KR20000057680A - 이피2 수용체 서브타입 선택적 프로스타글란딘 이2 작용물질을이용한 골격 질환의 예방 및 치료 - Google Patents

이피2 수용체 서브타입 선택적 프로스타글란딘 이2 작용물질을이용한 골격 질환의 예방 및 치료 Download PDF

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Abstract

포유동물에게 치료 효과량의 EP2 수용체 서브타입 작용물질을 투여함으로써 EP2를 저해함을 포함하는, 골절 치료를 촉진하기 위한, 낮은 골 무게를 나타내는 증상 또는 다른 골격 질환을 갖는 포유동물을 치료(예를 들면, 골 손실을 예방)하기 위한 방법.

Description

이피2 수용체 서브타입 선택적 프로스타글란딘 이2 작용물질을 이용한 골격 질환의 예방 및 치료{Prevention and Treatment of Skeletal Disorder With EP2 Receptor Subtype Selective Prostaglandin E2 Agonist}
골다공증은 낮은 골 무게 및 골 조직의 퇴화, 그 결과 뼈의 물러짐 및 골절에 대한 민감성의 증가를 특징으로 하는 전신적 골격 질환이다. 미국에서, 상기 질환은 2500만명 이상이 걸려 있으며, 해마다 50만명의 척추 골절, 25만명의 둔부 골절 및 24만명의 손목 골절을 포함하여 매년 130만명 이상의 골절을 야기하고 있다. 둔부 골절이 가장 심각하여 1년 이내에 5 내지 20 %의 환자가 죽음에 이르며, 생존자의 50 % 이상이 무능력해진다.
노인들이 골다공증에 걸릴 위험이 높으며, 따라서 인구의 고령화에 따라 문제가 심각하게 증가할 것으로 예상된다. 세계적인 골절율은 최근 60년 동안 3 배 증가된 것으로 예측되며, 한 연구는 2050년에는 세계적으로 450만의 둔부 골절이 발생할 것으로 평가하고 있다.
여성이 남성보다 골다공증에 걸릴 위험이 높다. 여성들은 폐경 이후 5년 동안에 급격한 골 손실의 가속을 경험한다. 위험을 증가시키는 다른 요인들에는 흡연, 알콜 남용, 좌식 생활방식 및 낮은 칼슘 섭취가 포함된다.
미국에서 매년 약 25만명에 이르는 둔부 골절이외에, 대략 2000만 내지 2500만명의 여성 및 증가하는 수의 남성들이 감지할 만한 척추 골절을 갖는다. 둔부 골절은 처음 2년 이내에 12 %의 사망률 및 골절 후 요양소 치료를 필요로 하는 환자의 비율이 30 %에 이르도록 한다. 이러한 사실이 이미 심각한 한편, 이러한 골절의 늦거나 불완전한 치료로 인한 회복의 경제적 및 의학적 결과가 대중의 고령화로 인해 증가할 것으로 예상된다.
골다공증 및 골절의 치료를 위해 현재 2가지 주요한 유형의 약물 치료요법이 있다. 첫 번째는 골 조직의 재흡수를 억제하여 골 손실을 예방하고 골절의 발생을 감소시키는 재흡수-억제 화합물의 사용이다.
에스트로겐은 재흡수-억제제의 한 예이다. 에스트로겐은 폐경후 골 손실을 예방하고 골절을 감소시키는 것으로 알려져 있다. 그러나, 에스트로겐은 만성 골다공증 골격에는 골을 복원시키지 못한다. 그러나, 더욱이 장기 에스트로겐 치료요법은 자궁암, 자궁내막암 및 아마도 유방암 위험의 증가를 포함하여 다양한 질병에 관련되어 왔기 때문에 많은 여성들이 이 치료를 피하게 된다. 에스트로겐 치료요법과 관련된 심각한 바람직하지 않은 영향들은 골다공증에 대한 대체 치료요법을 개발할 필요를 뒷받침한다.
골다공증 및 골절의 치료를 위한 약물 치료요법의 두 번째 유형은 골 형성을 촉진하고 골 무게를 증가시키는 대사 약제의 사용이다. 이 부류의 약제는 만성 골다공증 골격에 골을 복원시킬 것으로 기대된다. 골격 대사에 관련되는 다양한 천연 프로스타글란딘(예를 들면, PGE, PGD 및 PGF)이 있다. PGE2는 국소적 또는 전신적으로 투여되었을 때 동물 골다공증 모델에서 골 형성을 자극하고, 골 무게 및 골 강도를 증가시키는 것으로 보고된 바 있다. 그러나, 설사, 위장 출혈, 감소된 음식물 소비, 탈수, 체중 감소 및 감소된 물리적 활동과 같은 PGE2와 관련된 심각한 부작용이 있다. 따라서, PGE2는 이러한 부작용으로 인해 인체에는 널리 사용되지 않는다.
최근에, PGE2 수용체의 4가지 상이한 서브타입(EP1, EP2, EP3 및 EP4)이 클로닝되었다(문헌 [Funk, C. D. et al., Cloning and Expression of a cDNA for the Human Prostaglandin E Receptor EP1 Subtype, Journal of Biological Chemistry, 268(35), 26767-26772(1993); Regan, J. W. et al., Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics of the Pharmacologically Defined EP2 Subtype, Molecular Pharmacology, 46, 213-220(1994); Yang, J., et al., Cloning and Expression of the EP3-Subtype of Human Receptor for Prostaglandin E2, Biochemical Biophysical Research Communication, 198, 999-1006(1994); 및 Batien, L., et al., Cloning, Functional Expression and Characterization of the Human Prostaglandin E2 Receptor EP2 Subtype, Journal Biological Chemistry, 269, 11873-11877(1994)] 참조). 문헌 [J. Bone Miner. Res., 11(supp.)(1996):S174]는 PGE2 수용체의 다른 서브타입을 고찰하였다. 그러나, 하나 이상의 이들 PGE2 수용체 서브타입이 PGE2의 골 대사에 선택적으로 관련되는지는 명백하지 않다.
골격 질환은 영양 결핍, 성 스테로이드 결핍, 노화, 외상 또는 다른 요인들에 의해 야기되는 매우 만연된 질병이다. 칼시토닌, 에스트로겐 대체 요법, 비스포스포네이트 및 에스트로겐 작용물질을 포함한 모든 승인된 치료요법 및 임상적으로 진척된 대안 방법들은 골 재흡수를 억제하여 골 손실을 예방하도록 작용하나, 이들 약제들은 골 무게를 회복시킬 수 없다. 따라서, 만성 골다공증 환자, 골절 환자 및 기타 골격 질환 환자에 있어서 결정적인 한계 이상으로 골 무게 및 강도를 증가시키는 대사 약제에 대한 중요한 의학적 요구가 존재한다.
발명의 요약
본 발명은 포유동물에게 치료 효과량의 선택적 EP2 수용체 서브타입 작용물질을 투여함으로써 프로스타글란딘 E2 수용체 서브타입 중의 하나인 EP2 수용체 서브타입을 선택적으로 작용시킴을 포함하는, 포유동물(인간 포함)에서 골 무게를 증대시키고 골 손실을 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 낮은 골 무게를 나타내는 증상을 갖는 포유동물에게 치료 효과량의 선택적 EP2 수용체 서브타입 작용물질을 투여함으로써 EP2 수용체 서브타입을 선택적으로 작용시킴을 포함하는, 낮은 골 무게를 나타내는 증상을 갖는 포유동물을 치료(예를 들면, 예방)하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 골다공증, 골절, 절골, 치주염과 관련된 골 손실, 보철 내부성장 또는 척추 골유착증을 겪고 있는 포유동물에게 치료 효과량의 선택적 EP2 수용체 서브타입 작용물질을 투여함으로써 EP2 수용체 서브타입을 선택적으로 작용시켜, 포유동물(인간 포함)에서 골다공증, 골절, 절골, 치주염과 관련된 골 손실, 보철 내부성장을 치료(예를 들면, 예방)하거나 또는 척추 골유착을 유도하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 골다공증을 앓고 있는 포유동물에게 치료 효과량의 선택적 EP2 수용체 서브타입 작용물질을 투여함으로써 EP2 수용체 서브타입을 선택적으로 작용시켜 포유동물(인간 포함)에서 골다공증을 치료(예를 들면, 예방)하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 절골에 따른 골 손실을 겪고 있는 포유동물에게 치료 효과량의 선택적 EP2 수용체 서브타입 작용물질을 투여함으로써 EP2 수용체 서브타입을 선택적으로 작용시켜 포유동물(인간 포함)에서 절골에 따른 골 손실을 치료(예를 들면, 예방)하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 치조골 손실을 겪고 있는 포유동물에게 치료 효과량의 선택적 EP2 수용체 서브타입 작용물질을 투여함으로써 EP2 수용체 서브타입을 선택적으로 작용시켜 포유동물(인간 포함)에서 치조골 손실을 치료(예를 들면, 예방)하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 치주염과 관련된 골 손실을 겪고 있는 포유동물에게 치료 효과량의 선택적 EP2 수용체 서브타입 작용물질을 투여함으로써 EP2 수용체 서브타입을 선택적으로 작용시켜 포유동물(인간 포함)에서 치주염과 관련된 골 손실을 치료(예를 들면, 예방)하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 아동 특발성 질환에 따른 골 손실을 겪고 있는 어린이에게 치료 효과량의 선택적 EP2 수용체 서브타입 작용물질을 투여함으로써 EP2 수용체 서브타입을 선택적으로 작용시켜 어린이에 있어 아동 특발성 질환에 따른 골 손실을 치료(예를 들면, 예방)하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 "2차 골다공증"을 앓고 있는 포유동물에게 치료 효과량의 선택적 EP2 수용체 서브타입 작용물질을 투여함으로써 EP2 수용체 서브타입을 선택적으로 작용시켜 포유동물(인간 포함)에서 글루코코르티코이드-유도된 골다공증, 갑상선기능항진증-유도된 골다공증, 고정화-유도된 골다공증, 헤파린-유도된 골다공증 또는 면역억제-유도된 골다공증을 포함한 "2차 골다공증"을 치료(예를 들면, 예방)하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 글루코코르티코이드-유도된 골다공증을 앓고 있는 포유동물에게 치료 효과량의 선택적 EP2 수용체 서브타입 작용물질을 투여함으로써 EP2 수용체 서브타입을 선택적으로 작용시켜 포유동물(인간 포함)에서 글루코코르티코이드-유도된 골다공증을 치료(예를 들면, 예방)하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 갑상선기능항진증-유도된 골다공증을 앓고 있는 포유동물에게 치료 효과량의 선택적 EP2 수용체 서브타입 작용물질을 투여함으로써 EP2 수용체 서브타입을 선택적으로 작용시켜 포유동물(인간 포함)에서 갑상선기능항진증-유도된 골다공증을 치료(예를 들면, 예방)하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 고정화-유도된 골다공증을 앓고 있는 포유동물에게 치료 효과량의 선택적 EP2 수용체 서브타입 작용물질을 투여함으로써 EP2 수용체 서브타입을 선택적으로 작용시켜 포유동물(인간 포함)에서 고정화-유도된 골다공증을 치료(예를 들면, 예방)하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 헤파린-유도된 골다공증을 앓고 있는 포유동물에게 치료 효과량의 선택적 EP2 수용체 서브타입 작용물질을 투여함으로써 EP2 수용체 서브타입을 선택적으로 작용시켜 포유동물(인간 포함)에서 헤파린-유도된 골다공증 을 치료(예를 들면, 예방)하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 면역억제-유도된 골다공증을 앓고 있는 포유동물에게 치료 효과량의 선택적 EP2 수용체 서브타입 작용물질을 투여함으로써 EP2 수용체 서브타입을 선택적으로 작용시켜 포유동물(인간 포함)에서 면역억제-유도된 골다공증을 치료(예를 들면, 예방)하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 골절을 앓고 있는 포유동물에게 치료 효과량의 선택적 EP2 수용체 서브타입 작용물질을 투여함으로써 EP2 수용체 서브타입을 선택적으로 작용시켜 포유동물(인간 포함)에서 골절 치료를 증강시키기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면에서, 작용물질을 골절 부위에 국소적으로 적용한다.
본 발명의 또 다른 측면은 안면 복원 또는 위턱 복원 또는 아래턱 복원을 한 포유동물에게 치료 효과량의 선택적 EP2 수용체 서브타입 작용물질을 투여함으로써 EP2 수용체 서브타입을 선택적으로 작용시켜 포유동물(인간 포함)에서 안면 복원 또는 위턱 복원 또는 아래턱 복원 후 뼈 치료를 증강시키기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면에서, 작용물질을 골 복원 부위에 국소적으로 적용한다.
본 발명의 다른 측면은 보철 내부성장을 겪고 있는 포유동물에게 치료 효과량의 선택적 EP2 수용체 서브타입 작용물질을 투여함으로써 EP2 수용체 서브타입을 선택적으로 작용시켜 포유동물(인간 포함)에서 보철 내부성장을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 측면은 척추 골유착증 수술을 받은 포유동물에게 치료 효과량의 선택적 EP2 수용체 서브타입 작용물질을 투여함으로써 EP2 수용체 서브타입을 선택적으로 작용시켜 포유동물(인간 포함)에서 척추 골유착을 유도하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 부족한 크기의 장골을 갖고 있는 포유동물에게 치료 효과량의 선택적 EP2 수용체 서브타입 작용물질을 투여함으로써 EP2 수용체 서브타입을 선택적으로 작용시켜 포유동물(인간 포함)에서 장골의 신장을 증강시키기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 골 이식을 겪은 포유동물에게 치료 효과량의 선택적 EP2 수용체 서브타입 작용물질을 투여함으로써 EP2 수용체 서브타입을 선택적으로 작용시켜 포유동물(인간 포함)에서 골 이식을 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 발명의 한 측면에서, 작용물질을 골 이식 부위에 국소적으로 적용한다.
폐경후 여성 및 60세 이후의 남성들을 치료하는 것이 바람직하다.
바람직한 태양으로, EP2 작용물질은 EP1, EP3 및 EP4 수용체 서브타입에 비해 EP2 수용체 서브타입에 대해 10 배 이상 선택적이다.
바람직한 태양으로, EP2 작용물질은 EP1, EP3 및 EP4 수용체 서브타입에 비해 EP2 수용체 서브타입에 대해 25 배 이상 선택적이다.
바람직한 태양으로, EP2 작용물질은 EP1, EP3 및 EP4 수용체 서브타입에 비해 EP2 수용체 서브타입에 대해 50 배 이상 선택적이다.
바람직한 태양으로, EP2 작용물질은 EP1, EP3 및 EP4 수용체 서브타입에 비해 EP2 수용체 서브타입에 대해 75 배 이상 선택적이다.
특히 바람직한 태양으로, EP2 작용물질은 EP1, EP3 및 EP4 수용체 서브타입에 비해 EP2 수용체 서브타입에 대해 100 배 이상 선택적이다.
특히 바람직한 태양으로, EP2 작용물질은 EP1, EP3 및 EP4 수용체 서브타입에 비해 EP2 수용체 서브타입에 대해 150 배 이상 선택적이다.
특히 바람직한 태양으로, EP2 작용물질은 EP1, EP3 및 EP4 수용체 서브타입에 비해 EP2 수용체 서브타입에 대해 200 배 이상 선택적이다.
특히 바람직한 태양으로, EP2 작용물질은 EP1, EP3 및 EP4 수용체 서브타입에 비해 EP2 수용체 서브타입에 대해 250 배 이상 선택적이다.
특히 바람직한 태양으로, EP2 작용물질은 EP1, EP3 및 EP4 수용체 서브타입에 비해 EP2 수용체 서브타입에 대해 300 배 이상 선택적이다.
바람직한 투여량은 선택적 EP2 작용물질 약 0.001 내지 100 ㎎/㎏/일이다. 특히 바람직한 투여량은 EP2 작용물질 약 0.01 내지 50 ㎎/㎏/일이다.
바람직한 선택적 EP2 작용물질은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물이다:
상기식에서,
(i) B는 N이고;
A는 (C1-C6)알킬설포닐, (C3-C7)사이클로알킬설포닐, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐이며, 상기 A 잔기는 탄소 상에서 독립적으로 하이드록시, (C1-C4)알킬 또는 할로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-, 플루오로 및 (C1-C4)알킬 중에서 독립적으로 선택된 4 개 이하의 치환체로 임의로 치환된 -(C3-C8)알킬렌-, -X-(C1-C5)알킬렌-, -(C1-C5)알킬렌-X-, -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-, -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-, -(C2-C5)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌-(여기서, 2개의 W는 서로 독립적이다), -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-, -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C5)알킬렌-, -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-, -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌-, 또는 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
W는 옥시, 티오, 설피노, 설포닐, 아미노설포닐, -모노-N-(C1-C4)알킬렌아미노설포닐-, 설포닐아미노, N-(C1-C4)알킬렌설포닐아미노, 카복스아미도, N-(C1-C4)알킬렌카복스아미도, 카복스아미도옥시, N-(C1-C4)알킬렌카복스아미도옥시, 카바모일, -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일, 카바모일옥시 또는 -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일옥시이며, 여기서 상기 W 알킬 그룹은 탄소 상에서 1 내지 3 개의 플루오르로 임의로 치환되고;
X는 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 임의로 갖는 5 또는 6원 방향족 고리이며, 상기 고리는 독립적으로 할로, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 디플루오로메틸옥시, 하이드록실, (C1-C4)알콕시 또는 카바모일로 임의로 모노- 또는 디-치환되고;
Z는 카복실, (C1-C6)알콕시카보닐, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, (C1-C4)알킬설포닐카바모일 또는 페닐설포닐카바모일이고;
K는 결합, 임의로 모노-불포화된 (C1-C8)알킬렌, 티오(C1-C4)알킬렌 또는 옥시(C1-C4)알킬렌이며, 독립적으로 플루오로, 메틸 또는 클로로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
M은 -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2또는 -Ar1-O-Ar2이며;
Ar, Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 이종 원자를 임의로 갖는 부분 포화되거나, 완전 포화되거나 또는 완전 불포화된 5 내지 8원 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 이종 원자를 임의로 갖는, 독립적으로 취해진 2개의 융합된 부분 포화되거나, 완전 포화되거나 완전 불포화된 5 또는 6원 고리로 이루어진 비사이클릭 고리이고; 상기 Ar, Ar1및 Ar2잔기는, 잔기가 모노사이클릭인 경우에는 하나의 고리 상에 또는 잔기가 비사이클릭인 경우는 하나 또는 두 개의 고리 상에서, R1, R2및 R3중에서 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 탄소 상에서 임의로 치환되고;
R1, R2및 R3는 하이드록시, 니트로, 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알카노일, 포르밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 설폰아미도, (C1-C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설피닐이며; 탄소 상에서 독립적으로 할로 또는 하이드록시로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
V는 결합이거나, 또는 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 임의로 모노- 또는 디-치환된 (C1-C3)알킬렌이나;
단, K가 (C2-C4)알킬렌이고 M이 Ar이며 Ar이 사이클로펜트-1-일, 사이클로헥스-1-일, 사이클로헵트-1-일 또는 사이클로옥트-1-일인 경우, 상기 (C5-C8)사이클로알킬 치환체는 한 위치에서 하이드록시로 치환되지 않거나; 또는
(ii) B는 N이고;
A는 (C1-C6)알카노일 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알카노일이며, 상기 A 잔기는 탄소 상에서 독립적으로 하이드록시 또는 할로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-, 플루오로 및 (C1-C4)알킬 중에서 독립적으로 선택된 4 개 이하의 치환체로 임의로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-, -X-(C2-C5)알킬렌-, -(C1-C5)알킬렌-X-, -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-, -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-, -(C2-C5)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌-(여기서, 2개의 W는 서로 독립적이다), -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-, -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C5)알킬렌-, -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-, -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌-, 또는 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
W는 옥시, 티오, 설피노, 설포닐, 아미노설포닐, -모노-N-(C1-C4)알킬렌아미노설포닐-, 설포닐아미노, N-(C1-C4)알킬렌설포닐아미노, 카복스아미도, N-(C1-C4)알킬렌카복스아미도, 카복스아미도옥시, N-(C1-C4)알킬렌카복스아미도옥시, 카바모일, -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일, 카바모일옥시 또는 -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일옥시이며, 여기서 상기 W 알킬 그룹은 탄소 상에서 1 내지 3 개의 플루오르로 임의로 치환되고;
X는 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 임의로 갖는 5 또는 6원 방향족 고리이며, 상기 고리는 독립적으로 할로, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 디플루오로메틸옥시, 하이드록실, (C1-C4)알콕시 또는 카바모일로 임의로 모노- 또는 디-치환되고;
Z는 카복실, (C1-C6)알콕시카보닐, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, (C1-C4)알킬설포닐카바모일 또는 페닐설포닐카바모일이고;
K는 임의로 모노-불포화된 (C1-C8)알킬렌, 티오(C1-C4)알킬렌 또는 옥시(C1-C4)알킬렌이며, 독립적으로 플루오로, 메틸 또는 클로로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
M은 -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2또는 -Ar1-O-Ar2이며;
Ar, Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 이종 원자를 임의로 갖는 부분 포화되거나, 완전 포화되거나 또는 완전 불포화된 5 내지 8원 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 이종 원자를 임의로 갖는, 독립적으로 취해진 2개의 융합된 부분 포화되거나, 완전 포화되거나 완전 불포화된 5 또는 6원 고리로 이루어진 비사이클릭 고리이고; 상기 Ar, Ar1및 Ar2잔기는, 잔기가 모노사이클릭인 경우에는 하나의 고리 상에 또는 잔기가 비사이클릭인 경우는 하나 또는 두 개의 고리 상에서, R1, R2및 R3중에서 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 탄소 상에서 임의로 치환되고;
R1, R2및 R3는 H, 하이드록시, 니트로, 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알카노일, 포르밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 설폰아미도, (C1-C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설피닐이며; 탄소 상에서 독립적으로 할로 또는 하이드록시로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
V는 결합이거나, 또는 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 임의로 모노- 또는 디-치환된 (C1-C3)알킬렌이나;
단, K가 (C2-C4)알킬렌이고 M이 Ar이며 Ar이 사이클로펜트-1-일, 사이클로헥스-1-일, 사이클로헵트-1-일 또는 사이클로옥트-1-일인 경우, 상기 (C5-C8)사이클로알킬 치환체는 한 위치에서 하이드록시로 치환되지 않으며;
6-[(3-페닐-프로필)-(2-프로필-펜타노일)-아미노]-헥사노산 및 그의 에틸 에스테르는 포함되지 않거나; 또는
(iii) B는 C(H)이고;
A는 (C1-C6)알카노일 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알카노일이며, 상기 A 잔기는 탄소 상에서 독립적으로 하이드록시 또는 할로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-, 플루오로 및 (C1-C4)알킬 중에서 독립적으로 선택된 4 개 이하의 치환체로 임의로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-, -X-(C1-C5)알킬렌-, -(C1-C5)알킬렌-X-, -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-, -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-, -(C2-C5)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌-(여기서, 2개의 W는 서로 독립적이다), -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-, -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C5)알킬렌-, -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-, -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌-, 또는 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
W는 옥시, 티오, 설피노, 설포닐, 아미노설포닐, -모노-N-(C1-C4)알킬렌아미노설포닐-, 설포닐아미노, N-(C1-C4)알킬렌설포닐아미노, 카복스아미도, N-(C1-C4)알킬렌카복스아미도, 카복스아미도옥시, N-(C1-C4)알킬렌카복스아미도옥시, 카바모일, -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일, 카바모일옥시 또는 -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일옥시이며, 여기서 상기 W 알킬 그룹은 탄소 상에서 1 내지 3 개의 플루오르로 임의로 치환되고;
X는 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 임의로 갖는 5 또는 6원 방향족 고리이며, 상기 고리는 독립적으로 할로, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 디플루오로메틸옥시, 하이드록실, (C1-C4)알콕시 또는 카바모일로 임의로 모노- 또는 디-치환되고;
Z는 카복실, (C1-C6)알콕시카보닐, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, (C1-C4)알킬설포닐카바모일 또는 페닐설포닐카바모일이고;
K는 결합, 임의로 모노-불포화된 (C1-C8)알킬렌, 티오(C1-C4)알킬렌, (C4-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬렌 또는 옥시(C1-C4)알킬렌이며, 독립적으로 플루오로, 메틸 또는 클로로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
M은 -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2또는 -Ar1-O-Ar2이며;
Ar, Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 이종 원자를 임의로 갖는 부분 포화되거나, 완전 포화되거나 또는 완전 불포화된 5 내지 8원 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 이종 원자를 임의로 갖는, 독립적으로 취해진 2개의 융합된 부분 포화되거나, 완전 포화되거나 완전 불포화된 5 또는 6원 고리로 이루어진 비사이클릭 고리이고; 상기 Ar, Ar1및 Ar2잔기는, 잔기가 모노사이클릭인 경우에는 하나의 고리 상에 또는 잔기가 비사이클릭인 경우는 하나 또는 두 개의 고리 상에서, R1, R2및 R3중에서 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 탄소 상에서 임의로 치환되고;
R1, R2및 R3는 H, 하이드록시, 니트로, 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알카노일, 포르밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 설폰아미도, (C1-C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설피닐이며; 탄소 상에서 독립적으로 할로 또는 하이드록시로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
V는 결합이거나, 또는 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 임의로 모노- 또는 디-치환된 (C1-C3)알킬렌이나;
단, K가 (C2-C4)알킬렌이고 M이 Ar이며 Ar이 사이클로펜트-1-일, 사이클로헥스-1-일, 사이클로헵트-1-일 또는 사이클로옥트-1-일인 경우, 상기 (C5-C8)사이클로알킬 치환체는 한 위치에서 하이드록시로 치환되지 않는다.
A 그룹으로 지칭되는 바람직한 화합물 그룹에는, B가 N이고; A가 (C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬설포닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐이며, 상기 A 잔기가 탄소 상에서 플루오로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 페닐, 티에닐 또는 티아졸릴이고; W가 옥시, 티오 또는 설포닐이고; Z가 카복실, (C1-C4)알콕시카보닐 또는 테트라졸릴이며; K가 메틸렌 또는 에틸렌이고; Ar, Ar1및 Ar2가 각각 독립적으로 (C5-C7)사이클로알킬, 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 옥사졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐 또는 피라졸릴이고; R1이 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬이며, 상기 (C1-C6)알콕시, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬이 독립적으로 하이드록시, 플루오로 또는 클로로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고; R2및 R3이 클로로, 플루오로, 메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸인, 상기 나타낸 바와 같은 화학식 I을 갖는 화합물이 포함된다.
B 그룹으로 지칭되는, A 그룹의 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는, A가 (C1-C3)알킬설포닐이고; Q가 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-, 플루오로 및 (C1-C4)알킬 중에서 독립적으로 선택된 4 개 이하의 치환체로 임의로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-, -X-(C2-C5)알킬렌-, -(C1-C5)알킬렌-X-, -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-, -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌- 또는 -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이며; M이 -Ar1-V-Ar2또는 -Ar1-O-Ar2이고, Ar1및 Ar2가 각각 독립적으로 페닐, 피리딜 또는 티에닐이고; V가 결합이거나 (C1-C2)알킬렌이며; R1이 클로로, 플루오로, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고, 상기 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시가 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고; R2및 R3가 각각 독립적으로 클로로 또는 플루오로인 상기 화합물들이 포함된다.
B 그룹의 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
7-[(2'-하이드록시메틸-비페닐-4-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-헵타노산;
7-{[4-(3-하이드록시메틸-티오펜-2-일)-벤질]-메탄설포닐-아미노}-헵타노산; 및
7-[(2'-클로로-비페닐-4-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-헵타노산.
B 그룹의 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물은, (a) A가 메틸설포닐이고, Q가 n-헥실렌이고, Z가 카복실이며, K가 메틸렌이고, M이 4-(2-하이드록시메틸페닐)페닐인 화합물; (b) A가 메틸설포닐이고, Q가 n-헥실렌이고, Z가 카복실이며, K가 메틸렌이고, M이 4-(3-하이드록시메틸티엔-2-일)페닐인 화합물; 및 (c) A가 메틸설포닐이고, Q가 n-헥실렌이고, Z가 카복실이며, K가 메틸렌이고, M이 4-(2-클로로페닐)페닐인 화합물이다.
C 그룹으로 지칭되는 바람직한 화합물 그룹에는, B가 N이고; A가 (C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐이며; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸옥시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 페닐, 티에닐 또는 티아졸릴이고; W가 옥시, 티오 또는 설포닐이고; Z가 카복실, (C1-C4)알콕시카보닐 또는 테트라졸릴이며; K가 임의로 모노-불포화된 (C1-C8)알킬렌, 또는 옥시(C1-C4)알킬렌이고, 독립적으로 메틸, 플루오로 또는 클로로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되며; M이 -Ar이고, 상기 -Ar이 페닐, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 나프탈레닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다닐, 푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 2,3-디하이드로벤조[1.4]디옥시닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 피라졸릴, 피리미딜, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로부틸, 사이클로헵틸 또는 크로마닐이고; R1이 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C7)알카노일 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬이며, 상기 (C1-C6)알콕시, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C7)알카노일 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬이 독립적으로 하이드록시, 플루오로 또는 클로로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고; R2및 R3가 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, (C1-C7)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C5)알카노일, 시아노, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, 포르밀, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 카바모일인, 상기 나타낸 바와 같은 화학식 I을 갖는 화합물이 포함된다.
C 그룹 화합물에 있어서, K가 독립적으로 메틸, 플루오로 또는 클로로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되지 않는 것이 특히 바람직하다.
D 그룹으로 지칭되는, C 그룹의 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는, K가 메틸렌이고; A가 (C1-C3)알킬설포닐이며; M이 -Ar이고; -Ar이 페닐, 티아졸릴, 피리딜, 티에닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이며, 적어도 R1으로 치환되고; R1이 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C7)알킬 또는 (C1-C5)알콕시이고; R2및 R3가 각각 독립적으로 클로로, 플루오로, 메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸인 상기 화합물들이 포함된다.
D 그룹의 화합물 중에서 다음이 특히 바람직하다:
7-{[4-(1-하이드록시-헥실)-벤질]-메탄설포닐-아미노}-헵타노산;
7-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-헵타노산;
7-{[5-(1-하이드록시-헥실)-티오펜-2-일메틸]-메탄설포닐-아미노}-헵타노산; 및
(3-{[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산.
E 그룹으로 지칭되는, D 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-이고; W가 옥시인 화합물들이 포함된다.
F 그룹으로 지칭되는, D 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 1 내지 4 개의 플루오르로 임의로 치환된 -(C3-C8)알킬렌-인 화합물들이 포함된다.
F 그룹의 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물은, (a) A가 메틸설포닐이고, Q가 n-헥실렌이고, Z가 카복실이며, K가 메틸렌이고, M이 4-(1-하이드록시-n-헥실렌-1-일)페닐인 화합물; (b) A가 메틸설포닐이고, Q가 n-헥실렌이고, Z가 카복실이며, K가 메틸렌이고, M이 4-(n-부틸렌-1-일)페닐인 화합물; 및 (c) A가 메틸설포닐이고, Q가 n-헥실렌이고, Z가 카복실이며, K가 메틸렌이고, M이 5-(1-하이드록시-n-헥실렌-1-일)티엔-2-일인 화합물이다.
G 그룹으로 지칭되는, D 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -X-(C1-C5)알킬렌-이고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물들이 포함된다.
H 그룹으로 지칭되는, D 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C1-C5)알킬렌-X-이고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물들이 포함된다.
I 그룹으로 지칭되는, D 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-이고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물들이 포함된다.
I 그룹 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물은 A가 메틸설포닐이고; Q가 3-메틸렌페닐메틸이며; Z가 카복실이고; K가 메틸렌이고; M이 4-(n-부틸렌-1-일)페닐인 화합물이다.
J 그룹으로 지칭되는, D 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-이고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐이며; W가 옥시인 화합물들이 포함된다.
K 그룹으로 지칭되는, D 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐이며; W가 옥시인 화합물들이 포함된다.
L 그룹으로 지칭되는, D 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C2-C4)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고; W가 옥시이며; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물들이 포함된다.
M 그룹으로 지칭되는, D 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-이고; M이 -Ar이고, -Ar이 페닐, 티아졸릴, 피리딜 또는 티에닐인 화합물들이 포함된다.
N 그룹으로 지칭되는, D 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물들이 포함된다.
O 그룹으로 지칭되는, D 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C1-C3)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고; W가 옥시이며; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물들이 포함된다.
P 그룹으로 지칭되는, D 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌-인 화합물들이 포함된다.
Q 그룹으로 지칭되는, D 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물들이 포함된다.
R 그룹으로 지칭되는, C 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 A가 (C1-C3)알킬설포닐이고; K가 (C1-C8)알킬렌이며; -Ar이 페닐, 티아졸릴, 피리딜, 티에닐, 벤조푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥신, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b]티오페닐, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고; R1, R2및 R3가 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C7)알킬인 화합물들이 포함된다.
R 그룹 중에서 바람직한 화합물은 다음과 같다:
7-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}헵타노산;
7-{[3-(3,5-디클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-헵타노산; 및
5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산.
S 그룹으로 지칭되는, R 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-이고; W가 옥시인 화합물들이 포함된다.
T 그룹으로 지칭되는, R 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 1 내지 4 개의 플루오르로 임의로 치환된 -(C3-C8)알킬렌-인 화합물이 포함된다.
T 그룹 중에서 특히 바람직한 화합물은, (a) A가 메틸설포닐이고, Q가 n-헥실렌이고, Z가 카복실이며, K가 프로필렌이고, M이 3-클로로페닐인 화합물; 및 (b) A가 메틸설포닐이고, Q가 n-헥실렌이고, Z가 카복실이며, K가 프로필렌이고, M이 3,5-디클로로페닐인 화합물이다.
U 그룹으로 지칭되는, R 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -X-(C1-C5)알킬렌-이고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물들이 포함된다.
V 그룹으로 지칭되는, R 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C1-C5)알킬렌-X-이고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물들이 포함된다.
V 그룹 중에서 특히 바람직한 화합물 A가 메틸설포닐이고, Q-Z가 3-(2-카복실티엔-5-일)-n-프로필렌이고, K가 프로필렌이며, M이 3-클로로페닐인 화합물이다.
W 그룹으로 지칭되는, R 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-이고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물이 포함된다.
X 그룹으로 지칭되는, R 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-이고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐이고; W가 옥시인 화합물이 포함된다.
Y 그룹으로 지칭되는, R 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐이며; W가 옥시인 화합물이 포함된다.
Z 그룹으로 지칭되는, R 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C2-C4)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고; W가 옥시이며; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물이 포함된다.
A1 그룹으로 지칭되는, R 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-이고; M이 -Ar이고, -Ar이 페닐, 티아졸릴, 피리딜 또는 티에닐인 화합물이 포함된다.
B1 그룹으로 지칭되는, R 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물이 포함된다.
C1 그룹으로 지칭되는, R 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C1-C3)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고; W가 옥시이며; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물이 포함된다.
D1 그룹으로 지칭되는, R 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌-인 화합물이 포함된다.
E1 그룹으로 지칭되는, R 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물이 포함된다.
F1 그룹으로 지칭되는, C 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 A가 (C1-C3)알킬설포닐이고; K가 옥시(C1-C4)알킬렌이며; -Ar이 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 벤조[1,3]디옥솔릴, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고; R1, R2및 R3가 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C7)알킬인 화합물들이 포함된다.
F1 그룹 중에서 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
7-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-헵타노산;
5-(3-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산; 및
N-[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-N-[6-(1H-테트라졸-5-일)-헥실]-메탄설폰아미드.
G1 그룹으로 지칭되는, F1 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-이고; W가 옥시인 화합물들이 포함된다.
H1 그룹으로 지칭되는, F1 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 1 내지 4 개의 플루오르로 임의로 치환된 -(C3-C8)알킬렌-인 화합물이 포함된다.
H1 그룹 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물은 A가 메틸설포닐이고, Q가 n-헥실렌이고, Z가 카복실이며, K가 옥시에틸렌이고, M이 3,5-디클로로페닐인 화합물이다.
I1 그룹으로 지칭되는, F1 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -X-(C1-C5)알킬렌-이고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물이 포함된다.
J1 그룹으로 지칭되는, F1 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C1-C5)알킬렌-X-이고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물이 포함된다.
J1 그룹 중에서 특히 바람직한 화합물은 A가 메틸설포닐이고, Q-Z가 3-(2-카복실티엔-5-일)-n-프로필렌이고, K가 옥시에틸렌이고, M이 3,5-디클로로페닐인 화합물이다.
K1 그룹으로 지칭되는, F1 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-이고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물이 포함된다.
L1 그룹으로 지칭되는, F1 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-이고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐이며; W가 옥시인 화합물이 포함된다.
M1 그룹으로 지칭되는, F1 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐이고; W가 옥시인 화합물이 포함된다.
N1 그룹으로 지칭되는, F1 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C2-C4)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고; W가 옥시이며; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물이 포함된다.
O1 그룹으로 지칭되는, F1 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-이고; M이 -Ar이고, -Ar이 페닐, 티아졸릴, 피리딜 또는 티에닐인 화합물이 포함된다.
P1 그룹으로 지칭되는, F1 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물이 포함된다.
Q1 그룹으로 지칭되는, F1 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C1-C3)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고; W가 옥시이며; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물이 포함된다.
R1 그룹으로 지칭되는, F1 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌-인 화합물이 포함된다.
S1 그룹으로 지칭되는, F1 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물이 포함된다.
T1 그룹으로 지칭되는, C1 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 A가 (C1-C3)알킬설포닐이고; K가 모노-불포화된 (C3-C8)알킬렌이며; -Ar이 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고; R1, R2및 R3가 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C7)알킬인 화합물들이 포함된다.
T1 그룹 중에서 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
트랜스-(4-{[3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-부톡시)-아세트산,
트랜스-N-[3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-N-[6-(1H-테트라졸릴-5-일)-헥실]-메탄설폰아미드;
트랜스-5-(3-{[3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산; 및
트랜스-[3-{([3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-페닐]아세트 산.
U1 그룹으로 지칭되는, T1 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-이고; W가 옥시인 화합물들이 포함된다.
U1 그룹 중에서 특히 바람직한 화합물은 A가 메틸설포닐이고, Q가 메틸옥시-n-부틸렌이고, Z가 카복실이며, K가 트랜스-2-n-프로페닐렌이며, M이 3,5-디클로로페닐인 화합물이다.
V1 그룹으로 지칭되는, T1 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 1 내지 4 개의 플루오르로 임의로 치환된 -(C3-C8)알킬렌-인 화합물들이 포함된다.
V1 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물은 A가 메틸설포닐이고, Q가 n-헥실렌이고, Z가 5-(1H-테트라졸릴)이며, K가 트랜스-2-n-프로페닐렌이며, M이 3,5-디클로로페닐인 화합물이다.
W1 그룹으로 지칭되는, T1 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -X-(C1-C5)알킬렌-이고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물이 포함된다.
X1 그룹으로 지칭되는, T1 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C1-C5)알킬렌-X-이고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물이 포함된다.
X1 그룹 중에서 바람직한 화합물은 A가 메틸설포닐이고, Q-Z가 3-(2-카복실티엔-5-일)-n-프로필렌이고, K가 트랜스-2-n-프로페닐렌이며, M이 3,5-디클로로페닐인 화합물이다.
Y1 그룹으로 지칭되는, T1 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-이고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물이 포함된다.
Z1 그룹으로 지칭되는, T1 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-이고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐이며; W가 옥시인 화합물이 포함된다.
A2 그룹으로 지칭되는, T1 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐이고; W가 옥시인 화합물이 포함된다.
B2 그룹으로 지칭되는, T1 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C2-C4)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고; W가 옥시이며; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물이 포함된다.
C2 그룹으로 지칭되는, T1 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-이고; M이 -Ar이고, -Ar이 페닐, 티아졸릴, 피리딜 또는 티에닐인 화합물이 포함된다.
D2 그룹으로 지칭되는, T1 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물이 포함된다.
E2 그룹으로 지칭되는, T1 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C1-C3)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이고; W가 옥시이며; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물이 포함된다.
F2 그룹으로 지칭되는, T1 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌-인 화합물이 포함된다.
G2 그룹으로 지칭되는, T1 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는 Q가 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸 또는 메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 티에닐 또는 페닐인 화합물이 포함된다.
H2 그룹으로 지칭되는 바람직한 화합물 그룹에는, B가 N이고; A가 (C1-C6)알카노일 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알카노일이며, 독립적으로 하이드록시 또는 할로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 페닐, 티에닐 또는 티아졸릴이고; W가 옥시, 티오 또는 설포닐이고; Z가 카복실, (C1-C4)알콕시카보닐 또는 테트라졸릴이며; K가 임의로 모노-불포화된 (C1-C8)알킬렌, 또는 옥시(C1-C4)알킬렌이고, 독립적으로 메틸, 플루오로 또는 클로로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되며; Ar이 (C5-C7)사이클로알킬, 페닐, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 나프탈레닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다닐, 푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 2,3-디하이드로벤조[1.4]디옥시닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 피라졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 또는 크로마닐이고; Ar1및 Ar2가 각각 독립적으로 (C5-C7)사이클로알킬, 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 옥사졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐 또는 피라졸릴이고; R1이 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C7)알카노일 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬이며, 상기 (C1-C6)알콕시, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C7)알카노일 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬이 독립적으로 하이드록시, 플루오로 또는 클로로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고; R2및 R3가 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, (C1-C7)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C5)알카노일, 시아노, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, 포르밀 또는 카바모일인, 상기 나타낸 바와 같은 화학식 I을 갖는 화합물이 포함된다.
H2 그룹에 있어서, K가 독립적으로 메틸, 플루오로 또는 클로로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되지 않는 것이 특히 바람직하다.
I2 그룹으로 지칭되는, H2 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는, A가 탄소상에서 독립적으로 할로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알카노일이고; Q가 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-, 플루오로 및 (C1-C4)알킬 중에서 독립적으로 선택된 4 개 이하의 치환체로 임의로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-, -X-(C2-C5)알킬렌-, -(C1-C5)알킬렌-X-, -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-, -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌- 또는 -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이며; K가 메틸렌 또는 에틸렌이고; M이 -Ar1-V-Ar2또는 -Ar1-O-Ar2이고, Ar1및 Ar2가 각각 독립적으로 페닐, 피리딜 또는 티에닐이고; V가 결합이거나 (C1-C2)알킬렌이며; R1이 클로로, 플루오로, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고, 상기 (C1-C4)알킬 및 (C1-C6)알콕시가 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고; R2및 R3가 각각 독립적으로 클로로 또는 플루오로인 상기 화합물들이 포함된다.
J2 그룹으로 지칭되는, H2 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는, A가 탄소상에서 독립적으로 하이드록시 또는 할로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알카노일이고; K가 메틸렌이고; Q가 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-, 플루오로 및 (C1-C4)알킬 중에서 독립적으로 선택된 4 개 이하의 치환체로 임의로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-, -X-(C2-C5)알킬렌-, -(C1-C5)알킬렌-X-, -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-, -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌- 또는 -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이며; M이 -Ar이고, -Ar이 페닐, 티아졸릴, 피리딜, 티에닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이며 적어도 R1으로 치환되고; R1이 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C7)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고; R2및 R3가 각각 독립적으로 클로로, 플루오로, 메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸인 상기 화합물들이 포함된다.
K2 그룹으로 지칭되는, H2 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는, A가 탄소상에서 독립적으로 할로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알카노일이고; K가 (C1-C8)알킬렌이고; Q가 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-, 플루오로 및 (C1-C4)알킬 중에서 독립적으로 선택된 4 개 이하의 치환체로 임의로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-, -X-(C2-C5)알킬렌-, -(C1-C5)알킬렌-X-, -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-, -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌- 또는 -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이며; M이 -Ar이고, -Ar이 페닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b]티오페닐, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고; R1, R2및 R3가 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C7)알킬인 상기 화합물들이 포함된다.
L2 그룹으로 지칭되는, H2 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는, A가 탄소상에서 독립적으로 할로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알카노일이고; K가 옥시(C1-C4)알킬렌이고; Q가 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-, 플루오로 및 (C1-C4)알킬 중에서 독립적으로 선택된 4 개 이하의 치환체로 임의로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-, -X-(C2-C5)알킬렌-, -(C1-C5)알킬렌-X-, -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-, -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌- 또는 -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이며; M이 -Ar이고, -Ar이 페닐, 티에닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고; R1, R2및 R3가 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C7)알킬인 상기 화합물들이 포함된다.
M2 그룹으로 지칭되는, H2 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는, A가 탄소상에서 독립적으로 할로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C3-C6)알카노일이고; K가 모노-불포화된 (C3-C8)알킬렌이고; Q가 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-, 플루오로 및 (C1-C4)알킬 중에서 독립적으로 선택된 4 개 이하의 치환체로 임의로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-, -X-(C2-C5)알킬렌-, -(C1-C5)알킬렌-X-, -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-, -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌- 또는 -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이며; M이 -Ar이고, -Ar이 페닐, 티에닐, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고; R1, R2및 R3가 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C7)알킬인 상기 화합물들이 포함된다.
N2 그룹으로 지칭되는 바람직한 화합물 그룹에는, B가 C(H)이고; A가 (C1-C6)알카노일 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알카노일이며, 상기 A 잔기가 탄소 상에서 독립적으로 하이드록시 또는 할로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고; X가 독립적으로 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시로 임의로 모노- 또는 디-치환된 페닐, 티에닐 또는 티아졸릴이며; W가 옥시, 티오 또는 설포닐이고; Z가 카복실, (C1-C4)알콕시카보닐 또는 테트라졸릴이고; K가 임의로 모노-불포화된 (C1-C8)알킬렌, 또는 옥시(C1-C4)알킬렌이며, 독립적으로 하이드록시, 플루오로 또는 클로로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고; Ar이 (C5-C7)사이클로알킬, 페닐, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 나프탈레닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 인다닐, 푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 2,3-디하이드로벤조[1.4]디옥시닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 피라졸릴, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈레닐, 사이클로헥실, 사이클로펜틸 또는 크로마닐이고; Ar1및 Ar2가 각각 독립적으로 (C5-C7)사이클로알킬, 페닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 옥사졸릴, 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐 또는 피라졸릴이며; R1이 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C7)알카노일 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬이며, 상기 (C1-C6)알콕시, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C1-C7)알카노일 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬이 독립적으로 하이드록시, 플루오로 또는 클로로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고; R2및 R3가 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸, (C1-C7)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C5)알카노일, 시아노, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, 포르밀 또는 카바모일인, 상기 나타낸 바와 같은 화학식 I을 갖는 화합물이 포함된다.
N2 그룹에 있어서, K가 독립적으로 메틸, 플루오로 또는 클로로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되지 않는 것이 특히 바람직하다.
O2 그룹으로 지칭되는, N2 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는, A가 탄소 상에서 독립적으로 할로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알카노일이고; Q가 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-, 플루오로 및 (C1-C4)알킬 중에서 독립적으로 선택된 4 개 이하의 치환체로 임의로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-, -X-(C2-C5)알킬렌-, -(C1-C5)알킬렌-X-, -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-, -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌- 또는 -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이며; K가 메틸렌 또는 에틸렌이고; M이 -Ar1-V-Ar2또는 -Ar1-O-Ar2이고, Ar1및 Ar2가 각각 독립적으로 페닐, 피리딜 또는 티에닐이고; V가 결합이거나 (C1-C2)알킬렌이며; R1이 클로로, 플루오로, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시이고, 상기 (C1-C4)알킬 및 (C1-C4)알콕시가 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고; R2및 R3가 각각 독립적으로 클로로 또는 플루오로인 상기 화합물들이 포함된다.
P2 그룹으로 지칭되는, N2 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는, A가 탄소 상에서 독립적으로 하이드록시 또는 할로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알카노일이고; K가 메틸렌이고; Q가 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-, 플루오로 및 (C1-C4)알킬 중에서 독립적으로 선택된 4 개 이하의 치환체로 임의로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-, -X-(C2-C5)알킬렌-, -(C1-C5)알킬렌-X-, -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-, -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌- 또는 -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이며; M이 -Ar이고, -Ar이 페닐, 티아졸릴, 피리딜, 티에닐, 옥사졸릴, 푸라닐, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이며 적어도 R1으로 치환되고; R1이 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C7)알킬 또는 (C1-C6)알콕시이고; R2및 R3가 각각 독립적으로 클로로, 플루오로, 메틸, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로메틸인 상기 화합물들이 포함된다.
Q2 그룹으로 지칭되는, N2 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는, A가 탄소 상에서 독립적으로 할로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알카노일이고; K가 (C1-C8)알킬렌이고; Q가 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-, 플루오로 및 (C1-C4)알킬 중에서 독립적으로 선택된 4 개 이하의 치환체로 임의로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-, -X-(C2-C5)알킬렌-, -(C1-C5)알킬렌-X-, -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-, -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌- 또는 -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이며; M이 -Ar이고, -Ar이 페닐, 티에닐, 벤조푸라닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디하이드로벤조[1,4]디옥시닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b]티오페닐, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고; R1, R2및 R3가 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C7)알킬인 상기 화합물들이 포함된다.
R2 그룹으로 지칭되는, N2 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는, A가 탄소 상에서 독립적으로 할로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알카노일이고; K가 옥시(C1-C4)알킬렌이고; Q가 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-, 플루오로 및 (C1-C4)알킬 중에서 독립적으로 선택된 4 개 이하의 치환체로 임의로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-, -X-(C2-C5)알킬렌-, -(C1-C5)알킬렌-X-, -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-, -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌- 또는 -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이며; M이 -Ar이고, -Ar이 페닐, 티에닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고; R1, R2및 R3가 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C7)알킬인 상기 화합물들이 포함된다.
S2 그룹으로 지칭되는, N2 그룹 화합물 중에서 바람직한 화합물 그룹에는, A가 탄소 상에서 독립적으로 할로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환된 (C1-C6)알카노일이고; K가 모노-불포화된 (C3-C8)알킬렌이고; Q가 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-, 플루오로 및 (C1-C4)알킬 중에서 독립적으로 선택된 4 개 이하의 치환체로 임의로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-, -X-(C2-C5)알킬렌-, -(C1-C5)알킬렌-X-, -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-, -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌- 또는 -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-이며; M이 -Ar이고, -Ar이 페닐, 티에닐, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고; R1, R2및 R3가 각각 독립적으로 하이드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, (C1-C4)알콕시 또는 (C1-C7)알킬인 상기 화합물들이 포함된다.
J2 그룹의 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물은 A가 프로파노일이고; Q가 n-헥실렌이고; Z가 카복실이며; K가 메틸렌이고; M이 4-(n-1-하이드록실헥실)페닐인 화합물이다.
H1 그룹의 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물은 A가 메틸설포닐이고; Q가 n-헥실렌이고; Z가 5-(1H-테트라졸릴)이며; K가 옥시에틸이고; M이 3,5-디클로로페닐인 화합물이다.
Y1 그룹의 화합물 중에서 특히 바람직한 화합물은 A가 메틸설포닐이고; Q가 3-메틸렌페닐메틸이고; Z가 카복실이며; K가 트랜스-2-n-프로페닐렌이고; M이 3,5-디클로로페닐인 화합물이다.
특히 바람직한 화합물 그룹은 다음과 같다:
(3-{[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]메틸}-페닐)-아세트산;
7-{[4-(1-하이드록시-헥실)-벤질]-메탄설포닐-아미노}-헵타노산;
7-[(4-하이드록시-노닐)-메탄설포닐-아미노]-헵타노산;
7-[(2'-하이드록시메틸-비페닐-4-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-헵타노산;
7-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-헵타노산;
7-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-헵타노산;
5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산;
트랜스-[3-({[3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산; 또는
N-[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-N-[6-(1H-테트라졸-5-일)-헥실]-메탄설폰아미드.
바람직한 투여량은 화학식 I의 화합물 약 0.001 내지 100 ㎎/㎏/일이다. 특히 바람직한 투여량은 화학식 I의 화합물 약 0.01 내지 50 ㎎/㎏/일이다.
EP2 수용체 서브타입을 선택적으로 작용시킨다는 것은 EP1, EP3 및 EP4에 비해 EP2 수용체 서브타입에 우선적으로(5 배 이상) 선택적으로 결합하여 EP2 수용체와 상호작용함으로써 환형 AMP 생성을 증가시킴을 의미한다.
선택적 EP2 작용물질이란 EP1, EP3, EP4에 비해 EP2 수용체에 우선적으로(5 배 이상) 결합하는 화합물을 의미한다. 또한, 선택적 EP2 작용물질은 EP2 수용체에 결합하고 그와 상호작용하여 환형 AMP 생성을 증가시킨다.
"낮은 골 무게를 나타내는 증상(들)"이란 어구는 골 무게의 수준이 세계 건강 기구 "Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis(1994). Report of a World Health Organization Study Group. World Health Organization Technical Series 843"에 의해 표준으로 정의된 연령 특이적 평균 미만인 것을 의미한다. "낮은 골 무게를 나타내는 증상(들)"에는 1차 및 2차 골다공증이 포함된다. 2차 골다공증에는 글루코코르티코이드-유도된 골다공증, 갑상선기능항진증-유도된 골다공증, 고정화-유도된 골다공증, 헤파린-유도된 골다공증 및 면역억제-유도된 골다공증이 포함된다. 치주염 질환, 치조골 손실, 절골에 의한 골 손실 및 아동 특발성 골 손실도 또한 포함된다. "낮은 골 무게를 나타내는 증상(들)"에는 또한 척추 만곡, 신장 감소, 보철 수술과 같은 골다공증의 장기 합병증도 포함된다.
"낮은 골 무게를 나타내는 증상"이란 어구는 또한 골다공증을 포함하여 전술한 바와 같은 질환들이 발병될 평균 기회보다 훨씬 더 높은 가능성을 갖는 것으로 알려진 포유동물(예를 들면, 폐경후 여성, 60 세 이상의 남성)에도 관련된다.
다른 골 무게 증대 또는 향상 목적에는 골절 치료율의 증가, 성공적인 골 이식율의 증대, 안면 복원 또는 위턱 복원 또는 아래턱 복원 후 뼈 치료, 보철이 파고드는 현상, 척추 골유착증 또는 장골 신장이 포함된다.
당해분야의 전문가들은 골 무게라는 용어가 실제로 때때로 (엄밀하게 정확하지는 않지만) 골 무기질 밀도로 지칭되는, 단위 면적당 골 무게를 말함을 인지할 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"란 용어는 방지(예를 들면, 예방) 및 경감시키는 치료를 포함한다.
"약학적으로 허용되는"이란, 담체, 희석제, 부형제 및/또는 염이 제형의 다른 성분들과 상용성이어야 하며, 그 수용자에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
"전구약물"이란 표현은 투여 후에 일종의 화학적 또는 생리학적 과정을 통해 생체내로 약물을 방출하는 약물 전구체인 화합물을 말한다(예를 들면, 생리학적 pH에 접한 전구약물은 목적 약물 형태로 전환된다). 전형적인 전구약물은 분열시 상응하는 유리 산을 방출하며, 화학식 I 화합물의 상기 가수분해가능한 에스테르-생성 잔사에는, Z 잔기가 독립적으로 카복실이고 유리 수소가 (C1-C4)알킬, (C2-C7)알카노일옥시메틸, 4 내지 9 개의 탄소원자를 갖는 1-(알카노일옥시)에틸, 5 내지 10 개의 탄소원자를 갖는 1-메틸-1-(알카노일옥시)-에틸, 3 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 알콕시카보닐옥시메틸, 4 내지 7 개의 탄소원자를 갖는 1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 5 내지 8 개의 탄소원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카보닐옥시)에틸, 3 내지 9 개의 탄소원자를 갖는 N-(알콕시카보닐)아미노메틸, 4 내지 10 개의 탄소원자를 갖는 1-(N-(알콕시카보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-C2)알킬아미노(C2-C3)알킬(예, b-디메틸아미노에틸), 카바모일-(C1-C2)알킬, N,N-디(C1-C2)알킬카바모일-(C1-C2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-C3)알킬로 치환된 치환체가 포함되나 이로 제한되지는 않는다.
알킬렌은 수소 원자가 각각의 말단 탄소로부터 제거된 포화 탄화수소(직쇄 또는 분지쇄)를 의미한다(예를 들면, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌, 펜틸렌, 헥실렌, 헵틸렌).
할로는 클로로, 브로모, 요오도 또는 플루오로를 의미한다.
알킬은 직쇄 포화 탄화수소 또는 분지된 포화 탄화수소를 의미한다. 상기 알킬 그룹의 예(명시된 길이는 특정 예를 포함하는 것으로 간주함)는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급 부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3급 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 및 옥틸이다.
알콕시는 옥시를 통해 결합된 직쇄 포화 알킬 또는 분지된 포화 알킬을 의미한다. 상기 알콕시 그룹의 예(명시된 길이는 특정 예를 포함하는 것으로 간주함)는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3급 부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 3급 펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 헵톡시 및 옥톡시이다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-CX)알킬...은 디-N,N-(C1-CX)알킬...(x는 정수를 의미한다)일 때 독립적으로 취해진 (C1-CX)알킬 잔기를 말한다.
달리 언급하지 않는 한, 상기 정의된 "M" 잔기는 임의로 치환된다(예를 들면, 종속항에서 R1과 같은 치환체의 단순한 열거는 M 잔기가 R1으로 치환된다고 언급하지 않는 한 R1잔기로 항상 치환됨을 의미하지는 않는다).
카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 잔기가 특정 부착 위치가 표시되지 않은 다른 고리 원자들을 통해, 명시된 기질에 결합되거나 또는 부착될 수 있는 경우, 탄소 원자나, 예를 들어, 3가 질소 원자를 통해서든지 모든 가능한 위치들이 고려됨을 주지해야 한다. 예를 들면, 용어 "피리딜"은 2-, 3- 또는 4-피리딜을 의미하고, 용어 "티에닐"은 2- 또는 3-티에닐 등을 의미한다.
"약학적으로 허용되는 염"이란 표현은 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 아세테이트, 말리에이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 락테이트, 타르트레이트, 시트레이트, 글루코네이트, 메탄설포네이트 및 4-톨루엔-설포네이트(이들로 제한되지 않는다)와 같은 음이온을 함유하는 무독성 음이온성 염을 말한다. 상기 표현은 또한 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 또는 양자화된 벤자틴(N,N'-디벤질에틸렌디아민), 콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 에틸렌아민, 메글아민(N-메틸-글루카민), 베네타민(N-벤질펜에틸아민), 피페라진 또는 트로메타민(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로판디올)(이들로 제한되지 않는다)과 같은 무독성 양이온성 염을 말한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "반응-불활성 용매" 및 "불활성 용매"란 표현은 목적 생성물의 수율에 불리하게 영향을 미치는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 상호작용하지 않는 용매를 말한다.
명명에 있어 본원에서 사용된 괄호 안의 - 또는 + 기호는 방향면 편광이 특정 입체이성체에 의해 회전됨을 나타낸다.
통상의 기술을 가진 화학자라면 본 발명의 특정 화합물들이 특정한 입체화학적 또는 기하학적 배위로 존재할 수도 있는 하나 이상의 원자를 함유하여 입체이성체 및 배위 이성체를 생성할 수 있음을 인지할 것이다. 그러한 모든 이성체 및 그의 혼합물들은 본 발명에 포함된다. 본 발명 화합물들의 수화물도 또한 포함된다.
통상의 기술을 가진 화학자라면 본 발명에 열거된 이종 원자-함유 치환체들의 특정 조합이 생리학적 조건에서 덜 안정한 화합물(예를 들면, 아세탈 또는 아미날 연결을 함유하는 화합물)을 한정함을 인지할 것이다. 따라서, 상기 화합물들은 덜 바람직하다.
DTT는 디티오트레이톨을 의미한다. DMSO는 디메틸 설폭사이드를 의미한다. EDTA는 에틸렌디아민 테트라아세트산을 의미한다.
본 발명의 방법은 골 형성을 야기하여 감소된 골절율을 가져온다. 본 발명은 골 형성을 증가시켜 골다공증 및 관련 골 질환의 예방, 지연 및/또는 회복을 가져오는 화합물 및 방법을 제공함으로써 당해 분야에 지대한 기여를 한다.
다른 특징 및 잇점들은 본 발명을 기술한 명세서 및 청구의 범위로부터 명백할 것이다.
본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서의 골격 질환의 예방 및 치료를 포함하여, 골 무게를 증대시키기 위한 EP2 수용체 서브타입 선택적 프로스타글란딘 E2 작용물질의 사용에 관한 것이다.
어떠한 EP2 수용체 서브타입 선택적 프로스타글란딘 E2 작용물질도 본 발명의 활성 화합물로 사용할 수 있다. 선택적 EP2 작용물질이란 용어는 EP1, EP3, EP4에 비해 EP2 수용체에 우선적으로(5 배 이상) 결합하는 화합물을 의미한다. 또한, 선택적 EP2 작용물질은 EP2 수용체와 결합하고 상호작용하여 환형 AMP 생성을 증가시킨다.(예를 들면, 본원 하기의 EP2 결합 분석 및 본원 하기의 환형 AMP 분석을 참조하시오).
일반적으로, 본 발명의 EP2 선택적 화합물은 화학 분야에 공지된 공정들을 포함하는 공정에 의해 제조할 수 있다.
특히, 발명의 요약에서 전술한 화학식 I의 화합물은 하기 설명에 따라 제조할 수 있다.
일부 치환체(예, 카복실)는 합성 순서 중 후반부에서 또 다른 작용 그룹(카복실에 대한 예는 하이드록실 또는 카복스알데하이드임)의 전환을 통해 가장 잘 제조될 수 있다.
일반적으로, B가 질소인 화학식 I의 화합물은 적절한 알킬 할라이드 또는 알킬설포네이트를 이용한 설폰아미드 또는 아미드의 연속적 알킬화에 의해; 또는 알데하이드를 이용한 필수적인 산성 작용기(적절히 보호된)를 함유하는 아민의 환원성 아민화 후 아실화제 또는 설포닐 클로라이드와의 반응 후 가수분해시켜 제조할 수 있다.
일반적으로, 일반식 I의 화합물(B가 N(질소)이고, A, K, M 및 Q는 발명의 요약에 기술된 바와 같다)은 하기 반응식 1 및 2에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 일반적으로, 상기 순서는 적절한 화학식(1)의 설폰아미드 또는 아미드를 2 개의 적절한 알킬 할라이드 또는 알킬설포네이트로 연속 알킬화시킴을 포함한다. 반응식 1과 2는 단지 2 개의 알킬화제의 부가 차례만 상이함을 주목해야 한다. 알킬화 차례는 전형적으로 친전자성 측쇄의 반응성에 따라 선택된다. 처음 알킬화 단계에서 일어나는 디알킬화 수준을 감소시키기 위해, 전형적으로 덜 반응성인 친전자성 측쇄를 먼저 도입한다. 알킬화제의 하나는 전형적으로 카복실산 또는 적절한 보호 그룹으로 적절히 은폐된 산 이소스테어(isostere)를 함유한다. 반응식 1 및 2에서, 화학식(3)의 산 전구체는 R이 직쇄 저급 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 또는 3급-부틸 또는 페닐 그룹을 나타내는 카복실산 에스테르이다. 다른 산 이소스테어는 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 방법을 사용하여 이들 반응식을 적절히 변형시켜 사용할 수 있다(예로서 테트라졸 제조를 기술한 반응식 6을 참조하시오). 전형적인 알킬화제는 1급, 2급, 벤질성 또는 알릴성이며, 바람직하게는 알킬 브로마이드 또는 알킬 요오다이드이다.
화학식(1)의 설폰아미드 또는 아미드를 약 -78 내지 약 100 ℃의 온도에서 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디메틸포름아미드/벤젠과 같은 비양자성 용매 중에서 나트륨 하이드라이드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 3급-부톡사이드 등과 같은 강염기를 이용하여 그의 음이온으로 전환시킨다. 생성된 음이온을 약 0 내지 약 100 ℃의 온도에서 적절한 화학식(2) 또는 (3)의 알킬 할라이드 또는 알킬 설포네이트(여기서, X'는 할라이드 또는 설포네이트이다)로 알킬화시켜 상응하는 알킬화된 화학식(4) 또는 (5)의 화합물을 수득한다. 몇몇 경우에서, 아미드 또는 설폰아미드로부터 생성된 다양한 양의 부산물이 수득되며 크로마토그래피 기술을 이용하여, 바람직하게는 플래시 크로마토그래피에 의해 제거될 수 있다{W. C. Still, M. Kahn, A. Mitra, J. Org. Chem., 43, 2923(1978)]. 화학식(4) 또는 (5)의 화합물은 약 -78 내지 약 100 ℃의 온도에서 디메틸포름아미드, THF, 디메틸포름아미드/벤젠, 또는 아세톤과 같은 비양자성 용매 중에서 나트륨 하이드라이드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 칼륨 카보네이트와 같은 적합한 염기를 사용하여 다시 음이온으로 전환시킨다. 적절한 제 2의 알킬 할라이드 또는 알킬 설포네이트(화학식(3) 또는 (2)의 화합물)로 (전술한 바와 같이) 알킬화시키면 상응하는 화학식(6)의 에스테르가 생성된다. 화학식(6)의 에스테르를 약 0 내지 약 80 ℃의 온도에서 묽은 염기성 수용액(바람직하게는 수성 메탄올 또는 에탄올 중의 나트륨 또는 칼륨 하이드록사이드), 수성 알콜성 용매 중의 리튬 하이드록사이드, 수성 테트라하이드로푸란을 이용하여, 또는 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis", Second Ed., T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc.(1991)]에 기술된 방법을 사용하여 상응하는 화학식 I의 산(R이 메틸 또는 에틸을 나타내는 경우에)으로 가수분해시킨다.
화학식 I의 화합물(예를 들면, B가 N이고, A, K, M, Q 및 Z가 발명의 요약에서 정의한 바와 같은 화학식(13) 또는 (14)의 화합물)을 또한 아민으로부터 제조할 수 있다(예를 들면 반응식 3 내지 4를 참조하시오). 일반적으로, 적절한 아민 출발 물질(화학식(9) 및 (10)의 화합물)은 상업적으로 구입하거나 또는 당해분야에 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다(문헌 ["The Chemistry of Amino, Nitroso and Nitro Compounds and their Derivatives", Ed. S. Patai, J. Wiley, New York(1982)] 참조). 예를 들어, 반응식 3 및 4에 따르면, 아민 출발 물질을 상응하는 화학식(7) 또는 (8)의 니트릴로부터 제조할 수 있다. 니트릴은 상업적 공급원으로부터 구입하거나 또는 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다(문헌 [Rappaport, "The Chemistry of the Cyano Group", Interscience, New York(1970) or Patai and Rappaport, "The Chemistry of Functional Groups", pt. 2, Wiley, New York(1983)] 참조). 화학식(7) 또는 (8)의 니트릴은 붕소-테트라하이드로푸란 착화합물, 붕소-메틸 설파이드 착화합물, 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 환원제를 이용하거나 또는 약 0 내지 약 50 ℃의 온도에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 양자성 용매 중에서 라니 니켈 또는 백금 또는 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화시켜 환원시킨다. 생성된 화학식(9) 또는 (10)의 아민은 약 -20 내지 약 50 ℃의 온도에서 메틸렌 클로라이드 또는 디에틸 에테르와 같은 비양자성 용매 중에서 트리에틸아민, 피리딘 또는 4-메틸모르폴린과 같은 약 염기의 존재하에 산 클로라이드 또는 설포닐 클로라이드로 처리(아실화)하여 화학식(11) 또는 (12)의 설폰아미드 또는 아미드로 전환시킨다. 또는, 1-하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT)의 존재하에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDC) 또는 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC)와 같은 커플링제를 이용하여 디클로로메탄 또는 N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 같은 불활성 용매 중에서 화학식(9) 또는 (10)의 아민을 카복실산과 커플링시키면 편리하게 수행되어 화학식(11) 또는 (12)의 화합물이 생성된다. 아민이 하이드로클로라이드 염으로 존재하는 경우, 반응 혼합물에 트리에틸아민과 같은 적당한 염기 1 당량을 가하는 것이 바람직하다. 달리는, 커플링을 메탄올과 같은 불활성 용매 중에서 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)와 같은 커플링제를 이용하여 수행할 수 있다. 상기 커플링 반응은 일반적으로 약 -30 내지 약 80 ℃, 바람직하게는 0 내지 약 25 ℃의 온도에서 수행한다. 펩타이드를 커플링하는데 사용되는 다른 조건들에 대한 고찰은 문헌 [Houben-Weyl, Vol. XV, part II, E. Wunsch, Ed., George Theime Verlag, Stuttgart(1974)]을 참조하시오. 반응식 1 및 2에 기술된 바와 같이 화학식(11) 또는 (12)의 화합물을 알킬화시키고, 경우에 따라 탈보호시키면 화학식(13) 및 (14)의 상응하는 산 화합물이 수득된다.
화학식(9) 및 (10)의 아민은 또한 화학식(15) 및 (16)의 아미드를 환원시켜 제조할 수도 있다. 환원은 약 -78 내지 약 60 ℃의 온도에서 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 비양자성 용매 중에서 붕소-테트라하이드로푸란 착화합물, 붕소-메틸 설파이드 착화합물 또는 디이소부틸알루미늄 하이드라이드와 같은 시약을 사용하여 달성될 수 있다.
화학식(9) 및 (10)의 아민은 또한 아연/HCl과 같은 환원 시약을 사용한 니트로 그룹의 환원, 라니 니켈, 팔라듐 또는 백금 촉매, 및 문헌 [P. N. Rylander, "Hydrogenation Methods", Academic Press, New York(1985)]에 기술된 바와 같은 다른 시약들의 존재하에서의 수소화에 의해 상응하는 니트로 전구체로부터 수득될 수 있다.
상기 합성들에 유용한 다른 아민 및 알킬화제의 설명 및 제조는 하기에 "제조방법"으로 명칭한 부분에서 기술한다.
화학식 I의 화합물(여기서, B는 N이고, A, K, M 및 Q는 발명의 요약에서 기술한 바와 같다)의 제조에 대해 전술한 알킬화 화학에 대한 대체 방법은 필수 산성 작용기(적절히 보호된)를 함유하는 아민을 알데하이드로 환원성 아민화시킴을 포함하며 반응식 5에 도시되어 있다. 달리는, 알데하이드는 아민과의 커플링을 위한 산성 작용기를 함유할 수도 있다.
환원성 아민화는 전형적으로 바람직하게는 6 내지 8의 pH에서 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 수행된다. 반응은 통상적으로 약 -78 내지 약 40 ℃의 온도에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 양자성 용매 중에서 수행된다(참고를 위해 문헌 [A. Abdel- Magid, C. Maryanoff, K. Carson, Tetrahedron Lett., 39(31), 5595-5598(1990)]을 참조하시오). 다른 조건들로는 티타늄 이소프로폭사이드 및 나트륨 시아노보로하이드라이드[R. J. Mattson et al., J. Org. Chem., 55, 2552-2554(1990)]의 사용, 또는 탈수 조건하에 이민의 예비 생성 후 환원이 포함된다. 생성된 화학식(42), (42A)의 아민은 반응식 3 및 4에 기술된 바와 같이 산 클로라이드, 설포닐 클로라이드 또는 카복실산과 커플링시켜 목적하는 설폰아미드 또는 아미드로 전환시킨다. 경우에 따라, 가수분해에 의해 상응하는 산을 수득한다.
상기 반응식 5에 유용한 알데하이드의 설명 및 사용법은 "제조방법" 부분에서 찾아볼 수 있다.
달리는, 특정 화학식 I 화합물(즉, B가 N이고, A, K, M 및 Q가 전술한 바와 같은 화학식(60)의 테트라졸)을 제조하는 또 다른 방법이 반응식 6에 기술되어 있다. 출발 물질인 화학식(4)의 설폰아미드 또는 아미드를 니트릴을 함유하는 적절한 알킬 할라이드 또는 설포네이트(여기서, X'는 할라이드 또는 설포네이트이다), 바람직하게는 1급, 2급, 벤질성 또는 알릴성 알킬 브로마이드, 요오다이드 또는 설포네이트로 알킬화시켜 화학식(59)의 화합물을 수득한다. 알킬화는 디메틸포름아미드, 디메틸포름아미드/벤젠, 또는 아세톤과 같은 비양자성 용매 중에서 나트륨 하이드라이드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 칼륨 카보네이트와 같은 염기로 화학식(59)의 화합물을 처리함으로써 수행된다. 알킬화는 약 -78 내지 약 100 ℃의 온도에서 일어난다. 생성된 니트릴을 화학식(60)의 테트라졸로 전환시키는데 바람직한 조건은 환류하에 톨루엔 중에서 디부틸주석 옥사이드 및 트리메틸실릴아지드로 처리함을 포함한다[S. J. Wittenberger and B. G. Donner, J. Org. Chem., 58, 4139-4141(1993)]. 테트라졸의 다른 제조법에 대한 고찰은 문헌 [R. N. Butler, Tetrazoles, In Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Potts, K. T. Ed.; Pergamon Press: Oxford, Vol. 5, 791-838(1984)]을 참조하시오.
달리는, 특정 화학식 I 화합물(여기서, B는 N이고, A, Q 및 M은 발명의 요약에서 기술한 바와 같다)을 제조하는 또 다른 방법이 반응식 7에 기술되어 있다. 화학식(46)의 에스테르는 앞에서 기술한 전구체를 이용하여 제조할 수 있다(반응식 1 및 2 참조). 이어서, 상기 중간체를 아릴 할라이드(바람직하게는 아릴 브로마이드 또는 아릴 요오다이드), 아릴 트리플레이트, 또는 비닐 브로마이드, 요오다이드 또는 트리플레이트를 함유하는 고리 시스템에 헥크(Heck) 커플링시키는 것은 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민의 존재하에 팔라듐 아세테이트 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매를 사용하여 수행된다. 몇몇 경우에 있어, 트리아릴포스핀을 반응에 가할 수도 있다. 반응은 전형적으로 약 0 내지 약 150 ℃의 온도에서 디메틸포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 비양자성 용매 중에서 수행된다(문헌 [R. F. Heck, Comp. Org. Syn., 4(4.3), 833; or Daves and Hallberg, Chem. Rev., 89, 1433(1989)] 참조). 경우에 따라, 화학식(47)의 화합물을 상응하는 산으로 가수분해시킬 수 있다. 또는, 화학식(47)의 화합물을 수소화시키고, 경우에 따라 상응하는 화학식(49)의 산으로 더 가수분해시킬 수 있다. 수소화에 바람직한 조건은 약 0 내지 약 50 ℃의 온도에서 에탄올 또는 메탄올과 같은 알콜 용매 중에서 팔라듐 또는 백금 촉매를 사용함을 포함한다. M이 부분 포화된 고리 시스템을 나타내는 경우, 수소화는 포화 고리 시스템을 생성할 것이다.
달리는, 특정 화학식 I 화합물(여기서, B는 N이고, A, Q, K 및 M은 발명의 요약에서 기술한 바와 같으며, R은 반응식 1 및 2에서 기술한 바와 같다)을 제조하는 또 다른 방법이 반응식 8에 기술되어 있다. 화학식(51)의 화합물은, 알데하이드로의 후속 전환을 위해 고리 M 상에 적절한 작용기를 함유하는 화학식(2)의 친전자체로 화학식(5)의 화합물을 알킬화시켜 반응식 1 및 2에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 예를 들면, 화학식(2)의 친전자체(반응식 2)는 고리 M 상에, 알킬화 후에 당해분야에 숙련된 자들에게 공지된 시약을 이용하여 탈보호되고 알데하이드로 산화되어 화학식(51)의 화합물을 생성할 수 있는 보호된 알콜을 함유할 수 있다. 다른 방법은 M이 비닐 그룹을 함유하는 화학식(2)의 친전자체로 알킬화시키는 것이다. 알킬화 후에, 2중 결합이 산화적으로 분열되어 목적하는 화학식(51)의 화합물이 수득된다. 산화적 분열은 2중 결합을 촉매적 오스뮴 테트록사이드 및 N-메틸모르폴린을 이용하여 1,2-디올로 전환시킨 후 나트륨 페리오데이트를 사용하여 알데하이드로 산화적 분열시킴으로써 수행될 수 있다. 또는, 오존분해 후 메틸 설파이드, 트리페닐포스핀, 아연/아세트산 또는 티오우레아와 같은 시약을 사용하여 산화적 분열시키면 목적하는 화학식(51)의 알데하이드가 생성될 것이다. 약 -78 내지 약 80 ℃의 온도에서 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 비양자성 용매 중에서 L 금속(여기서, L 금속은 유기리튬 또는 그리나드(Grignard) 시약과 같은 임의의 유기금속 시약을 나타낸다)을 가한 후, 전술한 바와 같이 에스테르를 가수분해시키면 목적하는 화학식(50)의 화합물이 수득된다.
또는, 특정 화학식 I 화합물(여기서, B는 N이고, A, K 및 Q는 발명의 요약에서 기술한 바와 같다)을 제조하는 또 다른 방법이 반응식 9에 기술되어 있다. 적절한 화학식(5)의 설폰아미드 또는 아미드를 반응식 1 및 2에 기술된 조건을 이용하여 방향족 브로마이드 또는 요오다이드를 함유하는 친전자체, 또는 비닐 브로마이드 또는 요오다이드를 함유하는 고리 시스템으로 알킬화시켜 화학식(53)의 화합물을 생성한다. 화학식(53)의 화합물을 아릴 붕소산(Ar2)과 스즈키(Suzuki)-형 커플링시키면 화학식(53a)의 화합물이 수득된다(스즈키 반응에 대해서는 문헌 [A. R. Martin and Y. Yang, Acta Chem. Scand., 47, 221(1993)]을 참조하시오). 커플링 반응은 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 또는 [1,4-비스(디페닐포스핀)부탄]팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에, 나트륨 카보네이트, 칼륨 카보네이트, 나트륨 하이드록사이드, 탈륨 하이드록사이드, 칼륨 포스페이트 또는 나트륨 메톡사이드와 같은 염기 약 2 당량을 사용하여 달성된다. 반응은 약 0 내지 약 120 ℃ 범위의 온도에서 수성 알콜성 용매(메탄올 또는 에탄올), 수성 테트라하이드로푸란, 수성 아세톤, 수성 글리콜 디메틸 에테르 또는 수성 벤젠 중에서 수행될 수 있다. Ar1이 부분 포화된 고리를 나타내는 경우, 필요하다면 이 시점에서 포화 고리 시스템을 생성하기 위해 고리의 환원을 수행할 수도 있다. 상기 전환을 수행하기 위한 조건은 알콜성 용매(에탄올 또는 메탄올) 및/또는 에틸 아세테이트 중에서 팔라듐 또는 백금과 같은 촉매의 존재하에 수소화시킴을 포함한다. 경우에 따라, 화학식(53a) 화합물을 에스테르 가수분해시켜 상응하는 산을 생성한다. 생성된 산은 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 방법을 이용하여 변형될 수 있는 고리 시스템(Ar1또는 Ar2) 상에 작용성 그룹을 함유할 수 있다. 상기 변형의 예는 반응식 10에 도시되어 있다.
알데하이드 작용성 그룹을 함유하는 화학식(54)의 화합물은 반응식 8 및 9에 기술된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 반응식 10에 따르면, 화학식(54)의 화합물을 약 -78 내지 약 80 ℃의 온도에서 디에틸 에테르 또는 테트라하이드로푸란과 같은 비양자성 용매 중에서 유기리튬 또는 그리나드 시약과 같은 적절한 유기금속 시약(L금속)으로 처리한 후, 에스테르를 가수분해시켜 화학식(56)의 화합물(여기서, B는 N이고, A, Q 및 K는 발명의 요약에서 기술한 바와 같으며, Ar1및 Ar2는 반응식 9에서 기술한 바와 같다)을 수득한다. 또는, 알데하이드를 환원시킨 후 가수분해시키면 화학식(55)의 화합물이 수득된다.
또는, 특정 화학식 I의 화합물(즉, B가 N이고, A, K 및 Q가 발명의 요약에서 기술한 바와 같으며, R이 반응식 1 및 2에서 기술한 바와 같은 화학식(57)의 화합물 및 따라서 상응하는 산)을 제조하는 또 다른 방법이 반응식 11에 기술되어 있다. 출발 물질인 화학식(58)의 알콜은 반응식 1 및 2에 기술된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 중간체(58)를 미초노부(Mitsonobu) 조건(문헌 [O. Mitsonobu, Synthesis, 1(1981)] 참조)을 이용하여 다양한 아릴 알콜(M은 방향족 고리를 나타낸다)과 커플링시킨다. 전형적으로 커플링은 약 0 내지 약 80 ℃의 온도에서 메틸렌 클로라이드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD) 또는 디이소프로필 아조디카복실레이트와 같은 커플링제를 첨가하여 달성된다. 경우에 따라서, 연속하여 가수분해시키면 상응하는 산이 수득된다.
또는, 특정 화학식 I의 화합물(즉, B가 N이고, A, K 및 M이 발명의 요약에서 기술한 바와 같으며, R이 반응식 1 및 2에서 기술한 바와 같은 화학식(106)의 화합물 및 따라서 상응하는 산)을 제조하는 또 다른 방법이 반응식 12에 기술되어 있다. 화학식(102)의 화합물을 티타늄 테트라클로라이드와 같은 루이스 산 또는 염산과 같은 무기 산의 존재하에 화학식(105)의 화합물(여기에서, X는 벤젠 고리 또는 티오펜 고리와 같은 방향족 고리이다)에 가한다. 경우에 따라, 화학식(106)의 에스테르를 가수분해 또는 탈보호에 의해 상응하는 산으로 전환시킬 수 있다.
또는, 특정 화학식 I의 화합물(즉, B가 N이고, A 및 Q가 발명의 요약에 기술된 바와 같은 화학식(107) 또는 (108)의 화합물 및 따라서 상응하는 산)을 제조하는 또 다른 방법이 반응식 13에 기술되어 있다. 화학식(104)의 클로로메틸 화합물을 약 0 내지 약 80 ℃의 온도에서 클로로포름과 같은 비양자성 용매 중에서 티타늄 테트라클로라이드와 같은 루이스 산 또는 염산과 같은 무기 산의 존재하에 4-에톡시벤젠 또는 티오펜과 같은 적절히 치환된 방향족 고리, M으로 처리하여 화학식(107)의 화합물을 수득하고, 이것을 계속하여 전술한 바와 같이 가수분해 또는 탈보호시켜 상응하는 산을 수득한다. 다르게는, 화학식(104)의 클로로메틸 화합물을 약 -50 내지 약 50 ℃의 온도에서 메틸렌 클로라이드와 같은 비양자성 용매 중에서 티타늄 테트라클로라이드와 같은 루이스 산 및 적절히 치환된 비닐 실란으로 처리하여 화학식(108)의 화합물을 수득하고, 이것을 계속하여 전술한 바와 같이 가수분해 또는 탈보호시켜 상응하는 산을 수득할 수 있다. 경우에 따라, 반응식 7에 기술된 조건을 사용하여 2중 결합의 환원을 수행할 수 있다.
또는, 특정 화학식 I의 화합물(즉, B가 N이고, A, Q, R 및 M이 전술한 바와 같은 화학식(109)의 화합물 및 따라서 상응하는 산)을 제조하는 또 다른 방법이 반응식 14에 기술되어 있다. 화학식(104)의 클로로메틸 화합물을 약 0 내지 약 80 ℃의 온도에서 클로로포름과 같은 비양자성 용매 중에서 티타늄 테트라클로라이드와 같은 루이스 산 및 적절히 치환된 알릴 실란으로 처리하여 화학식(109)의 화합물을 수득하고, 이것은 계속하여 전술한 바와 같이 가수분해 또는 탈보호시킬 수 있다.
또는, 특정 화학식 I 화합물(즉, B가 N이고, A, Q, R 및 M이 전술한 바와 같은 화학식(112)의 화합물 및 따라서 상응하는 산)을 제조하는 또 다른 방법이 반응식 15에 기술되어 있다. 화학식(104)의 클로로메틸 화합물을 약 -30 내지 약 50 ℃의 온도에서 클로로포름과 같은 비양자성 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 화학식(111)의 설핀산으로 처리하여 화학식(112)의 화합물을 수득하고, 이것을 계속하여 전술한 바와 같이 가수분해 또는 탈보호시켜 상응하는 산을 수득한다.
화학식 I의 화합물(여기서, B는 C(H)이고, Q, M 및 K는 발명의 요약에서 기술한 바와 같으며, R'는 단쇄 알킬 그룹이고, R1은 발명의 요약에서 기술한 바와 같은 A 상의 알킬 그룹을 나타낸다)을 반응식 16에 따라 제조할 수 있다. 화학식(113)의 베타-케토에스테르를 연속하여 화학식(114)의 화합물로 알킬화시킨 다음 화학식(116)의 화합물을 알킬화시켜 화학식(117)의 화합물을 수득한다[J. Med. Chem., 26, 335-341(1993)]. 알킬화는 약 -78 내지 약 80 ℃의 온도에서 나트륨 하이드라이드, LDA 또는 칼륨 카보네이트와 같은 적절한 염기를 사용하여 DMF, THF, 에테르 또는 벤젠과 같은 적당한 용매 중에서 수행할 수 있다. 생성된 화학식(117)의 이치환된 케토 에스테르는, 에스테르의 가수분해를 위해 나트륨 하이드록사이드와 같은 수성 염기를 사용한 후 수성 염산과 같은 산성 급냉제에 의해 탈카복실화를 수행함으로써 가수분해시키고 탈카복실화시켜 상응하는 화학식(118)의 화합물을 수득한다.
또는, 화학식 I의 화합물(여기서, B는 C(H)이고, Q, M 및 K는 발명의 요약에서 기술한 바와 같으며, R'는 전술한 바와 같고, R1은 발명의 요약에서 기술한 바와 같은 A 상의 알킬 그룹을 나타낸다)을 반응식 17에 따라 제조할 수도 있다. 화학식(119)의 말로네이트 유도체의 연속적 알킬화에 의해 화학식(121)의 디알킬화 종을 수득한다. 약 -20 내지 약 50 ℃의 온도에서 에탄올 중의 TFA 또는 HCl과 같은 강산으로 처리하여 에스테르 그룹을 탈보호시키면 화학식(122)의 탈카복실화 생성물이 수득된다. 상기 산을 약 -78 내지 약 50 ℃의 온도에서 비양자성 용매 중의 티오닐 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드를 사용하여 산 클로라이드로 전환시키거나, 또는 약 -30 내지 약 50 ℃의 온도에서 비양자성 용매 중에서 DCC 또는 DEC와 같은 적당한 커플링제의 존재하에 메톡시메틸 아민을 사용하여 웨인렙(Weinreb) 아미드로 전환시키면 화학식(123)의 화합물이 수득된다. 화학식(123) 화합물은 다양한 유기금속 종(예, 그리나드 시약, 유기-카드뮴 시약)의 부가에 적당한 기질이며, 이것은 말단 에스테르의 가수분해 후 화학식(118)의 케토-산 화합물을 생성한다.
달리는, 화학식(118)의 화합물은 측쇄 중 하나 또는 둘 다를 결합 후 더 작용화시키는 전술한 방법(예를 들면, 반응식 7 내지 11 참조)을 이용하여 제조할 수 있다.
제조방법
아민, 아미드 및 설폰아미드
화학식(21), (22) 및 (23)(여기서, W 및 Z는 발명의 요약에서 기술한 바와 같고, X 및 M은 방향족 또는 포화 고리 시스템이다)으로 기술되는 특정 아민을 반응식 18에 따라서 제조할 수 있다. 화학식(25), (26) 및 (27)의 알키닐 아민은 화학식 (24)의 알키닐 설폰아미드 또는 아미드를 방향족 또는 비닐 할라이드, 바람직하게는 방향족 또는 비닐 브로마이드 또는 요오다이드에 커플링시켜 제조한다(여기서, W 및 Z는 상기 정의한 바와 같고, X 및 M은 방향족 고리 또는 부분 포화된 고리 시스템을 나타낸다). 커플링은 전형적으로 약 0 내지 약 100 ℃의 온도에서 아세토니트릴과 같은 비양자성 용매 중에서 구리 요오다이드, 팔라듐 촉매, 예를 들면 팔라듐 클로라이드, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 및 아민, 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필아민 또는 부틸아민의 존재하에 수행된다. 생성된 화학식(25), (26) 및 (27)의 알킨은 약 0 내지 약 50 ℃의 온도에서 팔라듐 또는 백금 촉매의 존재하에서 및 메탄올, 에탄올 및/또는 에틸 아세테이트와 같은 용매 중에서 수소화에 의해 상응하는 화학식(21), (22) 또는 (23)의 알칸으로 전환시킬 수 있다. 또는, 린들러(Lindlar) 촉매(Pd-CaCO3-PbO)를 사용하여 알킬을 시스-알켄으로 전환시킬 수 있다. M이 부분 포화된 고리 시스템을 나타내는 경우, 수소화는 M을 완전 포화된 고리 시스템으로 전환시킬 것이다. 반응식 1 및 2에서 기술한 바와 같은 알킬화 및 탈보호에 의해 상응하는 화학식 I의 화합물이 수득된다.
반응식 19에 따르면, 화학식(33)의 화합물(여기서, A 및 X는 발명의 요약에서 기술한 바와 같다)을 적당한 화학식(32)의 아민(예, 메톡시아릴알킬아민)으로부터 제조할 수 있다. 화학식(32)의 아민은 상업적으로 시판하거나 또는 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있으며(예를 들면, 반응식 4 참조), 예를 들면 반응식 3 및 4에서 기술한 방법을 이용하여 화학식(31)의 설폰아미드 또는 아미드로 전환시킨다. 생성된 화학식(31)의 방향족 메틸 에테르를 붕소 트리브로마이드, 피리디늄 하이드로클로라이드, 수소 브로마이드/아세트산과 같은 시약 또는 문헌[Protecting Group in Organic Synthesis, Second Ed., T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc.(1991)]에 기술된 바와 같은 다른 시약을 이용하여 탈보호시킨다. 약 0 내지 약 100 ℃의 온도에서 디메틸포름아미드 또는 아세톤과 같은 비양자성 용매 중의 칼륨 카보네이트와 같은 약 염기를 사용하여 브로모알킬에스테르로 알킬화시켜 목적하는 화학식(33)의 아미드 또는 설폰아미드를 생성한다.
알킬화제
상기 공정들에서 사용된 바람직한 알킬화제의 합성에 대해 많은 방법들이 있으며 당해분야에 숙련된 자들에게 공지되어 있다(문헌 ["The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond", Ed. S. Patai, J. Wiley, New York (1973); and "The Chemistry of Halides, Pseudo-Halides, and Azides", Eds. S. Patai and Z. Rappaport, J. Wiley, New York(1983)]참조). 몇몇 예가 반응식 20 내지 26에 도시되어 있다. 반응식 20에서 보듯이, 톨릴 또는 알릴성 기질은 수소화에 의해 벤질 또는 알릴성 브로마이드(여기서, M, X, W 및 Z는 발명의 요약에서 기술한 바와 같다)로 전환시킬 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 AIBN 또는 퍼옥사이드, 바람직하게는 벤조일 퍼옥사이드와 같은 라디칼 개시제의 존재하에 N-브로모숙신이미드(NBS)를 사용하여 수행된다. 또는, 상기 반응은 빛에 의해 개시될 수 있다. 반응은 약 50 내지 약 100 ℃의 온도에서 카본 테트라클로라이드 또는 클로로포름과 같은 불활성 용매 중에서 수행된다.
반응식 21은 M이 비아릴 또는 아릴 사이클릭 그룹을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 알킬화제의 합성을 나타낸 것이다. 반응식 9에 기술된 조건을 이용하여 아릴 요오다이드 또는 브로마이드, 또는 비닐 브로마이드 또는 요오다이드를 함유하는 고리 시스템(Ar2)을 메틸아릴 붕소산(Ar1)과 스즈키-형 커플링시키면 화학식(34)의 화합물이 생성된다. 비닐 브로마이드 또는 요오다이드를 사용하는 경우, 화학식(34)의 화합물을 환원시켜 완전 포화된 고리를 생성할 수 있다. 환원은 전형적으로 양자성 용매(메탄올 또는 에탄올), 테트라하이드로푸란 또는 에틸 아세테이트 중에서 팔라듐 또는 백금 촉매의 존재하에 수소화에 의해 수행된다. 반응식 20에 기술된 시약 및 조건을 이용하여 메틸 그룹을 수소화시키면 화학식(35)의 알킬화제가 수득된다.
알킬 할라이드를 수득하기 위한 또 다른 통상적인 방법은 알콜 또는 알콜 유도체의 수소화에 의한 것이다. 알콜은 상업적 공급원으로부터 입수하거나 또는 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 반응식 22에서, 카복실산 또는 에스테르를 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 보란-테트라하이드로푸란 착화합물, 보란-메틸 설파이드 착화합물 등과 같은 시약을 사용하여 알콜로 환원시킨다. 상응하는 알킬 클로라이드는 전형적으로 하이드로겐 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드 또는 트리페닐포스핀/카본 테트라클로라이드와 같은 시약을 사용하여 알콜로부터 제조한다. 알킬 브로마이드를 제조하는 경우, 통상적으로 알콜을 하이드로겐 브로마이드, 포스포러스 트리브로마이드, 트리페닐포스핀/브롬 또는 카보닐디이미다졸/알릴 브로마이드와 같은 시약으로 처리한다[Kamijo, T., Harada, H., Iizuka,K., Chem. Pharm. Bull., 38, 4189(1983)]. 알킬 요오다이드를 수득하기 위해, 전형적으로 알콜을 트리페닐포스핀/요오드/이미다졸 또는 하이드로겐 요오다이드와 같은 시약과 반응시킨다. 알킬 클로라이드는 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤과 같은 용매 중에서 나트륨 브로마이드, 리튬 브로마이드, 나트륨 요오다이드 또는 칼륨 요오다이드와 같은 무기 염으로 처리함으로써 보다 반응성인 알킬 브로마이드 또는 알킬 요오다이드로 전환시킬 수 있다. 알킬 설포네이트는 또한 친전자체로서 사용될 수 있으며 알킬 할라이드로 전환시킬 수 있다. 설포네이트는 메틸렌 클로라이드 또는 디에틸 에테르와 같은 불활성 용매 중에서 트리에틸아민 또는 피리딘 및 설포닐 클로라이드와 같은 약 염기를 사용하여 알콜로부터 제조한다. 할라이드로의 전환은 무기 할라이드(나트륨 요오다이드, 나트륨 브로마이드, 칼륨 요오다이드, 칼륨 브로마이드, 리튬 클로라이드, 리튬 브로마이드 등) 또는 테트라부틸암모늄 할라이드로 처리함으로써 수행된다.
신남산 또는 에스테르는 통상적으로 상업적 공급원으로부터 입수가능하며 다음과 같이 화학식(37) 또는 (38)의 알킬화제로 전환될 수 있다(반응식 23 참조). 신남산 또는 에스테르 유도체는 전형적으로 양자성 용매(예, 메탄올 또는 에탄올), 테트라하이드로푸란 또는 에틸 아세테이트 중에서 팔라듐 또는 백금 촉매의 존재하에 수소화시켜 환원시킨다. 환원시키고 반응식 22에 기술된 바와 같이 알킬 할라이드 또는 설포네이트로 전환시켜 화학식(38)의 화합물을 수득한다. 경우에 따라, 신남산 또는 에스테르는 테트라하이드로푸란 및 디에틸에테르와 같은 불활성 용매 중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 시약으로 처리함으로써 화학식(39)의 알콜로 직접 전환시킨다. 또는, 신남산 또는 에스테르를 리튬 알루미늄 하이드라이드/알루미늄 클로라이드, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 또는 리튬 보로하이드라이드와 같은 시약을 사용하여 화학식(40)의 알릴성 알콜로 환원시킬 수 있다. 반응식 22에 기술된 바와 같이 알릴성 할라이드 또는 설포네이트로 전환시켜 화학식(37)의 시약을 수득한다.
화학식(41)의 알킬화제(여기서, W 및 M은 상기 발명의 요약에서 기술한 바와 같다)의 제조는 반응식 24에 기술되어 있다. 화학식(42)의 화합물을 W 및 M의 성질에 따라 선택되는 다양한 염기로 알킬화시킨다. 일부 바람직한 염기는 나트륨 하이드록사이드, 나트륨 하이드라이드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드 및 칼륨 3급-부톡사이드 등이다. 생성된 음이온을 다양한 디알킬할라이드로 처리하면 목적하는 화학식(41)의 알킬화제가 생성된다. W가 산소를 나타내고, M이 방향족 고리인 화합물을 제조할 경우, 바람직한 조건은 나트륨 하이드록사이드를 이용해 알콕사이드 음이온을 생성시킨 후 디할로알칸, 예를 들면 디브로모알킬을 가함을 포함한다. 반응은 통상적으로 약 75 내지 약 125 ℃에서 물 중에서 수행된다.
반응식 5에 기술된 화학반응에 유용한 알데하이드는 상업적 공급원으로부터 입수가능하거나 또는 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 방법을 이용하여 이용가능한 중간체로부터 제조할 수 있다. 반응식 25는 화학식(43)의 하이드록시 알데하이드(여기서, 반응식 5에서의 M은 하이드록시 치환된 알킬 그룹을 함유한다)를 제조하는데 사용되는 전형적인 방법을 나타낸 것이다. 알데하이드[여기서, 알데하이드 중 하나는 화학식(44)의 아세탈(여기서 OR 그룹은 아세탈 보호 그룹에 사용되는 통상적인 치환체이다)로서 보호되어 있다]를 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 불활성 용매 중에서 유기금속 시약(L금속), 바람직하게는 유기 리튬 또는 그리나드 시약으로 처리하면 화학식(45)의 화합물이 생성된다. 이어서 약 산성 조건, 예를 들면, 묽은 염화수소, 앰버리스트(Amberlyst)-15 수지, 실리카겔 또는 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis", Second Ed., T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley and Sons, Inc.(1991)]에 기술된 바와 같은 다른 시약 하에 아세탈을 가수분해시키면 목적하는 화학식(43)의 하이드록시 알데하이드가 수득된다.
클로로메틸 중간체
중간체인 클로로메틸 화합물은 반응식 26 및 27에 기술된 바와 같이 제조할 수 있다. 일반적으로, 적절한 화학식(101) 또는 (103)의 설폰아미드 또는 카복스아미드를 약 0 내지 약 60 ℃ 범위의 온도에서 HCl, 아연 클로라이드 또는 트리메틸실릴 클로라이드와 같은 적당한 촉매를 사용하여 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 불활성 유기 용매중에서 파라포름알데하이드와 같은 포름알데하이드 등가물로 처리하여 화학식(102) 및 (104)의 클로로메틸 유도체를 각각 수득한다.
본원에 기술된 화합물들의 제조에 유용한 제조 방법 중 일부는 원격 작용기(예를 들면, 화학식 I 전구체 중의 1급 아민, 2급 아민, 카복실)의 보호를 필요로 할 수도 있다. 상기 보호에 대한 필요성은 원격 작용기의 성질 및 제조 방법의 조건에 따라 달라진다. 상기 보호 필요성은 당해분야에 숙련된 자에 의해 쉽게 결정된다. 상기 보호/탈보호 방법은 또한 당해분야의 기술에 속한다. 보호 그룹 및 그의 사용에 대한 일반적 설명은 문헌 [T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York(1991)]을 참조하시오.
전술한 화합물들에 대한 출발 물질 및 시약은 또한 쉽게 구입가능하거나 또는 통상적인 유기 합성 방법을 이용하여 당해분야에 숙련된 자에 의해 용이하게 합성될 수 있다. 예를 들면, 상기에 사용된 화합물들의 대부분은 사실상 많은 과학적 흥미 및 상업적 필요성이 있는 것으로 밝혀진 화합물들과 관련되거나 또는 그로부터 유도되므로, 많은 상기 화합물들은 상업적으로 시판하거나 문헌에 기재되어 있거나 또는 문헌에 기재된 방법에 의해 다른 상업적으로 시판하는 물질로부터 용이하게 제조된다. 상기 화합물들에는, 예를 들면, 프로스타글란딘이 포함된다.
본 발명의 화합물 중 일부는 비대칭 탄소 원자를 가지므로 에난티오머 거울상이성체 또는 부분입체이성체이다. 부분입체이성체 혼합물은 자체로 공지된 방법에 의해, 예를 들면 크로마토그래피 및/또는 분류 결정화에 의해 그의 물리 화학적 차이를 근거로 하여 그의 개별적 부분입체이성체로 분리될 수 있다. 거울상이성체는 거울상이성체 혼합물을 적절한 광학적 활성 화합물(예, 알콜)과 반응시켜 부분입체이성체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성체를 분리한 다음, 개개의 부분입체이성체를 상응하는 순수한 거울상이성체로 전환시킴(예, 가수분해)으로써 분리할 수 있다. 부분입체이성체, 거울상이성체 및 그의 혼합물을 포함하여 상기 모든 이성체는 본 발명의 일부로 간주한다.
본 발명의 화합물 중 대부분은 산성이며, 이들은 약학적으로 허용되는 양이온과의 염을 형성한다. 본 발명의 화합물 중 일부는 염기성이며, 이들은 약학적으로 허용되는 음이온과 염을 형성한다. 모든 상기 염들은 본 발명의 범위에 속하며 이들은 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 이들은 통상적으로 화학양론적 비의 산성 및 염기성 물질을, 경우에 따라 수성, 비-수성 또는 부분적 수성 매질 중에서, 접촉시켜 간단히 제조할 수 있다. 염은 여과에 의해, 비용매를 이용한 침전 후 여과에 의해, 용매의 증발에 의해, 또는 수용액의 경우, 경우에 따라 동결건조에 의해 회수한다.
또한, 본 발명의 화합물이 수화물 또는 용매화물을 생성하는 경우, 이들도 또한 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명의 화합물은 모두 포유동물, 특히 인간에 있어서 골 형성을 자극하고 골 무게를 증가시키며 골 손실을 방지하는 약제로서의 치료 용도에 적합하다. 골 형성은 골다공증 및 골 관련 질환의 진척에 밀접하게 관련되므로, 상기 화합물들은 뼈에 대한 그들의 작용에 의해 골다공증을 예방하고, 억제하고/하거나, 회복시킨다.
포유동물(예를 들면, 인간, 특히 여성)에서 낮은 골 무게를 나타내는 증상(예, 골다공증)의 치료에 있어 약제로서의 본 발명 화합물의 유용성은 생체내 분석, EP2 선택적 수용체 결합 분석, 환형 AMP 분석 및 골절 치료 분석(이들 모두는 하기에 기술한다)에서 본 발명 화합물의 활성에 의해 입증된다. 상기 분석들은 또한 본 발명 화합물의 활성을 서로 및 다른 공지된 화합물의 활성과 비교할 수 있는 수단을 제공한다. 이러한 비교 결과는 인간을 포함한 포유동물에서 상기 질환의 치료를 위한 투여량 수준을 결정하는데 유용하다.
생체내 분석
골 형성을 자극하고 골 무게를 증가시키는데 있어 대사성 골 약제의 활성을 손상되지 않은 수컷 또는 암컷 래트, 성 호르몬 결핍 수컷(고환절제) 또는 암컷(난소절제) 래트에서 시험할 수 있다.
다른 연령(예를 들어, 3 개월)의 암컷 또는 수컷 래트를 연구에 사용할 수 있다. 래트는 손상시키지 않거나(intact) 또는 거세(고환절제 또는 난소절제)시키며, 30일간 여러 용량(예를 들면, 1, 3, 또는 10 ㎎/㎏/일)의 EP2 작용물질을 피하 주사하거나 위관영양시킨다. 거세된 래트에서, 치료는 수술 다음날(골 손실을 방지하기 위해) 또는 골 손실이 이미 일어난 시기(골 무게를 복원시키기 위해)에 시작한다. 연구하는 동안, 모든 래트에게는 물, 및 1,46 % 칼슘, 0.99 % 인 및 4.96 IU/g의 비타민 D3를 함유하는 펠릿화된 시판 음식물(위스콘신 매디슨 소재의 할란 텍래드(Harlan Teklad)의 Teklad Rodent Diet #8064)을 자유롭게 허용한다. 모든 래트에게 제 12 일 및 죽이기 2 일전에 10 ㎎/㎏ 칼세인을 피하 주사한다.
대퇴골 무기질 측정:
검시할 때 각각의 래트에서 우측 대퇴골을 제거하여 "국부 고 분해 스캔(Regional High Resolution Scan)" 소프트웨어가 장착된 2중 에너지 x-선 흡수계(absorptiometry, DXA, QDR 1000/W, 메사추세츠 월담 소재의 홀로직 인코포레이티드(Hologic Inc.))를 사용하여 스캐닝한다. 스캔 장 크기는 5.08 x 1.902 ㎝, 분해능은 0.0254 x 0.0127 ㎝이고, 주사 속도는 7.25 ㎜/초이다. 대퇴골 스캐닝 영상을 분석하고, 전체 대퇴골(WF)의 골 면적, 골 무기질 함량(BMC) 및 골 무기질 밀도(BMD), 말단 대퇴골 골간단(DFM), 대퇴부 골간(FS) 및 기부 대퇴골(PF)을 측정한다.
경골 조직형태측정 분석:
검시할 때 우측 경골을 떼어내고, 근육이 없도록 절개한 다음 3 부분으로 절단한다. 기부 경골 및 경골 골간을 70 % 에탄올에 고정시키고, 구배된 농도의 에탄올 중에서 탈수시키고, 아세톤 중에서 지방을 제거한 다음 메틸 메타크릴레이트에 침지시킨다(뉴욕 로체스터, 이스트만 오가닉 케미칼스(Eastman Organic Chemicals)).
4 ㎛ 및 10 ㎛ 두께의 기부 경골 골간단의 앞 부분을 레이처트-정 폴리컷 S 마이크로톰(Reichert-Jung Polycut S microtome)을 이용하여 절단한다. 4 ㎛ 부분은 변형된 매슨의 3색 염색(Masson's Trichrome stain)을 이용해 염색하는 반면, 남은 10 ㎛ 부분은 염색하지 않는다. 각각의 래트로부터 하나의 4 ㎛ 부분 및 하나의 10 ㎛ 부분을 취해 망상조직 골 조직형태측정에 사용한다.
10 ㎛ 두께의 경골 골간 단면을 레이처트-정 폴리컷 S 마이크로톰을 사용하여 절단한다. 상기 부분들은 피층 골 조직형태측정 분석에 이용한다.
망상조직 골 조직형태측정: 바이오퀀트(Bioquant) OS/2 조직형태측정 시스템(테네시 내쉬빌 소재의 알앤엠 바이오메트릭스, 인코포레이티드(R&M biometrics, Inc.))을 이용하여 성장판-골단 접합부에 대해 1.2 내지 3.6 ㎜ 떨어진 기부 경골 골간단 제 2 해면질의 정적 및 동적 조직형태측정을 한다. 처음 1.2 ㎜의 경골 골간단 영역은 제 2 해면질에 대한 측정을 제한하기 위해 생략할 필요가 있다. 4 ㎛ 부분을 이용하여 골 부피, 골 구조 및 골 재흡수에 관련된 지수를 측정하는 반면, 10 ㎛ 부분을 이용하여 골 형성 및 골 복귀와 관련된 지수를 측정한다.
I. 결체조직섬유주 골 부피 및 구조와 관련된 측정 및 계산: (1) 총 골간단 면적(TV, ㎜2): 성장판-골단 접합부에서 1.2 내지 3.6 ㎜ 떨어진 골간단 면적. (2) 결체조직섬유주 골 면적(Bv, ㎜2): TV 내의 결체조직섬유주의 총 면적. (3) 결체조직섬유주 골 둘레(BS, ㎜); 결체조직섬유주의 총 둘레의 길이. (4) 결체조직섬유주 골 부피(BV/TV, %): BV/TV x 100. (5) 결체조직섬유주 골 숫자(TBN, #/㎜):1.199/2 x BS/TV. (6)결체조직섬유주 골 두께(TBT, ㎛): (2000/1.199) x (BV/BS). (7) 결체조직섬유주 골 분리(TBS, ㎛): (2000 x 1.199) x (TV - BV).
II. 골 재흡수와 관련된 측정 및 계산: (1) 파골세포 수(OCN, #): 총 골간단 영역 내의 파골세포의 총 수. (2) 파골세포 둘레(OCP, ㎜): 파골세포에 의해 덮여진 결체조직섬유주 둘레의 길이. (3) 파골세포 수/㎜(OCN/㎜, #/㎜): OCN/BS. (4) % 파골세포 둘레(%OCP, %): OCP/BS x 100.
II. 골 재흡수와 관련된 측정 및 계산: (1) 단일-칼세인 표지화된 둘레(SLS, ㎜): 하나의 칼세인 표지로 표지화된 결체조직섬유주의 총 길이. (2) 2중-칼세인 표지화된 둘레(DLS, ㎜): 2개의 칼세인 표지로 표지화된 결체조직섬유주의 총 길이. (3) 상호-표지화된 너비(ILW, ㎛): 2개 칼세인 표지 사이의 평균 거리. (4) % 무기질화 둘레(PMS, %): (SLS/2 + DLS)/BS x 100. (5) 무기질 부가율(MAR, ㎛/일): ILW/표지 간격. (6) 골 형성율/표면 재구성(BFR/BS, ㎛2/d/㎛): (SLS/2 + DLS) x MAR/BS. (7) 골 복귀율(BTR, %/y): (SLS/2 + 인) x MAR/BV x 100.
피층 골 조직형태측정: 바이오퀀트 OS/2 조직형태측정 시스템(테네시, 내쉬빌, 알앤엠 바이오메트릭스, 인코포레이티드)을 경골 골간 피층 골의 정적 및 동적 조직형태측정에 이용한다. 골막 및 내피 표면 둘 다에 대한 총 조직 면적, 골수 강 면적, 골막 둘레, 내피 둘레, 단일 표지화된 둘레, 이중 표지화된 둘레 및 상호표지화된 너비를 측정하고, 피층 골 면적(총 조직 면적-골수 강 면적), % 피층 골 면적(피층 면적/총 조직 면적 x 100), % 골수 면적(골수 강 면적/총 조직 면적 x 100), 골막 및 내피 % 표지화된 둘레[(단일 표지화된 둘레/2+이중 표지화된 둘레)/총 둘레 x100], 무기질 부가율(상호표지화된 너비/간격), 및 골 형성율[무기질 부가율 x (단일 표지화된 둘레/2+이중 표지화된 둘레)/총 둘레]을 계산한다.
통계
통계는 StatView 4.0 패키지(캘리포니아 버클리의 애바커스 컨셉츠, 인코포레이티드(Abacus Concepts, Inc.)를 이용하여 계산할 수 있다. 분산(ANOVA) 시험 분석 후 피셔(Fisher)의 PLSD를 이용하여 그룹 간의 차이를 비교한다.
재조합 인간 EP2 및 EP4 수용체를 안정하게 과발현시키는 293-S 세포주에서의 cAMP 증가 측정
인간 EP2 및 EP4 수용체의 완전한 개방된 판독 프레임을 재현하는 cDNA를, 공개된 서열을 근거로 하는 올리고뉴클레오티드 프라이머(1,2) 및 1차 인간 신장 세포(EP2) 또는 1차 인간 폐 세포(EP4)로부터의 RNA를 템플레이트로서 사용하여 역전사효소 중합효소 연쇄 반응에 의해 생성한다. cDNA를 pcDNA3(인비트로겐)의 다중 클로닝 부위 내로 클로닝하여, 인산 칼슘 공침전에 의해 293-S 인간 태아 신장 세포를 형질감염시키는데 사용한다. G418-내성 콜로니를 확장시키고 특이적 [3-H]PGE2 결합에 대해 시험한다. 높은 수준의 특이적 [3-H]PGE2 결합을 나타내는 형질감염체를 스캐차드(scatchard) 분석에 의해 더 특성화하여 PGE2에 대한 Bmax 및 Kd를 측정한다. 화합물 선별을 위해 선택된 세포주는 PGE2에 대해서 세포 당 약 338,400 수용체 및 12 nM의 Kd(EP2), 및 PGE2에 대해서 세포 당 약 256,400 수용체 및 2.9 nM의 Kd(EP4)를 갖는다. 모 293-S 세포에서 상기 두 수용체의 구성성분 발현은 무시할 정도이다. 세포를 태아 소 혈청(10% 최종농도) 및 G418(700 ㎍/㎖ 최종농도)을 보충한 RPMI에서 유지시킨다.
격렬한 격타에 의해 Ca＋＋및 Mg＋＋결핍 PBS 1 ㎖ 중에서 배양 플라스크로부터 세포를 분리하고, 혈청이 없는 RPMI를 1x106세포/㎖의 최종 농도로 가한 다음, 3-이소부틸-1-메틸크산틴(IBMX)을 1 mM의 최종농도로 가하여 293-S/EP2 및 293-S/EP4 세포주에서의 cAMP 반응을 측정한다. 1 ㎖의 세포 현탁액을 즉시 개별적인 2 ㎖ 스크류캡 미세원심분리기에 분취하고 37 ℃, 5 % CO2및 95 % 상대습도에서 뚜껑을 덮지 않고 10 분간 배양한다. 이어서, 시험할 화합물을 최종 DMSO 또는 에탄올 농도가 1 %가 되도록 1:100의 희석율로 세포에 가한다. 화합물을 가한 직후에 시험관에 뚜껑을 덮고, 2 회 뒤집어 혼합한 다음 37 ℃에서 12 분간 배양한다. 이어서, 샘플을 100 ℃에서 10 분간 배양하여 용균시키고 즉시 얼음 상에서 5 분간 냉각시킨다. 세포 파편을 1000 x g에서 5분간 원심분리하여 펠릿화하고, 투명해진 용균물을 새 시험관에 옮긴다. 투명해진 용균물을 cAMP RIA 분석 완충액 중에서 1:10으로 희석한 후 시판하는 cAMP 방사면역분석 키트(NEK-033, NEN/듀퐁)를 이용하여 cAMP 농도를 측정한다. 전형적으로, 1 대수 증가분에 시험될 화합물의 6 내지 8 배 농도로 세포를 처리한다. EC50계산은 용량 반응 곡선의 선형 부분에 대한 선형 회귀 분석을 이용하여 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 32SII 수동 계산기 상에서 이용하여 수행한다.
참조 문헌: [Regan, J.W. Bailey, T.J. Pepperl, D.J. Pierce, K.L.Bogardus, A.M.Donello, J.E. Fairbairn, C.E. Kedzie, K.M. Woodward, D.F. and Gil, D.W., "Cloning of a Novel Human Prostaglandin Receptor with Characteristics of the Pharmacologically Defined EP2Subtype", Mol. Pharmacolgy, 46, 213-220(1994)] & {Bastien, L., Sawyer, N., Grygorczyk. R., Metters, K., and Adam, M., "Cloning, Functional Expression, and Characterization of the Human Prostaglandin E2 Receptor Ep2 Subtype", J. Biol. Chem., 269(16), 11873-11877(1994)].
프로스타글란딘 E2 수용체에 대한 결합 분석
막 제조: 모든 작업은 4 ℃에서 수행한다. 프로스타글란딘 E2 타입 1 수용체(EP1), 타입 2(EP2), 타입 3(EP3) 또는 타입 4(EP4) 수용체를 발현하는 형질감염된 세포를 수확하고, 완충액 A[50 mM Tris-HCl(pH7.4), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 1 mM 페파블록 펩티드(미저리 세인트 루이스의 시그마사), 10 μM 포스포라미돈 펩티드(미저리 세인트 루이스의 시그마), 1 μM 펩스타틴 A 펩티드(미저리 세인트 루이스의 시그마), 10 μM 엘라스타티날 펩티드(미저리 세인트 루이스의 시그마), 100 μM 안티페인 펩티드(미저리 세인트 루이스의 시그마)] 중에 2백만개 세포/㎖로 현탁시킨다. 상기 세포 현탁액을 브랜슨 초음파기(Branson Sonifier; Model #250, 코넥티컷 댄버리의 브랜슨 울트라소닉스 코포레이션(Branson Ultrasonics Corporation))를 이용하여 2회 15초 파열로 초음파분해에 의해 용균시킨다. 미용균 세포 및 파편을 100 x g로 10 분간 원심분리하여 제거한다. 이어서, 45,000 x g에서 30 분간 원심분리하여 막을 수확한다. 펠릿화된 막을 단백질 3 내지 10 ㎎/㎖로 재현탁하며, 이때 단백질 농도는 브래드포드의 방법에 따라 측정한다[Bradford, M., Anal. Biochem., 72, 248(1976)]. 이어서, 재현탁된 막을 사용할 때까지 -80 ℃에서 냉동 보관한다.
결합 분석: 상기와 같이 제조된 냉동된 막을 해동하고 완충액 A에 단백질 1 ㎎/㎖로 희석한다. 1 부피의 막 제제를 0.05 부피의 시험 화합물 또는 완충액 및 1 부피의 3 nM 3H-프로스타글란딘 E2(#TRK 431; 일리노이 아링톤 하이츠의 아머샴(Amersham))와 완충액 A 중에서 합한다. 혼합물(250 ㎕ 총 부피)을 25 ℃에서 1 시간 동안 배양한다. 이어서 막을 톰텍(Tomtec) 수확기(Model Mach II/96, 코넥티컷 오렌지 소재의 톰텍)를 사용하여 타입 GF/C 유리 섬유 여과지(#1205-401, 메릴랜드 게이터스버그의 왈락(Wallac))를 통해 여과시켜 회수한다. 결합된 3H-프로스타글란딘 E2를 갖는 막을 여과지로 트랩시키고, 완충액 및 미결합 3H-프로스타글란딘 E2를 여과지에 통과시켜 폐기한다. 이어서, 각각의 샘플을 3 ㎖의 {50 mM Tris-HCl(pH 7.4), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA]로 3회 세척한다. 이어서, 여과지를 전자 레인지에서 가열하여 건조시킨다. 막에 결합된 3H-프로스타글란딘의 양을 측정하기 위해, 건조된 여과지를 섬광 유체를 갖는 플라스틱 가방에 넣고 LKB 1205 베타플레이트 판독기(메릴랜드 게이터스버그의 왈락)에서 계수한다. 특이적으로 결합된 3H-프로스타글란딘 E2의 50 %를 치환하는데 필요한 시험 화합물의 농도로부터 IC50을 측정한다.
골절 치료
전신 투여 후 골절 치료에 대한 효과 분석
골절 기법: 3 개월된 스프래그-돌리(Sprage-Dawley) 래트를 케타민으로 마취시킨다. 우측 경골 또는 대퇴골의 기부의 전방 중앙 면 위에 1 ㎝를 절개한다. 다음은 경골 수술 기법을 기술한다. 절개는 뼈에 수행하며, 전방 융기부에 2 ㎜ 중간의 경골 결절의 말단 면에 4 ㎜ 인접하여 1 ㎜의 구멍을 뚫는다. 0.8 ㎜ 스테인리스 스틸 관(최대 하중 36.3 N, 최대 강성 61.8 N/㎜, 뼈와 동일한 조건하에 시험함)을 사용하여 골수내에 못을 박아 고정한다. 골수관은 넓히지 않는다. 특별히 고안된 조절가능한, 무딘 턱을 갖는 겸자를 이용하여 3-지점 굴곡에 의해 경골비골 접합부로부터 2 ㎜ 위에 표준화된 폐쇄된 골절을 발생시킨다. 연조직의 손상을 최소화하기 위해, 골절이 바뀌지 않도록 주의한다. 피부는 모노필라멘트 나일론 봉합사로 봉합한다. 수술은 멸균 상태하에서 수행한다. 못으로 고정한 직후 모든 골절의 방사선 사진을 찍어서, 특정의 골간 영역 밖에 골절을 갖거나 또는 바뀐 못을 갖진 동물은 제외시킨다. 남은 동물들을 골절 치료 시험을 위해 각각의 소 그룹 당 10 내지 12 마리의 그룹으로 무작위적으로 나눈다. 첫 번째 그룹은 매일 1 ㎖/래트의 비히클(물:100 % 에탄올 = 95:5)을 위관영양 받는 반면, 다른 그룹은 10, 20, 40 및 80 일 동안 시험할 화합물 0.01 내지 100 ㎎/㎏/일(1 ㎖/래트)을 매일 위관영양 받는다.
10, 20, 40 및 80 일째에, 각각의 그룹으로부터 10 내지 12 마리 래트를 케타민으로 마취시키고 출혈에 의해 죽인다. 경골비골 둘 다를 절개에 의해 떼어내고 모든 연조직을 제거한다. 각 그룹으로부터 5 내지 6 마리 래트의 뼈를 조직학 분석을 위해 70 % 에탄올에 보관하고, 각 그룹으로부터 또 다른 5 내지 6 마리 래트의 뼈를 방사선 사진 및 수행될 생체역학 시험을 위해 완충된 링거액(+4 ℃, pH 7.4)에 보관한다.
조직학 분석: 골절된 뼈의 조직학적 분석 방법은 모젝키들(Moseckidle) 및 백(Bak)에 의해 이미 공개되었다["The Effects of Growth Hormone on Fracture Healing in Rats: A Histological Description", Bone, 14, 19-27(1993)]. 간략하게, 골절 면을 골절 선의 각 측면으로 8 ㎜ 톱으로 자르고, 메틸메타크릴레이트에 침지시켜 탈석회화하지 않고, 레이처트-정 폴리컷 마이크로톰(8 ㎛ 두께) 상에서 전방 부분을 절단한다. 매슨-3색 염색된 중앙-전방 부분(경골 및 비골을 둘 다 포함)을 치료 받거나 받지 않은 골절 치료에 대한 세포 및 조직 반응의 가시화를 위해 사용한다. 시리우스 레드 염색된 부분을 사용하여 가골 구조의 특성을 입증하고 골절 부위에서 직물상 골과 백판 골 사이의 차이를 구별한다. 다음 측정을 수행한다: (1) 골절 틈새-골절에서 피층 골 말단 사이의 최단 거리로 측정함; (2) 가골 길이 및 가골 직경; (3) 가골의 총 골 부피; (4) 가골 영역 안쪽의 조직 면적 당 골 면적; (5) 가골 중의 섬유상 조직; (6) 가골 중의 연골 면적.
생체역학 분석: 생체역학 분석 방법은 백 및 안드레아슨(Andreassen)에 의해 이미 공개되었다["The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats", Calcif. Tissue Int., 45, 292-297(1989)]. 간략하게, 생체역학 시험에 앞서 모든 골절의 방사선 사진을 찍는다. 치료받는 골절의 역학적 성질을 파괴적 3- 또는 4-지점 굴곡 절차에 의해 분석한다. 최대 하중, 강성, 최대 하중에서의 에너지, 최대 하중에서의 휨 및 최대 스트레스를 측정한다.
국소 투여 후 골절 치료에 대한 효과 분석
골절 기법: 약 2년 된 암컷 또는 수컷 비글 독을 연구에 사용한다. 레니한 등에 의해 기술된 바와 같은 3-지점 굴곡에서 느린 연속적 부하에 의해 횡근 요골 골절을 발생시킨다[Lenehan, T.M. et al., "Effects of EHDP on Fracture Healing in Dogs", J. Orthop. Res., 3, 499-507(1985)]. 골절 부위를 통해 와이어를 잡아 당겨 완벽한 뼈의 해부상 분열을 수행한다. 그런 후에, 10, 15 또는 20 주 동안 겔 또는 매트릭스, 서방성 펠릿 또는 알제트(Alzet) 미니펌프로서의 화합물의 주입에 의해 전달된 화합물을 서서히 방출시켜 EP2 작용물질을 골절 부위에 국소 전달한다.
조직학 분석: 골절된 뼈의 조직학적 분석 방법은 피터 등에 의해 이미 공개되었다[Peter, C. P. et al., "Effects of Alendronate on Fracture Healing and Bone Remodelling in Dogs, J. Orthop. Res., 14, 70-74(1996)]. 간략하게, 골절 면을 골절 선의 각 측면으로 8 ㎝ 톱으로 자르고, 메틸메타크릴레이트에 침지시켜 탈석회화하지 않고, 레이처트-정 폴리컷 마이크로톰(8 ㎛ 두께) 상에서 전방 부분을 절단한다. 매슨-3색 염색된 중앙-전방 부분(경골 및 비골을 둘 다 포함)을 치료 받거나 받지 않은 골절 치료에 대한 세포 및 조직 반응의 가시화를 위해 사용한다. 시리우스 레드 염색된 부분을 사용하여 가골 구조의 특성을 입증하고 골절 부위에서 직물상 골과 박판 골 사이의 차이를 구별한다. 다음 측정을 수행한다: (1) 골절 틈새-골절에서 피층 골 말단 사이의 최단 거리로 측정함; (2) 가골 길이 및 가골 직경; (3) 가골의 총 골 부피; (4) 가골 영역 안쪽의 조직 면적 당 골 면적; (5) 가골 중의 섬유상 조직; (6) 가골 중의 연골 면적.
생체역학 분석: 생체역학 분석 방법은 백 및 안드레아슨["The Effects of Aging on Fracture Healing in Rats", Calcif. Tissue Int., 45, 292-297(1989)] 및 피터 등[Peter, C. P. et al., "Effects of Alendronate on Fracture Healing and Bone Remodelling in Dogs, J. Orthop. Res., 14, 70-74(1996)]에 의해 이미 공개되었다. 간략하게, 생체역학 시험에 앞서 모든 골절의 방사선 사진을 찍는다. 치료받는 골절의 역학적 성질을 파괴적 3- 또는 4-지점 굴곡 절차에 의해 분석한다. 최대 하중, 강성, 최대 하중에서의 에너지, 최대 하중에서의 휨 및 최대 스트레스를 측정한다.
실시예 1(EP2 작용물질)
상기 프로토콜에 따라서, 하기 화합물들을 프로스타글란딘 E 수용체(EP)와의 선택적 결합에 대해 시험하였다(상기 프로토콜 참조). 또한, 이들 화합물을 환형 AMP 생성을 자극하고(상기 프로토콜 참조), 생체내에서 골 형성을 자극하는(상기 프로토콜 참조) 그들의 능력에 대해 시험하였다.
I. (3-{[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산.
II. 7-{[4-(1-하이드록시-헥실)-벤질]-메탄설포닐-아미노}-헵타노산.
III. 7-[(4-하이드록시-노닐)-메탄설포닐-아미노]-헵타노산.
IV. 7-[(2'-하이드록시메틸-비페닐-4-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-헵타노산.
V. 7-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-헵타노산.
VI. 7-{[(2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-헵타노산.
VII. 5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산.
VIII. [3-({[3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산.
IX. N-[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-N-[6-(1H-테트라졸-5-일)-헥실]-메탄설폰아미드.
상기 열거한 화합물들은 EP1, EP3 또는 EP4 수용체 서브타입에 비해 EP2 수용체 서브타입에 대해 5 배의 선택성을 갖는다. 상기 열거한 화합물들은 또한 환형 AMP 생성을 증가시키며, 상기 골다공증의 동물 모델에서 생체내 골 형성 및 골 무기질 밀도를 현저히 증가시켰다.
본 발명 화합물의 투여는 본 발명의 화합물을 전신적으로 및/또는 국소적으로(예를 들면, 골절, 절골 또는 정형 수술 부위에) 전달하는 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 상기 방법으로는 경구적 경로, 비경구적 경로, 십이지장내 경로 등이 포함된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 경구적으로 투여되나, 비경구적 투여(예를 들면, 정맥내, 근육내, 피하 또는 골수내 또는 골절 부위 상에)도, 예를 들어, 경구 투여가 긴급한 표적에 대해 적합하지 않거나 환자가 약물을 소화할 수 없는 경우에 이용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 화합물 또는 그의 조성물의 국소 적용(예를 들면, 골절 또는 절골 부위에)에 의해 골절 및 절골의 치료 및 촉진에 사용된다. 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 적당한 용매(예, 아라키스 오일과 같은 오일성 용매) 중의 화합물을 연골 성장판에 주사하거나, 또는 개복 수술의 경우 뼈-왁스, 탈무기질화 골 분말, 중합체성 골 시멘트, 골 밀봉제 등과 같은 적당한 담체 중의 상기 화합물들의 국소 적용에 의해 골절 또는 절골 부위에 적용된다. 또는, 국소 적용은 적당한 담체 중의 화합물의 용액 또는 분산액을 정형외과 수술에 통상적으로 사용되는 고체 또는 반-고체 이식물, 예를 들면 데이크론-메쉬, 겔-포움 및 키엘(kiel) 골 또는 보철의 표면 상에 적용하거나 또는 그 중에 혼입시킴으로써 달성될 수 있다.
본 발명의 2개의 상이한 화합물을 동시에 또는 임의의 순서로 연속적으로 공-투여1하거나, 또는 약학적으로 허용되는 담체 중의 전술한 바와 같은 화학식 I의 화합물 및 전술한 바와 같은 제 2의 화합물을 포함하는 단일 약학적 조성물을 투여할 수 있다.
임의의 경우에 있어, 화합물의 투여량 및 투여 시기는 치료되는 대상, 병의 중증도, 투여 방식 및 처방 의사의 판단에 따라 달라짐을 물론이다. 따라서, 환자의 가변성으로 인해, 하기에 주어지는 투여량은 한 지침이며 의사는 환자에게 적절하다고 간주하는 치료(예를 들면, 골 무게 증대 또는 골 손실 예방)를 달성하기 위한 약물의 용량을 적정할 수 있다. 목적하는 치료의 정도를 고려할 때, 의사는 골 무게 출발 수준, 환자의 연령, 이미 존재하는 질환의 존재 여부, 뿐 아니라 다른 질환의 존재(예를 들면, 심장혈관계 질환)와 같은 다양한 요인들을 비교해보아야 한다.
일반적으로, 골 무게를 골절 발생시 이상의 수준(본원 앞에서 인용한 세계 건강 기구 연구에서 상술한 바와 같은)으로 증대시키기에 충분한 양의 본 발명 화합물을 사용한다.
일반적으로, 전술한 EP2 선택적 약제의 효과적인 투여량은 0.001 내지 100 ㎎/㎏/일, 바람직하게는 0.01 내지 50 ㎎/㎏/일의 범위이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 약학적으로 허용되는 비히클 또는 희석제와 함께 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경구, 비경구, 직장 또는 경피 투여 형태로 개별적으로 또는 함께 투여될 수 있다.
경구 투여의 경우, 약학 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 산제, 캡슐제, 분말 등의 형태를 가질 수 있다. 나트륨 시트레이트, 칼슘 카보네이트 및 칼슘 포스페이트와 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제는 전분, 바람직하게는 감자 또는 타피오카 전분 및 특정 착체 실리케이트와 같은 다양한 붕해제와, 폴리비닐피롤리돈, 슈크로즈, 젤라틴 및 아카시아와 같은 결합제와 함께 사용된다. 또한, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제도 종종 정제 목적에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고형 조성물도 또한 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에 충전제로서 사용되며, 이와 관련하여 바람직한 물질로는 또한 락토즈 또는 유당 뿐 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르제가 경구 투여에 바람직한 경우, 본 발명의 화합물은 다양한 감미제, 향료, 착색제, 유화제 및/또는 현탁제뿐 아니라 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 그의 다양한 유사 혼합물과 같은 희석제와 혼합될 수 있다.
비경구 투여의 경우, 호마유 또는 낙화생유 중의 용액 또는 수성 프로필렌 글리콜 중의 용액, 뿐 아니라 상응하는 수용성 염의 멸균 수용액을 사용할 수 있다. 상기 수용액은 경우에 따라 적절히 완충될 수 있으며, 액상 희석제는 먼저 충분한 식염수 또는 글루코즈로 등장성이 된다. 이들 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 주사 목적에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용된 멸균 수성 매질은 모두 당해분야에 숙련된 자에게 공지된 표준 기술에 의해 쉽게 수득될 수 있다.
경피(예, 국소) 투여의 경우, 상기 비경구용 용액에 유사한, 묽은 멸균 수성 또는 부분적으로 수성인 용액(통상적으로 약 0.1 내지 5 % 농도)을 제조한다.
특정량의 활성 성분을 갖는 다양한 약학적 조성물을 제조하는 방법이 공지되어 있거나, 또는 본 개시내용에 비추어 당해분야에 숙련된 자에게 명백할 것이다. 약학적 조성물의 제조 방법의 예와 관련하여서는 문헌 {Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition(1975)]을 참조하시오.
본 발명에 따른 약학 조성물은 0.1 내지 95 %, 바람직하게는 1 내지 70 %의 본 발명의 화합물(들)을 함유할 수 있다. 임의의 경우, 투여될 조성물 또는 제형은 치료되는 대상의 질환/증상, 예를 들면 골 질환을 치료하기에 효과적인 양으로 많은 본 발명에 따른 화합물을 함유할 것이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 단독 또는 서로와의 혼합물 또는 다른 화합물과의 혼합물로서 편리한 제형으로 투여된다. 하기 제형예는 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
하기 제형에서, "활성 성분"은 본 발명의 화합물을 의미한다.
제형예 1: 젤라틴 캡슐
다음 성분을 이용하여 경질 젤라틴 캡슐을 제조한다:
성 분 양(㎎/캡슐)
활성 성분 0.25 - 100
전분(NF) 0 - 650
전분(유동성 분말) 0 - 50
실리콘 유체(350 센티스톡) 0 - 15
하기 성분들을 사용하여 정제 제형을 제조한다:
제형예 2: 정제
성 분 양(㎎/정제)
활성 성분 0.25 - 100
미정질 셀룰로즈 200 - 650
발연 이산화 실리콘 10 - 650
스테아르산 5 - 15
성분들을 블렌딩하고 압착하여 정제를 생성한다.
또는, 각각 0.25 내지 100 ㎎의 활성 성분을 함유하는 정제를 다음과 같이 제조한다:
제형예 3: 정제
성 분 양(㎎/정제)
활성 성분 0.25 - 100
전 분 45
미정질 셀룰로즈 35
폴리비닐피롤리돈(물 중의 10% 용액) 4
나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 4.5
마그네슘 스테아레이트 0.5
활 석 1
활성 성분, 전분 및 셀룰로즈를 45번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고 완전히 혼합한다. 폴리비닐피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합한 다음 이것을 14번 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 그렇게 생성된 과립을 50 내지 60 ℃에서 건조시키고, 18번 메쉬 U.S. 체에 통과시킨다. 이어서, 60 번 U.S. 체에 미리 통과시킨 나트륨 카복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 활석을 과립에 가하고, 이것을 혼합한 후 타정기 상에서 압착하여 정제를 수득한다.
5 ㎖ 용량 당 각각 0.25 내지 100 ㎎의 활성 성분을 함유하는 현탁액을 다음과 같이 제조한다:
제형예 4: 현탁액
성 분 양(㎎/5 ㎖)
활성 성분 0.25 - 100 ㎎
나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 50 ㎎
시 럽 1.25 ㎎
벤조산 용액 0.10 ㎖
향 료 충분량
착색제 충분량
정제수 5 ㎖가 되기 까지 필요량
활성 성분을 45번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 수득한다. 벤조산 용액, 향료 및 착색제를 약간의 물로 희석하고, 교반하에 가한다. 이어서, 충분한 물을 가하여 필요한 부피를 만든다.
하기 성분들을 함유하는 에어로졸 용액을 제조한다:
제형예 5: 에어로졸
성 분 양(중량%)
활성 성분 0.25
에탄올 25.75
추진제22(클로로디플루오로메탄) 70.00
활성 성분을 에탄올과 혼합하고 혼합물을 일부의 추진제22에 가하고, 30 ℃로 냉각한 다음 충전 장치로 옮긴다. 이어서 필요량을 스테인리스 스틸 용기에 공급하고 남은 추진제로 희석한다. 이어서, 밸브 유니트를 용기에 장착한다.
좌약은 다음과 같이 제조한다:
제형예 6: 좌약
성 분 양(㎎/좌약)
활성 성분 250
포화 지방산 글리세라이드 2,000
활성 성분을 60번 메쉬 U.S. 체에 통과시키고 최소의 필요한 열을 이용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세라이트에 현탁시킨다. 이어서, 혼합물을 공칭 2 g의 용량을 갖는 좌약 금형에 붓고 냉각시킨다.
정맥내 제형은 다음과 같이 제조한다:
제형예 7: 정맥내 용액
성 분 양
활성 성분 20 ㎎
등장성 식염수 1,000 ㎖
상기 성분들의 용액을 환자에게 약 1 ㎖/분의 속도로 정맥내 투여한다.
상기 활성 성분은 또한 약제들의 혼합일 수 있다.
본 발명은 본원에 기술된 특정 태양으로 제한되지 않으나, 하기 청구의 범위에 의해 정의된 바와 같은 상기 신규 개념의 진의 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 주지해야 한다.

Claims (21)

  1. 포유동물에게 치료 효과량의 선택적 EP2 수용체 서브타입 작용물질을 투여함으로써 EP2 수용체 서브타입을 선택적으로 작용시킴을 포함하는, 포유동물에 있어서 골 손실을 예방하고 골 무게를 증대시키는 방법.
  2. 낮은 골 무게를 나타내는 증상을 갖는 포유동물에게 치료 효과량의 선택적 EP2 수용체 서브타입 작용물질을 투여함으로써 EP2 수용체 서브타입을 선택적으로 작용시킴을 포함하는, 낮은 골 무게를 나타내는 증상을 갖는 포유동물을 치료하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    골다공증, 절골, 아동 특발성 골 손실 또는 치주염과 관련된 골 손실을 치료하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    골다공증을 치료하는 방법.
  5. 제 2 항에 있어서,
    상기 포유동물이 인간인 방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 인간이 60 세를 넘은 남성 또는 폐경후 여성인 방법.
  7. 제 2 항에 있어서,
    EP2 작용물질이 EP1, EP3 및 EP4 수용체 서브타입에 비해 EP2 수용체 서브타입에 대해 10 배 이상 선택적인 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    EP2 작용물질이 EP1, EP3 및 EP4 수용체 서브타입에 비해 EP2 수용체 서브타입에 대해 100 배 이상 선택적인 방법.
  9. 제 2 항에 있어서,
    약 0.001 내지 100 ㎎/㎏/일의 선택적 EP2 작용물질을 투여하는 방법.
  10. 제 2 항에 있어서,
    약 0.01 내지 50 ㎎/㎏/일의 선택적 EP2 작용물질을 투여하는 방법.
  11. 제 2 항에 있어서,
    선택적 EP2 작용물질이 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 전구약물인 방법:
    화학식 I
    상기식에서,
    (i) B는 N이고;
    A는 (C1-C6)알킬설포닐, (C3-C7)사이클로알킬설포닐, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐이며, 상기 A 잔기는 탄소 상에서 독립적으로 하이드록시, (C1-C4)알킬 또는 할로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
    Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-, 플루오로 및 (C1-C4)알킬 중에서 독립적으로 선택된 4 개 이하의 치환체로 임의로 치환된 -(C3-C8)알킬렌-, -X-(C1-C5)알킬렌-, -(C1-C5)알킬렌-X-, -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-, -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-, -(C2-C5)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌-(여기서, 2개의 W는 서로 독립적이다), -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-, -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C5)알킬렌-, -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-, -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌-, 또는 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
    W는 옥시, 티오, 설피노, 설포닐, 아미노설포닐, -모노-N-(C1-C4)알킬렌아미노설포닐-, 설포닐아미노, N-(C1-C4)알킬렌설포닐아미노, 카복스아미도, N-(C1-C4)알킬렌카복스아미도, 카복스아미도옥시, N-(C1-C4)알킬렌카복스아미도옥시, 카바모일, -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일, 카바모일옥시 또는 -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일옥시이며, 여기서 상기 W 알킬 그룹은 탄소 상에서 1 내지 3 개의 플루오르로 임의로 치환되고;
    X는 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 임의로 갖는 5 또는 6원 방향족 고리이며, 상기 고리는 독립적으로 할로, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 디플루오로메틸옥시, 하이드록실, (C1-C4)알콕시 또는 카바모일로 임의로 모노- 또는 디-치환되고;
    Z는 카복실, (C1-C6)알콕시카보닐, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, (C1-C4)알킬설포닐카바모일 또는 페닐설포닐카바모일이고;
    K는 결합, 임의로 모노-불포화된 (C1-C8)알킬렌, 티오(C1-C4)알킬렌, 또는 옥시(C1-C4)알킬렌이며, 독립적으로 플루오로, 메틸 또는 클로로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
    M은 -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2또는 -Ar1-O-Ar2이며;
    Ar, Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 이종 원자를 임의로 갖는 부분 포화되거나, 완전 포화되거나 또는 완전 불포화된 5 내지 8원 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 이종 원자를 임의로 갖는, 독립적으로 취해진 2개의 융합된 부분 포화되거나, 완전 포화되거나 완전 불포화된 5 또는 6원 고리로 이루어진 비사이클릭 고리이고; 상기 Ar, Ar1및 Ar2잔기는, 잔기가 모노사이클릭인 경우에는 하나의 고리 상에 또는 잔기가 비사이클릭인 경우는 하나 또는 두 개의 고리 상에서, R1, R2및 R3중에서 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 탄소 상에서 임의로 치환되고;
    R1, R2및 R3는 하이드록시, 니트로, 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알카노일, 포르밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 설폰아미도, (C1-C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설피닐이며; 탄소 상에서 독립적으로 할로 또는 하이드록시로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
    V는 결합이거나, 또는 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 임의로 모노- 또는 디-치환된 (C1-C3)알킬렌이나;
    단, K가 (C2-C4)알킬렌이고 M이 Ar이며 Ar이 사이클로펜트-1-일, 사이클로헥스-1-일, 사이클로헵트-1-일 또는 사이클로옥트-1-일인 경우, 상기 (C5-C8)사이클로알킬 치환체는 한 위치에서 하이드록시로 치환되지 않거나; 또는
    (ii) B는 N이고;
    A는 (C1-C6)알카노일 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알카노일이며, 상기 A 잔기는 탄소 상에서 독립적으로 하이드록시 또는 할로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
    Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-, 플루오로 및 (C1-C4)알킬 중에서 독립적으로 선택된 4 개 이하의 치환체로 임의로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-, -X-(C2-C5)알킬렌-, -(C1-C5)알킬렌-X-, -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-, -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-, -(C2-C5)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌-(여기서, 2개의 W는 서로 독립적이다), -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-, -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C5)알킬렌-, -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-, -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌-, 또는 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
    W는 옥시, 티오, 설피노, 설포닐, 아미노설포닐, -모노-N-(C1-C4)알킬렌아미노설포닐-, 설포닐아미노, N-(C1-C4)알킬렌설포닐아미노, 카복스아미도, N-(C1-C4)알킬렌카복스아미도, 카복스아미도옥시, N-(C1-C4)알킬렌카복스아미도옥시, 카바모일, -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일, 카바모일옥시 또는 -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일옥시이며, 여기서 상기 W 알킬 그룹은 탄소 상에서 1 내지 3 개의 플루오르로 임의로 치환되고;
    X는 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 임의로 갖는 5 또는 6원 방향족 고리이며, 상기 고리는 독립적으로 할로, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 디플루오로메틸옥시, 하이드록실, (C1-C4)알콕시 또는 카바모일로 임의로 모노- 또는 디-치환되고;
    Z는 카복실, (C1-C6)알콕시카보닐, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, (C1-C4)알킬설포닐카바모일 또는 페닐설포닐카바모일이고;
    K는 임의로 모노-불포화된 (C1-C8)알킬렌, 티오(C1-C4)알킬렌, 또는 옥시(C1-C4)알킬렌이며, 독립적으로 플루오로, 메틸 또는 클로로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
    M은 -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2또는 -Ar1-O-Ar2이며;
    Ar, Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 이종 원자를 임의로 갖는 부분 포화되거나, 완전 포화되거나 또는 완전 불포화된 5 내지 8원 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 이종 원자를 임의로 갖는, 독립적으로 취해진 2개의 융합된 부분 포화되거나, 완전 포화되거나 완전 불포화된 5 또는 6원 고리로 이루어진 비사이클릭 고리이고; 상기 Ar, Ar1및 Ar2잔기는, 잔기가 모노사이클릭인 경우에는 하나의 고리 상에 또는 잔기가 비사이클릭인 경우는 하나 또는 두 개의 고리 상에서, R1, R2및 R3중에서 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 탄소 상에서 임의로 치환되고;
    R1, R2및 R3는 H, 하이드록시, 니트로, 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알카노일, 포르밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 설폰아미도, (C1-C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설피닐이며; 탄소 상에서 독립적으로 할로 또는 하이드록시로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
    V는 결합이거나, 또는 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 임의로 모노- 또는 디-치환된 (C1-C3)알킬렌이나;
    단, K가 (C2-C4)알킬렌이고 M이 Ar이며 Ar이 사이클로펜트-1-일, 사이클로헥스-1-일, 사이클로헵트-1-일 또는 사이클로옥트-1-일인 경우, 상기 (C5-C8)사이클로알킬 치환체는 한 위치에서 하이드록시로 치환되지 않으며;
    6-[(3-페닐-프로필)-(2-프로필-펜타노일)-아미노]-헥사노산 및 그의 에틸 에스테르는 포함되지 않거나; 또는
    (iii) B는 C(H)이고;
    A는 (C1-C6)알카노일 또는 (C3-C7)사이클로알킬(C1-C6)알카노일이며, 상기 A 잔기는 탄소 상에서 독립적으로 하이드록시 또는 할로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
    Q는 -(C2-C6)알킬렌-W-(C1-C3)알킬렌-, 플루오로 및 (C1-C4)알킬 중에서 독립적으로 선택된 4 개 이하의 치환체로 임의로 치환된 -(C4-C8)알킬렌-, -X-(C1-C5)알킬렌-, -(C1-C5)알킬렌-X-, -(C1-C3)알킬렌-X-(C1-C3)알킬렌-, -(C2-C4)알킬렌-W-X-(C0-C3)알킬렌-, -(C0-C4)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-, -(C2-C5)알킬렌-W-X-W-(C1-C3)알킬렌-(여기서, 2개의 W는 서로 독립적이다), -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C1-C4)알킬렌-, -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-(C0-C5)알킬렌-, -(C1-C4)알킬렌-에테닐렌-(C0-C2)알킬렌-X-W-(C1-C3)알킬렌-, -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-(C1-C4)알킬렌-, 또는 -(C1-C4)알킬렌-에티닐렌-X-(C0-C3)알킬렌-이고;
    W는 옥시, 티오, 설피노, 설포닐, 아미노설포닐, -모노-N-(C1-C4)알킬렌아미노설포닐-, 설포닐아미노, N-(C1-C4)알킬렌설포닐아미노, 카복스아미도, N-(C1-C4)알킬렌카복스아미도, 카복스아미도옥시, N-(C1-C4)알킬렌카복스아미도옥시, 카바모일, -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일, 카바모일옥시 또는 -모노-N-(C1-C4)알킬렌카바모일옥시이며, 여기서 상기 W 알킬 그룹은 탄소 상에서 1 내지 3 개의 플루오르로 임의로 치환되고;
    X는 산소, 질소 및 황 중에서 독립적으로 선택된 1 또는 2 개의 이종 원자를 임의로 갖는 5 또는 6원 방향족 고리이며, 상기 고리는 독립적으로 할로, (C1-C3)알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸옥시, 디플루오로메틸옥시, 하이드록실, (C1-C4)알콕시 또는 카바모일로 임의로 모노- 또는 디-치환되고;
    Z는 카복실, (C1-C6)알콕시카보닐, 테트라졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 5-옥소-1,2,4-옥사디아졸릴, (C1-C4)알킬설포닐카바모일 또는 페닐설포닐카바모일이고;
    K는 결합, 임의로 모노-불포화된 (C1-C8)알킬렌, 티오(C1-C4)알킬렌, (C4-C7)사이클로알킬(C1-C6)알킬렌, 또는 옥시(C1-C4)알킬렌이며, 독립적으로 플루오로, 메틸 또는 클로로로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
    M은 -Ar, -Ar1-V-Ar2, -Ar1-S-Ar2또는 -Ar1-O-Ar2이며;
    Ar, Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로, 산소, 황 및 질소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 이종 원자를 임의로 갖는 부분 포화되거나, 완전 포화되거나 또는 완전 불포화된 5 내지 8원 고리이거나, 또는 질소, 황 및 산소 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4 개의 이종 원자를 임의로 갖는, 독립적으로 취해진 2개의 융합된 부분 포화되거나, 완전 포화되거나 완전 불포화된 5 또는 6원 고리로 이루어진 비사이클릭 고리이고; 상기 Ar, Ar1및 Ar2잔기는, 잔기가 모노사이클릭인 경우에는 하나의 고리 상에 또는 잔기가 비사이클릭인 경우는 하나 또는 두 개의 고리 상에서, R1, R2및 R3중에서 독립적으로 선택된 3 개 이하의 치환체로 탄소 상에서 임의로 치환되고;
    R1, R2및 R3는 H, 하이드록시, 니트로, 할로, (C1-C6)알콕시, (C1-C4)알콕시(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시카보닐, (C1-C7)알킬, (C3-C7)사이클로알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알킬, (C3-C7)사이클로알킬(C1-C4)알카노일, 포르밀, (C1-C8)알카노일, (C1-C6)알카노일(C1-C6)알킬, (C1-C4)알카노일아미노, (C1-C4)알콕시카보닐아미노, 설폰아미도, (C1-C4)알킬설폰아미도, 아미노, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노, 카바모일, 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬카바모일, 시아노, 티올, (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C4)알킬설포닐, 또는 모노-N- 또는 디-N,N-(C1-C4)알킬아미노설피닐이며; 탄소 상에서 독립적으로 할로 또는 하이드록시로 임의로 모노-, 디- 또는 트리-치환되고;
    V는 결합이거나, 또는 독립적으로 하이드록시 또는 플루오로로 임의로 모노- 또는 디-치환된 (C1-C3)알킬렌이나;
    단, K가 (C2-C4)알킬렌이고 M이 Ar이며 Ar이 사이클로펜트-1-일, 사이클로헥스-1-일, 사이클로헵트-1-일 또는 사이클로옥트-1-일인 경우, 상기 (C5-C8)사이클로알킬 치환체는 한 위치에서 하이드록시로 치환되지 않는다.
  12. 제 2 항에 있어서,
    EP2 작용물질이 다음 화합물인 방법:
    (3-{[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-메틸}-페닐)-아세트산;
    7-{[4-(1-하이드록시-헥실)-벤질]-메탄설포닐-아미노}-헵타노산;
    7-[(4-하이드록시-노닐)-메탄설포닐-아미노]-헵타노산;
    7-[(2'-하이드록시메틸-비페닐-4-일메틸)-메탄설포닐-아미노]-헵타노산;
    7-[(4-부틸-벤질)-메탄설포닐-아미노]-헵타노산;
    7-{[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-메탄설포닐-아미노}-헵타노산;
    5-(3-{[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-메탄설포닐-아미노}-프로필)-티오펜-2-카복실산;
    트랜스-[3-({[3-(3,5-디클로로-페닐)-알릴]-메탄설포닐-아미노}-메틸)-페닐]-아세트산; 또는
    N-[2-(3,5-디클로로-페녹시)-에틸]-N-[6-(1H-테트라졸-5-일)-헥실]-메탄설폰아미드.
  13. 제 2 항에 있어서,
    2차 골다공증을 치료하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    글루코코르티코이드-유도된 골다공증, 갑상선기능항진증-유도된 골다공증, 고정화-유도된 골다공증, 헤파린-유도된 골다공증 또는 면역억제-유도된 골다공증을 치료하는 방법.
  15. 골절을 앓고 있는 포유동물에게 치료 효과량의 선택적 EP2 수용체 서브타입 작용물질을 투여함으로써 EP2 수용체 서브타입을 선택적으로 작용시켜 포유동물에서 골절을 치료하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    EP2 선택적 작용물질을 골절 부위에 국소적으로 적용하는 방법.
  17. 제 15 항에 있어서,
    상기 포유동물이 인간인 방법.
  18. 제 15 항에 있어서,
    EP2 작용물질이 EP1, EP3 및 EP4 수용체 서브타입에 비해 EP2 수용체 서브타입에 대해 10 배 이상 선택적인 방법.
  19. 제 15 항에 있어서,
    EP2 작용물질이 EP1, EP3 및 EP4 수용체 서브타입에 비해 EP2 수용체 서브타입에 대해 100 배 이상 선택적인 방법.
  20. 제 15 항에 있어서,
    약 0.01 내지 10 ㎎/㎏/일의 EP2 작용물질을 투여하는 방법.
  21. 포유동물에게 치료 효과량의 선택적 EP2 수용체 작용물질을 투여함으로써 EP2 수용체 서브타입을 선택적으로 작용시켜, 포유동물에 있어서, 안면 복원, 위턱 복원 또는 아래턱 복원 후 뼈 치료를 증강시키거나, 장골 신장을 증강시키거나, 골 이식의 치료 속도를 증대시키거나, 보철 내부성장을 증강시키거나, 또는 척추 골유착을 유도하는 방법.
KR1019997005528A 1996-12-20 1997-11-27 이피2 수용체 서브타입 선택적 프로스타글란딘 이2 작용물질을이용한 골격 질환의 예방 및 치료 KR100359557B1 (ko)

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