KR20000015849A - 양쪽 볼록형 급속붕괴 제형_ - Google Patents

양쪽 볼록형 급속붕괴 제형_ Download PDF

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Abstract

본 발명은 대칭 상부 및 하부 표면을 가진 양쪽 볼록형 정제로서 성형된 급속붕괴 고체 제형의 제조방법, 및 이에 의해 얻어질 수 있는 제형에 관한 것이다.

Description

양쪽 볼록형 급속붕괴 제형
일정량의 활성 성분이 충진된 급속붕괴 고체 제형은 GB-A-1,548,022 호(US-4,305,502)에 알려져 있다. 이들 고체 제형은 활성 성분을 운반하는 매트릭스 물질의 다공성 네트워크(network)를 포함하며, 이 매트릭스 물질은 수용성 또는 수분산성 담체 물질로 구성된다. 고체 제형은 매트릭스 물질과 활성 성분의 냉동 용액 또는 현탁액으로부터 용매의 동결건조 또는 냉동건조에 의해 제조된다.
냉동건조에 의해 제형을 제조하는 다양한 개선방법이 개발되었다. GB-A-2,111,423 호 및 US-4,371,516 호에서는 물에 의해 급속히 붕괴되며 매트릭스 물질의 네트워크가 일정량의 활성 성분, 특히 약제 물질을 운반하는 고체 제형을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이러한 제형은 구체적으로 활성 성분을 일정 단위량으로 투여하거나, 조제하거나 또는 그 반대로 활용할 필요가 있는 경우 많은 응용이 발견된다. 예를들어, 용액 또는 현탁액 형태로 사용되나, 이러한 형태로 운반하거나 저장하기 어렵거나 유해한 활성 성분을 활성 성분의 일정량이 함유된 원하는 용액 또는 현택액을 제조하는 수성 매질에 사용자가 첨가할 수 있는 고체 형태로 전환시킬 수 있다. 또한, 활성 성분은 알려진 양의 수성 액체에 첨가하여 표준화 액체 조성물을 생성한다음 예를들어 화학 분석에 사용될 수 있는 시약일 수 있다. 또한, 활성 성분은 생물 샘플(예를들어 혈액, 소변)에 첨가되어 이 샘플에 존재한 특정 성분의 양을 측정하는 진단 화합물일 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 활성 성분이 인체용 또는 수의용 약물 물질이다. 급속 용해 고체 약물 제형은 경구 투여에 특히 적합하다. 경구 투여될 때 이들은 일반적으로 구강내에서 신속히 붕괴되며(예를들어 1 또는 2 초이내) 따라서 이 제형은 인체와 동물에 약물을 투여하기 위해 특히 유용한 수단이다. 이러한 제형은 종래 정제, 알약 또는 캡슐에 대한 별도 수단으로서 이들 종래 제형을 삼키는데 어려운 인체와 동물과 같은 환자를 위해 사용될 수 있다.
US-4,642,903 호에서는 급속 용해 약제 제형을 얻는 종래의 냉동건조 기술을 이용한 동결건조된 발포 제형을 제조하는 공정을 교시하고 있다.
WO-93/23017 호에서는 종래 냉동건조방법에 고유의 문제점 즉 냉동건조된 생성물에서 균일한 다공성의 결핍을 전하고 있다. 냉동건조된 생성물에서 균일한 다공성은 활성 성분이 있는 위약(placabo) 또는 충진안된 제형을 후충진(post- loading)하는데 중요하다. WO-93/23017 호는 균열과 재용융(meltback)을 피하고, 적당한 강도 및 다공성을 가지며 빠른 용해 속도를 나타낼 제형의 제조방법에 관한 것이다.
구강에서 급속 붕괴되는 고체 제형의 다른 제조 방법, 즉 고체 상태 용해 기술이 US-5,039,540, US-A-5,215,756, US-A5,330,764 및 US-5,298,261 호에 개시되어 있다.
GB-2,119,246 호는 저부에서 바깥쪽으로 갈라지는 하나 또는 복수의 측벽이 있고 조성물 표면에서 적어도 5°의 각도를 이루는 몰드를 이용하여 고체 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이러한 형태의 덜 충진된(underfilled) 몰드를 냉동건조할 때, 보다 고른 두께를 가진 고체 성형 제품을 얻으며 다라서 기저에 수직인 측벽이 있는 덜 충진된 몰드로부터 얻어진 제품 보다 편평하게 된다.
선행 기술에 의해 제공된 고체 제형은 일정량의 활성 성분을 분배하는데 사용된다. 이러한 제품의 투여는 많은 위험에 연관되어 있으므로, 이들을 적절히, 예를들어 블리스터 포장으로 포장하며, 이들에 아이덴터티(identity)를 부여할 필요가 있다.
선행 기술 방법에 따라, 특히 공업적 대규모로 제조된 급속붕괴 고체 제형의 포장은 많은 특정 문제점에 연관되어 있다. 첫째, 이러한 제형의 파쇄성은 제형을 운송하고 취급하는 방법을 심각히 속박한다. 결국, 급속붕괴 고체 제형의 파쇄성 감소는 제조 압박을 이완시킴으로써 공업적 이용성을 크게 증가시킬 것이다. 선행 기술의 방법에 따라 제조된 급속붕괴 고체 제형의 형태에 직접 관련되어 있는 두 번째 문제점은 제형의 상부 및 하부 표면이 때로 대칭성이 없다는 사실이다. 통상적으로 하부는 제형의 하나 또는 복수의 측벽에 다소 수직인 평편한 표면일 것이며, 이에 비해 상부 표면은 몰드를 충진하는 범위에 따라 요면 또는 평면일 수 있다. 상부와 하부가 다른 제형은 이들을 블리스터 포장에 충진하기전에 제형을 바른 위치로 향하게 하는 공정 단계를 필요로 할 수 있다는 단점이 있다(이 공정은 각 개개 형태의 방향을 검측하고, 원하지 않는 방향을 가진 제형들을 선택하고 전환시키는 것을 포함한다).
본 발명은 대칭성 상부 및 하부 표면이 있는 양쪽 볼록형 정제로서 성형된 급속붕괴 고체 제형의 제조방법, 및 이 방법에 의해 얻어질 수 있는 제형에 관한 것이다.
도 1은 0.5 ml의 타원형 몰드를 위에서 본 도면(척도 5:1),
도 2와 도 3은 도 1의 몰드의 두가지 단면을 도시한 도면,
도 4는 0.1 ml의 편원형 몰드를 위에서 본 도면(척도 5:1),
도 5와 도 6은 도 4의 몰드의 두가지 단면을 도시한 도면,
도 7은 0.5 ml의 둥근 코너가 있는 사각형 몰드를 위에서 본 도면,
도 8과 도 9는 이 몰드의 두가지 단면을 도시한 도면,
도 10은 둥근 몰드와 본 발명에서 얻어질 수 있는 상응하는 양쪽 볼록형 고체 제형을 다같이 도시한 도면,
도 11은 둥근 몰드와 본 발명에서 얻어질 수 있는 상응하는 양쪽 볼록형 고체 제형과 다같이 도시한 도면.
본 발명은 급속붕괴 고체 제형에 대칭성 볼록형 상부 및 하부 표면을 부여하는 것으로 구성된, 이들 모든 문제에 대한 간단한 해결책을 제공한다. 첫째, 제형의 파쇄성을 감소시키는 하나 또는 복수의 측벽과 상부 또는 하부 표면 사이의 적은 예각을 가진 제형을 얻는다. 또한 대칭은 제형이 일단 몰드로부터 제거되면 제형의 하부와 상부 사이에 더 이상 차이가 없다는 사실을 의미한다. 양쪽 볼록형은 제형을 가볍게 흔들어서 이들의 볼록 표면의 한쪽으로 놓이도록 쉽게 배열할 수 있다는 추가 장점이 있다. 추가로, 이들은 제조와 포장 중에, 또는 그 후에 환자 또는 제형을 투여하는 사람에 의해 쉽게 집을 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 고체 제형의 양쪽 볼록형은 또한 이들을 다른 선행 기술 제형과 구분하는 역할이 있으며 따라서 양쪽 볼록형 제형에 충진된 의약의 투여시 의사, 약사 또는 최종 사용자, 환자에 의한 실수를 방지하는데 조력할 수 있다.
본 발명은 매트릭스 형성 물질의 다공성 네트워크를 포함한 급속붕괴 고체 제형의 제조방법에 관한 것이며, 이 방법은
- 볼록 메니스커스(meniscus)가 몰드 상부에 생성되도록 매트릭스 형성 물질을 포함한 일정량의 수성 조성물로서 몰드를 가득 채우고;
- 몰드내 수성 조성물을 냉동시킨다음;
- 냉동 조성물에 냉동건조를 수행하거나 고체 상태 용해를 수행함으로써 냉동 조성물로부터 용매를 제거하고, 따라서 매트릭스 형성 물질의 다공성 네트워크를 얻는 단계를 포함하며,
몰드의 하부 표면이 상부의 냉동 메니스커스의 형태의 거울상이고, 거울-평면은 몰드의 테(rim)로 한정된 평면에 평행이며, 따라서 대칭성 상부 및 하부 표면을 가진 양쪽 볼록형 정제로서 성형된 제형을 얻는 것을 특징으로 한다.
수성 조성물은 종래의 냉각 공정에 의해 냉동될 수 있다. 예를들어, 혼합물을 원하는 제형의 크기와 형태에 대응하는 예형 몰드로 분산시키고 이어서 이 몰드를 냉동 선반 위에서 또는 냉동실에서 냉각시킴으로써 냉동시킬 수 있다. 별도로, 혼합물을 함유한 몰드를 냉각 가스 또는 증기, 이를테면 냉동 터널내 액화 질소의 기류를 통과시킬 수 있다. 냉동의 바람직한 방법에서, 조성물을 액화 질소가 주입되는 냉동 터널을 통과시키며, 액화 질소가 증발하고 얻어진 냉각 가스상 질소가 조성물 위를 통과한다. 몰드내 혼합물을 냉동시키는 다른 방법은 혼합물이 냉동될 때까지 드라이 아이스에서 몰드를 둘러싸는 것이다.
냉동 용액 또는 분산액에서 용매를 제거하는 가장 잘알려진 방법은 진공하에 용매의 승화에 의한 혼합물의 용매 제거를 포함하는 냉동건조이다. 필요하다면, 냉동 조성물을 승화 공정이 수행되기 전에 냉각 저장소에 저장할 수 있다. 승화는 몰드내 냉동 조성물을 감압하에 있게 하고, 필요하다면, 승화를 돕도록 열을 제어 적용함으로써 동결 건조기에서 수행될 수 있다. 압력은 4 mmHg(533 Pa) 이하, 예를들어 0.3 mmHg(40 Pa) 이하, 예를들어 0.1 내지 0.2 mmHg(13.3 내지 26.6 Pa) 또는 심지어 0.05 mmHg(6.7 Pa) 이하일 수 있다. 동결 건조기에서 초기 온도는 에를들어 60℃ 정도로 높을 수 있으며 이 온도는 냉동 조성물의 온도가 증가됨에 따라 감소될 수 있다(예 40℃까지). 다양한 방법과 개선책이 명세서 바로 전반부에서 인용한 참고문헌에 기재되어 있다. 냉동 조성물은 또한 냉동건조 전에 몰드로부터 제거될 수 있다.
제형은 또한 고체화 샘플로부터 고체 용매를 제거하는 고체-상태 용해 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 종래 방법에서, 한가지 또는 그 이상의 분배 매트릭스 형성제를 제일 용매에 용해시키거나 분산시키고, 냉동한다음 이어서 제이 용매의 응고점에서 또는 이 응고점 이상에서 그리고 제일 용매의 응고점에서 또는 이 응고점 이하에서 제이 용매와 접촉시킨다. 응고 상태에서 제일 용매는 실질적으로 제이 용매와 혼합될 수 있으며, 이에 비해 매트릭스 형성제는 실질적으로 제이 용매에 불용성이다. 제일 용매는 이로서 실질적으로응고 매트릭스로부터 제거되어 실질적으로 제일 용매가 없는 고체 매트릭스를 얻는다. 전형적으로, 제일 용매는 물이며 제이 용매는 에탄올이다.
본 발명에 따른 방법에 의해 얻어질 수 있는 양쪽 볼록형 제형은 다양한 크기로 제조될 수 있다. 몰드의 부피는 편리하게도 300 내지 2,000 mm3(0.3 내지 2 ml)이며 제형의 부피는 350 내지 2,500 mm3(0.35 내지 0.8 ml)이다. 바람직하게도, 몰드의 부피는 350 내지 800 mm3(0.35 내지 0.8 ml)이며 제형의 부피는 450 내지 1,000 mm3(0.45 내지 1 ml)이다. 바꾸어 말하자면, 넘치는 충진 또는 몰드 위 볼록 메니스커스의 부피는 몰드 자체 부피의 30% 이하일 수 있다. 일반적으로 말하자면 상기 과도 충진은 몰드 부피의 20% 내지 약 26%일 것이다. 과도 충진의 범위 외에도, 볼록 메니스커스이 크기는 수성 조성물과 몰드의 테를 형성하는 물질 사이의 접촉각과 수성 조성물의 표면장력에 의해 구속된다. 과도 충진이 클수록, 요철면의 곡률이 커질 것리라는 사실은 중요하다. 이것은 차례로 파쇄성의 감소 및 취급 특성의 개선 두가지 모두를 극대화한다.
몰드의 최대 깊이는 편리가헤도 3.4 내지 6 mm이거나; 몰드내 냉동 조성물의 최대 두께는 5.0 내지 8.5 mm이다. 이러한 최대 거리는 몰드의 테에 수직인 축을 따라 측정되고 몰드의 상부 메니스커스의 최상단점과 몰드 하부의 최하단점을 통하는 거리이다. 보다 낮은 수치는 얻어진 제형이 너무 얇아서 이들의 강도가 때로 불충분하므로 일반적으로 바람직하지 않으며, 이에 비해 두께에 대해 보다 큰 수치는 특히 용매를 제거하기 위한 냉동건조를 이용할 때 이러한 냉동 조성물로부터 모든 용매를 효과적으로 제거하는데 어려움 때문에 때로 바람직하지 않다.
몰드의 테로 한정된 표면 면적은 전형적으로 100 내지 500 mm2이며 둥근 형태를 가진다. 둥근 형태는 그의 파쇄성을 감소시킴으로서 제형의 기계 강도에 기여한다. 이 둥근 형태는 원형, 타원형, 장원형, 편원형 또는 다각형일 수 있으며, 다각형은 내부각이 90°라면 둥근 코너를 가지는 것이 바람직하다.
예를들어 몰드는 금속판(예를들어 알루미늄 판)에 있는 함몰부일 수 있다. 이 판은 한 개 이상의 함몰부를 함유할 수 있으며, 각 함몰부는 성형 제품의 원하는 크기에 대응하는 크기와 형태로 되어 있다. 그러나 몰드는 또한 필름 재료의 시트에 있는 함몰부일 수 있다. 필름 재료는 한 개 이상의 함몰부를 함유할 수 있다. 필름 재료는 약제 정제 및 유사한 치료약 형태를 포장하기 위해 사용되는 종래의 블리스터 포장재로 사용된 것과 유사할 수 있다. 예를들어, 필름 재료는 열형성에 의해 형성된 함몰부가 있는 열가소성 물질로 제조될 수 있다. 바람직한 필름 재료는 탈크-충진 폴리프로필렌 필름 또는 폴리비닐 클로라이드 필름이다. 폴리비닐 클로라이드/폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리비닐 클로라이드/폴리테트라플루오르에틸렌 또는 폴리비닐 클로라이드/폴리비닐리덴 클로라이드/폴리에틸렌과 같은 필름 재료의 적층체가 또한 사용될 수 있다.
냉동건조를 이용하는 경우, 냉동 물질의 용이한 방출을 위해 피복되거나 라이닝되어 있는 몰드에서 매트릭스 물질 용액을 냉동시키는 것이 바람직하다. 바람직한 몰드는 수성 조성물과 접촉되는 표면상에 구워 굳힌 실리콘/시메티콘 층으로 임의로 실리콘화된, 탈크-충진 폴리프로필렌 시트로 제조된 열형성 컵이다.
몰드 하부의 프로파일과 부피는 이하 기재된 바와 같이 측정될 수 있다. 원하는 둥근 형태이고 원하는 부피와 평편한 하부(몰드의 테에 평행)를 가진 제일 몰드를 최종 제형이 제조될 수성 용액으로 원하는 범위로 넘치게 충진한다. 이것을 냉동과 용매 제거에 의해 제형으로 처리한다. 메니스커스의 부피는 몰드에 첨가된 부피로부터 몰드 부피를 빼거나, 또는 별도로 메니스커스 상부 표면을 기술한 많은 방정식으로부터 부피를 계산함으로써 측정될 수 있다. 이러한 한가지 방식은 제형을 한가지 또는 그 이상의 대칭 평면을 따라 세분하고, 대칭 평면이 메니스커스의 상부 표면에 교차하는 단면을 측정하고 이 교차점을 기술하는 방정식을 결정하는 것을 포함한다. 타원이 이러한 교차점을 적절히 기술한다고 안전하게 추정할 수 있으므로, 긴 지름과 작은 지름의 측정으로 각 방정식에 필요한 변수를 쉽게 제공한다. 그후 다양한 대칭 평면(이에 따라 단면이 만들어짐)을 가진 메니스커스의 상부 표면의 교차점에 대한 방정식을 메니스커스의 상부 표면을 기술하는 방정식을 유도하는데 사용할 수 있으며, 공지된 적분법을 이용하여, 메니스커스의 부피를 계산할 수 있다. 이와 같이 얻어진 정보로써 양쪽 볼록형 대칭 제형을 얻기 위하여 몰드를 어떻게 재성형하는지를 계산하여 진행시킬 수 있다. 예를들어, 몰드 부피가 메니스커스 부피에 의해 감소되도록 최초 몰드 깊이가 어느 정도 감소될 필요가 있는 지를 계산할 수 있으며, 이어서 몰드 하부에 상부 메니스커스의 거울상을 추가할 수 있다. 이 과정은 볼록 하부가 결국 사용될 상단에 메니스커스의 형태와 부피 두가지 모두를 가진다는 것을 보장한다. 그후 이 계산으로 얻어진 데이터를 볼록형 몰드가 금속으로 성형될 수 있도록 몰드의 제조업자에게 제공한다.
수성 조성물은 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 또는 발포체와 같은 다양한 형태일 수 있다. 본 기술의 숙련자는 이들 각각을 제조하는 허용될 수 있는 방법을 인정할 것이다. 냉동되고 용매 제거되는 조성물에서 용매로서 물을 사용하는 것이 바람직하다. 조성물의 어느 한 성분의 용해도, 분산성 또는 수화성을 증가시키는데 필요하다면 추가의 공용매(이를테면 알코올)가 또한 사용될 수 있다.
제형은 다음 매트릭스 형성 물질의 다공성 네트워크를 포함한다:
i) 수용성, 수화성 겔 또는 발포-형성 물질,
ii) 겔 또는 발포-형성 물질용 경화제(rigidifying agent), 및 임의로
iii) 한가지 또는 그 이상의 아미노산.
적합한 수용성, 수화성 겔 또는 발포-형성 물질은 젤라틴, 젤라틴 A, 젤라틴 B, 유체 젤라틴, 변형 유체 젤라틴, 젤라틴 유도체, 알부민, 콩섬유 단백질, 밀과 차전자 종자 단백질, 감자 단백질, 파파인과 같은 단백질 함유 물질; 코아세르베이트 난 레시틴, 또는 레시틴과 같은 인지질; 아카시아, 구아, 아가, 로커스트 빈, 크산탄 및 트라가칸트 검과 같은 검; 알기네이트(폴리만누론산), 키토산, 카라게난, 덱스트란, 덱스트린, 말트린(말토덱스트린), 펙틴(폴리갈락우론산), 미결정 셀룰로스, 콘 시럽 고형물, 콘작(konjac)분, 쌀분, 밀 글루텐과 같은 폴리사카라이드; 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 히드록시에틸셀룰로스와 같은 합성 폴리머; 및 젤라틴-아카시아 복합체와 같은 폴리펩티드/단백질 또는 폴리-사카라이드 복합체를 각각 단독으로 또는 조합하여 포함한다.
적합한 경화제는 모노사카라이드, 선형 및 사이클릭 올리고사카라이드 및 폴리사카라이드, 예를들어 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 덱스트로스, 프룩토스, 슈크로스, 락토스, 말토스, 갈락토스, 트레할로스; 시클로덱스트린과 같은 사이클릭 슈가 예를들어 베타-시클로덱스트린 및 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린; 덱스트란, 덱스트린을 포함하며; 추가로 인산나트륨, 염화나트륨, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트, 천연 점토, 또는 그 조합물과 같은 무기 물질을 포함한다. 바람직한 경화제는 만니톨이다.
적합한 아미노산은 탄소원자수가 2 내지 12개이며, 예를들어 글리신, L-알라닌, L-아스파르트산, L-글루탐산, L-히드록시프롤린, L-이소류신, L-류신, L-페닐알라닌, 또는 그의 조합물이다. 글리신이 바람직한 아미노산이다. 매트릭스 형성 성분 중 한가지로서 글리신을 함유한 제형은 다음의 몇가지 장점이 있다: 수성 매질에서 신속한 용해 및 붕괴, 감미로운 맛과 감촉, 영양가, 저칼로리 함량 및 비카리에스 유발성. 특히 중요한 것은 이들 제형이 최소의 균열 또는 재용융으로 제조될 수 있으며 이들이 균일한 다공성과 적합한 취급 강도, 즉 정상의 제조와 취급 조건하에 붕괴 또는 분쇄에 대한 저항성이 있다는 사실이다. 이들 후자 특성은 후충진 공정의 유용성에 기여하며 이로서 활성 성분이 위약 또는 비충진 제형상에 충진된다.
바람직한 매트릭스 형성제는 약제 등급 젤라틴, 펙틴(가수분해 안되거나, 부분적으로 가수분해되거나 가수분해됨), 글리신 및 만니톨을 포함한다. 매트릭스 형성제의 특히 바람직한 조합물은 젤라틴, 글리신 및 만니톨을 포함한다.
다음 단락에서 언급된 퍼센트와 비율은 모두 중량이다.
매트릭스를 제조하기 위한 물질의 용액 또는 분산액은 겔 또는 발포 형성 물질 0.1중량% 내지 15 중량%, 특히 1% 내지 5%, 보다 구체적으로 1.2% 내지 3%를 함유할 수 있다. 추가로 아미노산 0.5% 내지 10%, 특히 0.8중량% 내지 2.5중량%와 경화제 0.5% 내지 10%, 특히 1% 내지 4%를 함유할 수 있으며, 잔량은 용매와 이후 언급되는 제이 성분이다.
이들 물질 사이의 비율은 일정 범위내에서 달라질 수 있다. 구체적으로 수용성, 수화성 겔 또는 발포-형성 물질의 중량에 대해 아미노산의 총량의 중량비는 1:1 내지 1:3이다. 바람직한 비율은 1.5:1이다. 경화제의 양에 대한 수용성, 수화성 겔 또는 발포-형성 물질의 양의 중량비는 2:1 내지 1:2이다. 바람직한 비율은 1.5:2이다.
전형적으로, 수성 조성물에서 물의 총량에 대한 비용매 성분의 총량의 중량비는 약 1:9 내지 1:33, 특히 약 1:13 내지 1:30, 예를들어 약 1:20이다.
급속 용해 고체 제형은 구체적으로 활성 성분을 일정 단위량으로 투여하거나, 조제하거나 또는 그 반대로 활용할 필요가 있는 경우 많은 응용이 발견된다. 활성 성분은 특히 인체 또는 수의용 약물 물질이다.
급속 용해 고체 제형에 사용된 활성 성분은 피복 형태로 존재할 수 있다. 예를들어, 미립자 형태로 존재할 수 있으며 활성 성분의 입자를 공정 희석제, 현탁액 또는 경구 또는 다른 점막강의 수성 환경, 또는 이 활성 성분을 용해시키거나 열화시키는 다른 환경 조건으로부터 보호하도록 적합한 코팅제로 코팅할 수 있다. 이들 코팅 물질은 특성이 친수성이거나 소수성인 천연 또는 합성 폴리머 또는 지방산, 글리세라이드, 트리글리세라이드 및 그의 혼합물과 같은 다른 소수성 물질로부터 선택될 수 있다. 이러한 방식으로, 활성 또는 생활성 제의 맛이 차단될 수 있으며, 동시에 고체 제형은 생리 희석제와 접촉시 신속히 용해되게 한다. 본 발명에 따라 코팅될 수 있는 쓴 활성 성분의 일예는 아세타미노펜, 이부프로펜, 클로르페니라민 말레에이트, 슈도-에페드린, 덱스트로메토판, 시사프라이드, 돔페리돈, 리스페리돈을 포함한다. 약제 적용은 점막접착성이 있거나 약물을 제어된 속도로 분해하도록 디자인된 제형; 약물을 눈, 질, 직장 및 다른 신체 강에 분배되도록 디자인된 투약 유니트; 액체 제제를 대체하도록 디자인된 고체 제형; 재용매화(물을 탐) 후 국소 적용을 위한 건식 치료약 제제; 국소 적용용 치료약 유니트 또는 시트 제제; 불유쾌한 관능 특성을 나타내는 약물의 보다 입에 맞는 제형의 제제; 정제 또는 캡슐을 상키기 어려운 사람에게 약물 경구 분배를 위해 제형을 포함한다.
영양제, 비타민, 다른 활성 성분, 감미제, 향미제, 착색제, 계면활성제, 보존제, 산화방지제, 점도 증가제, 미네랄, 진단제, 비료 및 살충제와 같은 제이 성분이 또한 이 제형의 제제에 혼합될 수 있다.
제형을 제조하는 용액 또는 현탁액은 추가로 이전에 언급된 제이 성분을 함유할 수 있다. 크산탄검 또는 폴리아크릴산 폴리머 및 그의 염(또한 카르보머 또는 카르복시비닐 폴리머, 예 CarbopolTM로 지칭됨)이 점도를 증가시키거나, 현탁액에서 혼합물의 성분을 유지하기 위해 첨가될 수 있다.
본 발명은 또한 이전에 설명한 방법 중 어느 하나에 의해 얻어질 수 있는 양쪽 볼록형, 급속붕괴 고체 제형을 제공한다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 양쪽 볼록형 정제가 붕괴되는 속도는 전반적으로 또는 적어도 대부분 매트릭스 형성제의 선택, 그 농도 및 응고/용매 제거 공정 조건에 의존한다. 구체적으로, 이후 기재된 실시예에서 언급된 크기의 제형은 예를들어 약 10 초 미만으로 및 일반적으로 보다 빠르게 예를들어 약 5 초 미만 또는 심지어 더 적은, 예를들어 1 내지 2 초이내에 신속히 용해되고 분산될 것이다.
제형은 물에서, 예를들어 10 초 미만으로 신속히 분산된다. 제형의 붕괴 시간은 문헌(British Pharmacopoeia, 1980, Vol II, Appendix XII A)에 기재된, 그러나 표준 2.00 mm 와이어 메쉬가 스테인레스강 40 메쉬 스크린으로 대체된 표준 정제 붕괴 장치를 이용하여 물에 의해 제형이 충분히 신속히 붕괴될 수 있는 지를 검사하여 측정된다. 샘플 제품을 물 표면 위에 놓은 건조 튜브에 넣는다. 장치를 가동하고 샘플을 20℃에서 물에 침지시킨다. 샘플은 액체 표면에 분산되며 고체 잔류물은 10 초 이내, 바람직하게는 5 초 이내 및 이상적으로는 1 내지 2 초 이내에 40 메쉬 스크린을 통과한다.
본 발명을 활성 성분이 약제제인 다음 실시예에 의해 추가로 예시한다. 본 발명에 따른 방법과 이에 의해 얻어질 수 있는 제형이 많은 다른 형태의 활성 성분에 적용될 수 있다는 사실이 이해될 것이다.
실험편
본 발명에 따라 볼록 몰드를 정의하는 많은 필수 변수를 다음 표 1에 제시한다. 다음 변수가 제시된다:
Vt: 제형 부피
Sc: 몰드 테에 의해 한정된 표면
Hc: Sc에 수직인 몰드 측벽의 높이
Hm: 메니스커스의 높이(또한 몰드 볼록 하부의 깊이)
Ht: 제형의 총 높이 = Hc + 2 Hm
Curve 1 (2): 대칭 평면의 하나에 따라 제일(제이) 교차 단면이 있는 메니스커스의 상부 표면의 교차점을 기술하는 타원 곡선을 정의하는 긴 및 작은 축의 수치
Vc: Sc x Hc에 의해 제공된 몰드 일부 부피
Vm: (Vt-Vc)/2에 의해 제공된 몰드의 메니스커스 또는 볼록 하부의 부피
사각형 정제는 도 7에 도시되어 있으며, 편원형 정제는 도 4에 도시되어 있고, 타원형 정제는 도 1과 도 10에 도시되어 있고 둥근 정제는 도 11에 도시되어 있다.
변수/형태 사각형 정제 편원형 정제
Vt = 부피전체 500 mm3 1,000 mm3
Sc = 표면중앙 길이 = 11 mm둥근 코너 r = 1.4 mm면적 = 119.8 mm2 길이 = 20 mm둥근 코너 r = 5 mm면적 = 178.54 mm2
Hc = 높이중앙 2.00 mm 2.70 mm
Hm = 높이메니스커스 1..80 mm(90%) 2.20 mm(81.5%)
Ht = 높이전체 5.60 mm 7.10 mm
Curve 1 긴 축 = 11 mm작은 축 = 3.6 mm 긴 축 = 20 mm작은 축 = 4.4 mm
Curve 2 긴 축 = 14.4 mm작은 축 = 3.6 mm 긴 축 = 10 mm작은 축 = 4.4 mm
Vc = 부피중앙= Sc x Hc 239.6 mm3(47.9 %) 482.06 mm3(48.2 %)
Vm = 부피메니스커스= (Vt-Vc)/2 130.2 mm3(26 %) 258.97 mm3(25.8 %)
변수/형태 타원형 정제 둥근 정제
Vt = 부피전체 500 mm3 1,000 mm3
Sc = 표면중앙 길이 = 17 mm둥근 코너 r = 9.3 mm면적 = 124.17 mm2 r = 8.4 mm면적 = 221.67 mm2
Hc = 높이중앙 2.25 mm 2.34 mm
Hm = 높이메니스커스 1.75 mm(77.8%) 1.85 mm(79.1%)
Ht = 높이전체 5.75 mm 6.53 mm
Curve 1 긴 축 = 17 mm작은 축 = 3.5 mm 긴 축 = 16.8 mm작은 축 = 3.7 mm
Curve 2 긴 축 = 9.3 mm작은 축 = 3.5 mm 긴 축 = 16.8 mm작은 축 = 3.7 mm
Vc = 부피중앙= Sc x Hc 279.39 mm3(55.9 %) 518.71 mm3(51.2 %)
Vm = 부피메니스커스= (Vt-Vc)/2 110.31 mm3(22.1 %) 240.65 mm3(24.1 %)

Claims (24)

  1. 매트릭스 형성 물질의 다공성 네트워크를 포함한 급속붕괴 고체 제형의 제조방법으로서, 이 방법은
    - 볼록 메니스커스(meniscus)가 몰드 상부에 생성되도록 매트릭스 형성 물질을 포함한 일정량의 수성 조성물로서 몰드를 가득 채우고;
    - 몰드내 수성 조성물을 냉동시킨다음;
    - 냉동 조성물에 냉동건조를 수행하거나 고체 상태 용해를 수행함으로써 냉동 조성물로부터 용매를 제거하고, 따라서 매트릭스 형성 물질의 다공성 네트워크를 얻는 단계를 포함하며,
    몰드의 하부 표면이 상부의 냉동 메니스커스의 형태의 거울상이고, 거울-평면은 몰드의 테(rim)로 한정된 평면에 평행이며, 따라서 대칭성 상부 및 하부 표면을 가진 양쪽 볼록형 정제로서 성형된 제형을 얻는 것을 특징으로 하는 급속붕괴 고체 제형의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 몰드 부피가 300 내지 2,000 mm3(0.3 내지 2 ml)이며 제형 부피가 350 내지 2,500 mm3(0.35 내지 2.5 ml)인 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 몰드 부피가 350 내지 800 mm3(0.35 내지 0.8 ml)이며 제형 부피가 450 내지 1,000 mm3(0.45 내지 1 ml)인 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 몰드의 최대 깊이가 3.4 내지 6 mm이거나; 몰드내 냉동 조성물의 최대 두께가 5.0 내지 8.5 mm인 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 몰드의 테로 한정된 표면 면적이 100 내지 500 mm2이며 둥근 형태인 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 둥근 형태가 원형, 타원형, 장원형, 편원형 또는 다각형이며, 내부각도2가 90°이면 다각형이 둥근 코너를 가지는 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 몰드가 필름 플라스틱 물질의 시트 또는 금속판내에 함몰부가 있는 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 몰드가 폴리프로필렌 시트로 열형성된 컵이며, 시트 포면이 임의로 실리콘화되어 있는 제조방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 수성 조성물이 용액, 현탁액, 분산액, 에멀젼, 또는 발포체의 형태인 제조방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 매트릭스 형성 물질이 다음 물질을 포함하는 제조방법:
    i) 수용성, 수화성 겔 또는 발포-형성 물질,
    ii) 겔 또는 발포-형성 물질용 경화제, 및 임의로
    iii) 한가지 또는 그 이상의 아미노산.
  11. 제 10 항에 있어서, 겔 또는 발포-형성 물질이 각각 단독으로 또는 조합하여 젤라틴, 젤라틴 A, 젤라틴 B, 유체 젤라틴, 변형 유체 젤라틴, 젤라틴 유도체, 알부민, 콩섬유 단백질, 밀과 차전자 종자 단백질, 감자 단백질, 파파인과 같은 단백질 함유 물질; 코아세르베이트 난 레시틴, 또는 레시틴과 같은 인지질; 아카시아, 구아, 아가, 로커스트 빈, 크산탄 및 트라가칸트 검과 같은 검; 알기네이트(폴리만누론산), 키토산, 카라게난, 덱스트란, 덱스트린, 말트린(말토덱스트린), 펙틴(폴리갈락우론산), 미결정 셀룰로스, 콘 시럽 고형물, 콘작(konjac)분, 쌀분, 밀 글루텐과 같은 폴리사카라이드; 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 히드록시에틸셀룰로스와 같은 합성 폴리머; 및 젤라틴-아카시아 복합체와 같은 폴리펩티드/단백질 또는 폴리-사카라이드 복합체인 제조방법.
  12. 제 10 항에 있어서, 경화 물질이 모노사카라이드, 선형 또는 사이클릭 올리고사카라이드, 폴리사카라이드, 또는 무기 물질, 또는 그의 조합물인 제조방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 경화 물질이 만니톨, 크실리톨, 소르비톨, 덱스트로스, 프룩토스, 슈크로스, 락토스, 말토스, 갈락토스, 트레할로스; 베타-시클로덱스트린 또는 2-히드록시프로필-베타-시클로덱스트린 중에서 선택된 사이클릭 슈가, 덱스트란, 덱스트린; 덱스트란, 덱스트린; 인산나트륨, 염화나트륨, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 마그네슘 트리실리케이트, 천연 점토, 또는 그 조합물 중에서 선택된 무기 물질인 제조방법.
  14. 제 10 항에 있어서, 아미노산이 글리신, L-아스파르트산, L-글루탐산, L-히드록시프롤린, L-이소류신, L-페닐알라닌, 또는 그의 조합물인 제조방법.
  15. 제 10 항에 있어서, 매트릭스 형성 물질이 다음 물질을 포함하는 제조방법:
    i) 수용성, 수화성 겔 또는 발포-형성 물질 0.1% 내지 15%(w/w);
    ii) 겔 또는 발포-형성 물질용 경화제 0.5% 내지 10%(w/w); 및 임의로
    iii) 한가지 또는 그 이상의 아미노산 0.5% 내지 10%(w/w).
  16. 제 15 항에 있어서, 매트릭스 형성 물질이 다음 물질을 포함하는 제조방법:
    i) 수용성, 수화성 겔 또는 발포-형성 물질 1.2% 내지 3%(w/w);
    ii) 겔 또는 발포-형성 물질용 경화제 1% 내지 4%(w/w); 및 임의로
    iii) 한가지 또는 그 이상의 아미노산 0.8% 내지 2.5%(w/w).
  17. 제 10 항에 있어서, 수용성, 수화성 겔 또는 발포-형성 물질의 중량에 대해 아미노산의 총량의 중량비는 1:1 내지 1:3이며; 경화제의 양에 대한 수용성, 수화성 겔 또는 발포-형성 물질의 양의 중량비는 2:1 내지 1:2이며; 수성 조성물에서 물의 총량에 대한 비용매 성분의 총량의 중량비는 1:9 내지 1:33인 제조방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 수용성, 수화성 겔 또는 발포-형성 물질의 중량에 대해 아미노산의 총량의 중량비는 1:1.5이며; 경화제의 양에 대한 수용성, 수화성 겔 또는 발포-형성 물질의 양의 중량비는 1.5:2이며; 수성 조성물에서 물의 총량에 대한 비용매 성분의 총량의 중량비는 1:13 내지 1:30인 제조방법.
  19. 제 1 항에 있어서, 수성 조성물이 활성 성분으로서 인체 또는 수의용 약물 물질인 제조방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 수성 조성물이 추가로 영양제, 비타민, 다른 활성 성분, 감미제, 향미제, 착색제, 계면활성제, 보존제, 항산화제, 점도 증가제, 미네랄, 진단제, 비료 또는 살충제를 함유하는 제조방법.
  21. 제 19 항에 있어서, 약물이 시사프라이드[(±)-시스-4-아미노-5-클로로-N-[1-[3-(4-플루오로페녹시)프로필]-3-메톡시-4-피페리딘일]-2-메톡시-벤즈아미드 모노히드레이트]인 제조방법.
  22. 제 1 항에 있어서, 매트릭스 물질이 물에 의해 20℃에 10 초 이내에 붕괴될 수 있는 것인 제조방법.
  23. 제 1 내지 22 항의 제조방법 중 어느 하나에 의해 얻어질 수 있는 급속붕괴 고체 제형.
  24. 규칙적인 패턴으로 배열된 복수의 몰드를 포함하는 제 1 내지 22 항의 제조방법 중 어느 하나에 사용하기 위한 필름 플라스틱 물질 또는 금속으로 된 시트로서, 각 몰드의 하부 표면의 형태가 상부의 일정 볼록 메니스커스의 형태의 거울상이며, 거울-평면이 몰드 테로 한정된 평면에 평행하며, 따라서 시트가 대칭적인 상부 및 하부 표면을 가진 양쪽 볼록형 정제로서 성형된 제형을 제조하는데 적합한 것을 특징으로 하는 시트.
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