적 치료 또는 절제의 대상인 환자의 신체 일부분에 인스탄트 중합 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명에서, 중합 물질은 유착물의 생성을 방해하는 장벽으로 작용한다. 이러한 방해의 기간 후에, 중합체는 열화되어 환자의 신체로 재흡수되거나 환자의 신체로부터 배출된다. 본 발명에 따르면, 비흡수 또는 이물 반응과 연관된 문제들이 상당히 감소 또는 예방된다.

본 발명에 의한 중합체는 박막 형태, 그리고 로드, 실린더, 포말, 페이스트, 현탁액, 점성용액, 액상 중합체, 스프레이 또는 젤을 포함한 기타 구조와 같은 다양한 형태로 사용된다. 본 발명에 의한 중합체는 다양한 의료 분야에 사용될 수 있는데, 예를 들면, 의료분야에서, 수술과 같은 의료 과정에 후속되는 유착 생성을 감소 또는 예방하기 위해, 또한, 스텐트 및 이식 조직을 포함한 외과에 사용되는 물품들, 예를 들면, 코팅제, 밀봉제, 윤활제, 인체내 일시적인 장벽, 인체내 생활성제의 유리촉진 제어제, 상처 및 화상 드레싱, 생분해성품등을 생성하기 위해 사용될 수 있다.

중합체의 형태는 중합체가 사용되는 분야에 따라 달라진다. 외과분야에서의 유착의 발생을 예방 또는 감소하는 경우에, 중합체의 형태는 실행되는 수술의 유형 또는 취급 조건 및 부분에 따라 달라진다. 또한, 신체 특정 부분에의 중합체 투여의 필요성은 중합체가 투여되는 형태에 영향을 끼친다. 본 발명의 일면에 따른 방법은 수술후 치유의 초기 단계동안 발생하는 조직 유착을 발생하기 위해 수술후에 사용된다. 그러므로, 조직이 치유 또는 절제되는 모든 경우에서, 본 발명에 따른 중합체는 유착을 예방할 수 있다. 본 발명에 따른 일부 응용분야에서, 중합체는 병이 진행중인 상황뿐 아니라 수술후에도 발생가능한 조직간 또는 이식 물질간의 유착을 예방하기 위해 사용된다.

본 발명에 따른 항유착의 면에서, 본 발명의 중합체는 바람직하게 폴리에스테르/폴리(옥시알킬렌) ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록 (AB 다중블록 포함)에 기초하며, 여기에서 A는 바람직하게 하이드록시산 단위 또는 그의 환상 이량체등에서, 보다 바람직하게, 연관된 에스테르 또는 락톤과 같은 α-하이드록시 단위 또는 그의 환상 이량체등에서 유도된 지방산 에스테르 단위로 구성된 중합체이다. 바람직하게, A블록은 지방족 α-하이드록시 카르복실산 또는 연관된 산, 에스테르 또는 유산, 락티드, 글라이콜산, 글라이콜라이드와 같은 유사 화합물, 또는 연관된 지방족 하이드로옥시카르복실산 또는 예를 들면, β-프로피오락톤(β-propiolactone), ε-카프로락톤(ε-caprolactone), δ-글루타로락톤(δ-glutarolactone), δ-발레로락톤(δ-valerolactone), β-부티로락톤(β-butyrolactone), 피발로락톤(pivalolactone), α,α-다이에틸프로피오락톤(α,α-diethylpropiolactone), 에틸렌 탄산염(ethylene carbonate), 트리메틸렌 탄산염(trimethylene carbonate), γ-부티로락톤(γ-butyrolactone), p-디옥사논(p-dioxanone), 1,4-디옥세판-2-온(1,4-dioxepan-2-one), 3-메틸-1,4-디옥산-2,5-디온(3-methyl-1,4-dioxane-2,5-dione), 3,3-다이메틸-1-4-디옥산-2,5-디온(3,3-dimethyl-1-4-dioxane-2,5-dione), α-하이드록시낙산(α-hydroxybutyric acid), α-하이드록시길초산(α-hydroxyvaleric acid), α-하이드록시아이소길초산(α-hydroxyisovaleric acid), α-하이드록시카프로산(α-hydroxycaproic acid), α-하이드록시-α-에틸낙산(α-hydroxy-α-ethylbutyric acid), α-하이드록시아이소카프로산(α-hydroxyisocaproic acid), α-하이드록시-α-메틸길초산(α-hydroxy-α-methyl valeric acid), α-하이드록시헵타노산(α-hydroxyheptanoic acid), α-하이드록시스테아르산(α-hydroxystearic acid), α-하이드록시리그노세르산(α-hydroxylignoceric acid), 살리실산(salicylic acid)의 환상 에스테르들 및 이들의 혼합물의 중합반응으로부터 유도된 α-하이드록시산 단위로 구성된다. 본 발명에서는 바람직하게 α-하이드록시산이 사용된다. 본 발명에서 사용된 삼중블록 및 이중블럭 (그리고 이들의 다중블럭)의 A블럭은 바람직하게 폴리(α-하이드록시-카르복실산), 예를 들면, 폴리(글라이콜산), 폴리(L-유산), 폴리(D, L-유산)으로 구성되는데, 이것은 이러한 중합체들이 열화되어 환자에 의해 신진대사되는 단량체 단위를 생성하기 때문이다. 본 발명의 이러한 항유착 방법에서 사용된 삼중 블록의 B블록은 바람직하게 하이드록실, 카르복실실산 또는 아민 말단 폴리(옥시알킬렌) 블록 (바람직하게, 하이드록실 종결됨)이며, 보다 바람직하게, 폴리(에틸렌 옥사이드) 단일중합체 또는 폴리(에틸렌 옥사이드)-코-폴리(프로필린 옥사이드) 블록 공중합체이다.

상기 삼중블록 또는 이중블록(다중블록 포함)은 바람직하기로는 하이드록시기 또는 아민기로 말단처리되고, 삼중블록 또는 이중블록을 고분자량 사슬에 결합하기 위하여 다이이소시안산염(diisocyanate), 다이카르복실산염(dicarboxylate), 다이에스테르 또는 다이아실 할로겐화물기(diacyl halide goup)와 같은 이작용기성 사슬 증량제를 사용하여 사슬늘림 또는 결합된다. 이중블록의 경우, 이들은 삼중블록이 동일한 사슬 증량제로써 사슬늘림되는 바와 마찬가지로 이작용기 사슬 증량제와 결합된다. 양자택일적으로, 삼중블록은 카르복실산 부분 또는 에스테르기(에스테르기로서 직접 반응될 수 있고, "활성" 에스테르기로서 활성화되거나 아실 할로겐화물과 같은 활성 아실기로 전환될 수 있는) 또는 이소시안산염기와 같은 기로 말단처리 되고 나서 디올(diol), 디아민, 하이드록실아민, 또는 폴리옥시에틸렌 (폴리에틸렌 글리콜) 또는 폴리(에틸렌 산화물)-코(co)-폴리(산화프로필렌) 블록 공중합체 사슬 증량제 (특히, 수용성이나 수분산성 젤, 현탁액 또는 점성 용액)와 같은 이작용기성 사슬 증량제와 반응되어, 바람직하기로는 고분자량을 가진 사슬 늘린 중합체를 생성한다. 본 발명에 의한 결합 디블록 및 수용성 다중블록은 본 발명에 의하여 점서이 감소된 적용의 중합체 또는 본 발명에 의하여 별모양 또는 콤 중합체를 제공하는 데에 특히 유용하다.

수술 후 유착 형성을 제한 또는 방지하는 것에 관련한 본 발명의 특징에 있어서, 본 발명에 사용하기 위한 바람직한 중합체는 다음의 특징을 갖는다: 그것은 예비중합, 사슬늘림(삼중블록의 경우) 및 결합되고(이중블록 또는 일부 중합체의 경우), 일부 중합체는 실질적으로 비가교결합되며 생분해 및/또는 생흡수성이다. 다른 특징에 의하면, 중합체는 특히, 이중블록이 별모양 중합체를 생성하는 데에 사용되는 경우 가교결합될 수 있다. 바람직한 중합체는 인간 조직을 포함하여 동물에 반응성 또는 비반응성이다. 일반적으로, 본 발명에 의한 바람직한 중합체는 의도하지 않거나 불리한 조직 반응을 일으키지 않는다. 본 중합체는 유착을 감소시키거나 예방하기 위한 장벽 물질로서 뿐만 아니라 코팅제, 밀봉제, 윤활제를 포함한 기타 적용 및 비의료분야의 적용에도 유리하게 사용된다. 본 발명에 의한 박막과 같은 여러 가지 미리 형성된 구조에 사용되는 중합체는 치료될 조직 표면에 실질적으로 일치될 수 있을 만큼 충분하게 유연하고, 또한 동시에 상기 물질을 조직에 봉합하는 중요하고 효과적인 장벽으로서 기능할 만큼 충분한 강도를 가진다. 본 발명에 의한 젤, 현탁액, 페이스트 및 점성 용액과 같은 기타 형태로 사용되는 중합체는 또한 체내 부위에 중분히 전달될 만큼 구조적인 일체성을 가지며, 전달될 수 있도록 수용성 및/또는 수분산성인 동시에 유착을 방지한다.

본 발명에서, PELA는 다이이소시안산염(diisocyanate), 가장 바람직하기로는 헥사메틸렌 다이이소시안산염으로 사슬 늘린 폴리(에틸렌 산화물) 및 폴리(유산) 블록으로 구성된 본 발명에 의한 항-유착 형성 방법에 사용되는 바람직한 중합체를 일컫는 일반명이다. PELA 중합체는 폴리(에틸렌 산화물) 사슬의 평균 분자량 및 그것의 (EO/LA) 비에 의해 그 조성이 일반적으로 표시되는데, 여기에서 EO는 존재하는 에틸렌 산화물 단위의 수이고 LA는 존재하는 락토일(lactoyl) 단위의 총수이다. EO/LA 비의 일반적인 정의는 이하에서 설명된다.

본 발명의 항-유착 특성에 있어서, ACA 삼중블록은 폴리(하이드록시산) 블록 및 폴리(옥시알킬렌 블록), 바람직하기로는 폴리(α-하이드록시산) 블록 및 에틸렌 글리콜, 다이에틸렌 글리콜 및 폴리(에틸렌 산화물) 사슬 또는 폴리(에틸렌 산화물)-코(co)-폴리(산화프로필렌) 블록 공중합체로 구성된 실질적으로 비수용성 단위인 것이 바람직하다. 본 중합체의 ACA 삼중블록의 A 블록은 생분해성이며 그 크기가 1 단량체 단위 (하나 이상의 하이드록시산 단위를 포함한 락티드 및/또는 글리콜리드(glycolide) 또는 관련 반응물이 A 블록을 생성하기 위해 사용되는 유산, 글리콜산 또는 관련 하이드록시산 (에스테르)으로 간주되는 A 블록 내에 단량체 단위) 내지 약 400 이상의 단량체 단위로서, 약 4 내지 약 50 단위의 크기가 바람직하며, 더 바람직하기로는 약 6 내지 약 30 단위, 더욱 더 바람직하기로는 약 8 내지 약 16 단량체 단위인데, 그 길이는 본 발명에 의한 삼중블록에서 A 블록과 결합되는 C 블록의 길이 또는 분자량에 따라 좌우된다. A 블록의 크기는 형성된 ACA 삼중블록의 전반적인 물리적 특징 및 C 블록의 크기에 따라 상기 범위를 벗어나게 된다.

본 발명에 의한 AB 이중블록 및 다중블록의 A블록은 사용될 최종 산물에 대한 적용에 따라 그 크기가 하나의 단량체(에스테르) 단위로부터 약 500여 단위의 범위에 이른다. 저분자량이 바람직한 (저점도) 적용 분야에 있어서, A 블록의 분자량은 예를 들면 1 단량체 단위 내지 약 20 단량체 단위로 저분자량인 것이 바람직하다.

항-유착 방법에 사용되는 본 발명에 의한 ACA 삼중블록 및 AB 이중블록에 있어서,Ａ블록은 상기한 바와 같이 바람직하기로는 α-하이드록시산으로부터 유도되며, 더 바람직하기로는 글리콜산, 유산 (생흡수성을 촉진시키기 위하여 바람직하기로는 L 또는 D,L 혼합물) 단위 또는 (이하에서 더 상세히 설명될) 글리콜리드(glycolide) 또는 락티드 반응물 형태로 되는 이들의 혼합물로부터 유도된다. 수술 후 유착을 감소시키거나 예방하기 위하여 사용되는 최종 중합체에서, A 블록은 기질에 단단한 영역을 만들어내고 강도 및 구조적 일체성을 중합체에 제공하는 경향이 있다. A 블록은 비수용성이므로, ACA 삼중블록에서 A 및 C 블록과 유착을 예방하거나 감소시키기 위해 사용되는 최종 중합체와의 상 분리를 바람직하게 촉진시키기 위하여 더욱 수용성/수분산성인 B 블록 또는 Ｃ블록과의 조합으로 크기가 결정된다. 이와 같이, A 블록은 본질적인 구조적 특징을 가진 최종 중합체를 적하하는데, 이는 B 블록 또는 C 블록과의 조합으로 A 블록에 의해 적하되는 강도, 구조적 일체성 및 생분해성과 결합해 (B 블록 또는 C블록에 의해 적하되는 것으로 생각되는) 우수한 항유착 특징을 갖는 중합체로 된다. 그 외에, 본 발명 실시예에 있어서, A 블록의 길이는 물질에 상 분리된 미세구조를 제공하는데 중요하다고 생각된다.

항유착 치료에 관한 본 발명의 일 특징에 있어서, 상기 B 블록 (AB 이중불록의 경우) 및 C 블록(ACA 삼중블록의 경우)은 바람직하기로는 폴리(에틸렌 산화물) 또는 폴리(에틸렌 산화물)-코(co)-폴리(산화프로필렌) 블록 공중합체 및 이하에서 정의되는 바와 같은 분자량 (M_w)의 기타 PEO 다량 함유 사슬로 구성된다. B 블록 또는 C블록은 바람직하기로는 그 크기가 약 100 Da (달톤) 내지 약 200,000 Da 이상으로 다양하며, 더욱 바람직하기로는 약 400 Da 내지 약 20,000 Da이다. 더욱 더 바람직하기로는, B 블록 또는 C블록은 크기가 약 400 내지 약 10,000 Da에 이르는 폴리(에틸렌 산화물)이다. 본 발명에 의하면, 바람직한 최종 공식화의 종류 및 그것의 전달 특성에 따라, 우수한 항유착 특성을 갖는 중합체를 제공하기 위하여 B 또는 C 블록 및 A 블록의 길이를 변화시킬 수 있음은 당업자에게 자명하다.

본 발명의 항유착 특성에 있어서, 본 발명에 의한 ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록 (일부 다중블록 포함)은 일반적으로 ACA 삼중블록의 두 개의 A 블록 (바람직하기로는, 유산과 같은 α-하이드록시산) 또는 AB 이중블록의 A 블록에서 단량체 단위의 총수로 나뉜 B 블록 [바람직하기로는, 폴리(에틸렌 산화물), 반복 단위는 이 경우에 에틸렌 산화물 단위임]의 길이 (단량체 반복 단위 수)에 의하여 설명된다. 이 비율을 EO/LA 비라고 말한다. 본 발명에 따라서 사슬늘림되고, 결합 또는 가교결합된 ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록으로 구성되는 중합체는 또한 중합체에 대한 EO/LA 비로 설명될 수 있는데, 이 경우에 EO/LA 비는 단순히 중합체 전체에서 단량체 단위에 대한 옥시알킬렌 단위의 비를 나타낼 뿐이다. 중합체 전체의 EO/LA 비는 NMR 분석에 의하여 결정될 수 있다. 이들 중합체는 또한 폴리(에틸렌 산화물) (PEG) 사슬의 평균 분자량 및 삼중블록, 이중블록 또는 총 중합체 중 PEG 사슬의 중량%에 의해 그 조성이 표시될 수도 있다. 그러나, 사슬 증량제, 결합제 또는 가교결합제가 폴리(에틸렌 산화물) 사슬로 구성된 경우에, 중합체에 대한 EO/LA 비는 ACA 삼중블록, AB 이중블록 또는 다중블록에서 발견되는 EO/LA 비로부터 상당히 변화될 수 있다 (EO의 총량은 사슬 증량제로부터 EO의 기여로 인하여 상당히 더 커질 수 있고, 따라서, 중합체에 대한 EO/LA 비는 ACA 삼중블록, AB 이중블록 또는 다중블록에 대해서보다 상당히 더 클 수 있다). 마찬가지로, 이러한 중합체에서 발견되는 PEG의 중량%는 또한 ACA 삼중블록, AB 이중블록 또는 다중블록에서 발견되는 PEG의 중량%와는 상당히 다를 수 있다.

표현의 제한 없이, EO/LA 비의 개념은 폴리(에틸렌 산화물)-유산 블록 공중합체 (PELA) 6,000/3.8로서 기술되는 중합체로 예시되는데, 이는 평균 분자량 6,000과 EO/LA 비 3.8을 갖는 PEG 사슬로 구성되는 헥사메틸렌 다이이소시안산염 사슬 연장된 ACA 삼중블록 공중합체이다. 따라서, 이 중합체 내의 삼중블록은 대략 136 에틸렌 산화물 단위를 포함한 B 블록과 각각 평균적으로 대략 18 LA 단위를 포함하는 두 개의 A 블록에 대해 6,000 분자량 PEG 단량체로 구성된다. 양자택일적으로, 동일한 중합체는 6,000/69.8%로서 표시될 수 있는데, 여기서 6,000은 PEG 사슬의 평균 분자량이고, 69.8%는 ACA 삼중블록의 PEG 중량%이다. 상기 PELA 6,000/3.8 중합체에 대하여, 삼중블록의 분자량은 대략 8592 (PEG 사슬은 6,000, 두 개의 폴리 (유산) A 블록 각각의 분자량은 대략 1296, 두 개의 A 블록은 총 2592)이다. 따라서, 이 삼중블록에서 PEG 블록의 중량%는 69.8% (6,000/8592)이다.

양자택일적으로, 예로써, 상기한 ACA 삼중블록은, 예를 들면, 다음의 사슬 증량제로 사슬늘림이 가능하다: 이는 분자량이 4000인 폴리(에틸렌 산화물) 사슬을 2몰의 헥사메틸렌 다이이소시안산염과 반응함으로써 형성되는 HDI-PEG4000-HDI. 이 사슬 증량제와 상기 ACA 삼중블록과의 반응 후, 그의 반복 단위는 [(LA)₁₈-PEG6000-(LA)₁₈-HDI-PEG4000HDI-]이다. 삼중블록의 분자량 8592 (6000 + 2??18??72 = 2592) 및 거대다이이소시안산염 사슬 증량제의 분자량은 2 ?? 168 (두개의 HDI 분자에 대해) + PEG 사슬에 대해 4000이다. 그러므로, 반복 단위의 MW는 8592 + 4336 = 12928이다. 반복단위 중 PEG의 중량%는 77.4% (6000 + 4000 = 10,000; 10,000/12928)이다. 반복 단위의 EO/LA 비에서, 총 PEG MW는 10000이며, 이는 10000/44 EO 단위 = 227.3 EO 단위로 구성된다. 이 단위를 존재하는 36 LA 단위로 나누면 6.3의 비를 얻을 수 있다. 경우에 따라서 평균 PEG MW를 정의하는 것이 곤란하며, 상기 예에서는 대략 6000의 평균 MW를 구할 수 있고, 이는 삼중블록에서 PEG 10000과 사슬 증량제에서 2000 또는 삼중블록과 사슬 증량제 각각에서 6000의 PEG 사슬을 가지는 결과이다. 상기한 전형적인 중합체는 PELA 6000/4000/77.4%이다.

본 발명에 의한 항유착 특징에 이용되는 중합체에 대한 바람직한 EO/LA 비는 약 0.1 내지 100 이상까지 이르는데, 바람직하기로는 약 0.5 내지 약 30, 더 바람직하기로는 약 0.5 내지 약 10.0, 더 바람직하기로는 약 1.0 내지 약 5.0, 더 바람직하기로는 약 1.5 내지 약 4.5, 더욱 더 바람직하기로는 약 2.5 내지 3.5 그리고 가장 바람직하기로는 약 3.0이다. 경우에 따라, EO/LA 비는 요구되는 중합체의 최종 특징에 따라 이러한 범위를 벗어날 수도 있다. 개개의 중합체에 대해 바람직한 EO/LA 비는 또한 B 블록의 크기와 사용되는 사슬증량제의 종류에 따라서 변할 수 있다. 일부 실시예에서는, 삼중블록 중 B 블록의 크기 (분자량)가 증가함에 따라서, 바람직한 EO/LA 비는 B 블록의 크기가 더 작은 삼중블록과 중합체에서 보다 다소 작은 경향이 있다.

본 발명에 의한 중합 조성물의 일반적인 특징 형성은 이 조성물 이용될 응용 및 최종 조성물의 바람직한 특성, 예를 들면 조성물의 분자량, 최종 조성물이 취할 형태, 기타 조성물의 물리적 특성, 조성물의 생분해성 또는 생흡수성, 예를 들면 조절된 유리촉진 전달을 위해 조성물이 생활성제와 호환 가능하도록 하는 화학적 요건 등 조성물의 화학적 또는 용해성 특성 등을 유지할 수 있는 조성물의 개별적인 성분 선택에 기초한다. 본 발명에 있어서, 본 중합체의 사용은 동일한 유형의 화학을 갖지 않는 중합체에 비하여 개선된 물리적 특성을 갖게 한다.

본 발명에 의한 중합체 조성물은 잔류시간을 증대시키고 생분해성의 비율을 강화 또는 지연시키고, 고형 및 액상 중합체의 물리적/기계적 특성을 개선하며, 용액 중 중합 조성물을 활용하는 응용에서 중합체의 유동학적 특성을 개선하도록 변경 또는 조정될 수 있다. 본 중합체의 화학은 수소결합을 촉진할 수 있는 여러 기를 사용할 수 있으므로, 본 중합체는 또한, 예를 들면, 조직 표면, 단백질 및 관련된 분자, 세포 및/또는 표면들과 더욱 긴밀한 상호작용을 가질 수 있으며, 생물학적 및/또는 의료 분야의 응용에서 본 발명의 특징 중 적합한 것이 이용될 수 있다. 더욱이, 증가된 수소결합은 본 발명에 의한 박막에 물리적 또는 기계적 특성을 부가할 수 있으며, 또는 양자택일적으로, 용액 중 액체 중합체 또는 중합체의 물리적 특성을 개선할 수 있다.

본 발명에 의한 항유착 특성에 있어서, 본 발명에 의해 생성되는 항유착 장벽의 특성은 (a) 이론적으로 PEG (B 블록) 단량체에 의해 부여된 강화된 항유착 특성; (b) 폴리에스테르, 바람직하기로는 폴리(하이드록시산) A 블록의 생분해성; (c) 중합성 기질의 부분적으로 상 분리된 미세구조로부터 유도된 물리적 및/또는 기계적 성질; 및, 경우에 따라서는, (d) 다양한 물질의 관련 유동학적 특성을 결합한 것이다.

PEG (B 블록) 함량은 항유착 장벽으로서 중합체의 효능과 관계가 있다. 고 PEG 함량은 항유착 활성을 증가시킬 수 있으나, 중합체의 빠른 열화를 일으킬 수 있다. 한정된 시간 주기 동안 관련된 조직을 적절하게 분리시키기 위한 위치에 장벽을 유지시킬 필요가 있으므로, 최대의 PEG 함량을 생물학적으로 요구되는 체재 시간과 결합한 것이 최적 EO/LA 비이다. 이러한 기본적인 고찰과 일치하여, 예비 동물 데이터는 6,000 분자량의 PEG 사슬로 구성되고 대략 1.0 내지 3.0의 EO/LA 비, 바람직하기로는 약 1.5의 본 발명의 중합체가 항유착 장벽으로서 최적의 특성을 나타낸다.

본 발명에 의하면, 당업자는 이제 우수한 구조적 일체성, 생분해성 및 수술 후 유착을 실질적으로 억제하는 활성을 가지는 중합체를 제공하도록 B 블록에 대한 A 블록의 길이를 변화시키는 방법에 대하여 알게 될 것이다.

본 발명에 의한 중합체는 예비중합되며, 사슬늘림 결합되며 바람직하기로는 고분자량을 갖는다. 중합체는 비가교결합 또는 가교결합될 수 있다. 생성된 중합체의 분자량을 증가시키기 위하여, AB 이중블록 (하이드록시기, 아민기 또는 카르복실기로 말단처리 가능)은 다이이소시안산염과 같은 이작용기성 화합물, 다이카르복실산 화합물 또는 다이아실 할로겐화물과 같은 다이카르복실산의 유도체를 사용하여 사슬늘림 또는 결합된다. 본 발명에 의한 ACA 삼중블록이나 AB 이중블록을 사슬 증량제나 결합제 또는 가교결합제와 반응시킴으로써 형성되는 생성물은 ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록 (또는 관련 멀리블록) 상의 친핵성 (또는 전자친화성) 부분과 사슬 증량제, 결합제 또는 가교결합제 상의 전자친화성 (또는 친핵성) 부분의 화학적 성질에 의존할 것이다. 반응 생성물은 우레탄기(urethane goup), 에스테르기, 요소기(urea goup) 및 아미드기(amide goup)와 상이한 부분을 생성하기 위하여 크게 변할 수 있다. 예를 들면, 다이이소시안산염 사슬 증량제와 반응하며 하이드록실기-말단 ACA 삼중블록 또는ＡＢ이중블록의 경우에는 우레탄기를 포함하는 생성물을 생성한다. 다이이소시안산염 사슬 증량제와 반응된 ACA 삼중블록 또는 AB이중블록으로 종결되는 아민기의 경우, 생성물은 요소기를 포함한다. 아민-말단 사슬 증량제나 가교결합제와 반응하는 카르복실기-말단 ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록 (무수물 또는 아실 할로겐화물로 전환가능한)의 경우, 생성물은 아미드기를 포함한다. 양자택일적으로, 카르복실산염(carboxylate)-말단 삼중블록 또는 이중블록과 이소시안산염과의 반응은 아미드기를 포함하는 생성물을 생성한다. 바람직하기로는, 비록 화학적 접근은 상기한 바와 같이 크게 변화할 수 있지만, 본 발명에 의한 사슬늘린 중합체를 생성하기 위하여 친핵성 말단처리된 삼중블록 또는 이중블록은 다이이소시안산염 화합물로 사슬늘림된다. 박막과 같은 구조의 경우, 사슬 증량제는 더 큰 분자량을 삼중블록에 제공하기 위하여 사용되고, 따라서 구조적 일체성을 강화시킨다. 젤, 액상 중합체 및/또는 점성 용액의 경우, 사슬 증량제, 결합제 또는 가교결합제는 고분자량, 점성 조절 및 구조적 일체성 뿐만 아니라, 물에서 이러한 중합체의 용해도 및/또는 분산성과 일치하는 정도의 수용해도/분산성을 제공할 수 있으며 환자의 체내 부위로 이러한 중합체를 전달할 수도 있다. 이와 같이, 사슬 증량제, 결합제 및 가교결합제는 유익한 형태학적, 기계적 및 물리적 효과를 제한 많은 이점을 제공하기 위하여 사용된다.

본 발명에 의한 최종 중합체는 비수용성으로 될 수 있고 또는 어떤 액상, 점성 용액 및/또는 젤 적용은 물의 상당량을 흡수할 수 있다. 본 발명에 의한 일부 중합체는 수용성인데, 특히 그 중합체는 높은 EO/LA 비를 가진다.

본 발명에 의한 중합체는 사슬늘림 또는 결합 이외에 가교결합될 수 있다. 가교결합제는 일반적으로 단 두 개의 반응성 작용기만을 포함하는 사슬 증량제 또는 결합제와는 대조적으로 적어도 세 개의 반응성 작용기를 포함한다는 것을 제외하고는, 본 발명에서 사용되는 사슬 증량제 또는 결합제와 유사할 수 있다. 가교결합제로서 이중블록 중합체를 사용하는 경우, 그 결과인 중합체는 별 또는 빗모양모양의 구조로 될 수 있다.

사슬 증량제, 결합제 및 가교결합제에 더하여, 단 하나의 작용기 (즉, 단일작용기)만을 포함하는 말단처리제 또한 본 발명에 있어서 본 발명에 의한 삼중블록, 이중블록 또는 다중블록의 말단을 처리하는 데에 사용될 수 있다. 본 발명에 의한 중합체를 말단처리함으로써, 하이드록실기 또는 아민기와 같은 반응기로 말단처리되는 중합체에 비하여 중합체의 저장안정성 및 저장수명이 상당히 증가된다.

본 발명은 AB 폴리에스테르 폴리에테르 또는 관련 이중블록에 기초한 생흡수성의 신규한 중합 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 의한 조성물은, 예를 들면, 수술 등의 의료 과정에 이어지는 유착 형성을 제한하거나 방지하고, 스텐트 및 이식조직을 포함한 수술부위에 인체 내 일시적인 장벽으로서 코팅제, 밀봉제, 윤활제, 인체내 생활성제의 유리촉진 제어제, 상처 및 화상 드레싱, 및 생분해성품을 제공하기 위하여 의료분야에 적용가능하다.

다음 용어들은 본 발명을 설명하기 위하여 명세서 전체에서 사용될 것이다.

"비반응성"이라는 용어는 본 발명에 의한 중간물 또는 중합체를 형성하기 위한 반응에 참여하지 않는 분자(부분) 부분 또는 화합물을 칭한다. 본 발명에 사용되는 비반응성기의 예로는, 알킬, 아릴 또는 알킬기 또는 치환된 알킬, 아릴 또는 알킬기가 있다. 본 발명에 의한 중간물 또는 중합체를 생성하기 위한 대부분의 반응은 래디컬 개시된 중합 반응에 대비되는 열 개시되는 친핵성/전자친화성 중합 반응을 통하여 진행된다. 결과적으로, 바람직하기로는 비반응성인 이들 부분이 이에 해당된다. 경우에 따라서는, 단량체 또는 차단기를 포함하는 기를 포함하는 하이드록실에틸 메타크릴레이트(HEMA) 또는 기타 -C=C- 또한, A블록을 생성하기 위하여 단량체의 중합 반응을 개시하는데에 또는 본 발명에 의한 삼중블록, 이중블록, 다중블록 또는 중합체의 하나 이상의 부분내 함유물에 대하여 사용가능하다. 상기 -C=C- 함유부분은 본 발명에 의한 중합체 조성물을 생성하기 위하여 후속의 결합 또는 가교결합 반응에 사용가능하다. "래디컬 중합가능한 반응"에서의 반응성에도 불구하고, 이들 단량체는 본 발명에 의한 "비반응성기"에 사용가능하다. 비반응기는 "불활성"인데, 즉, 임의의 조건하에서 비반응성인 기를 포함한다. 이러한 불활성 비반응성기의 예로는 치환 또는 비치환된 알킬기, 아랄킬기 또는 아릴기가 있으며, 이들은 차단기, -C=C-기 또는 기타 비반응성인 기를 포함하지 않는다.

본 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 "디올"이라는 용어는 본 발명에 의한 화합물을 생성하기 위하여 전자친화성기 (즉, 이소시안산염, 에스테르, 아크릴 할로겐화물 , 활성 에스테르 등)와 반응가능한 2개의 알코올기를 포함하는 화합물 (단량체, 저중합체 및 중합체를 포함하는 용어) 또는 임의의 분자를 칭한다. 본 발명에 사용되는 대표적인 디올은, 예를 들면, C₂내지 C₂₄(바람직하기로는, C₂내지 C₁₂)의 디올, 알카놀, 아릴 알코올, 아랄킬 알코올, 치환 알킬, 에틸렌 글리콜 및 부탄디올을 포함하는 치환 아릴 및 치환 아랄킬 알코올, OH-말단 몰리카프로락톤 및 기타 OH-말단 폴리에스테르 및 올리고에스테르, 폴리(에틸렌 글리콜), 폴리(프로필렌 글리콜), 폴리(에틸렌 글리콜)-코-폴리(프로필렌 글리콜)을 포함하는 폴리(옥시알키렌)과 같은 폴리에테르, 및 예를 들면, 단백질, 효소, 성장 인자, 생활성제, 폴리사카라이드 및 A가 폴리에스테르 단위이며 C는 디올 자체이고 폴리(옥시알킬렌)을 포함하는 ACA 삼중블록과 같은 기타 하이드록실기- 함유 화합물을 포함한다.

명세서 전반에 사용되는 "디아민"이라는 용어는 본 발명에 의한 화합물을 생성하기 위하여 전자친화성기와 반응 가능한 2개의 아민기 (제 1 및 제 2 아민을 포함하나, 바람직하기로는 제 1 아민을 포함하는)를 포함하는 임의의 분자 또는 화합물을 칭한다. 본 발명에 사용하기 위한 대표적인 디아민은 바람직하기로는 예를 들면, 알킬 아민, 아릴 아민, 아랄킬 아민, 치환 알킬, 치환 아릴 및 치환 아랄킬 아민을 포함하는 C₂내지 C₂₄(바람직하기로는, C₂내지 C₁₂)의 디아민, 아미노산, 올리고펩타이드 및 폴리펩타이드, 단백질, 효소 및 생활성제가 포함된다.

명세서 전반에 사용되는 "디카르복실산"이라는 용어는 본 발명에 의한 화합물을 본 발명에 의한 화합물을 생성하기 위하여, 전자친화성기와 반응가능하거나 또는 친핵성기와 반응하기 위하여 활성 에스테르 또는 아크릴 할로겐화물 과 같은 전자친화성기로 전환될 수 있는 2개의 카르복실산기를 포함하는 임의의 분자 또는 화합물 (단량체, 저중합체 및 중합체를 포함하는 용어)을 칭한다. 본 발명에 사용가능한 대표적인 디카르복실산에는 예를 들면, 알킬 카르복실산, 아릴 카르복실산, 아랄킬 카르복실산, 치환 알킬, 치환 아릴 및 호박산, 지방산, 아디핀산, 능금산, 수산, 말레산, 퓨마르산, COOH-말단 폴리카프로락톤, 및 COOH-말단 폴리에스테르 또는 올리고에스테르를 포함하는 치환 아랄킬 카르복실산을 포함하는 C₀내지 C₂₄(더욱 바람직하기로는, C₀내지 C₁₂)의 디카르복실산이 포함된다.

"중합체"라는 용어는 본 발명에 의한 조성물을 칭한다. 본 발명에 의한 중합체는 분자량 (평균 분자량)이 약 1,000-3,000 내지 수백만 이상에 이를 수 있고 비교적 저분자량의 저중합체를 포함할 수 있다.

"폴리(에틸렌 글리콜)", "폴리(옥시에틸렌)" 및 폴리(에틸렌 산화물)라는 용어는 본 발명을 설명하기 위하여 교대로 사용된다. 제각기 다른 중량의 이러한 중합체는 또한 본 발명에 사용될 수 있는 사슬 증량제, 결합제 및 가교결합제 뿐만 아니라 본 발명에 의한 ACA 삼중블록과 AB 이중블록 및 다중블록의 B 블록에 사용된다. "폴리(옥시알킬렌) 함유"와 "폴리(에틸렌 산화물) 함유"라는 용어는 적어도 약간의 폴리(옥시알킬렌) 또는 폴리(에틸렌 산화물)을 함유하는 중합성 사슬을 칭한다. "폴리(옥시알킬렌) 강화"와 "폴리(에틸렌 산화물) 강화"는 (중합성 사슬의 총 중량의) 적어도 50% 중량 폴리(옥시알킬렌) 또는 폴리(에틸렌 산화물)을 함유하는 중합성 사슬을 말한다.

"폴리에스테르"는 AB 이중블록, 다중블록 또는 ACA 삼중블록의 A블록에서 발견되는 폴리에스테르 화합물 또는, 비록 이중블록, 멀리블록 또는 삼중블록 내에 존재하지 않으나 본 발명에 의한 중합 조성물에 존재하는 폴리에스테르 화합물을 칭하며, 여기에서 "폴리에스테르"는 지방족 하이드록시 카르복실산 또는 관련 에스테르, 락톤, 이합체 에스테르, 탄산염, 무수물, 디옥사논(dioxanone) 또는 관련 단량체로부터 유도될 수 있고, 바람직하기로는 지방족 하이드록시 카르복실산 또는 관련 에스테르로부터 유도될 수 있는 중합성 폴리에스테르 단위이다. 즉, 상기 단위는 다음으로부터 유도될 수 있다: 예를 들면, 유산, 락티드, 글리콜산, 글리콜리드(glycolide), 또는 β-프로피오락톤(β-propiolactone), ε-카프로락톤(ε-caprolactone), δ-글루타로락톤(δ-glutarolactone), δ-발레로락톤(δ-valerolactone), β-부티로락톤(β-butyrolactone), 피발로락톤(pivalolactone), α,α-다이에틸프로피오락톤(α,α-diethylpropiolactone), 에틸렌 탄산염(ethylene carbonate), 트리메틸렌 탄산염(trimethylene carbonate), γ-부티로락톤(γ-butyrolactone), p-디옥사논(p-dioxanone), 1,4-디옥세판-2-온(1,4-dioxepan-2-one), 3-메틸-1,4-디옥산-2,5-디온(3-methyl-1,4-dioxane-2,5-dione), 3,3-다이메틸-1-4-디옥산-2,5-디온(3,3-dimethyl-1-4-dioxane-2,5-dione)과 같은 관련 지방족 하이드록시카르복실산, α-하이드록시낙산(α-hydroxybutyric acid), α-하이드록시길초산(α-hydroxyvaleric acid), α-하이드록시아이소길초산(α-hydroxyisovaleric acid), α-하이드록시카프로산(α-hydroxycaproic acid), α-하이드록시-α-에틸낙산(α-hydroxy-α-ethylbutyric acid), α-하이드록시아이소카프로산(α-hydroxyisocaproic acid), α-하이드록시-α-메틸길초산(α-hydroxy-α-methyl valeric acid), α-하이드록시헵타노산(α-hydroxyheptanoic acid), α-하이드록시스테아르산(α-hydroxystearic acid), α-하이드록시리그노세르산(α-hydroxylignoceric acid), 살리실산(salicylic acid)의 환상 에스테르들 및 이들의 혼합물. 본 발명에서는 α-하이드록시산 또는 관련 하이드록시산 및 이에 상응하는 환상 이합체 에스테르, 특히 락티드와 글리콜리드(glycolide) 및 카프로락톤의 사용이 바람직하다. 본 발명에 의한 상기 단량체들을 사용할 때, 생성되는 단량체 단위는 에스테르기가 아니라, 탄산염기, 우레탄기(urethane goup), 무수물기 및 상기 단량체로부터 유도되는 관련기와 같은 그런 기들을 포함할 수 있다. 폴리에스테르라는 용어는 실제로 바람직한 에스테르 단위를 생성하는 중합체와 상기 단량체 모두에서 유도되는 중합체를 모두 포함할 것이다. 바람직하기로는, 본 발명에 사용되는 폴리에스테르는 생분해성 및/또는 생흡수성이다. "올리고에스테르"는 적어도 2개의 에스테르기 내지 약 10개 이상의 에스테르기를 포함하며 본 발명에서 사용되는 화합물을 칭한다. 올리고에스테르는 짧으며(저분자량) 폴리에스테르보다 적은 에스테르기를 포함한다.

"폴리(하이드록시 카르복실산)" 또는 "폴리(α-하이드록시 카르복실산)"은 AB 이중블록, ACA 삼중블록 또는 다중블록의 폴리에스테르 A블록을 칭하며, 본 발명의 중합 조성물에서 사용되는 이들의 A는 지방족 하이드록시 카르복실산 또는 관련 에스테르 또는 이합체 에스테르 또는 올리고에스테르로부터 유도되는 중합 폴리에스테르 단위이며, 바람직하기로는 예를 들면, 유산, 락티드, 글리콜산, 글리콜리드(glycolide)와 같은 환상 이합체 에스테르, 또는 ε-카프로락톤(ε-caprolactone), δ-글루타로락톤(δ-glutarolactone), δ-발레로락톤(δ-valerolactone), β-부티로락톤(β-butyrolactone)과 같은 관련 지방족 하이드록시카르복실산 또는 에스테르 (락톤) 및 그 혼합물을 포함하여 α-하이드록시 카르복실산 또는 관련 에스테르로부터 유도된다. 본 발명에서는 상기 α-하이드록시산 미 이에 상응하는 특히 락티드와 글리콜리드(glycolide)와 같은 환상 이합체 에스테르의 사용이 바람직하다.

"이중블록"은 이상에서 일반적으로 언급하고 잇는 A 블록 및 B 블록으로 이루어지는 중합체 단위를 칭한다. 본 발명에 의한 AB 이중블록은 상기 폴리(옥시알킬렌)으로 바람직하게 구성되는 단량체 또는 중합체 화합물을 포함하는 단일작용기성 아민, 하이드록실 또는 카르복실기로 이루어지는 B 블록에 공유 결합된 제 1 폴리에스테르 A 블록 [바람직하기로는, 폴리(하이드록시 카르복실산) 폴리에스테르]으로 구성된다. 본 발명에서, 이중블록은, 예를 들면, 비반응성기 (예를 들면, 알킬기, 아릴기나 아랄킬기 또는 치환된 알킬기, 아릴기나 아랄킬기, 바람직하기로는, C₁-C₁₂알킬기 또는 나중에 자유 친핵성 부분을 제공하기 위하여 제거될 수 있는 등가기나 보호기)로 말단처리된(중합체의 한쪽 말단) 하이드록실, 아민 또는 카르복실-종결 화합물 블록을 하이드록시 카르복실산 (또는 등가의 단량체, 이량체 또는 관련 구성 블록)과 중합반응 개시함으로써 형성될 수 있다. 생성된 이중블록은 유착의 감소 및/또는 예방 및 기타용도로 사용하기에 적절한 EO/LA 비를 갖는 본 발명에 의한 중합체를 생성하기 위하여 결합 반응의 결합제와 더욱 반응될 수 있다 (바람직하기로는, 결합제와 이중블록은 1:2의 몰비로 반응됨). 이중블록은 본 발명에 사용되는 ACA 삼중블록과 마찬가지로, 즉, 본 발명에 의한 중합체의 구성 중합 단위로서 사용될 수 있다.

"이중-이중블록"이라는 용어는 본 발명에 따라 2개의 AB 이중블록을 결합함으로써 (결합제를 이용하여) 생성되는 본 발명 화합물을 칭한다. 이중-이중블록 및 결합된 이중블록이라는 용어는 본 발명에서 동의어로 사용된다. 본 발명에 의한 이중-이중블록은 다음의 일반구조식으로 표시된다:

BA-W-AB,

여기에서, 만일 B가 하이드록실 또는 아민기를 사용하여 A를 생성하기 위해 중합반응을 개시한 경우, W는 단순한 디이소시안산염 또는 이산(diacid) (또는 관련 에스테르, 활성화된 에스테르 또는 아크릴 할로겐)으로부터 유도된다 (이 경우 A블록은 결합반응을 실행하기 위하여 말단 하이드록실기를 갖는다). 양자택일적으로, 만일 B가 개시기로서 카르복실산염(카르복실산)을 사용하여 A블록의 중합반응을 개시한 경우, W는 단순한 디이소시안산염 또는 디올 또는 디아민으로부터 유도된다

"다중-이중블록"이라는 용어는 다음의 구조식을 갖는 다중블록을 생성하기 위하여 복합 결합제로써 결합되는 본 발명에 의한 AB 이중블록을 포함하는 화합물을 칭한다:

AB-V-BA,

여기에서, V는 다음 중 임의의 하나 이상으로 될 수 있는 다양한 복합 "결합제"이다:

- A블록의 중합 반응이 하이드록실 또는 아민 말단 B블록을 사용하여 개시되는 경우, 이소시안산염 또는 산 말단 삼중블록 또는 기타 분자 (단량체, 저중합체, 중합체) (중합반응 후, A블록은 결합 반응을 수행하기 위하여 사용가능한 하이드록실기로 종결됨);

- A의 중합반응이 COOH-말단 B블록을 사용하여 개시되는 경우, 이소시안산염, 아민 또는 하이드록실 말단 삼중블록 또는 분자 (단량체, 저중합체, 중합체) (중합반응 후, A블록은 결합 반응을 수행하기 위하여 COOH기로 종결됨)

"삼중블록"은 제 2 폴리에스테르 A 블록에 차례로 공유 결합되는 상기와 같은 디올, 디아민 또는 디카르복실산 화합물 C블록（바람직하기로는 폴리(옥시알킬렌)을 포함하는 적용에서의 블록)에 공유 결합되는 제1폴리에스테르 A 블록으로 구성된 본 발명에 의한 중합체를 생성하기 위한 실시예에서 사용되는 중합성 단위를 말한다. 본 발명에 의한 삼중블록은 수산기, 아민기, 또는 카르복실기 부분으로 종결될 수 있으나, 바람직한 실시예에서는, 본 발명에서 사용되는 최종 중합체를 생성하기 위하여, 사슬 증량제, 가교결합제 또는 지방족 부분을 포함하는 기타 기들에 쉽게 공유 결합될 수 있는 수산기로 말단처리 된다. ACA 라는 용어는 삼중블록을 지칭하는 것으로서 이중블록에 대한 AB라는 용어가 단순히 ACA 삼중블록의 이작용기성과 이중블록의 B블록의 단일작용기성을 구분하기 위하여 사용되는 것과는 다르다. C블록은 이작용기성 디올, 디아민 또는 디카르복실산 분자로부터 유도되는 반면, B블록은 (B블록이 예를 들면 중간물 또는 중합체가 제 1 차로 합성된 후 추가 반응에 참여할 수 있는 차단기 또는 -C=C-기를 포함하지 않는 경우) 단일작용기성이다 (즉, A블록의 중합반응 또는 A블록에의 결합을 초기화하는 반응에 참여하는 단 하나의 수산기, 아민 또는 카르복실산 부분을 포함하는 화합물로부터 유도됨).

"별모양 분자" 또는 "별 중합체"라는 용어는 명세서 전반에 걸쳐서 별형의 분자 형태를 칭한다. 이러한 유형의 화합물은 각 작용기가 A블록의 형성을 초기화하는 3- 이상의 B블록 작용기를 이용하여 형성되어 (예를 들면, 적어도 3 아민기를 갖는 올리고펩타이드). 양자택일적으로, 만일 AB 이중블록이 보다 높은 작용기의 가교결합제와 반응하거나 또는 A블록의 형성이 트리메틸올프로판과 같은 3- 또는 다기능기제로써 초기화되는 경우, 그 결과물은 또한 별 중합체가 된다. 다기능성제, 예를 들면, 폴리HEMA, 또는 폴리아크릴산과 같은 다기능성 분자로써 A블록의 중합반응의 개시를 시작하면, A블록이 단순히 발생되는 경우, 그 결과물은 별모양 또는 "빗모양"모양의 중합체가 된다. 만일 A블록이 결합되면, 그 결과물은 가교결합된 물질이 된다.

"비수용성" 또는 "실질적으로 비수용성"이라는 용어는 본 발명에 의하여 여러 가지 형태로 사용되는 바람직한 ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록을 말한다. 본 발명에서, 중합체가 실질적으로 수용성인 점성 용액, 젤 또는 유탁액과 같은 형태에서, ACA 삼중블록, AB 이중블록 또는 AB 다중블록은 수용성 또는 비수용성일 수 있다. 본 발명에 의한 AB 이중블록 또는 다중블록은 비수용성 또는 수용성일 수 있다. 본 발명에 의한 비수용성 삼중블록 또는 이중블록은 물 100 ㎖ 당 약0.5-0.6 g까지, 바람직하기로는 물 100 ㎖ 당 약 0.2 g 이하로 물에 용해가능하다. 수용해도를 결정함에 있어서, 본 발명에 의한 삼중블록 또는 이중블록은 두 시간 동안 실온에서 (즉, 약 20-23℃의 온도에서) 물에 용해되고, 교반되거나 혼합된다. 본 발명에서 있어서, 본 발명에 의한 박막과 같은 구조를 생성하기 위하여 사용되는 사슬늘림된 삼중블록 또한 바람직하기로는 실질적으로 비수용성인데, 즉, 수용해도가 약 0.2 ㎎/㎖로 제한된다. 이러한 수용해도의 제한은, 항유착 특성에 관련한 본 발명 실시예에서, 본 발명에서 바람직하게 사용되는 실질적으로 비수용성 삼중블록 또는 이중블록이 A 블록 중량의 적어도 약 25-30%로 구성된다는 사실을 나타낸다.

적어도 약 25-30% 중량으로 구성된 ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록의 A 블록의 양은 일반적으로 본 발명에 의한 삼중블록 또는 이중블록을 실질적으로 비수용성이 되게 한다. 삼중블록이나 이중블록의 수용해도 또는 수용해도의 결여는 상기 물질의 분자량에 의해 결정될 수 있다. A 블록의 길이 및/또는 크기는 구조적 일체성과 생분해성을 최종 중합체에 관여할 뿐만 아니라, 상기 블록의 상대적인 소수성으로 인하여 ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록의 수용해도를 감소시키는 경향이 있기 때문에, 본 중합 조성물에서 유리하다. 그러므로, B 블록에 대하여 A 블록(들)이 적당한 균형을 갖는 본 발명에 의한 중합 조성물은 느린 생분해성 속도를 가지며 그 결과, 유착 형성으로부터 보호될 조직과 더 긴 상호작용 기간을 가진다. (폴리)에틸렌 산화물을 포함하는 B블록을 이용하는 본 발명에 있어서, 이는 본 발명에 의한 중합체의 EO/LA 비에 전반적으로 반영된다.

본 발명에 의한 점성 용액, 분산액 및/또는 젤에 사용될 중합체는 바람직하기로는 수용성 및/또는 수분산성이고 본 발명에 의한 박막과 같은 중합 구조에 사용되는 것과 동일 또는 유사한 AＣA 삼중블록 또는 AB 이중블록을 사용할 수 있다. 항유착 방법에 관한 본 발명의 적용에서, 특히, 바람직한 투약를 위하여 수용 가능한 점성과 유동성이 있는, 실질적으로 비수용성인 액상 형태로 생성함에 있어서, 중합체는 실제로 실질적으로 비수용성이다. 그러므로, 젤, 현탁액 및 점성 용액의 적용에 대한 실시예에서 뿐만 아니라 박막과 같은 적용에서도, 중합체가 투여되는 방식에 관계 없이, 바람직하게 사용되는 ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록은 실질적으로 비수용성이다. 본 발명의 젤, 현탁액 및 점성 용액의 대체적인 실시예에서, 특히 중합체가 용이한 분산성인 경우, ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록의 수분산성은 유리한 특성으로 작용할 수 있으며, 이 때 ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록 중량의 약 1-5% 만큼 적게 함유물이 구성되는 A 블록이 본 발명에서 유용하게 사용된다.

"저장 안정성"이라는 용어는 고형, 액상, 젤 또는 관련 형태로 된 본 발명에 의한 중합 조성물을 칭한다. 비반응성기로 말단처리된 중합 조성물(즉, 반응에 더욱 참여할 수 없는)은 반응성기, 특히 수산기, 아민 또는 카르복실산기로 말단 처리된 중합체보다 훨씬 더 안정적인 경향을 보인다. 본 발명 중합체에서, 중합체의 화학적 및/또는 물리적 특성이 시간 경과에 따라 변화될 수 있는 전이에스테르화 또는 전이아미드화 반응과 같은 반응에 비반응기가 더 이상 참여할 수 없으므로, 결과적으로는 바람직하게 저장 안정성이 길어져서, 즉, 적어도 1개월, 바람직하기로는 적어도 6개월, 더욱 바람직하기로는 1년이상의 기간 동안 유지될 수 있다. 저장안성성이 있는 본 발명의 중합체 조성물은 품질 조절 또한 더욱 용이해진다.

"유착"이라는 용어는 조직들 또는 기관들 사이 또는 염증을 일으키는 자극, 즉, 대체로 수술 후 형성되는 조직들 및 이식물 (인공삽입 장치)들 사이의 비정상적인 부착을 칭한다. 유착이 정상적인 조직 기능에 영향을 미칠 때, 이들은 수술을 복잡하게 한다. 이러한 조직의 연결은 종종 치료 과정 중 또는 수술 회복 후의 초기 상태 동안 조직의 2개 표면간에 발생된다. 유착이란 정상적으로는 결합되지 않는 조직 또는 기관을 연결하는 섬유질 구조이다. 이 용어는 또한 예를 들면 근골격 수술, 복부 수술, 부인과 수술, 안과, 정형외과, 중앙신경계, 심장혈관 및 자궁내 치료를 포함한 모든 유형의 수술에 사용된다. 유착은 복부 수술 후의 장 장애 또는 장 계제 (bowel obstruction or intestinal loop), 골반 구조 사이에 형성되는 유착의 결과로서 부인과 수술 후의 불임, 근골격 수술 후의 제한된 사지 운동 (건유착: tendon adhesions), 심장 수술 후의 심장의 정상적인 움직임을 악화하는 것을 포함하는 심장혈관 합병증, 두(頭)개내(intracranial) 출혈의 증가, 여러 수술 후 특히 다소간 있는 등의 통증, 다리 통증 및 괄약근 장애를 일으키는 척수 수술을 포함한 여러 수술 후의 감염, 뇌척수액 누출 및 통증 등을 일으킨다.

"EO/LA 비"는 본 발명에 의한 ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록 공중합체 및 사슬늘림 또는 결합된 중합체에 사용되는 폴리(에틸렌 산화물) 또는 폴리(에틸렌 산화물)-코(co)-폴리(산화프로필렌) 및 에스테르 단위 (여기에서 더 상세히 설명될, 기술적으로 에스테르 단위가 아니라, 하이드록시 카르복실산, 훨씬 더 바람직하기로는, α-하이드록시 카르복실산 단위 그리고 가장 바람직하기로는, 유산 단위인 단량체 단위를 포함하는 용어)의 상대적인 양을 말한다. 이 용어는 상기한 바와 같은 ACA 삼중블록의 A블록(바람직하기로는 유산) 또는 AB 이중블록의 A블록의 두 개의 A 블록 중 하이드록시산 (에스테르)단위의 총수로 나뉜 B 블록 또는 C블록 [바람직하기로는, 폴리(에틸렌 산화물), 단량체 단위는 에틸렌 산화물 단위임]의 길이 (단량체 단위 수)를 말한다. 본 발명에 따라서 사슬늘림된 중요한 (폴리)에틸렌 산화물 (본 발명 조성물의 B 또는 C EH는 기타 성분 중)을 포함하는 ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록으로 구성되는 본 발명의 중합체는 또한 EO/LA 비에 의해서 설명된다. 본 발명에 의한 항유착 특성에 사용될 바람직한 중합체의 EO/LA 비는 일반적으로 약 0.1 내지 100 이상까지 이르는데, 바람직하기로는 약 0.5 내지 약 30, 더 바람직하기로는 약 0.5 내지 약 10.0, 더 바람직하기로는 약 1.0 내지 약 5.0, 더 바람직하기로는 약 1.5 내지 약 4.5, 훨씬 더 바람직하기로는 약 2.5 내지 3.5 그리고 가장 바람직하기로는 약 3.0이다. 경우에 따라서, EO/LA 비는 요구되는 중합체의 최종 특성에 따라 상기 범위를 벗어날 수 있다. 본 발명의 항유착 특성에 사용될 중합성 박막의 경우에, EO/LA 비는 바람직하기로는 약 0.1 내지 약 25 이상, 더 바람직하기로는 약 0.5 내지 약 10, 훨씬 더 바람직하기로는 약 1.0 내지 5.0, 훨씬 더 바람직하기로는 약 1.5 내지 약 4.5이고 훨씬 더 바람직하기로는 약 2.5 내지 약 3.5에 이르는데, 이 중 약 3.0이 특히 바람직하다. 항유착 특성에 사용될 점성 용액, 현탁액 및/또는 젤의 경우에, 중합체는 30 이상에 이르는 EO/LA 비를 함유할 수 있다. 소수성 단위가 B 또는 Ｃ블록에 사용되는 경우 (예를 들면，산화프로필렌 단위 또는 고급 산화알킬렌 단위), 이 단위는 EO/LA 비의 분모(LA)가 된다.

"예비중합되는"은 예를 들면 치료될 환자에 삽입되거나 투여되기 전에 완전히 반응되는 본 발명에 의한 중합체를 말한다. 본 발명에 의한 예비중합되는 중합체는 정상소재로(in situ), 즉, 환자의 투여 부위에서 중합될 수 있는 중합체와는 현저히 다르다. 본 발명의 예비중합 중합체는 미리 형성된 구조, 예를 들면, 박막, 실린더, 구, 로드, 블록, 관, 구슬, 포말 또는 링 등과 같은 3차원 구조를 갖는 조성물, 그리고 분무, 젤, 액상 중합체, 점성 용액 및 현탁액과 같은 미리 형성되지 않은 조성물을 만들어내는데 이용된다.

본 발명에서 "가교결합된" 또는 "가교결합제"는 ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록을 다른 삼중블록, 이중블록 또는 다른 부분에 공유 결합시키는 제(劑)를 말한다. 여기에서 사용되는 것처럼, 가교결합제는 적어도 세 개의 반응성 부분, 예를 들면, 래디칼 개시 메커니즘을 통하여 반응할 수 있는, 친핵성 및/또는 전자친화성 부분, 또는 이중결합과 같은 부분의 적어도 세 개의 (3) 반응기 부분을 포함하는 화합물을 말한다. 바람직한 실시예에서, 본 발명에 의한 삼중블록 및 이중블록과 가교결합제의 반응을 용이하게 하기 위하여 본 발명에 의한 가교결합제는 적어도 세 개의 동종 부분, 예를 들면, 친핵성, 전자친화성 또는 래디컬-개시 부분을 가진다. 사슬 증량제는 두 개의 반응성 부분을 포함할 뿐인 반면에, 가교결합제는 적어도 세 개의 반응성 부분을 포함하는 것을 제외하고는, 여러 가지 면에서 가교결합제는 사슬 증량제에 해당한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 전형적인 가교결합제는 적어도 세 개의 이소시안산염(isocyanate) 부분, 예를 들면, 이소시안우르산염(isocyanurate), 또는 카르복실기와 수산기 (예는 구연산 또는 주석산임)와 같은 반응성 부분들의 혼합물 및 아민기를 포함한다. 본 발명에 의한 치료 방법 및 환자의 치료 부위로 상기 중합체의 전달을 용이하게 하기 위하여 당업자는 본 발명에서 사용될 수 있는 가교결합제의 종류와 양을 용이하게 결정할 수 있다.

본 발명에서 가교결합제와 AB 이중블록의 반응은 별모양 분자 또는, 다른 경우에, 예를 들면, 본질적으로 가교결합계가 아닌, 빗모양모양(comb) 중합체와 같은 다른 구조를 생성할 수 있다. AB 이중블록이 일반적으로 분자 당 단 한 개의 반응성 부분만을 포함하는 한 (두 블록 중의 하나가 AB 이중블록의 초기 형성 후에 제거되어 반응될 수 있는 차단기를 포함하는 경우를 제외), 가교결합제의 사용은 별 또는 빗모양(comb)모양의 분자와 같이 소정의 구조를 생성할 것이다. 가교결합제가 반응할 수 있는 이중블록에서 부가적인 부분의 내포물 또는 합입은 본 발명의 ACA 삼중블록으로 생성되는 것과 유사한 더욱 정교한 가교결합계를 만들어낼 것이다.

"비가교결합된", "실질적으로 비가교결합된", "가교결합된" 또는 "실질적으로 가교결합된"은 가교결합의 실질적인 결여 또는, 다른 실시예에서, 실질적인 가교결합을 나타내는 본 발명에 의한 중합체를 말한다. 본 발명에 의한 중합체는 수술 후 실질적인 유착 방지 또는 감소와 유리하게 관련된다. 어떤 실시예에서, 본 중합체는 실제로 유착을 방지한다. 실질적으로 비가교결합된 본 발명에 의한 중합체는 바람직하기로는 약 1.0% 이하의 가교결합, 더 바람직하기로는 약 0.5중량% 이하의 가교결합, 훨씬 더 바람직하기로는 약 0.1중량% 이하의 가교결합을 포함하고, 가장 바람직하기로는 약 0.05중량% 이하의 가교결합이 본 발명에서 유리하게 사용된다. 여기에서 사용되는 것처럼, 1.0%, 0.5%, 0.1% 등 가교결합에 대한 기준은 본 발명의 중합체에서 발견되는 가교결합제의 중량에 대한 양이다. 다른 실시예에서, 중합체는 가교결합될 수 있다, 즉, 그것은 1.0중량% 가교결합제보다 실질적으로 더 많은 가교결합제를 포함할 수 있다.

본 발명에 의한 중합 조성물은 가교결합되기 보다는 오히려 바람직하기로는 사슬늘림 또는 결합될 수 있으나 사슬늘림 또는 결합에 추가로 가교결합될 수 있다. 또한 본 발명에 의한 가교결합된, 비가교결합된 중합체를 생성할 수 있으나, 이러한 중합체는 본 발명의 항유착 특성에 사용될 경우 유리한 EO/LA 비를 유지하기 위하여 일반적으로 더 소수성인 사슬 증량제와 가교결합되는 것이 바람직하다. 바람직한 실시예에서, 중합체는 사슬 늘림되고 가교결합된다. 본 조성물에서, 사슬 늘림은 항유착 장벽으로서 본 발명의 중합체의 우수한 성능과 관련된 구조적 일체성 및 균일성을 제공한다. 이론에만 국한되지 않고, 사슬 늘림이 없는 소수성 사슬 증량제와의 가교결합과는 대조적으로, 사슬 늘림 단독 또는 사슬 늘림과 가교결합과의 결합은 항유착 활성과 일관되는 친수성 B 블록의 이동성 및 유연성을 상당히 허용한다. 항유착 특성에 있어서 본 발명에 의한 중합 조성물은 (ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록의), A 블록은 소수성을 형성하고 종종 부분적으로 결정성 및 구조적 일체성이 높은 미상을 형성하는 한편 B 또는 Ｃ블록은 주로 좋은 항유착 활성의 일차적인 원인으로 간주되는 친수성 및 유연상을 형성하게 되는 환경을 제공한다. 이 발명에 의한 중합 조성물과 관련된 것으로 간주되는 이러한 미세구조의 형성과 특히, PEG B 또는 C 블록의 유연성은 수술 후 유착의 감소나 예방을 위한 우수한 장벽을 생성한다. 사슬늘림 없는 본 발명에 의한 삼중블록의 소수성 가교결합은 (유리하게 사용될 수 있는 친수성 가교결합과 대조를 이루어) PEG 단량체에 특히 중요한 효과를 미치는 분자 이동성을 제한할 뿐만 아니라 방해하거나 어떤 경우에는 미상 분리가 일어나지 못하게 한다. 이러한 두가지 현상은 성공적이지 못한 항유착 장벽의 생성과 관련된다고 생각된다.

본 발명에 의한 항유착 특성에 사용되는 본 발명의 일부 중합체에 있어서, 가교결합, 특히 밀도가 높은 가교결합은 상 분리, 더 광범위하게는 결정화를 방지하거나 적어도 실질적으로 제한한다. 본 발명에서, 상 분리 및 결정화의 제한은 사슬 늘림된 것에 가교결합되는 삼합체의 수의 함수인 가교결합 밀도뿐만 아니라, 이중블록 또는삼중블록의 분자량과 그의 다른 성분의 MW 중량에 따라 좌우된다. 또한, 가교결합이 상 분리 (및 결정화)를 제한하는 정도는 가교결합제의 분자량과 유연성에 달려 있다. 분명하게, 가교결합제가 짧을 수록, 분자 이동성, 따라서 상 분리의 감소는 더 크다. 상 분리와 분자나 분절 이동성에 미치는 소수성 또는 친수성인 가교결합제의 효과는 두가지이다: 즉, a) 수화는 가교결합제를 더 유연하게 하고 b) 가교결합제가 결정성이면, 결정도는 수화에 의해 파괴된다. 따라서, 짧은 사슬의 섭동에 기인하여, 중합체가 결정화할 수 없는 비교적 저분자량의 가교결합제에 제한되지 않는다.

"결합제(coupler)"라는 용어는 본 발명에 의한 결합된 이중-이중블록 또는 다중블록 제공하기 위하여 2개의 AB 이중블록을 서로 결합하는 이작용기성 화합물을 칭한다. 결합제 및 사슬 증량제는 유사한 화합물이나, 결합제는 2개의 이중블록을 서로 결합하는 이작용기 화합물인 반면, 사슬 증량제는 매우 고분자량인 중합체 사슬에 ACA 삼중블록을 연장하는 데에 이용되는 것이다.

본 발명에 사용되는 것처럼, 본 발명에 사용되는 ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록은 바람직하게 사슬 늘려진다. 사용되는 사슬 증량제 또는 결합제는 본 발명에 의한 이중블록, 다중블록 또는 사슬 늘린 삼중블록을 생성하기 위하여 상기 이중블록 또는 삼중블록으로 말단 처리된 반응기와 반응되는 이작용기성 화합물이다. 전자친화성 결합제는 예를 들면 디이소시안산염, 이산, 디에스테르, 활성 디에스테르 및 알킬 할로겐이며(모두 디카르복실산으로부터 유도 가능함), 친핵성 결합제에는 디올, 디아민 및 하이드록시아민이 포함된다. 전자 친화적 결합제는 하이드록실 또는 아민-말단 처리된 이중블록 또는 삼중블록을 결합하는 데에 유용하며, 그 결과 생성물은 우레탄기, 요소기 (디이소시안산염으로부터) 및 에스테르기 또는 아미드기 (이산, 디에스테르, 또는 관련 결합제로부터)를 포함한다. 더욱이, 카르복실기로 말단처리된 이중블록 또는 삼중블록의 결합 또는 사슬늘림에 유용하며, 이러한 결합반응은 디이소시안산염은 아미드기의 구조화를 초래한다. 디올 및 디아민과 같은 친핵성 결합제는 카르복실기로 말단처리된 이중블록 또는 삼중블록의 결합에 유용하며, 그 결과 생성물은 에스테르기 또는 아미드기를 포함한다. 결합제는 간단하다, 즉, 폴리에스테르 또는 폴리에테르와 같은 저중합 또는 중합 분자를 포함하는 2-작용기 또는 복합체로 이루어지는 단순한 단량체 화합물이거나, 또는 복합 결합제를 생성하기 위하여 디올 또는 디아민 및 디이소시안산염 또는 이산 등의 여러 결합제의 반응에 기초할 수도 있다.

본 발명에서, 본 발명에 의한 중합체 내에 포함되는 사슬 증량제의 양은 변경이 가능하다. 이와 같이, 본 중합체에서 ACA 삼량체를 결합한 중합체의 경우, 이중블록 말단상의 모든 또는 거의 모든 작용기가 결합제와 반응하기 위해서는 본 발명의 ACA 삼중블록에 대한 사슬 증량제 또는 결합제의 몰비가 약 1.25 내지 약 2:1이며, 더 바람직하기로는 약 1.5:1 내지 약 2:1, 그리고 가장 바람직하기로는 약 2:1(AB이중블록 대 결합제)이다.

이중블록의 경우, AB 이중블록에 대한 결합제의 바람직한 몰비는 약 0.25 내지 약 1.0이며, 더욱 바람직하기로는 0.5 내지 1.0이다. 이중블록과 함께 사용될 때, 사슬 증량제는 이중-이중블록을 형성한다. 본 사슬늘린 중합체를 합성함에 있어서, 본 발명의 조성물을 생성하기 위하여 AB이중블록 또는 ACA 삼중블록과 반응할 사슬 증량제의 양은 최종 합성 중합체에 포함될 것이라고 기대되는 양보다 일반적으로 약간 더 높다.

본 발명에 사용되는 사슬 증량제 또는 결합제는, 바람직하기로는 가교결합 화합물 (삼중블록의 말단처리된 기와 반응할 수 있고 일반적으로 사슬 증량제의 합성이나 생성의 부산물로서 사슬 증량제 시료에 나타나는 적어도 3개의 작용기를 포함하는 화합물을 나타내는 용어)의 약 1중량%, 더 바람직하기로는, 삼작용기성 화합물의 약 0.5중량% 이하 및 더욱 더 바람직하기로는 0.1중량% 를 포함한다. 일부 실시예에서는, 실용적인 한 삼작용기성 (또는 고급 작용기성) 화합물을 덜 포함하는 이작용기성 사슬 증량제를 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 중합체 합성의 실험 파라미터뿐만 아니라 성분 파라미터에도 기인하여, 중합체의 가교결합을 초래하는 부반응의 발생은 무시해도 좋다. 물론, 가교결합제를 (단독 또는 사슬 증량제에 더하여) 별도로 사용하는 실시예에서, 상기한 중량 범위를 벗어나는 중량%의 가교결합제를 포함하는 것 또한 본 발명의 범위 이내이다.

박막과 같은 구조에 사용되는 중합체의 경우에, 사슬 증량제는 바람직하기로는 비수용성이다. 용해성 젤, 현탁액 또는 점성 용액과 같은 계에 사용되는 중합체의 경우에, 사슬증량제는 바람직하기로는 고도로 수용성이다. 바람직한 수용성 사슬증량제는, 예를 들면, 분자량 약 200 내지 약 20,000 이상에 이르고 바람직한 분자량 약 600 내지 15,000에 이르며, 훨씬 더 바람직하기로는 약 600 내지 약 10,000인 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리(에틸렌 산화물)-코(co)-폴리(산화프로필렌) 공중합체 사슬과 더불어, 폴리에틸렌 글리콜 다이이소시안산염 또는 폴리(에틸렌 산화물)-코(co)-폴리(산화프로필렌) 공중합체 다이이소시안산염을 포함한다. 바람직한 실시예가 액상 형태에 비수용성 중합체인 경우에, 사슬 증량제는 또한 실질적으로 비수용성일 수 있다. 본 발명에 의한 젤 및/또는 점성 용액에서 사슬 증량제의 역할은 최적 체재 시간을 얻고 조직 상 간의 장벽으로서 중합체의 수행을 강화시키기 위하여, 중합체의 수용해도/분산성을 촉진시키고 환자의 체내 부위에 쉽게 전달될 수 있는 중합체를 제공하며 또한 분해 역학, 이 중합체의 희석 및/또는 용해를 잘 조화시키기 위하여 점성에 영향을 미치는 것이다.

본 발명의 유리한 특징과 같이, 본 발명의 중합체는 유착을 실질적으로 감소시키거나 예방하기 위하여 본 발명에 사용된다. 유리한 EO/LA 비를 가지는 본 발명에 의한 중합체는 본 발명에 사용되는 ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록 내에 폴리옥시알킬렌 블록 (그리고 특히, 산화폴리에틸렌 블록)의 더 큰 이동성, 즉, 유착을 실질적으로 감소시키거나 예방함에 있어서 본 중합체에 의해 얻어지는 유리한 결과를 적어도 부분적으로 설명하는 것으로 여겨지는 조건을 허용한다. 본 발명에 의한 사슬 늘린 중합체는 삼중블록을 구성하는 독특한 A 및 B 블록의 상 분리, 항유착 장벽으로서 이 발명 중합체의 뛰어난 성능과 관련된 조건을 더욱 강화시킬 것이다. 본 발명의 중합체는 유연성과 분절 이동성을 가능한 많이 유지할 뿐만 아니라 중합체 전체의 유리한 EO/LA 비를 유지하면서 사슬 늘림되고 실질적으로 비가교결합되거나, 또는 사슬 늘림되고 가교결합되어야 한다. 가교결합제는 실질적인 조성이 친핵성이고 유연성과 분절 이동성을 필수적인 정도로 보유한다면, (사슬 늘림 없이) 가교결합되기만 하는 중합체도 또한 본 발명에 유용하다.

"일체성(integal)"은 유착 형성의 생물학에 연루된 간엽 세포, 혈소판, 혈구 및 다른 세포에 실질적으로 비침투성인 본 발명에 의한 중합체를 설명하는 용어이다. 일체적 중합체는 유착 과정에 연루된 세포들이 중합체 장벽을 교차하지 못하게 하고 유착 과정을 개시하지 못하게 한다. 일체적 중합체는 또한 유착을 실질적으로 감소시키거나 제거하는데 일치하는 유리한 물리적 특징과 기계적 성질을 나타낸다.

"결합된" 또는 "사슬 늘림된"은 본 발명의 중합체의 분자량을 증가시키기 위하여 기본적인 삼중블록 또는 이중블록이 이작용기성(바람직하기로는, 이소시안산염과 같은 2개의 전자 친화성기 및 아크릴 할로겐을 포함하고, 가급적이면 알모올, 아민 및 카르복실산염과 같은 2개의 친행성기를 포함하는) 사슬 증량제와 반응되는 본 발명에 의한 중합체를 설명하기 위한 용어이다. 본 발명에 사용되기 위한 바람직한 사슬 증량제 또는 결합제는 예를 들면, 디이소시안산염, 활성화된 에스테르 또는 아크릴 할로겐을 포함하나, 디올, 디아민, 디카르복실산염 및 하이드록시아민을 포함할 수도 있다. 바람직한 실시예에서, 특히 박막의 형태에서, 본 중합체는 실질적으로 비가교결합되고, 그 대신에 분해율에 영향을 미칠 뿐만 아니라 최종 중합체 박막 조성물의 강도와 일체성을 강화시키기 위하여 충분히 고분자량인 중합체 사슬을 제공하기 위하여 사슬늘리된다. 중합체의 사슬 늘림은 최종 박막 및 다른 구조에 적절한 강도와 일체성을 제공하고, 또한 박막의 유착 억제 특징을 최대화하기 위하여 ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록 내에 개개의 폴리옥시알킬렌 B 블록에 대하여 상당한 이동성을 허용한다. 대조적으로, 사슬 늘림되지 않은 소수성 가교결합된 중합체는 개개의 중합성 블록의 운동을 몹시 제한하는 더욱 경직된 구조를 제공한다.

본 발명에서 사용하기 위한 바람직한 사슬 증량제 또는 결합제는 다음과 같은 일반식의 다이이소시안산염을 포함한다:

여기에서 R'은 C₂-C₁₂, 바람직하기로는 C₂-C₈알킬렌기, 시클로알킬기나 시클로알킬함유기, 아릴기나 아릴함유기, 4,4'-디페닐메탄(4.4'-diphenylmethane), 톨루엔, 나프탈렌, 4,4'-디시클로헥실메탄(4,4'-dicyclohexylmethane), 시클로헥실(cyclohexyl), 3,3'-디메틸페닐(3,3'-dimethylphenyl), 3,3'-디메틸-디페닐메탄(3,3'-dimethyl-diphenylmethane), 4,6'-크실릴렌(4,6'-xylylene), 3,5,5-트리메틸시클로헥실(3,5,5-trimethylcyclohexyl), 2,2,4-트리메틸헥사메틸렌(2,2,4-trimethylhexamethylene)이나 p-페닐렌(p-phenylene)이다. 다이이소시안산염의 등가물은 또한 본 발명에서 사슬 증량제로서 사용될 수 있다. 부가적인 사슬 증량제는 폴리(에틸렌 산화물) 및 폴리(에틸렌 산화물)-코(co)-폴리(산화프로필렌)으로 구성된 이소시안산염 종결 중합체를 포함한 이소시안산염 종결 폴리(옥시알킬렌)을 포함한 거대다이이소시안산염을 포함할 수 있다.

본 발명에서 사용하기 위한 부가적인 바람직한 사슬 증량제는, 예를 들면, 다음과 같은 화학식에 의한 것을 포함한다:

여기서 R"은 C₀-C₁₂, 바람직하기로는 C₂-C₈, 알킬렌기 또는 수산기나 카르복실기 치환된 알킬렌기, 알켄, 시클로알킬기, 수산기나 카르복실기함유 시클로알킬기 또는 시클로알킬함유기, 아릴기나 아릴함유기 또는 폴리(에틸렌 산화물), 폴리(에틸렌 산화물)-코(co)-폴리(산화프로필렌)이나 다른 폴리(에틸렌 산화물) 강화 사슬로 구성된 폴리옥시알킬렌 사슬이고 L은 수산기, CI, I나 Br과 같은 할로겐화물 또는 토실(tosyl)기, 메실(mesyl)기나 관련 활성기와 같은 활성 에스테르기를 포함하며, 알킬기, 페닐기, 벤질기 또는 치환된 알킬기, 페닐기나 벤질기와 같은 수산기로부터 제조될 수 있는 에스테르기이다.

부분은 예를 들면, 수산, 말론산, 호박산, 2,3-디메틸호박산, 글루타르산, 3,3-디메틸글루타르산, 3-메틸아디핀산(3-methyladipic acid), 아디핀산, 피멜산, 코르크산, 아젤란산(azelaic acid), 세바신산(sebacic acid), 1,9-노난디카르복실산(1,9-nonanedicarboxylic acid), 1,10-데칸디카르복실산(1,10-decanedicarboxylic acid), 1,11-운데칸디카르복실산(1,11-undecanedicarboxylic acid), 1,12-도데칸디카르복실산(1,12-dodecanedicarboxylic acid), 말레산, 퓨마르산, 다이글리콜산, 하이드로뮤코산(hydromuconic acid), 이러한 산의 등가물과 같은 수많은 것들 중에서 구연산, 능금산 및 주석산을 포함하여 수많은 디- 및 트리카르복실산으로부터 유도될 수 있다. 디- 및 트리카르복실산은 가교결합이 실질적으로 방지되도록 통제된 조건 하에서 AB 이중블록 또는 ACA 삼중블록을 사슬늘림 또는 결합을 위하여 사용될 수 있다. 양자택일적으로, 트리카르복실산의 사용은 본 발명의 어떤 면에서 실질적인 가교결합을 초래할 수 있다. 구연산 또는 능금산의 경우에서와 같이, 부가적인 카르복실기 및/또는 수산기와 같은 다른 극성기를 포함하는 디카르복실산을 사용하는 경우에, 이것은 최종 중합 조성물의 수용해도를 강화시키는 경향이 있다.

"생분해성"은 중합체가 분해되는 특징에 관한 것이다. 본 발명에 의한 바람직한 중합체는 생분해성이다. 본 발명에 의한 중합체는 생체내에서 쉽게 분해되어 생체내에서 이용되고 하이드록시산과 같은 단량체 단위로 쉽게 파괴된다. 인체내에서 이용되는 중합체와 함께 PEG 사슬 (B 또는 C 블록)을 사용하는 경우, 비록 이들 사슬이 생분해성은 아닐지라도, A 블록이 분해됨에 따라 환자에 의해 쉽게 배출된다. 본 중합체의 분해는 지방족 에스테르와 같은 A 블록에서 반응성 결합의 가수분해를 통하여 주로 발생된다. 상기 가수분해 반응은 일반적으로 pH에 따라 좌우된다. 가수분해 속도 상수는 중성 pH (6.0-8.0)에서 보다는 높은 pH (9.0 이상)와 낮은 pH (3.0 이하)에서 훨씬 더 높은 경향이 있다. 상기 가수분해 속도 상수는 산성 조건보다는 염기성 조건 하에서 더 높은 경향이 있다.

본 중합체의 삼중블록 및 이중블록의 A 블록은 생분해성인 경향이 있는 반면에, 삼중블록, 이중블록 및 사슬 증량제의 B 또는 C 블록은 생분해성이 아닌 경향이 있다. 본 발명에 의한 젤 및 점성 용액에서 바람직하게 이용되는 수용성 사슬 증량제와 가교결합제의 경우에, 이러한 사슬 증량제와 가교결합제는 일반적으로 고도로 수용성이나 생분해성이 아닌 경향이 있다. 그 외에, α-하이드록시산으로부터 유도된 A 블록을 포함한 중합체를 사용할 때, 중합성 A 블록은 생합성적으로 유용하고 환자의 "생화학"에 연루될 수 있는 개개의 α-하이드록시산으로 분해된다. 그러나, 비록 폴리(옥시알킬렌) 중합성 B 또는 C 블록이 생체적으로 적합하더라도, 이들은 생분해성도 생흡수성도 아니다. 이와 같이, 본 발명에 의한 중합체를 사용함에 있어서, 폴리(옥시알킬렌) 블록은 이들 블록이 배출될 때까지 생체내에서 중합성 단위로 남아 있는다. 그러므로, 본 발명에 의한 중합체에서 폴리옥시알킬렌 블록의 상한 분자량 범위의 선택은 이들을 배출하는 또는 신체로부터 제거하는 신체의 능력에 따라 많이 좌우된다.

"강도", "기계적 강도" 또는 "충분한 봉합유지력"이라는 용어는 본 중합체의 유리한 기계적 및/또는 물리적 특징을 말하며, 봉합으로써 박막의 파열 없이 중합체를 조직 부위에 고정되도록 사용하기에 충분한 기계적 강도를 가진 (일반적으로, 박막과 같은) 본 발명에서 사용하기 위한 바람직한 중합체를 나타낸다. 본 발명에 의한 이러한 바람직한 중합체는 약 5-35 MPa 범위 내의 인장강도 값과 일반적으로 약 400-2000% 범위 내의 파단 신장 값(Elongation at Break values)을 가진다.

"유연한"이라는 용어는 본 중합체가 본질적으로 비경직성이고 부서지기 쉽지 않다는 것을 나타내는 본 발명의 중합체에 대한 물리적 설명에 관하여 사용되는 것으로, 일반적으로 탄력성을 나타내며 치료될 조직 표면에 일치하는 경향이 있다. 즉, 본 중합체는 충분한 유연성을 가지며 치료될 조직 표면의 외형에 실질적으로 일치할 만큼 충분히 유연하다. 따라서, 본 발명에 의한 중합 조성물은 바람직하기로는 약 50-150 MPa 범위 내의 영률(Young's Modulus)을 가진다.

"균질의"는 본 발명에 의한 바람직한 중합체를 설명하기 위한 용어이다. 균질이라는 용어는 일반적으로 동일한 크기이고 바람직하기로는 약 1.0과 2.0 사이, 더 바람직하기로는 약 1.1 내지 약 1.5 그리고 더욱 더 바람직하기로는 약 1.1 내지 약 1.2의 다분산성을 가지는 삼중블록 및 이중블록의 최종 중합체 조성물 중의 함유물에 관련된다. 균질 삼중블록 및 이중블록은 증식 가능한 기계적 및 물리적 특징과 바람직하게 일관되는 생분해성과 관련된다.

"구조"라는 용어는 체외에서 설정되며 치료될 환자의 체내에 놓여짐에 따라 심하게 변화하지 않는 형태, 크기 및 차원을 갖는 본 발명 중합체를 설명하는 용어이다. 구조라는 용어는 전통적인 방식에서의 편평한 표면 구조뿐만 아니라, 구조가 놓여지는 환자의 해부학에 의해 실질적으로 변화되지 않는 실린더, 관 및 다른 3차원 구조도 포함한다.

"젤"은 유착을 예방하기 위하여 환자의 체내 부위에 전달하기 위해 수용액에 중합체를 용해, 부유시키거나 분산시킴으로써 형성되는 중합체의 현탁액 또는 부유액을 말한다. 본 발명의 젤은 대체로 약 100 내지 약 150,000 이상, 바람직하기로는 약 500 센티포이스 내지 약 50,000 센티포이스 이상에 이르는 점성에서 멸균 수용액 (식염수, 무균수 또는 물/에탄올 혼합물로 구성된 용액)에 중합체를 포함한다. 더욱 바람직하기로는, 상기 젤은 적용에 따라서 약 2000 센티포이스 내지 약 30,000 센티포이스에 이르는 점도로 멸균, 등장성 식염수내에서 전달된다. 본 발명에 일 특성에서는, 비수용성 중합체로 구성된 액상 중합 조성물도 사용될 수 있다.

본 발명에 의한 젤은 유착을 감소시키거나 예방하기 위한 수많은 적용에 사용될 수 있으나, 바람직하기로는 최소한도로 침입성인 일반 수술 절차와 관련되어 수술 후 유착을 감소시키거나 예방하기 위하여 사용된다. 젤은 중합 조성물 전체를 분산성이나 수용성으로 하기 위하여 수용성 또는 친핵성 사슬 증량제로 사슬 늘려진 비수용성 ACA 삼중블록을 이용한다. 또한, AB 이중블록 역시 제한 없이 본 발명에 의한 젤에 사용될 수 있다. 젤 중합체 조성물 내에 어떤 상은 구조적 일체성을 촉진시키고 신체에서 젤 제제의 생분해성의 전반적인 속도를 감소시키기에 유리하도록 비수용성이다.

"점성 용액 또는 현탁액"은 용액이 약 1 센티포이스 이상이고 약 60,000 센티포이스 이하, 더 바람직하기로는 약 1000 센티포이스 내지 약 40,000 센티포이스 이상, 더욱 더 바람직하기로는 약 2,000 센티포이스 내지 이 범위 내에서 20,000 센티포이스 이상인 점성을 가지는 본 발명에 의한 중합체의 자유-유동성 용액 또는 현탁액을 말한다. 점도 범위 중 높은 쪽에 접근하는 점도에서 본 발명에 의한 중합체의 점성 용액 또는 현탁액은 점도 범위의 낮은 쪽 젤과 구별이 불가능하다. 본 발명은 또한 적당한 점성과 유동성을 갖는 액상 중합 조성물 및 유착을 감소 및/또는 예방하기 위한 그의 사용법에 관한 것이다.

본 발명의 항유착 특성에 있어서, ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록은 상기한 바와 같은 여러 가지 단량체로부터 에스테르 단위로 바람직하게 구성되고 바람직하기로는 A블록에 폴리(하이드록시산) 중합체 및 B 또는 C 블록에 폴리(옥시알킬렌) 중합체로 구성되는 단위이다. 그러나, A 블록은 실질적으로 생분해성이며 크기가 1 단량체 단위 내지 약 400 이상의 단량체 단위, 바람직하기로는 약 4 내지 약 50 단위, 더 바람직하기로는 약 6 내지 약 30 단위, 더욱 더 바람직하기로는 약 8 내지 약 16 단량체 단위에 이른다. A 블록은 바람직하기로는 α-하이드록시산 또는 이하에서 더 상세히 설명될 중합성 사슬 내에 α-하이드록시산의 단량체 단위를 생성하는 관련 에스테르 또는 락톤으로부터 유도된다. 더 바람직하기로는 A 블록은 글리콜리드(glycolide) 또는 락티드 반응물의 형태 (이하에서 더 상세히 설명될 이합체 α-하이드록시산)로, 글리콜산, 유산 또는 그 혼합물로부터 유도된다. B 또는 C 블록은 바람직하기로는 폴리(에틸렌 산화물) 또는 폴리(에틸렌 산화물)-코(co)-폴리(산화프로필렌) 블록 공중합체이다. 예를 들면, 중합체가 유리한 EO/LA 비를 가질 만큼 사슬 증량제 및/또는 가교결합제에 충분한 중량 퍼센트의 폴리(에틸렌 산화물)으로 구성되는 본 발명의 어떤 면에서, B 또는 C 블록은 소수성 또는 친수성일 수 있고, 예를 들면, 디올, 디아민 및 다이카르복실산으로부터 유도될 수 있다.

예를 들면, 중합체가 생체내에서 항유착 적용에 사용되는 본 발명의 항유착 특성에 있어서, 본 발명에서 사용가능한 디올, 디아민 및 다이카르복실산 화합물의 예는, 예를 들면, 에틸렌 글리콜, 부탄디올(일반적으로 탄소수 2 내지 12의 치환 또는 비치환, 포화 또는 불포화, 바람직하기로는 불포화, 선형 디올)과 같은 OH-종결 디올 분자, 수백 내지 수천 이상 (4,000+) 분자량에 이르는 OH-종결 폴리카프로락톤(polycaprolactone) 사슬, 또한 수백 내지 수천 이상 (4000+) 분자량에 이르는 폴리(프로필렌 글리콜), 주석산과 같은 OH-종결 폴리(에틸렌 호박산염) 또는 폴리(헥사메틸렌아디피트(hexamethyleneadipate)) 또는 주석산과 같은 다작용기성 디올과 같은 OH-종결 폴리에스테르 또는 올리고에스테르 (이소시안산염과 반응하는 두 개의 OH-기 및 두 개의 카르복실기를 포함하는데, 그것은 카르복실산염 형태로, 조성물의 친수성을 강화시키는 작용을 하고 pH에 의존하는 수용해도를 물질에 제공하는 역할을 할 수 있음)를 포함한다. 그러한 화합물의 부가적인 예는 에틸렌 디아민, 헥사메틸렌 디아민과 같은 아민함유 화합물 (바람직하기로는, 탄소수 2 내지 12의 디아민), 라이신(2개의 아민기가 남아있는 비반응 카르복실기와 반응하는 경우)과 올리고펩티드 (1 내지 100 펩티드를 포함하는 화합물)와 같이 두 개의 반응성 아미노기를 갖는 아미노산을 포함한다. 이작용기성 카르복실기함유 화합물의 예는, 예를 들면, 아디핀산, 호박산, 능금산, 또는 퓨마르산, 말레산, COOH-종결 폴리카프로락톤, COOH-종결 폴리(에틸렌 호박산염) 또는 폴리(헥사메틸렌 아디피트)와 같은 COOH-종결 폴리에스테르 또는 올리고에스테르를 포함해서, 호박산, 세바신산(sebacic acid)를 포함하는 탄소수 2 내지 24, 바람직하기로는 탄소수 2 내지 12의 불포화 또는 포화 디카르복실산을 포함한다. 그러한 화합물의 부가적인 예는, 예를 들면, 다른 메커니즘에 의해 유도 가능한 비반응 이중 결합을 잔류시키는 COOH 기를 통하여 다이이소시안산염과 반응하는, 퓨마르산 (트란스) 및 말레산 (시스)와 같은 C=C 함유기를 포함한다. 실제로는, 많은 분자들이 폴리아미노산, 당, 등을 포함하여 중합반응 단계를 시작할 수 있다. 한 예로써 락티드 이량체 (LD)가 PEG 사슬에 의해서가 아니라, 오히려 부탄 디올에 의해서 시작하는 중합체이다. 펜타머는 HDI와 함께 형성되고, 예를 들면, PEG 6000을 사용하여 사슬늘림된다. 양자택일적으로, 펜타머는 HDI-PEG6000-HDI 거대다이이소시안산염을 만들어낼 수 있고 그 분자를, 예를 들면, (LA)-BD-(LA)4 삼중블록과 반응시켜 -(HDI)-(LA)-BD-(LA)4-HDI-PEG6000-을 생성할 수 있다. 많은 대체적인 실시예는 본 발명에 의해 연구된다.

그런 화합물이 AB 이중블록을 만들기 위하여 사용될 때, 이작용기성 디올, 디아민 또는 다이카르복실산 화합물은 상기 화합물의 한쪽 말단에 비반응성 또는 차단기로 종결되거나, 상기 화합물은 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기, 아랄킬기 또는 관련기와 같은 비반응성기로 말단처리된다. 그런 경우에, 차단기는 "차단이 해제되어" A 블록의 말단 및 B 블록의 말단에 반응기를 갖는 AB 이중블록을 생성한다. 양자택일적으로, B 블록이 비반응성기로 말단처리되는 경우, 얻어지는 AB 이중블록은 A 블록의 말단에 한 개의 작용기만을 가지는데, 그것은 본 발명에 의한 다중이중블록으로 사슬늘림, 결합 또는 가교결합될 수 있다.

B 또는 C 블록은 크기가 약 100 Da (달톤) 내지 약 200,000 Da 이상이며, 바람직한 범위는 약 1,000 Da 내지 약 20,000 Da이다. 가장 바람직하기로는, B 블록은 크기에서 약 3,000 내지 약 10,000 Da에 이르는 폴리(에틸렌 산화물)이다. 폴리(에틸렌 산화물) B (또는 Ｃ）블록은 본 발명에서 유착에 가장 큰 억제나 감소를 제공한다.

AＣA 삼중블록 또는 AB 이중블록은 바람직하기로는 수산기 또는 아민기와 같은 친핵성 부분으로 말단처리된다. 양자택일적으로, 이러한 삼중블록 및 이중블록은 또한 카르복실기로 말단처리될 수도 있다. 바람직한 친핵성 말단처리 기와 더불어, ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록은 다이이소시안산염 또는 다이카르복실산 화합물 (또는 에스테르 또는 다이아실 할로겐화물과 같은 다이카르복실산의 유도체)과 같은 이작용기성 전자친화성 화합물을 사용하여 쉽게 사슬 늘려질 수 있다. 더 바람직하기로는, 본 발명에 의한 바람직한 중합체를 생성하기 위하여 삼중블록 또는 이중블록은 수산기로 말단처리되고 다이이소시안산염 화합물로 사슬 늘려진다.

따라서, 본 발명은 환자의 손상된 조직을 본 발명에 의한 다중블록 중합체로 구성된 박막, 젤, 현탁액, 액상 중합체, 분무 또는 점성 용액 형태와 같은 구조의 중합 조성물에 노출시키는 것으로 구성된 환자의 조직 유착을 실질적으로 감소시키거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 의한 중합체를 함입하는 박막과 같은 구조는 바람직하기로는 실질적으로 비수용성의, 사슬 늘린, 일체적이며 생분해성일 뿐만 아니라 바람직한 유연성, 기계적 강도 및 봉합유지력을 가짐을 특징으로 한다. 젤, 점성 용액 및 유탁액 뿐만 아니라, 본 발명에 사용되는 다른 구조는, 어떤 면에서, 바람직하기로는 수용성일 수 있다. 본 발명에 의한 모든 면에서, 어떤 실시예는, 치료에 영향을 미칠 수 있는 여러 가지 인자 및/또는 활성 부위로 본 조성물의 전달에 따라서, 실질적으로 비수용성이거나 수용성일 수 있다.

바람직하기로는, 박막과 관련 구조, 젤, 현탁액, 분무, 액상 중합체와 용액/유탁액에 유리한 특징을 제공하는 본 발명에 사용되는 삼중블록, 이중블록 및 중합체의 분자량은 비교적 균질이다.

박막, 점성 용액, 현탁액 및 젤과 같은 미리 형성 및 미리 형성되지 않은 물질에 포함되는 본 발명에 의한 여러 가지 물질에서, 중합체는 상기한 바와 같이 ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록으로 구성될 수 있는데, 그것은 고도로 수용성/수분산성 사슬 증량제나 가교결합제를 사용하여 사슬 늘려지고, 결합 및/또는 가교결합될 수 있다. 비록 많은 바람직한 실시예에서 ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록의 B (또는Ｃ）블록은 친수성이고 물과 고도의 상화성compatability)이 있으므로 본 발명에 의한 중합성 박막이 대량의 물을 흡수하거나 물에 용해되도록 할지라도, 이는 소수성 및 친수성 B 블록을 이용하는 본 발명에 의한 여러 가지 중합체에 사용되는 친수성 사슬 증량제 또는 결합제이며, 그것은 수용액에 이러한 중합체 조성물을 전달하게 한다. 비록 본 발명에서 ACA 삼중블록 및 AB 이중블록은 박막, 또는 다른 미리 형성된 구조를 포함한 본 발명의 여러 면에서 (특히, 예를 들면, 박막의 경우와 본 발명의 다른 면에서), 그리고 점성 용액, 젤, 현탁액 및 분무에서 바람직하기로는 비수용성일지라도, 실질적으로 수용성인 ACA 삼중블록 및 AB 이중블록의 사용은 유리할 수 있다. 당업자는 특정한 치료 육질 내로의 전달을 최대화하기 위한 제제를 조정하기 위하여 본 발명 개시에 의한 중합체를 수정하는 방법을 쉽게 알 것이다.

본 적용에서, 다음 사슬 증량제 또는 결합제는 수술 후 유착을 감소시키거나 예방하기 위한 바람직한 특징을 가지는 젤 및 점성 용액과 같은 예비중합 되지 않은, 미리 형성되지 않은 중합체를 제조하는 용도가 있다:

여기서 R'은 C₂-C₁₂, 바람직하기로는 C₂-C₈알킬렌기, 시클로알킬기나 시클로알킬함유기, 아릴기나 아릴함유기, 4,4'-디페닐메탄(4.4'-diphenylmethane), 톨루엔, 나프탈렌, 4,4'-디시클로헥실메탄(4,4'-dicyclohexylmethane), 시클로헥실(cyclohexyl), 3,3'-디메틸페닐(3,3'-dimethylphenyl), 3,3'-디메틸-디페닐메탄(3,3'-dimethyl-diphenylmethane), 4,6'-크실릴렌(4,6'-xylylene), 3,5,5-트리메틸시클로헥실(3,5,5-trimethylcyclohexyl), 2,2,4-트리메틸헥사메틸렌(2,2,4-trimethylhexamethylene) 또는 p-페닐렌(p-phenylene)이다. 다이이소시안산염의 등가물 또한 본 발명에서 사슬 증량제로서 사용될 수 있다. 바람직한 사슬 증량제는 폴리(에틸렌 산화물), 폴리(에틸렌 산화물)-코(co)-폴리(산화프로필렌) 및 폴리(에틸렌 산화물) 함유와 폴리(에틸렌 산화물) 다량 함유 사슬로 구성된 이소시안산염 종결 폴리(옥시알킬렌) 다이이소시안산염 또는 이소시안산염 종결 중합체를 포함하는 수용성 거대다이이소시안산염을 포함하는데, 이는 수용성 또는 비수용성이다.

본 발명에서 사용하기 위한 부가적인 바람직한 사슬 증량제는 다음과 같은 화학식에 의한 예를 포함한다:

여기서 R"은 C₂-C₁₂, 바람직하기로는 C₂-C₈알킬렌기 또는 수산기나 카르복실기 치환된 알킬렌기, 시클로알킬기, 수산기나 카르복실기 함유 시클로알킬기 또는 시클로알킬함유기, 아릴기나 아릴함유기 또는 폴리(에틸렌 산화물), 폴리(에틸렌 산화물)-코(co)-폴리(산화프로필렌)이나, 폴리(에틸렌 산화물) 다량함유 사슬을 포함하는기타 폴리(에틸렌 산화물) 함유나 폴리(에틸렌 산화물) 강화 사슬 [즉, 폴리(에틸렌 산화물)은 중합성 사슬의 적어도 약 50중량%로부터 이르는 양으로 포함되는]로 구성된 폴리(옥시알킬렌) 사슬이고, L은 수산기, CI, I나 Br과 같은 할로겐화물 또는 알킬기, 페닐기, 벤질기 또는 치환된 알킬기, 페닐기나 벤질기와 같은 수산기로부터 제조될 수 있고, 토실(tosyl)기, 메실(mesyl)기나 관련 활성기와 같은 활성 에스테르기를 포함할 수 있는 에스테르기이다. 본 발명에 의한 이산(diacid)은 또한 본 발명에 의한 ACA 삼중블록 및 AB 이중블록에서 C블록으로서의 용도를 갖는다.

본 발명에 의한 점성 용액 및 젤을 제제하기 위한 ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록을 선택함에 있어서, A 블록으로부터 강도/구조적 일체성 및 생분해성간의 좋은 균형, C 블록으로부터 친수성/항유착 활성, 그리고 사슬 증량제, 결합제 및/또는 가교결합제가 사용될 경우에는 , 이들 사슬 증량제, 결합제 및/또는 가교결합제로부터 수용해도/수분산성의 형태의 친수성을 제공하는데 주의해야 한다. 본 발명에서, 이전에 논의된 실시예에도 불구하고, 본 발명에 의한 박막 적용에서 이용되는 것과 같은 비수용성 삼중블록 또는 이중블록은 또한 점성 용액/젤 적용에 유리하게 사용될 수 있다.

상기한 화학식들은 본 발명에 사용되는 사슬 늘림되고 가교결합된 중합체에 대한 식견을 제공한다. 본 발명에 의한 젤, 현탁액, 분무 및/또는 점성 용액과 같은 미리 형성되지 않은 중합체에 바람직하게 사용되는 중합체의 경우에, 궁극적인 중합 조성물은 바람직하기로는 수용성/분산성이며, 상기 중합체는 친수성 사슬 증량제나 가교결합제, 예를 들면, 두 개의 다이이소시안산염 화합물에 의해 말단처리된, 폴리(에틸렌 산화물)과 같은 중심 폴리알킬렌 글리콜 사슬로 구성된 다이이소시안산염 종결 폴리(알킬렌 글리콜)을 이용하여 바람직하게 사슬 늘림되거나 가교결합된다. 예로는 200과 20,000 사이의 분자 범위인 폴리(에틸렌 글리콜) 사슬, 헥사메틸렌 다이이소시안산염 또는 상기한 다이이소시안산염과 같은 관련 다이이소시안산염의 사용이 포함한다. 비수용성 또는 수용성 ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록을 사용하고, 바람직하기로는 수용성/분산성 사슬 증량제 및/또는 가교결합제를 사용함으로써, 점성 용액 및 젤 적용에 사용되는 중합체 조성물은 유리한 강도와 구조적 일체성, 생분해성 (A 블록의 길이와 소수성 및 상기 중합체의 친수성에 의해 영향 받는 속도), 중합체 중 PEG 단량체로부터 유연성과 항유착 활성 그리고 선택적으로 사용되는 사슬 증량제로부터 수용해도/분산성을 제공한다.

유착을 실질적으로 감소시키거나 예방하는데 유용하게 사용되는 것 외에도, 본 중합체는 또한 생활성 조성물을 환자의 체내 활성 부위에 전달하기 위하여 사용될 수 있다. 본 발명의 이런 면은 독창적인 중합체의 항유착 특성에 대하여 부착적인 것이다. 본 중합체는 수술 절차, 질환 상태 또는 치료될 조직과 관련된 다른 상태에 의해 만들어지는 상처의 치료를 높이는 것을 도울 수 있는 생활성제를 전하기 위하여 사용될 수 있다는 것이 특히 유리하다.

본 발명에 의한 방법에 따라서 전해질 수 있는 전형적인 생활성제는, 예를 들면, 항응고약, 예를 들면 헤파린과 황산콘드로이틴(chondroitin sulphate), tPA와 같은 피브린용해활성, 플라스민(plasmin), 스트렙토키나아제(streptokinase), 유로키나제(urokinase) 및 엘라별모양제(elastase), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 덱사메타손(dexamethasone), 프레드니솔론(prednisolone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone)과 같은 스테로이드 및 비스테로이드 항염증제, 프로메타진(promethazine), 아스피린, 이부프로펜(ibuprofen), 인도메타신(indomethacin), 케토르알락(ketoralac), 메클로페나미트(meclofenamate), 톨메틴(tolmetin), 딜리티아젬(dilitiazem), 니페디핀(nifedipine), 베라파밀(verapamil)과 같은 칼슘 통로 차단제, 아스코르빈산, 카로틴 및 알파토코페롤, 알로푸리놀(allopurinol), 트라이메타지딘(trimetazidine)과 같은 항산화제, 항생제, 특히 노시티올린(noxythiolin)과 감염을 예방하는 다른 항생제, 장 운동을 촉진시키는 프로키네티제(prokinetic agent), 시스하이드록시프롤린(cis-hydroxyproline)과 D-페니실라민(D-penicillamine)과 같은 콜라겐 가교결합 방지제, 그리고 크로몰글라이키트이나트륨(chromolglycate disodium)과 같은 비만세포탈과립 방지제를 포함한다.

상처 치료 촉진, 감염 억제 또는 유착이 일어날 가능성 억제에 관련된 일반적으로 유리한 약리학적 활성을 나타내는, 상기 약제 외에, 다른 생활성제가 본 발명의 중합체에 의해 전해질 수 있는데, 예를 들면, 아미노산, 펩티드, 효소를 포함한 단백질, 탄수화물, 항생제 (특정 미생물 감염 치료), 항암제, 신경전달물질, 호르몬, 항체를 포함한 면역학제, 안티센스제를 포함한 핵산, 수정약, 정신활성약과 국소마취제를 포함한다.

이러한 약제의 전달은 다른 인자들 중에서, 약제의 약리학적 활성, 체내 활성 부위와 전달될 약제의 물리화학적 특징, 약제의 치료지수에 달려 있다. 당업자는 의도한 효과를 일으키기 위하여 본 중합체의 물리화학적 특징 및 전달될 약제의 소수성/친수성을 쉽게 조정할 수 있을 것이다. 본 발명에서, 생활성제는 의도한 결과를 일으키는데 효과적인 농도나 양으로 투여된다. 본 발명에 의한 중합 조성물의 화학은 친수성, 소수성 생활성제를 광범위하게 수용하고 이를 환자 부위로 전달하기 위하여 조절될 수 있다.

본 발명에 의한 중합체의 합성

일반적으로, 본 중합체의 합성은 우선 ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록을 합성함으로써 진행된다. 이러한 일반적인 반응에서, 화합물을 포함하는 단일작용기성 아민, 알코올 또는 카르복실기 (바람직하기로는 폴리옥시알킬렌기를 포함하는 화합물을 포함함)는 바람직하기로는 하이드록시산, 그의 환상 이량체 또는 상기의 관련 단량체와 반응되어 AB 이중블록을 생성한다. 특히, 상기 화합물을 포함하는 단일작용기성 아민, 알코올 또는 카르복실기는 하이드록시산 또는 그의 환상 이량체와 반응하여 수산기나 기타 결합제 또는 가교결합제와 반응가능한 기(들)로 말단처리된 AB 이중블록을 생성한다.

일단 AB 이중블록이 형성되면, 상기 분자의 말단(들)에서 수산기는 이작용기성 사슬 증량제 또는 결합제, 예를 들면, 다이이소시안산염과 반응된다. 이 반응은 본 발명의 박막 및 기타 여러 관련 구조, 젤, 현탁액, 부유액, 페이스트 및 점성 용액을 제조하기 위하여 용이하게 사용되는 사슬 늘림된 중합체(예를 들면, 이중블록 또는 별/빗모양모양 중합체)를 생성하게 된다. 어떤 중합체의 경우에, 이러한 것들은 대단히 저분자량이므로 부가적인 용매를 첨가할 필요 없이 액상 형태이다.

일반적으로, 저분자량 AB 이중블록이 형성되는 반응의 첫 단계 동안, 다른 단량체의 전체 분자량과 길이는 상기 반응을 개시하기 위하여 선택되는 B블록의 분자량에 의하여, B블록과 반응되는 A블록을 형성하기 위하여 사용되는 하이드록시산, 그의 환상 이량체나 관련 화합물의 몰수에 의하여 결정된다. 따라서, 상기 AB 이중블록은 사슬 늘림되고, 결합 및/또는 가교결합되어 AB 이중블록을 포함한 중합체를 생성한다.

ACA 삼중블록을 사용하는 경우, 삼중블록은 우선 이작용기성 디올, 디아민 또는 디카르복실 화합물, 바람직하기로는, (폴리)옥시알킬렌 디올, 가장 바람직하기로는 상기 하이드록시산, 그의 환상 이량체 또는 관련 단량체와 바람직하게 반응하는 디올 함유 (폴리)에틸렌 산화물인 C 블록을 이용하여 합성된다. 일단, 삼중블록이 형성되면, 이는 각 말단에 반응기를 갖는 결합제로 말단처리된 중간물 ACA 블록을 생성하기 위하여 사슬 증량제 또는 결합제의 몰 초과량 (가장 바람직하기로는, 몰비 2:1)과 반응되고, 이어서 펜타메릭(pentameric) 중합체 조성물을 포함하는 ACA 삼중블록을 생성하기 위한 분자를 함유하는 단일작용기성 아민, 알코올 또는 카르복실기와 반응된다. 이 반응에 있어서, 화합물을 포함하는 상기 단일작용기성 아민, 알코올 또는 카르복실기는 사슬늘림된 또는 결합된 ACA 삼중블록과 반응하여 펜타머(pentamer)를 생성한다.

본 중합체의 특히 바람직한 합성은 환상 에스테르 또는 유산과 글리콜산의 락톤의 사용을 필요로 한다. 반응물로서 락티드나 글리콜리드의 사용은 비교적 좁은 분자량 분포와 낮은 다분산성을 가지는 ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록의 생성을 늘릴 것이다.

이 바람직한 방법에서, 유산이나 글리콜산보다는 오히려, 락티드나 글리콜리드 (각각, 유산이나 글리콜산의 환상 이량체)가 우선적으로 개시 폴리(옥시알킬렌) 블록으로부터 ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록을 합성하기 위하여 사용된다. 일단 삼중블록이나 이중블록이 얻어지면, 수산기 말단처리된 삼중블록이나 이중블록은 다이이소시안산염, 바람직하기로는 헥사메틸렌 다이이소시안산염과 반응된다.

ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록의 합성은 바람직하기로는 링개방 메커니즘에 의해 진행되는데, 락티드나 글리콜리드의 링 개방은 산화주석(Ⅱ)(stannous octoate) 촉매의 영향 하에서 디옥, 디아민 또는 디카르복실기(바람직하기로는 PEG 사슬)의 수산 말단기에 의해 개시된다. 이 시점에서 ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록이 발생되며, 그의 분자량은 중심 B 또는 C 블록, 바람직하기로는 PEG 사슬의 분자량과 폴리에스테르, 바람직하기로는 PLA 측면 블록의 길이와의 함수이다. 대체로, 삼중블록의 분자량은 약 4,000 내지 약 30,000 사이에 미친다 (그러나 1,000 이하와 250,000 이상일 수 있다). 이중블록의 경우, 분자량은 수백 내지 50,000 이상에 미칠 수 있다. ACA 삼중블록 또는 AB 이중블록의 합성 후, 최종 중합체는 이소시안산염, 가장 바람직하기로는 헥사메틸렌 다이이소시안산염과 같은 이작용기성 반응물로 수산기 종결 삼중블록을 사슬 늘림함으로써 얻어진다.

다른 중합체의 화학적 및 물리적 성질은 다른 파라미터, 특히 중요한 AB 이중블록 및 ACA 삼중블록의 골격에 따라 B(또는 C) 블록 및 A블록 단량체의 분자량 및 조성에 따라 변할 것이다.

바람직한 방법은 다음과 같은 장점이 있다:

1. 1 내지 3 시간에 완결된 빠른, 거의 정량 반응;

2. 상기 반응은 부반응을 최소화하면서 적당한 반응 조건 (140℃)하에서 일어난다;

3. 얻어지는 삼중블록 또는 이중블록은 극히 좁은 범위의 다분산성 (P=1.3-1.4 정도)을 포함한다; 그리고

4. 상기 삼중블록 또는 이중블록은 동종 중합체를 거의 포함하지 않거나 전혀 포함하지 않는다.

유착 장벽 구조의 제조

본 발명에서 사용하기 위한 장벽 구조 (실린더 및 관련 3차원 구조뿐만 아니라 박막을 포함함)는 우선 본 발명에 의한 중합체를 생성하고 나서 클로로포름, 염화메틸렌이나 관련 유기 용매와 같은 용매에 상기 중합체를 용해시킴으로써 제조된다. 예를 들면, 박막은 바람직하기로는 주형이나 관련 용기에 중합체를 포함한 상기 용액을 넣고 나서 상기 용매가 증발하도록 함으로써 제조된다. 그 결과 박막은 균일한 두께 및 농도로 균질하게 형성된다. 상기 박막은 원하는 환자의 원하는 부위에 적용하기 위해 분절로 제조되거나 잘라서 사용할 수 있다. 상기한 용매 주조 방법 외에, 연속 용매 주조 과정, 그 분야에 주지된 열 주조 방법이나 관련 방법들이 본 발명에 의한 박막과 다른 구조를 만들기 위하여 사용될 수 있다.

실린더 및 관련 형상과 같은, 중합체의 다른 3차원 구조를 제조하기 위하여, 고체 중합체로 시작해, 여러 가지 기술을 사용하여 주조될 수 있다. 이러한 기술을 사용하여 이러한 구조를 생성하는 방법은 그 분야에 주지되어 있다.

젤, 점성 용액 및 현탁액의 제조

본 발명에 의한 젤, 점성 용액 및 현탁액을 제조하기 위하여, 분말, 플레이크나 다른 관련 형태에 중합체는 일반적으로 실온에서, 수용액, 바람직하기로는 멸균 등장 식염수에 용해되거나 부유되고 나서 상기 용액에 혼합되어 최종 젤, 점성 용액이나 현탁액을 생성한다. 상기 계의 점성은 중합체나 수용액을 더 첨가함으로써 쉽게 조정된다. 상기 젤, 점성 용액과 현탁액은 의료분야 적용시 무균 상태 하에서 이용된다.

본 발명의 사슬 늘린 중합체는 수술 적용을 위해 조직에 사용될 때 박막, 젤이나 점성 용액에 일체적인 층을 형성한다. 그 결과 일체적인 중합체는 수술 후 유착의 형성을 실질적으로 감소시키는 우수한 장벽을 제공한다.

본 발명은 이하 바람직한 실시예 및 비교예를 들어 설명하였으며, 이는 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아니며 상기 및 첨부된 바의 본 발명 청구범위에서와 같이 광범위하다.

상기의 실시예 및 상세한 설명은 본 발명을 설명하기 위한 예로써 제시된 것으로서 본 발명을 한정하고자 하는 것은 아니다. 당업자에 의하여 가해지는 상기 상세한 설명에 대한 여러 가지 수정이나 변경 또한 본 발명에 의하여 유추 가능한 것이며 이는 이 출원 및 첨부된 특허청구의 범위의 기본 요지 및 범위에 포함되어야 한다.

실시예

중합체의 합성은 아래의 실시예에 나타나 있다. 일반적으로, 용제가 사용된 경우는 사용전에 건조하고 증류시킨다. 질소는 항상 건조한 상태에서 사용된다. 다른 모든 물질들은 사용전에 건조하고 증류된다.

실시예 1

[MPEG 750-d,ILA4]2-HDI 합성

합성은 두 가지의 연속적인 단계, 즉, 이중블록 및 후속 이중-이중블록 형태로 구성된다.

1. 이중블록 합성

분자량 750 (MPEG 750)인 폴리(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르 80g을 진공상태, 100°C에서 1시간동안 계속 교반하면서 건조하고, LA:PEG 몰비 4:1에 대응하여 5%의 여분을 포함하여 (d.I)락티드 32.26g을 첨가한다. 첨가한 락티드량의 1/400의 몰비, 즉 0.3 g의 촉매 (제1주석 2-에틸 헥사노에이트)를 첨가한다. 건조 질소-포화 분위기에서 145°C에서 2시간동안 밀폐된 플라스크에서 반응이 실행된다.

2. 이중-블록 형성

제1단계에서 취득한 이중블록은 기계 교반 및 건조 질소 분위기, 85°C에서 1시간동안 3-네크 플라스크에서 헥사메틸렌 디이소시안산염 (HDI) 17.92g (몰비 1:2)과 반응한다.

상기 물질은 실온의 수용성 점성 용액이다.

실시예 2

[MPEG 750-d,ILA8]2-HDI 합성

합성의 제1단계에서 LA:PEG 몰비 8:1에 대응하여 (d,I) 락티드 64.51g과 촉매 0.43g을 사용한 것을 제외하고는 실시예1과 동일하다.

상기 물질은 실온의 수용성 점성 용액이다.

실시예 3

[MPEG 750-d,ILA12]2-HDI 합성

합성의 제1단계에서 LA:PEG 몰비 8:1에 대응하여 (d,I) 락티드 96.77g과 촉매 0.68g을 사용한 것을 제외하고는 실시예1과 동일하다.

상기 물질은 실온에서 유동성이 없는 수용성 점성 용액이다.

실시예 4

[MPEG 550-(I)LA4]2-PEG 400 합성

합성은 세 가지의 연속적인 단계로 구성된다.

1. 이중블록 합성

분자량 500 (MPEG 550)인 폴리(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르 70g을 진공상태, 100°C에서 1시간동안 계속 교반하면서 건조하고, LA:PEG 몰비 4:1에 대응하여 15%의 여분을 포함하여 (d.I)락티드 42.15g을 첨가한다. 첨가한 락티드량의 1/400의 몰비, 즉 0.296g의 촉매 (제1주석 2-에틸 헥사노에이트)를 첨가한다. 건조 질소-포화 분위기에서 150°C에서 150분동안 밀폐된 플라스크에서 반응이 실행된다.

2. 거대디이소시안산염 형성

분자량 400 (PEG 400)의 건조된 폴리(에틸렌 글리콜) 23.87g을 몰비 1:2에 대응하여, HDI 10%의 여분을 포함하여 3-네크 플라스크에서 HDI에 PEG 400을 첨가하여, 실온에서 기계 교반 (80rpm)하에 HDI 20.07g과 반응하며, 이러한 반응은 건조 질소 분위기, 75°C에서 10분간 실행된다.

3. 이중블록 첨가

건조된 이중블록 100g을 몰비 2:1에 대응하여 거대디이소시안산염에 첨가한다. 동시에 촉매 (제1주석 2-에틸 헥사노에이트)를 첨가된 이중블록량의 1/100의 몰비, 즉, 0.48g으로 첨가한다. 반응은 스텝2와 동일한 조건하에서 실행된다.

물질을 열적으로 분해하면 약 -41°C의 유리전이온도를 나타낸다. 이 물질의 점성은 22°C와 37°C에서 각각 22000cps, 5000cps이다. 생성물은 반투명이며 누르스름한 색깔을 나타낸다. NMR 분해 결과 LA 단위 평균은 4.06이다.

실시예 5

[MPEG 550-(I)LA2-HDI]2-PEG 400 합성

합성은 세 가지의 연속적인 단계로 구성된다.

1. 이중블록 합성

분자량 550 (MPEG 550)인 모노메틸 에테르-말단 폴리(에틸렌 글리콜) 55g을 진공상태, 100°C에서 1시간동안 계속 교반하면서 건조하고, LA:PEG 몰비 2:1에 대응하여 15%의 여분을 포함하여 (d.I)락티드 14.4g을 첨가한다. 첨가한 락티드량의 1/400의 몰비, 즉 0.1g의 촉매 (제1주석 2-에틸 헥사노에이트)를 첨가한다. 건조 질소-포화 분위기에서 140°C에서 150분동안 밀폐된 플라스크에서 반응이 실행된다.

2. 거대디이소시안산염 형성

건조된 PEG 400 20g을 HDI 16.82g과, 몰비 1:2에 대응하여, 3-네크 플라스크에서 HDI에 PEG 400을 첨가하여, 기계 교반 및 질소 분위기, 70°C에서 4분간 반응한다.

3. 이중블록 첨가

이중블록 69.4g을 몰비 2:1에 대응하여 거대디이소시안산염에 첨가한다. 반응은 스텝2와 동일한 조건하에서 1시간동안 실행된다. 생성물은 실온에서 누르스름한 색을 띤다.

실시예 6

[MPEG 550-(I)LA6-HDI]2-PEG 600 합성

합성은 세 가지의 연속적인 단계로 구성된다.

1. 이중블록 합성

분자량 550 (MPEG 550)인 폴리(에틸렌 글리콜) 메틸 에테르 140g을 진공상태, 100°C에서 1시간동안 계속 교반하면서 건조하고, LA:PEG 몰비 6:1에 대응하여 15%의 여분을 포함하여 L 락티드 126g을 첨가한다. 첨가한 락티드량의 1/400의 몰비, 즉 0.89 g의 촉매 (제1주석 2-에틸 헥사노에이트)를 첨가한다. 건조 질소-포화 분위기에서 150°C에서 150분동안 밀폐된 플라스크에서 반응이 실행된다.

2. 거대디이소시안산염 형성

건조된 PEG 400 61g을 HDI 37.62g과, 몰비 1:2에 대응하여, HDI 10% 여분을 포함하여, 3-네크 플라스크에서 HDI에 PEG 600을 첨가하여, 기계 교반 (80rpm) 및 건조 질소 분위기, 85°C에서 10분간 반응한다.

3. 이중블록 첨가

건조된 이중블록 200g을 몰비 2:1에 대응하여 거대디이소시안산염에 첨가한다. 동시에 촉매 (제1주석 2-에틸 헥사노에이트)를 첨가된 이중블록량의 1/100의 몰비, 즉, 082g으로 첨가한다. 반응은 스텝2와 동일한 조건하에서 실행된다.

실시예 7

[MPEG 550-HDI-PEG2000-HDI]2-[(I)LA4-PEG1000-LA4]의 합성

이 합성은 다음의 3단계로 구성된다:

1. 삼중블록 합성

분자량 1000 (PPG 1000)의 폴리(프로필렌 글리콜) 40g을 계속적으로 교반하면서 100℃에서 1시간동안 진공건조하여, 여분 12%를 포함하여 몰비 8:1의 LA:PEG에 해당하게 (I)락톤 25.8g을 첨가하였다. 촉매(제 1 주석 2-에틸 헥사노에이트)를 락티드 첨가량의 1/400의 몰비로, 즉 0.181g 첨가하였다. 이 반응은 밀폐된 플라스크 내 건조한 포화질소 분위기하에서 150℃에서 150분간 수행되었다.

2. 거대이소시안산염 형성

기계적으로 교반하면서 건조 질소 분위기하 75℃에서, 3-네크 플라스크에서 HDI에 MPEG 550을 첨가함으로써, HDI 11.2g과 건조된 MPEG 550 34.87g을 반응시켰다. 촉매 (제 1 주석 2-에틸 헥사노에이트)는 첨가된 이중블록 양의 1/100의 몰비로, 즉 0.82g을 첨가하였다. 이 반응을 1시간 동안 계속하였다.

3. 삼중블록의 첨가

건조된 이중블록 50g을 1:2의 몰비에 해당하게 거대이소시안산염에 첨가하였다. 이 반응은 스텝 2에서와 동일한 조건하에서 수행하였다.

상기 삼중블록의 열분석 결과 유리전이온도는 약 -44℃이고, 2개의 융점은 11℃ 및 34℃ 이었다. 점성은 27℃에서 43000cps이었다. 이 물질은 반투명한 백색이다.

실시예 8

(MPEG 550-HDI-(d,I)LA30-HDI)2-PCL 1250의 합성

이 합성은 다음의 3단계로 구성된다:

1. 이중블록 합성

분자량 550 (MPEG 550)의 폴리(프로필렌 글리콜) 4.4g을 계속적으로 교반하면서 100℃에서 1시간동안 진공건조하여, 여분 15%를 포함하여 몰비 30:1의 LA:PEG에 해당하게 (d,I)락티드 19.8g을 첨가하였다. 촉매(제 1 주석 2-에틸 헥사노에이트)는 락티드 첨가량의 1/400의 몰비로, 즉 0.12g 첨가하였다. 이 반응은 밀폐된 플라스크 내 건조한 포화질소 분위기하에서 140℃에서 150분간 수행되었다.

2. 거대이소시안산염 형성

기계적으로 교반하면서 건조 질소 분위기하 70℃에서, 3-네크 플라스크에서 HDI에 PCL 1250을 첨가함으로써, HDI 1.34g(몰비 1:2에 해당)과 분자량 1250의 건조된 폴리카프로락톤 (PCL1250) 5g을 반응시켰다. 이 반응을 30분 동안 계속하였다.

3. 이중블록의 첨가

건조된 이중블록 24.2g을 2:1의 몰비에 해당하게 거대디이소시안산염에 첨가하였다. 이 반응은 스텝 2에서와 동일한 조건하에서 1시간 동안 수행하였다.

NMR 스펙트럼은 1:4의 비율을 보였으며, 생성물의 점도는 80℃에서 40000cps이었다. 실온에서 단단히 달라붙는 고형으로 나타났다.

실시예 9

[MPEG 750-(HDI-(I)LA4-PEG400-(I)LA4-HD)]2-[PEG 1000]의 합성

이 합성은 다음의 3단계로 구성된다:

1. 삼중블록 LA4-PEG400-LA4의 합성

실시예 4에서 설명된 바와 동일하다.

2. 거대이소시안산염 형성

기계적으로 교반하면서 건조 질소 분위기하 85℃에서, 3-네크 플라스크에서 HDI에 삼중블록을 첨가함으로써, 여분의 HDI 7%를 포함하여 HDI 6.26g(몰비 1:2에 해당)과 삼중블록 17g을 반응시켰다. 이 반응을 1시간 동안 계속하였다.

3. 거대디이소시안산염과 PEG 1000 과의 반응

건조된 이중블록 24.2g을 2:1의 몰비에 해당하게 거대디이소시안산염에 첨가하였다. 이 반응은 스텝 2에서와 동일한 조건 하에서 1시간 동안 수행하였다.

4. MPEG 750의 첨가

13.05 g 의 건조된 PEG750M을 2:1 몰비에 해당하게 반응에 첨가하여 스텝 2에서 설명된 바와 동일한 조건하에서 반응시켰다.

실시예 10

[HexOH-LA12-HD)]2-PCL4000의 합성

이 합성은 제 1 단계에서의 헥사놀:락티드의 몰비가 1:12에 해당하게 헥사놀 4.73g과 (d,I)락티드 40g을 사용하고, 촉매 0.28g이 사용된다는 것, 제 2 단계에서 PCL 4000 20g과 HDI 1.68g이 사용된다는 것, 및 여기에 제 3 단계에서 삼중블록 44.73g이 첨가된다는 것을 제외하고는 실시예4에서와 같다.

실시예 11

[MPEG 550-d,ILA12-HDI]2-PCL2000의 합성

이 합성은 제 1 단계에서의 헥사놀:락티드의 몰비가 1:12에 해당하게 MPEG 5000 500g과 (d,I)락티드 36.13g을 사용하고, 촉매 0.21g이 사용된다는 것, 제 2 단계에서 PCL 2000 20g과 HDI 3.36g이 사용된다는 것, 및 여기에 제 3 단계에서 삼중블록 56.13g이 첨가된다는 것을 제외하고는 실시예 와 같다.

실시예 12

[MPEG 750-HDI-PEG6000-HDI]2-[(I)LA4-PEG400-(I)LA44]의 합성

이 합성은 다음의 4단계로 구성된다:

1. LA4-PEG400-(I)LA4 삼중블록 합성

PEG 35g을 실시예 1 에서와 같이 건조하고, 여기에 여분 5%를 포함하여 (I)락티드 55.9g을 첨가하였다. 0.0355g의 촉매 (제 1 주석 2-에틸 헥사노에이트)을 락티드 첨가량의 1/400 의 몰비로 첨가하였다. 이 반응은 실시예 1에서와 동일한 조건하에서 수행하였다.

2. 거대디이소시안산염 형성

건조 PEG 6000 30.72g을 3-네크 플라스크 내 질소분위기 하에서 기계적으로 교반하면서 85℃에서 PEG 6000을 HDI에 첨가함으로써, HDI 2.94g (HDI 여분 7%를 포함하여, 1:2 몰비에 해당)과 반응시켰다. 이 반응은 1시간 동안 수행하였다.

3. 거대디이소시안산염과 삼중블록과의 반응

삼중블록 2.5g을 몰비 1:2에 해당하는 거대디이소시안산염에 첨가하여, 스텝 2에서와 같은 조건 하에서 반응시켰다.

4. MPEG 750의 첨가

건조된 MPEG 750 3.84g을 몰비 2:1에 해당하게 상기 반응에 첨가하여 스텝 2에서와 같은 조건하에서 반응시켰다.

이 물질은 백색이며, 결정성이며 실온에서 수용성인 고체로 융점이 56℃이다.

실시예 13

[MPEG 750-HDI-PEG2000-HDI]2-[(I)LA4-PEG400-(I)LA4]의 합성

이 합성은 제 2 단계에서의 건조 PEG2000가 41g, HDI가 7.38g, 제 3 단계에서 LA4-PEG400-LA4 삼중블록이 10g, 제 4 단계에서의 건조 PEG 750M가 15.38g 사용된다는 것을 제외하고는 실시예4에서와 같은 4단계로 구성된다. 시료간의 몰비는 실시예 4와 같으나, 편의상 삼중블록 10g의 사용이 가능하도록 절대량으로 표준화하였다.

이 물질은 백색이며, 결정성이고, 실온에서 수용성인 고체로 융점이 50℃이다.

실시예 14

[MPEG 750-HDI-PEG1000-HDI]2-[(I)LA4-PEG400-(I)LA4]의 합성

이 합성은 제 2 단계에서의 건조 PEG1000가 40g, HDI가 14.38g, 제 3 단계에서 LA4-PEG400-LA4 삼중블록이 19.52g, 제 4 단계에서의 건조 PEG 750M가 30g 사용된다는 것을 제외하고는 실시예1에서와 같은 4단계로 구성된다.

이 물질은 누르스름한 색이며, 결정성이고, 실온에서 수용성인 고체로 융점이 43℃이다.

실시예 15

[MPEG 750-HDI-PEG600-HDI]2-[(I)LA4-PEG400-(I)LA4]의 합성

이 합성은 제 2 단계의 건조 PEG 600가 35g, HDI가 20.96g, 제 3 단계에서 LA4-PEG400-LA4 삼중블록이 28.45g, 제 4 단계에서의 건조 PEG 750M가 43.73g 사용된다는 것을 제외하고는 실시예4에서와 같은 4단계로 구성된다.

이 물질은 누르스름한 색이며, 실온에서 수용성인 고체로, 융점이 22℃이다.

실시예 16

[MPEG 750-HDI-PEG400-HDI]2-[(I)LA4-PEG400-(I)LA4]의 합성

이 합성은 제 2 단계의 건조 PEG 400가 24g, HDI가 22.47g, 제 3 단계에서 LA4-PEG400-LA4 삼중블록이 30.5g, 제 4 단계에서의 건조 PEG 750M가 46.88g 사용된다는 것을 제외하고는 실시예4에서와 같은 4단계로 구성된다.

이 물질은 누르스름한 색이며, 실온에서 수용성인 고체로, 융점이 19℃이다.

실시예 17

[MPEG 750-HDI-PEG400-HDI]2-[(I)LA4-PEG400-(I)LA4]의 합성

이 합성은 삼중블록의 제제로 (I)락티드 대신 (d,l) 락티드가 사용된다는 것을 제외하고는 실시예4에서와 같은 4단계로 구성된다.

실시예 18

[PEG 600-(HDI-(d,l)LA4-PPG1000-(d,l)LA4-HDI)-PEG600]2-[HDI]의 합성

이 합성은 다음의 4 단계로 구성된다:

1. 삼중블록 합성

분자량 1000 (글리콜)40g을 진공상태에서 100℃에서 1시간 동안 계속적으로 교반하면서 건조되었다. 여분 12%를 포함하여 LA:PEG 몰비 8:1에 해당하도록 (d,l)락티드 25.8g이 첨가되었다. 촉매(제1 주석 2-에틸 헥사노에이트(stannous 2-ethyl hexanoate))가, 첨가된 락티드 양에 대하여 몰비 1/400으로, 즉, 0.181g 첨가되었다. 이 반응은 밀봉 플라스크내에 건조한 포화질소 분위기하에서 150 ℃에서 150분간 수행되었다.

2. 거대디이소시안산염 형성

3-네크 플라스크내 건조 질소분위기하에서 75℃에서 상기 HDI (HDI 및 촉매를 정량적으로 첨가하는 데에 이용되는, 클로로포름 +1ml)에 삼중블록을 첨가함으로써 건조 삼중블록 20g을 HDI 4.57g (1:2 몰비에 해당)과 반응시켰다. 촉매(제1 주석 2-에틸 헥사노에이트)가, 첨가된 락티드 양에 대하여 몰비 1/50으로, 즉, 0.103g 첨가되었다. 이 반응은 15분 동안 수행되었다.

3. PEG 600의 첨가

건조 PEG 600 15.23g을 몰비 2:1에 해당하게 거대디이소시안산염에 첨가하였다. 이 반응은 스텝 2에서와 같은 조건 하에서 일어났다.

4. HDI의 첨가

여분 7%를 포함하여 삼중블록에 대하여 몰비 2:1에 해당하게 HDI 1.14g을 첨가하여 (HDI 및 촉매의 정량첨가에 사용되는, 클로로포름 +1ml), 상술된 바와 같이 1시간 동안 반응시켰다.

이 물질은 반투명의 백색이었다. 상기 삼중블록은 전이 온도가 -39℃이고, NMR에 의하여 결정되는 바와 같이 LA 단위의 평균 수치가 5.2이었다.

Claims

블록 A는 락트산, 락타이드, 글리콜산, 글리콜라이드, β-프로피오락톤, ε-카프로락톤, δ-글루타로락톤, δ-발레로락톤, β-부티로락톤, 피발로락톤, α,α-디에틸프로피오락톤, 에틸렌카보네이트, 트라이메틸렌카보네이트, γ-부티로락톤, p-다이옥사논, 1,4-다이옥세판-2-원, 3-메틸-1,4-다이옥산-2,5-다이온, 3,3-다이메틸-1-4-다이옥산-2,5-다이온, α-하이드록시부틸산의 고리에스테르, α-하이드록시발레르산, α-하이드록시이소발레르산, α-하이드록시카프로산, α-하이드록시-α-에틸부틸산, α-하이드록시이소카프로산, α-하이드록시-α-메틸발레르산, α-하이드록시헵타노산, α-하이드록시스테아르산, α-하이드록시리그노세르산, 살리실산 및 그들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 단량체의 중합반응로부터 유도된 폴리에스테르 단위이고, 블록 B는 비반응성기로 말단이 처리된 하이드록실, 아민 또는 카르복실말단 화합물에서 유도되고 상기 하이드록실, 아민 또는 카르복실말단 화합물은 상기 단량체의 중합반응을 개시하여 상기 폴리에스테르 단위를 형성하고, AB 이중 블록은 하나 또는 그 이상의 결합제 또는 가교제와 더욱 반응하여 이중-이중블록, 다중블록, 별모양 중합체 및 빗모양모양 중합체를 형성하는 결합된 AB 이중블록을 함유하는 중합조성물.
제 1항에 있어서 상기 비반응성기는 알킬, 알릴, 아랄킬, 치환된 알킬, 치환된 아릴, 치환된아랄킬, 보호기 또는 -C=C-함유기인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 2항에 있어서, 상기 비반응성기는 탄소수 1 내지 12인 알킬기인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서 상기 결합제는 하기의 화학식을 갖는 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물:

상기 화학식에서, R'는 탄소수 2 내지 12이고, 바람직하게는 탄소수 2 내지 8의 알킬렌기, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬함유기, 아릴또는 아릴함유기, 4-4'다이페닐메탄, 톨루엔, 나프탈렌, 4,4'-다이사이클로헥실메탄, 사이클로헥실 3,3'-다이메틸페닐, 3,3'-다이메틸다이페닐메탄, 4,6'-자일렌, 3,5,5-트라이메틸사이클로헥실, 2,2,4-트라이메틸헥산메틸렌 또는 p-페닐렌이다.
제 4항에 있어서, 상기 이중 블록은 가교제와 반응하여 별모양의 중합체를 형성하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 폴리에스테르는 폴리하이드록시카르복실산을 함유하는 것을 특징으로 하는 중합체조성물.
제 1항에 있어서, 상기 폴리에스테르는 지방족 하이드록시카르복실산 또는 L-락트산, D,L-락트산, 글리콜산, L-락타이드, D,L-락타이드, 글리콜라이드, 카프로락톤 또는 이들의 혼합물로 구성된 그룹에서 선택된 에스테르의 중합반응으로부터 수득되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 조성물은 생활성제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
하기의 화학식으로 표시되는 조성물:

상기 화학식에서 a는 +정수이고,

X는 탄소수 1 내지 8의 알킬렌기이고,

R₁은 수소 또는 메틸 이고, Z은 아민 또는 하이드록실기로 말단이 처리된 단일기능의 단량체 또는 중합체화합물에서 수득되거나, 아민 또는 하이드록실기로 말단이 처리되고 차단기 또는 -C=C-기를 함유하는 화합물에서 수득되고 이 화합물은 알킬아민 또는 알코올, 아릴아민 또는 알코올, 아랄킬아민 또는 알콜, 또는 치환된 알킬아민 또는 알콜, 또는 치환된 아릴아민 또는 알콜, 치환된 아랄알킬아민 또는 알코올에서 선택된다.
제 9항에 있어서, Z은 하기 화학식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 조성물:

M-(O-R-)_m-Y

상기 화학식에서 ,Y는 O 또는 NH, R은 탄소수 2 내지 10의 알킬렌기이고,

M은 비반응성기 또는 차단기 또는 -C=C- 기를 포함하는 기이다.
제 10항에 있어서, M은 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 아릴기, 아랄킬기 또는 치환된 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 차단기 또는 -C=C-함유기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 10항에 있어서, X는 탄소수 1의 알킬렌기인 것을 특징으로 하는 조성물.
제10항에 있어서, X가 탄소수 2 내지 8의 알킬렌기일 때 R₁이 수소인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 10항에 있어서, 상기 화합물은 치환된 또는 비치환된 탄소수 1 내지 12의 알킬아민 또는 알코올인 것을 특징으로 하는 조성물.
하기의 화학식으로 표시되는 조성물:

상기 화학식에서, a는 +정수이고,

Z은 아민 또는 하이드록실기로 말단이 처리된 아민 또는 하이드록실 함유 단일기능의 단량체 또는 중합화합물에서 유도되거나, 아민 또는 하이드록실기로 말단이 처리되고 차단기 또는 -C=C-기를 함유하는 화합물에서 유도되고, 상기 아민 또는 알코올-함유 화합물은 알킬아민 또는 알코올, 아릴아민 또는 알코올, 또는 아랄킬아민 또는 알코올 또는 치환된 알킬아민 또는 알코올, 치환된 아릴아민 또는 알코올, 또는 치환된 아랄킬아민 또는 알코올에서 선택되고,

X는 탄소수 1 내지 8의 알킬렌기이고,

R''는 탄소수 0 내지 12의 알킬렌기 또는 하이드록실 또는 카르복실산 치환된 알킬기, 사이클로알킬, 하이드록실함유사이클로알킬, 또는 사이클로-함유기, 아릴 또는 아릴-함유기, 올리고에스터 또는 폴리에스터, 또는 폴리옥시알킬렌사슬-함유기이고,

R₁은 수소 또는 메틸기이다.
제 15항에 있어서, Z은 하기 화학식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 조성물:

M-(O-R-)_m-Y

상기 화학식에서, Y는 O 또는 NH,

R은 탄소수 2 내지 10의 알킬렌기이고,

M은 비반응성기 또는 차단기또는 -C=C- 기를 포함하는 기이다.
제 16항에 있어서, M은 탄소수 1 내지 12알킬기, 아릴기, 아랄킬기 또는 치환된 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 차단기또는 -C=C-함유기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 17항에 있어서, M은 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 15항에 있어서, 상기 폴리(옥시알킬렌)사슬함유기는 폴리(에틸렌 산화물), 폴리(에틸렌 산화물)-코-폴리(프로필렌 산화물)또는 폴리(에틸렌 산화물)다수함유사슬인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 15항에 있어서, X가 탄소수 2 내지 8의 알킬렌기일때, R₁이 수소인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 15항에 있어서, X가 탄소수 1의 알킬렌기인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 15항에 있어서, 상기 아민 또는 알코올 함유화합물은 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 12의 알킬아민 또는 알코올인 것을 특징으로 하는 조성물.
하기의 화학식으로 표시되는 중합조성물:

상기 화학식에서, a는 +정수이고,

Z은 아민 또는 하이드록실기로 말단이 처리된 아민 또는 하이드록실-함유 단일기능의 단량체 또는 중합화합물에서 유도되거나, 아민 또는 하이드록실기로 말단이 처리되고 차단기또는 -C=C-기를 함유하는 화합물에서 유도되고, 상기 아민 또는 알코올-함유화합물은 알킬아민 또는 알코올, 아릴아민 또는 알코올, 아랄킬아민 또는 알코올 또는 치환된 알킬아민 또는 알코올, 치환된 아릴아민 또는 알코올, 또는 치환된 알랄킬아민 또는 알코올에서 선택되고,

X는 탄소수 1 내지 8의 알킬렌기이고,

R'는 탄소수 2 내지 12의 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-함유기, 아릴 또는 아릴함유기, 4,4'-다이페닐메탄, 톨루엔, 나프탈렌, 4,4'-다이사이클로헥실메탄, 사이클로헥실, 3,3'-다이메틸페닐, 3,3'-다이메틸-다이페닐메탄, 4,6'-자일렌, 3,5,5-트라이메틸사이클로헥실, 2,2,4-트라이메틸헥사메틸렌 또는 p-페닐렌 또는 폴리(에틸렌산화물)함유 또는 폴리(에틸렌산화물)다량함유 사슬이고, R₁

은 수소 또는 메틸이다.
제 23항에 있어서, Z은 하기 화학식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 조성물:

M-(O-R-)_m-Y-

상기 화학식에서, m은 + 정수이고,

Y는 산소 또는 NH이고,

R은 탄소수 2 내지 10의 알킬렌기이고

M은 비반응성기 또는 차단기또는 -C=C-기를 함유하는 기이다.
제 24항에 있어서, M 은 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 아랄기, 알랄킬기 또는 치환된 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 차단기또는 -C=C- 함유기인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 25항에 있어서, M이 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 24항에 있어서, X가 탄소수 2 내지 8의 알킬렌기일 때, R₁이 수소인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 24항에 있어서, X는 탄소수 1의 알킬렌기인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 24항에 있어서, 상기 아민 또는 알코올함유화합물은 치환된 또는 비치환된 탄소수 1 내지 12의 알킬아민 또는 알코올인 것을 특징으로 하는 조성물.
하기의 화학식으로 표시되는 조성물:

상기 화학식에서, a는 + 정수이고,

Z은 아민 또는 하이드록실기로 말단이 처리된 아민 또는 하이드록실 함유 단일기능의 단량체 또는 중합화합물에서 유도되거나, 아민 또는 하이드록실기로 말단이 처리되고 차단기또는 -C=C-기를 함유하는 화합물에서 유도되고, 상기 아민 또는 알코올함유화합물은 알킬아민 또는 알코올, 아릴아민 또는 알코올, 아랄킬아민 또는 알코올 또는 치환된 알킬아민 또는 알코올, 치환된 아릴아민 또는 알코올, 또는 치환된 아랄킬아민 또는 알코올에서 선택되고,

X는 탄소수 1 내지 8의 알킬렌기이고,

R'는 탄소수 2내지 12의 알킬렌기, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬-함유기, 아릴 또는 아릴-함유기, 4,4'-다이페닐메탄, 톨루엔, 나프탈렌, 4,4'-다이사이클로헥실메탄, 사이클로헥실, 3,3'-다이메틸페닐, 3,3'-다이메틸-다이페닐메탄, 4,6'-자일렌, 3,5,5-트라이메틸사이클로헥실, 2,2,4-트라이메틸헥사메틸렌, p-페닐렌 또는 폴리(에틸렌산화물)함유 또는 폴리(에틸렌산화물) 다량함유 사슬이고,

R'''은 다이이소시아네이트와 반응하여 우레탄기를 생성하는 다이올, 다이이소시아네이트와 반응하여 요소기를 생성하는 다이아민, 또는 다이이소시아네이트와 반응하여 아마이드기를 생성하는 다이카르복실산으로 구성된 군에서 선택되거나 유도되고, 상기 다이올은 탄소수 2 내지 24의 다이올, 화학식 -(O-R)_m-O-인 폴리(옥시알킬렌)다이올 화합물(이때, R은 탄소수 2 내지 10의 알킬렌기이고 m은 +정수임), 폴리(옥시알키렌)다량함유다이올, 하이드록시-말단 폴리에스테르, 올리고에스테르 또는 A는 폴리에스테르 단위이고 C는 다이올 및 다이아민으로 구성된 군에서 선택된 ACA 삼중블록으로 구성된 군에서 선택되고, 상기 다이아민은 탄소수 2 내지 24의 다이아민, 아미노산, 올리고펩타이드, 단백질, 효소, 성장호르몬으로 구성된 군에서 선택되고, 상기 다이카르복실산은 탄소수 0 내지 24의 다이카르복실산, 카르복실-말단 폴리카프로락톤, 및 카르복실-말단 폴리에스테르 또는 올리고에스테르이고,

R₁은 수소 또는 메틸이다.
제 30항에 있어서, Z은 하기 화학식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 조성물:

M-(O-R-)_m-Y-

상기 화학식에서, m은 + 정수이고

Y는 산소 또는 NH이고,

R은 탄소수 2 내지 10의 알킬렌기이고

M은 비반응성기 또는 차단기또는 -C=C-기를 함유하는 기이다.
제 31항에 있어서, M은 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 아릴기, 아랄킬기 또는 치환된 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 차단기 또는 -C=C-함유기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 32항에 있어서, M은 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 30항에 있어서, X 가 탄소수 2 내지 8의 알킬렌기일 때, R₁은 수소인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 30항에 있어서, X가 탄소수 1의 알킬렌기인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 30항에 있어서, 상기 아민 또는 알코올-함유화합물이 치환된 또는 비치환된 탄소수 1 내지 12의 알킬아민 또는 알코올인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 30항에 있어서, 상기 다이올은 탄소수 2 내지 12의 다이올인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 30항에 있어서, R은 에틸렌 또는 프로필렌인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 30항에 있어서, 상기 다이아민은 탄소수 2 내지 12의 다이아민인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 30항에 있어서, 상기 다이아민은 라이신 또는 폴리라이신인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 30항에 있어서, 상기 다이카르복실산은 탄소수 2 내지 12의 다이카르복실산인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 30항에 있어서, 상기 다이카르복실산은 카르복실-말단 폴리에스테르인 것을 특징으로 하는 조성물.
하기의 화학식의 중합체를 함유하는 조성물:

상기 화학식에서, a는 + 정수이고,

Z은 아민 또는 하이드록실기로 말단이 처리된 아민 또는 하이드록실-함유 단일기능의 단량체 또는 중합화합물에서 유도되거나, 아민 또는 하이드록실기로 말단이 처리되고, 차단기 또는 -C=C-기를 함유하는 화합물에서 유도되고, 상기 아민 또는 알코올-함유화합물은 알킬아민 또는 알코올, 아릴아민 또는 알코올, 아랄킬아민 또는 알코올 또는 치환된 알킬아민 또는 알코올, 치환된 아릴아민 또는 알코올, 또는 치환된 알랄킬아민 또는 알코올에서 선택되고,

X는 탄소수 1 내지 8의 알킬렌기이고,

R₁은 수소 또는 메틸기이고

R''는 탄소수 0내지 12의 알킬렌기 또는 하이드록실기 또는 카르복실산 치환된 알킬기, 사이클로알킬, 하이드록실-함유사이클로알킬, 또는 사이클로알킬함유기, 아릴 또는 아릴함유기, 카르복실-말단 올리고에스테르 또는 폴리에스테르, 또는 바람직하게는 폴리(에틸렌산화물), 폴리(에틸렌산화물)-코-폴리(프로필렌산화물)또는 폴리(에틸렌산화물) 다량 함유 사슬로 구성된 폴리옥시알킬렌-함유사슬이고,

R₂는 다이이소시아네이트와 반응하여 우레탄기를 생성하는 다이올, 다이이소시아네이트와 반응하여 요소기를 생성하는 다이아민 또는 다이이소시아네이트와 반응하여 아마이드기를 생성하는 다이카르복실산으로 구성된 군에서 선택되거나 유도되고, 상기 다이올은 바람직하게는 탄소수 2 내지 24의 다이올, 화학식 -(O-R)_m-O-인 폴리(옥시알킬렌)다이올 (이때, R은 탄소수 2 내지 10의 알킬렌기이고 m은 +정수임), 폴리(옥시알킬렌)다량함유 다이올, 하이드록시-말단 폴리에스테르, 올리고에스테르, 또는 A는 폴리에스테르 단위이고 C는 폴리(에틸렌산화물), 폴리(에틸렌산화물)-코-폴리(프로필렌산화물), 폴리(에틸렌산화물)다량함유사슬, 다이올 및 다이아민으로 구성된 군에서 선택된 ACA 삼중블록으로 구성된 군에서 선택되고, 상기 다이아민은 탄소수 2 내지 24의 다이아민, 아미노산, 올리고펩타이드, 단백질, 효소, 성장호르몬으로 구성된 그룹에서 선택되고, 상기 다이카르복실산은 탄소수 0 내지 24의 다이카르복실산 및 카르복실-말단 폴리에스테르 또는 올리고에스테르로 구성된 군에서 선택된다.
제 43항에 있어서, Z은 상기 화학식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 조성물:

M-(O-R-)_m-Y-

상기 화학식에서, m은 + 정수이고,

Y는 산소 또는 NH이고,

R은 탄소수 2 내지 10의 알킬렌기이고,

M은 불활성기 또는 차단기 또는 -C=C-기를 함유하는 기이다.
제 44항에 있어서, M은 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 아릴기, 아랄킬기 또는 치환된 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 차단기 또는 -C=C-함유기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 45항에 있어서, M은 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 43항에 있어서, X 가 탄소수 2 내지 8의 알킬렌일 때, R₁은 수소인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 43항에 있어서, X가 탄소수 1의 알킬렌기인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 43항에 있어서, 상기 아민 또는 알코올 함유화합물이 치환된 또는 비치환된 탄소수 1 내지 12의 알킬아민 또는 알코올인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 43항에 있어서, 탄소수 2 내지 12의 다이올인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 43항에 있어서, R은 에틸렌 또는 프로필렌인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 43항에 있어서, 상기 다이아민은 탄소수 2 내지 12의 다이아민인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 43항에 있어서, 상기 다이아민은 라이신 또는 폴리라이신인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 43항에 있어서, 상기 다이카르복실산은 탄소수 2 내지 12의 다이카르복실산인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 43항에 있어서, 상기 다이카르복실산은 카르복실-말단 폴리에스테르인 것을 특징으로 하는 조성물.
하기의 화학식의 중합체를 함유하는 조성물:

상기 화학식에서, a는 + 정수이고,

Z은 아민 또는 하이드록실기로 말단이 처리된 아민 또는 하이드록실 함유 단일기능의 단량체 또는 중합화합물에서 유도되거나, 아민 또는 하이드록실기로 말단이 처리될 뿐 만 아니라, 차단기 또는 -C=C-기를 함유하는 화합물에서 유도되고, 상기 아민 또는 알코올함유화합물은 알킬아민 또는 알코올, 아릴아민 또는 알코올, 아랄킬아민 또는 알코올 또는 치환된 알킬아민 또는 알코올, 치환된 아릴아민 또는 알코올, 또는 치환된 알랄킬아민 또는 알코올에서 선택되고,

X는 탄소수 1 내지 8의 알킬렌기이고,

R'는 탄소수 2내지 12의 알킬렌기, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬함유기, 아릴 또는 아릴함유기, 4,4'-다이페닐메탄, 톨루엔, 나프탈렌, 4,4'-다이사이클로헥실메탄, 사이클로헥실, 3,3'-다이메틸페닐, 3,3'-다이메틸-다이페닐메탄, 4,6'-자일렌, 3,5,5-트라이메틸사이클로헥실, 2,2,4-트라이메틸헥사메틸렌, p-페닐렌 또는 폴리(에틸렌산화물)함유 또는 폴리(에틸렌산화물) 다량함유 사슬이고,

R'''는 다이이소시아네이트와 반응하여 우레탄기를 생성하는 다이올, 다이이소시아네이트와 반응하여 요소기를 생성하는 다이아민 또는 다이이소시아네이트와 반응하여 아마이드기를 생성하는 다이카르복실산으로 구성된 군에서 선택되거나 유도되고, 상기 다이올은 탄소수 2 내지 24의 다이올, 화학식 -(O-R)_m-O-인 폴리(옥시알킬렌)다이올 화합물(이때, R은 탄소수 2 내지 10의 알킬렌기이고 m은 +정수임), 폴리(옥시알킬렌)다량함유 다이올, 하이드록시-말단 폴리에스테르, 올리고에스테르 또는 A는 폴리에스테르 단위이고 C는 다이올 및 다이아민으로 구성된 군에서 선택된 ACA 삼중블록으로 구성된 군에서 선택되고, 상기 다이아민은 탄소수 2 내지 24의 다이아민, 아미노산, 올리고펩타이드, 단백질, 효소, 성장호르몬으로 구성된 군에서 선택되고, 상기 다이카르복실산은 탄소수 0 내지 24의 다이카르복실산, 카르복실-말단 폴리카프로락톤, 및 카르복실-말단 폴리에스테르 또는 올리고에스테르이고,

R₁은 수소 또는 메틸기이다.
제 55항에 있어서, Z은 하기 화학식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 조성물:

M-(O-R-)_m-Y-

상기 화학식에서, m은 + 정수이고,

Y는 산소 또는 NH이고,

R은 탄소수 2 내지 10의 알킬렌기이고,

M은 불활성기 또는 차단기 또는 -C=C-기를 함유하는 기이다.
제 56항에 있어서, M은 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 아릴기, 아랄킬기 또는 치환된 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 차단기 또는 -C=C-함유기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 58항에 있어서, M은 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 55항에 있어서, X 가 탄소수 2 내지 8의 알킬렌일 때, R₁은 수소인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 55항에 있어서, X가 탄소수 1의 알킬렌기인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 55항에 있어서, 상기 아민 또는 알코올 함유화합물이 치환된 또는 비치환된 탄소수 1 내지 12의 알킬아민 또는 알코올인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 55항에 있어서, 상기 다이올은 탄소수 2 내지 12의 다이올인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 55항에 있어서, R은 에틸렌 또는 프로필렌인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 55항에 있어서, 상기 다이아민은 탄소수 2 내지 12의 다이아민인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 55항에 있어서, 상기 다이아민은 라이신 또는 폴리라이신인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 55항에 있어서, 상기 다이카르복실산은 탄소수 2 내지 12의 다이카르복실산인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 55항에 있어서, 상기 다이카르복실산은 카르복실-말단 폴리에스테르인 것을 특징으로 하는 조성물.
하기의 화학식의 중합체를 함유하는 조성물:

상기 화학식에서, a는 + 정수이고,

Z은 아민 또는 하이드록실기로 말단이 처리된 아민 또는 하이드록실 함유 단일기능의 단량체 또는 중합화합물에서 유도되거나, 아민 또는 하이드록실기로 말단이 처리되고, 차단기 또는 -C=C-기를 함유하는 화합물에서 유도되고, 상기 아민 또는 알코올함유화합물은 알킬아민 또는 알코올, 아릴아민 또는 알코올, 아랄킬아민 또는 알코올 또는 치환된 알킬아민 또는 알코올, 치환된 아릴아민 또는 알코올, 또는 치환된 알랄킬아민 또는 알코올에서 선택되고,

X는 탄소수 1 내지 8의 알킬렌기이고,

R'는 탄소수 2내지 12의 알킬렌기, 사이클로알킬 또는 사이클로알킬함유기, 아릴 또는 아릴함유기, 4,4'-다이페닐메탄, 톨루엔, 나프탈렌, 4,4'-다이사이클로헥실메탄, 사이클로헥실, 3,3'-다이메틸페닐, 3,3'-다이메틸-다이페닐메탄, 4,6'-자일렌, 3,5,5-트라이메틸사이클로헥실, 2,2,4-트라이메틸헥사메틸렌, p-페닐렌 또는 폴리(에틸렌산화물)함유 또는 폴리(에틸렌산화물) 다량함유 사슬이고,

R'''는 다이이소시아네이트와 반응하여 우레탄기를 생성하는 다이올, 다이이소시아네이트와 반응하여 요소기를 생성하는 다이아민 또는 다이이소시아네이트와 반응하여 아마이드 를 생성하는 다이카르복실산으로 구성된 기에서 선택되거나 유도되고, 상기 다이올은 탄소수 2 내지 24의 다이올, 화학식 -(O-R)_m-O-인 폴리(옥시알킬렌)다이올 (이때, R은 탄소수 2 내지 10의 알킬렌기이고, m은 +정수임), 폴리(옥시알킬렌)다량함유 다이올, 하이드록시-말단 폴리에스테르, 올리고에스테르 또는 A는 폴리에스테르 단위이고 C는 다이올 및 다이아민으로 구성된 군에서 선택된 ACA 삼중블록으로 구성된 군에서 선택되고, 상기 다이아민은 탄소수 2 내지 24의 다이아민, 아미노산, 올리고펩타이드, 단백질, 효소, 성장호르몬으로 구성된 군에서 선택되고, 상기 다이카르복실산은 탄소수 0 내지 24의 다이카르복실산, 카르복실-말단폴리카프로락톤, 및 카르복실-말단 폴리에스테르 또는 올리고에스테르이고,

R₁은 수소 또는 메틸기이다.
제 69항에 있어서, Z은 하기 화학식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 조성물:

M-(O-R-)_m-Y-

상기 화학식에서 m은 + 정수이고,

Y는 산소 또는 NH이고,

R은 탄소수 2 내지 10의 알킬렌기이고,

M은 비반응기 또는 차단기 또는 -C=C-기를 함유하는 기이다.
제 70항에 있어서, M은 탄소수 1 내지 12알킬기, 아릴기, 아랄킬기 또는 치환된 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 아릴기, 아랄킬기, 차단기 또는 -C=C-함유기에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 71항에 있어서, M은 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 69항에 있어서, X 가 탄소수 2 내지 8의 알킬렌일 때, R₁은 수소인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 69항에 있어서, X가 탄소수 1의 알킬렌기인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 69항에 있어서, 상기 아민 또는 알코올 함유화합물이 치환된 또는 비치환된 탄소수 1 내지 12의 알킬아민 또는 알코올인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 69항에 있어서, 탄소수 2 내지 12의 다이올인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 69항에 있어서, R은 에틸렌 또는 프로필렌인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 69항에 있어서, 상기 다이아민은 탄소수 2 내지 12의 다이아민인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 69항에 있어서, 상기 다이아민은 라이신 또는 폴리라이신인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 69항에 있어서, 상기 다이카르복실산은 탄소수 2 내지 12의 다이카르복실산인 것을 특징으로 하는 조성물.
제 69항에 있어서, 상기 다이카르복실산은 카르복실-말단 폴리에스테르인 것을 특징으로 하는 조성물.
하기의 화학식의 중합체를 함유하는 환자의 유착 감소 또는 방지용 조성물:

상기 화학식에서, a는 + 정수이고,

R²및 R³가 폴리(에틸렌산화물)을 포함하지 않을 때, R₃이 단지 프로필렌이 아닌 경우 R₃는 에틸렌 또는 프로필렌기이고, R₁은 수소 또는 메틸기이고, R²는 탄소수 0 내지 12의 알킬렌기 또는 하이드록실 또는 카르복실산치환된알킬기, 사이클로알킬, 하이드록실-함유사이클로알킬, 또는 사이클로알킬-함유기, 아릴 또는 아릴-함유기, 또는 폴리(에틸렌산화물), 폴리(에틸렌산화물)-코-폴리(프로필렌산화물) 또는 폴리(에틸렌산화물)다량함유 사슬로 구성된 폴리옥시알킬렌 사슬-함유기이고, R³는 폴리(에틸렌산화물), 폴리(에틸렌산화물)-코-폴리(프로필렌산화물), 폴리 (에틸렌산화물)다량함유 사슬, 다이올, 다이아민, 다이카르복실산 및 A는 폴리에스테르 단위이고 C는 폴리(에틸렌산화물), 폴리(에틸렌산화물)-코-폴리(프로필렌산화물), 폴리 (에틸렌산화물)다량함유 사슬, 다이올 및 다이아민 및 다이카르복실산로 구성된 군에서 선택된 ACA 삼중블록으로 구성된 군에서 선택되고, M은 비반응성기이고, 상기 중합 조성물의 EOA/LA비율은 약 0.1 내지 100의 범위내이다.
제 82항에 있어서, 상기 다이올은 에틸렌글리콜, 부탄다이올, 하이드록시-말단 폴리카프로락톤, 폴리(프로필렌글리콜), 하이드록시-말단 폴리에스테르 또는 올리고에스테르로 구성된 군에서 선택되고, 상기 다이아민은 에틸렌다이아민, 헥사메틸렌다이아민, 아미노산 및 올리고펩타이드로 구성된 그룹에서 선택되고, 상기 다이카르복실산은 숙신산, 세박산, 아디프산, 말산, 옥살산, 퓨말산, 타르타르산, 카르복실-말단 폴리카프로락톤 및 카르복실-말단 폴리에스테르 또는 올리고에스테르로 구성된 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 83항에 있어서, 상기 비반응성기는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 아릴기, 아랄킬기 또는 치환된 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 아릴기, 아랄킬기 또는 차단기 또는 -C=C-기를 함유하는 것을 특징으로 하는 조성물.
제 84항에 있어서, M은 메틸기 또는 에틸기인 것을 특징으로 하는 조성물.
조직 손상 되기 쉽고 유착을 형성할 우려가 있는 조직을 제 84항의 중합 조성물에 노출시키는 과정을 포함하는 환자의 유착을 방지 또는 감소시키는 방법.