KR20000010596A - 중추신경계 질환의 예방 및 치료를 위한 약제학적 조성물 - Google Patents

중추신경계 질환의 예방 및 치료를 위한 약제학적 조성물 Download PDF

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Abstract

중추신경계 질환에 걸리기 쉬운 환자 또는 중추신경계 질환을 앓고있는 환자는, 유효량의 아릴 치환 지방족 아민 화합물, 아릴 치환 올레핀 아민 화합물 또는 아릴 치환 아세틸렌 아민 화합물을 투여함으로써 치료된다. 대표적인 화합물은 (E)-N-메틸-5-(3-피리디닐)-4-펜텐-2-아민이다.

Description

중추신경계 질환의 예방 및 치료를 위한 약제학적 조성물
중추신경계 질환은 일종의 신경질환이다. 중추신경계 질환은 약물에 의해 유발될 수도 있고; 유전적 소질, 감염 또는 외상에 기인할 수도 있고; 또는 원인불명의 병인론 때문일 수도 있다. 중추신경계 질환으로는 신경정신 질환, 신경 질환 및 정신병 등이 있으며; 신경퇴행성 질환, 거동 장해, 인지 장애 및 인지 정서 장애가 포함된다. 중추신경계 기능부전으로 인해 야기되는 임상징후를 갖는 중추신경계 장애(즉, 신경전달물질 유리 농도의 이상에서 오는 질환, 신경전달물질 수용체 성질의 이상에서 오는 질환 및/또는 신경전달물질과 신경전달물질 수용체간 상호작용의 이상에서 오는 질환)가 몇가지 알려져 있다. 몇몇 중추신경계 질환은 콜린성 물질의 결핍, 아드레날린성 물질의 결핍, 도파민성 물질의 결핍 및/또는 세로토닌성 물질의 결핍에 기인할 수 있다. 비교적 흔히 발생하는 중추신경계 장애로는 초로성 치매(젊을 때 발병하는 알쯔하이머 질환), 노인성 치매(알쯔하이머형의 치매), 파킨슨씨병을 포함하는 파킨슨 질환, 헌팅톤 무도병, 지발성 운동이상증, 운동과다증, 조증, 주의력 결핍 장애, 불안증, 실독증(失讀症), 정신분열증 및 투렛 증후군이 있다.
알쯔하이머형 노인성 치매(SDAT)는 쇠약성 신경퇴행 질환으로, 주로 노인들에게서 발명하는데, 점차적으로 지능과 인격을 쇠퇴시킬 뿐 아니라 기억, 인지력, 이성, 방향감각 및 판단력을 상실시키는 것을 특징으로 한다. 이 질병의 한가지 특징은 콜린계 기능의 저하가 관찰된다는 것인데, 구체적으로는 콜린성 신경(즉 아세틸콜린을 분비하는 신경으로, 아세틸콜린은 학습과 기억 기전에 관여하는 신경전달물질이라고 믿어진다)의 결핍이 심각하다(John 등, Intern. J. Neurosci., Vol. 50, p. 147(1990); Perry, Br. Med. Bull., Vol. 42, p.63(1986) 및 Sitaram 등, Science, Vol. 201, p.274(1987)). 알쯔하이머형 노인성 치매가 진행되는 동안 니코틴성 아세틸콜린성 수용체(이 수용체는 니코틴 및 기타 고친화성의 니코틴 유사 효능제와 결합한다)가 고갈되는 것이 관찰되었다(Giacobini, J. Neurosci. Res., Vol. 27, p. 548(1990) 및 Baron, Neurology, Vol. 36, p. 1490(1986) 참조). 이와 같이, 아세틸콜린 대신 니코틴성 수용체를 직접 활성화시킬 수 있는 치료제 또는 이러한 니코틴성 수용체의 손실을 최소화시키는 작용을 하는 치료제를 제공하는 것이 바람직할 것이다.
알쯔하이머형 노인성 치매를 치료하기 위한 시도들이 이루어져 왔다. 그 예를 들면 니코틴은 동물에 급성투여되는 경우에는 니코틴성 콜린성 수용체를 활성화시키는 능력을 가졌으며, 만성투여되는 경우에는 상기 수용체의 수를 증가시키는 능력을 가졌다는 것이 보고되었다(Rowell, Adv, Behav. Biol., Vol. 31, p.191(1987) 및 Marks, J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 226, p.817(1983)). 또한 니코틴은 뇌조직에서의 아세틸콜린의 분비를 유도하고 인지 기능을 개선시키며 주의력을 높이는데 직접 작용할 수 있다는 것도 보고되었다(Rowell 등, J. Neurochem., Vol. 43, p. 1593(1984); Sherwood, Human Psychopharm., Vol. 8, pp.155-184(1993); Hodges 등, Bio. of Nic., Edit. by Lippiello 등, p.157(1991); Sahakian 등, Br. J. Psych., Vol. 154, p.797(1989) 및 Leeson의 미국 특허 4,965,074와 Lippiello 등의 미국 특허 5,242,935호). 알쯔하이머형 노인성 치매를 치료하는 다른 방법은, Caldwell 등의 미국 특허 5,212,188호와 5,227,391 및 유럽 특허출원 588,917호 등에 보고된 바 있다. 알쯔하이머형 노인성 치매를 치료하기 위해 보고된 또 다른 방법은 태크린염산(tacrine hydrochloride)을 함유하고 있는 캅셀제 코그넥스(Cognex)를 이용하는 것인데, 상기 약물은 보고된 바에 의하면 상기 약물을 투여한 환자의 체내 아세틸콜린의 농도를 보존시켜 준다. 상기 약물은 워너-람버트사의 파크-데이비스 디비젼으로부터 구입할 수 있다.
파킨슨 질환(PD)은 소모성 신경퇴행 질환으로, 현재로서는 원인불명이며, 진전(震顫)과 근육 강직성을 특징으로 한다. 이 질환의 특징은 도파민성 뉴런(즉 도파민을 분비하는 신경세포)의 퇴화와 관련있는 것으로 보인다. 이 질환의 한가지 증상으로서 상기 도파민성 뉴런과 연관되어 있고 또 도파민의 분비 과정을 조절한다고 믿어지는 니코틴성 수용체의 손실을 수반한다는 것이 관찰되었다(Rinne 등, Brain Res., Vol. 54, pp.167-170(1991) 및 Clark 등, Br. J. Pharm., Vol. 85, pp.827-835(1985)). 니코틴은 파킨슨 질환의 증상을 악화시킬 수 있다는 사실 역시 보고된 바 있다(Smith 등, Rev. Neurosci., Vol. 3(1), pp.25-43(1982)).
파킨슨 질환을 치료하기 위한 시도들이 이루어져 왔다. 파킨슨 질환을 치료하기 위해 보고된 한가지가 시네멧 CR(Sinemet CR)인데, 이는 카르비도파와 레보도파 혼합물을 함유하고 있는 서방정으로서 듀퐁 머크 제약회사로부터 구입할 수 있다. 파킨슨 질환을 치료하기 위해 보고된 다른 하나는 엘데프릴(Eldepryl)인데, 이는 셀레필린염산(selefiline hydrochloride)을 함유하고 있는 정제로서 소머셋 제약회사로부터 구입할 수 있다. 파킨슨 질환을 치료하기 위해 보고된 또 하나는 팔로델(Parlodel)인데, 이는 브로모크립틴 메실레이트를 함유하고 있는 정제로서 산도스 제약회사로부터 구입할 수 있다. 파킨슨 질환과 여러 다른 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 또 다른 방법은 Berliner 등의 미국 특허 5,210,076호에서 보고되었다.
투렛 증후군(TS)은 상염색체 우성 신경정신 장애로서, 신경학상의 증상 및 거동상의 증상을 특징으로 한다. 전형적인 증상으로는 (ⅰ) 21세 이전의 발병, (ⅱ) 반드시 함께 수반되는 것은 아니지만 다발성 운동성 경련과 음성 경련, (ⅲ) 경련의 임상 현상학에 있어서의 변화 및 (ⅳ) 1년 이상의 기간 동안 반일상적인 경련 발생을 포함한다. 운동성 경련에는 일반적으로, 눈 깜박임, 머리 경련, 어깨 으쓱임 및 얼굴 찌푸림 등이 포함되고; 한편 음성 경련에는 목 킁킁거림(throat clearing), 코 훌쩍거림, 소리지름, 혀차는 소리 및 문맥에 맞지 않는 단어를 중얼거림 등이 포함된다. 투렛 증후군의 병태생리는 현재 알려져 있지 않지만, 신경전달의 기능부전이 이 질환과 관련되어 있다고 믿어진다(Calderon-Gonzalez 등, Intern. Pediat., Vol. 8(2), pp.176-188(1993) 및 Oxford Textbook of Medicine, Eds. Weatherall 등, Chapter 21.218(1987) 참조).
니코틴의 약리작용이 투렛 증후군과 관련된 증상들을 억제하는데 유리하다고 보고되었다(Devor 등, The Lancet, Vol. 8670, p.1046(1989); Jarvik, British J of Addiction, Vol. 86, pp. 571-575(1991); McConville 등, Am. J. Psychiatry, Vol. 148(6), pp.793-794(1991); Newhouse 등, Brit. J. Addic., Vol. 86, pp 521-526(1991); McConville 등, Biol. Psychiatrv, Vol. 31, pp.832-840(1992); 및 Sanberg 등, Proceedings from Intl. Symp. Nic., S39(1994) 참조).
또한, 할로페리돌 성분으로서 맥네일 제약회사로부터 구입할 수 있는 할돌(Haldol); 클로니딘 성분으로서 베링거 인겔하임 제약회사로부터 구입할 수 있는 카타프레스(Catapres); 피모자이드 성분으로서 게이트 제약회사로부터 구입할 수 있는 오랍(Orap); 플루페나진 성분으로서 브리스톨-마이어 스퀴브사의 아포테콘 디비젼으로부터 구입할 수 있는 프롤릭신(Prolixin); 및 클로나제팜 성분으로서 호프만-라 로슈사로부터 구입할 수 있는 클로노핀(Klonopin)을 사용하여 투렛 증후군을 치료하는 방법도 보고되었다.
주의력 결핍 장애(ADD)는 청소년이나 성인에게도 발명될 수 있기는 하나 주로 아동에게 발명되는 장애이다(Vinson, Arch. Fam. Med., Vol. 3(5), pp.445-451(1994); Hechtman, J. Psychiatry Neurosci., Vol. 19(3), pp.193-201(1994); Faraone 등, Biol. Psychiatry, Vol. 35(6), pp.398-402(1994) 및 Malone 등, J. Child Neurol., Vol. 9(2), pp.181-189(1994)). 이 질환에 걸린 사람들은 통상적으로 집중, 청취, 학습 및 임무 완수가 어려워, 들떠 있고 안절부절하지 못하며 충동적이고 쉽게 마음이 산란해진다. 과활동성 주의력 결핍 장애(ADHD)는 주의력 결핍 장애의 증상들 뿐 아니라 과도한 활동성(예를 들면 들떠있음과 신체 움직임) 증상을 포함한다. 주의력 결핍 장애를 치료하는 시도에는, 디트로암페타민 황산염을 함유하는 서방형 캅셀제로서 스미스 클라인 비참 제약회사로부터 구입할 수 있는 덱세드린(Dexedrine); 메틸페니데이트 염산을 함유하는 정제로서 시바 제약회사로부터 구입할 수 있는 리탈린(Ritalin); 및 프리몰린을 함유하는 정제로서 아보트 라보라토리로부터 구입할 수 있는 사일러트(Cylert)의 투여가 수반된다. 더욱이, 사람에게 니코틴을 투여하면 그 사람의 선택적 및 지속적인 주의력을 개선시킨다고 보고되었다(Warburton 등, Cholinergic control of cognitive resorces Neuropsychobiology, Eds. Mendlewicz 등, pp.43-46(1993)).
정신분열증은 망상, 긴장된 행동 및 두드러진 환각등의 정신병 증상을 특징으로 하며, 궁극적으로는 정신분열증을 앓는 환자의 정신사회적 정서가 심하게 쇠퇴한다. 전통적으로 정신분열증은, 클로네제팜을 함유하는 정제로서 사용되고 호프만-라 로슈사로부터 구입할 수 있는 클로노핀(Klonopin); 클로르프로마진을 함유하는 정제로서 사용되고 스미스클라인 비참 제약회사로부터 구입할 수 있는 토라진(Thorazine); 및 클로자핀을 함유하는 정제로서 산도스 제약회사로부터 구입할 수 있는 클로자릴(Clozaril)을 사용하여 치료되었다. 이러한 신경이완제들은 중추신경계의 도파민성 경로와 상호작용하는 결과, 효과를 발휘하는 것으로 믿어진다. 또한, 정신분열증에 걸린 사람들에게 나타나는 도파민성 기능장애가 보고되었다(Lieberman 등, Schizophr. Bull., Vol. 19, pp.371-429(1993) 및 Glassman, Amer. J. Psychiatry, Vol. 150, pp.546-553(1993)). 정신분열증과 연관된 신경전달물질의 기능장애를 초래하는데 니코틴이 유력하다고 보고되었다(Merriam 등, Psychiatr. Annals, Vol. 23, pp.171-178(1993) 및 Adler 등, Biol. Psychiatry, Vol. 32, pp.607-616(1992)).
니코틴은 많은 약리효과를 가지는 것으로 보고되었다. 그 효과들 중 어떤 것들은 신경전달물질의 유리에 미치는 효과와 관계 있을 수 있다. 예를 들어 색-쉬(Sjak-shie) 등의 논문에는 니코틴의 신경보호 효과가 보고되어 있다(Sjak-shie 등, Brain Res., Vol. 624, pp.295-298(1993)). 니코틴을 투여하자 뉴런으로부터 아세틸콜린과 도파민이 유리된 것이 로웰 등의 논문에서 보고되었다(Rowell 등, J. Neurochem., Vol. 43, pp.1593-1598(1984); Rapier 등, J. Neurochem., Vol. 50, pp.1123-1130(1988); Sandor 등, Brain Res., Vol. 567, pp.313-316(1991) 및 Vizi, Br. J. Pharmacol., Vol. 47, pp.765-777(1973)). 니코틴을 투여하자 뉴런에 의해 노르에피네프린이 유리된 것이 홀 등의 논문에서 보고되었다(Hall 등, Biochem. Pharmacol., Vol. 21, pp.1829-1838(1972)). 니코틴을 투여하자 뉴런에 의해 세로토닌이 유리된 것이 헤리 등의 논문에서 보고되었다(Hery 등, Arch. Int. Pharmacodvn. Ther., Vol. 296, pp.91-97(1977)). 니코틴을 투여하자 뉴런에 의해 글루타민이 유리된 것이 토스 등에 의해 보고되었다(Toth 등, Neurochem Res., Vol. 17, pp. 265-271(1992). 그러므로, 니코틴의 약리작용을 갖는 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물이 제공되는 것이 바람직한데, 상기 약제학적 조성물은 신경학적 장애의 예방 또는 치료를 위해 투여대상의 체내에서 신경전달물질이 유리되도록 할 수 있다. 게다가, 보고된바에 의하면, 니코틴은 일부 중추신경계 장애를 치료하기 위해서 사용되는 일부의 약제학적 조성물의 약리학적 거동을 강화시킨다(Sanberg 등, Pharmacol. Biochem. & Behavior, Vol. 46, pp. 303-307(1993); Harsing 등, J. Neurichem., Vol. 59, pp. 48-54(1993) 및 Hughes 등, Proceedings from Intl. Symp. Nic., S40(1994). 나아가, 니코틴의 여러 다른 유익한 약리효과가 보고되었다(Decina 등, Biol. Psychiatry, Vol. 28, pp. 502-508(1990); Wagner 등, Pharmacopsychiatry, Vol. 21, pp. 301-303(1998); Pomerleau 등, Addictive Behaviors, Vol. 9, p. 265(1984); Onaivi 등, Life Sci., Vol. 54(3), pp. 193-202(1994) 및 Hamon, Trends in Pharmacol. Res., Vol. 15, pp. 36-39).
중추신경계 장애에 걸리기 쉬운 또는 걸린 환자들에게 니코틴 화합물을 투여함으로써 중추신경계 장애를 예방 및 치료하는 방법을 제공하면 바람직할 것이다. 중추신경계 장애에 걸린 사람에게, 니코틴과 같은 약리작용이 있고 중추신경계 기능에 유리한 효과가 있으며 심혈관계 부위와의 작용으로 인해 수반되는 어떠한 심각한 관련 부작용(예를 들면, 맥박 및 혈압의 증가)도 없는 약제학적 조성물을 투여함으로써, 중주신경계 장애의 증상들을 중단시킨다면 더욱 유익할 것이다. 중추신경계 기능에 영향을 미칠 수 있는 니코틴성 수용체와는 작용하고, 바람직하지 못한 부작용(예를 들어, 감지할 수 있을 정도로 혈압을 증가시키는 심혈관 효과 및 골격근 부위에서의 감지할 수 있을 정도의 활성)을 유발할 수 있는 수용체에는 유의성 있는 영향을 미치지 않는 화합물을 포함하고 있는 약제학적 조성물을 제공한다면 매우 바람직할 것이다.
발명의 개요
본 발명은 아릴로 치환된 지방족 아민 화합물, 아릴로 치환된 올레핀성 아민 화합물 및 아릴로 치환된 아세틸렌 아민 화합물에 관한 것이다. 대표적인 화합물은 (E)-N-메틸-5-(3-피리디닐)-4-펜텐-2-아민이다.
본 발명은 중추신경계 장애를 예방 및 치료할 수 있는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 본 발명의 화합물을 환자에게 유효량 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은, 또 다른 면에 있어서는, 본 발명의 화합물을 유효량 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 약제학적 조성물은, 환자의 관련 니코틴성 수용체와 작용할 수 있어 중추신경계 장애를 예방 및 치료하는 치료제로서 작용할 수 있는 화합물을 포함하고 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 중추신경계 장애를 예방하고 치료하는데 유용하다. 상기 약제학적 조성물은, 조성물 내에 (ⅰ) 니코틴의 약리작용을 나타내고, 중추신경계에 존재하는 니코틴성 수용체에 영향을 미칠 가능성이 있고(예를 들어, 니코틴성 수용체를 활성화시키는 약리학적 효능제로서 작용), (ⅱ) 신경전달물질의 분비를 유도할 가능성이 있어 상기 질환과 관련된 증상들을 예방하고 억제하는 화합물을 포함한다라는 점에 있어서, 일정 중추신경계 장애를 겪는, 그래서 그러한 중추신경계 장애의 임상징후를 보이는 사람들에게 유용하다. 게다가, 상기 화합물은 (ⅰ) 환자의 뇌에서 니코틴성 콜린성 수용체의 수를 증가시키고, (ⅱ) 신경보호 효과를 보이며 (ⅲ) 감지될 수 있을 정도의 부작용(예를 들어, 맥박 및 혈압을 유의성 있는 정도로 증가시키는 것과 골격근에 미치는 심각한 영향)은 주지 않을 것으로 기대된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 중추신경계 장애의 예방 및 치료와 관련하여 안전하고 효과적인 것으로 믿어진다.
본 발명은 약학적 성질을 가진 화합물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 중추신경계(CNS) 질환을 치료 및 예방하는데 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 이러한 질환을 앓고 있거나 이러한 질환에 걸리기 쉬운 환자들을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 신경전달계 기능부전으로 인한 중추신경계 질환을 앓고 있는환자들을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신경전달계 기능저하로 인한 중추신경계 질환을 예방 및 치료하는데 유용한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은, 한가지 실시형태에 있어서는, 하기 [화학식 1]의 구조를 갖는 화합물에 관한 것이다.
여기서, X는 치환체에 결합된 질소 또는 탄소로서, 상기 치환체의 시그마 m값은 한스크 등의 논문(Hansch 등, Chem. Rev., Vol. 91, ppo 165-195(1991))에 따라 정해진 바와 같이, 0보다 크고, 경우에 따라서는 0.1보다 크고, 일반적으로는 0.2 보다 크며, 심지어는 0.3보다 크거나; 0보다 작고 일반적으로는 -0.1보다 작거나; 또는 0인 것을 특징으로 한다; n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7의 정수로서, 바람직하기로는 1, 2 또는 3이고 가장 바람직하기로는 2 또는 3이다; E'는저급 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸 또는 이소프로필과 같이 C1내지 C5를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬) 또는 할로겐 치환된 저급 알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸 또는 트리클로로메틸과 같이 C1내지 C5를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬)을 나타낸다; Z' 과 Z"은 각각 수소 또는 저급 알킬(예를 들어, 메틸, 에틸 또는 이소프로필과 같이 C1내지 C5를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬)로서, 바람직하기로는 Z'과 Z"중의 하나 이상이 수소이고, 가장 바람직하기로는 Z'가 수소이고 Z"가 메틸이거나; 다르게는 Z'가 수소이고 Z"가 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 퀴누클리디닐, 피리디닐, 퀴놀리닐, 피리니디닐, 페닐, 알킬 또는 할로겐 치환된 페닐, 벤질 또는 알킬 또는 할로겐 치환된 벤질과 같은 고리구조를 나타내거나; 또 다르게는 Z', Z" 및 이와 결합되어 있는 질소원자가 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이다; A, A' 및 A"는 각각 수소, 알킬(예를 들어, C1내지 C7을 포함하는 직쇄 또는 분지쇄의 저급 알킬로 바람직하기로는 메틸 또는 에틸임) 또는 할로겐(예를 들어, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드)이다; 상기 구조중에 있는 대시(-)선은 C-C 단일결합, C-C 이중 결합 또는 C-C 삼중결합을 의미한다; m은 상기 대시선이 C-C 단일결합인 경우에는 0 또는 1이고, 대시선이 C-C 삼중결합인 경우에는 0이다; p는 상기 대시선이 단일결합 또는 이중결합인 경우에는 0 또는 1이고, 대시선이 C-C 삼중결합인 경우에는 0이다; 구조중의 물결선은 상기 대시선이 C-C 이중결합인 경우에는 화합물이 시스(Z) 또는 트랜스(E)형인 것을 나타낸다; X'는, 상기 대시선이 C-C 단일 결합인 경우에는 CH2(m=0) 또는 CHE"(m=1)를 나타내고, 대시선이 C-C 이중결합인 경우에는 CH 또는 CE"를 나타내며, 대시선이 C-C 삼중결합인 경우에는 C를 나타낸다. X는 N, C-H, C-F, C-Cl, C-Br, C-I, C-NR'R", C-CF3, C-OH, C-CN, C-C2R', C-SCH3, C-N3, C-SO2CH3, C-OR', C-SR', C-C(=O)NR'R", C-NR'C(=O)R', C-(C=O)R', -CCH2OR', C-OC(=O)R', COC(=O)NR'R" 및 C-NR'C(=O)OR'을 포함하는데, 여기서 R'과 R"는 각각 수소, 저급 알킬(예를 들어, C1내지 C5를 포함하는 알킬로서 바람직하기로는 메틸, 에틸 또는 이소프로필임), 방향족을 포함하는 종류이거나 치환된 방향족을 포함하는 종류이다. X가 치환체에 결합된 탄소원자를 나타내는 경우, 상기 치환체는 종종은 약 -0.3 내지 약 0.75사이의 시그마 m값, 좀더 흔하게는 약 -0.25 내지 약 0.6의 시스마 m값을 가진다. 어떤 상황에서는, X가 치환체에 결합된 탄소원자를 나타내는 경우에, 대시선은 C-C 이중결합이고 상기 화합물은 트랜스(E)형이며, 상기 치환체는 0이 아닌 값을 갖는 것을 특징으로 한다. 보다 상세하게는, 대시선이 C-C 이중 결합일 때, 상기 화합물은 (E)형을 갖고, A, A' 및 Z'는모두 수소이며, n은 2이고, Z"는 수소 또는 메틸이고, 상기 치환체는 0이 아닌 값을 갖는 것을 특징으로 한다. 좀더 상세하게는, 대시선이 C-C 이중결합인 경우에, 상기 화합물은 (E)형이고, A, A', A" 및 Z'는 모두 수소이고, n은 2이고, Z"는 수소 또는 메틸이며, E' 또는 E"중 하나 이상은 저급 알킬 또는 할로겐 치환된 저급 알킬이다. A는 수소이면 매우 바람직하고, A'는 수소이면 바람직하며, A"는 일반적으로 수소이다. 일반적으로, A와 A'는 수소이고; 경우에 따라서는 A와 A'가 수소이고 A"가 메틸 또는 에틸이며; 종종은 A, A' 및 A"가 모두 수소이다. E' 또는 E"가 각각 무엇이냐에 따라 그리고 그 위치에 따라, 일부 화합물은 광학적으로 활성일 수 있다. 통상적으로 m과 p의 값은 모두 4 이하이고 흔하게는 3 이하이며, E' 및 E"로 지정된 치환체중의 E'는비-수소 치환체(즉, 저급 알킬 또는 할로겐 치환된 저급 알킬)가 선택된다.
대표적인 화합물은 다음과 같다.
N-메틸-4-(3-피리디닐)-2-메틸부탄-1-아민,
N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-메틸부탄-1-아민,
N-메틸-5-(3-피리디닐)-펜탄-1-아민,
N-메틸-6-(3-피리디닐)-헥산-3-아민,
N-메틸-5-(3-피리디닐)-2-메틸펜탄-2-아민,
N-메틸-5-(3-피리디닐)-3-메틸펜탄-2-아민,
N-메틸-5-(3-피리디닐)-펜탄-2-아민,
N-메틸-5-(3-피리디닐)-1,1,1-트리플루오로펜탄-2-아민,
N-메틸-5-(3-피리디닐)-4-메틸펜탄-1-아민,
N-메틸-5-(3-피리디닐)-4-메틸펜탄-2-아민,
N-메틸-1-(3-피리디닐)-옥탄-4-아민,
N-메틸-1-(3-피리디닐)-5-메틸헵탄-4-아민,
N-메틸-6-(3-피리디닐)-2,4-디메틸헥산-2-아민,
N-메틸-6-(3-피리디닐)-5-메틸헥산-2-아민,
N-메틸-6-(3-피리디닐)-헥산-2-아민,
N-메틸-6-(3-피리디닐)-5-메틸헥산-3-아민,
4-(3-피리디닐)-2-메틸부탄-1-아민,
4-(3-피리디닐)-3-메틸부탄-1-아민,
5-(3-피리디닐)-펜탄-1-아민,
6-(3-피리디닐)-헥산-3-아민,
5-(3-피리디닐)-2-메틸펜탄-2-아민,
5-(3-피리디닐)-3-메틸펜탄-2-아민,
5-(3-피리디닐)-펜탄-2-아민,
5-(3-피리디닐)-1,1,1-트리플루오로펜탄-2-아민,
5-(3-피리디닐)-4-메틸펜탄-1-아민,
5-(3-피리디닐)-4-메틸펜탄-2-아민,
1-(3-피리디닐)-옥탄-4-아민,
1-(3-피리디닐)-3-메틸헵탄-5-아민,
6-(3-피리디닐)-2,4-디메틸헥산-2-아민,
6-(3-피리디닐)-5-메틸헥산-2-아민,
6-(3-피리디닐)-헥산-2-아민 및
6-(3-피리디닐)-5-메틸헥산-3-아민.
다른 대표적인 화합물은 다음과 같다.
N-메틸-5-(3-피리디닐)-4-펜틴-2-아민,
N-메틸-6-(3-피리디닐)-5-헥신-3-아민,
N-메틸-1-(3-피리디닐)-1-헵틴-4-아민,
N-메틸-1-(3-피리디닐)-1-옥틴-4-아민,
N-메틸-1-(3-피리디닐)-1-노닌-4-아민,
N-메틸-5-(3-피리디닐)-3-메틸-4-펜틴-2-아민,
5-(3-피리디닐)-4-펜틴-2-아민,
6-(3-피리디닐)-5-헥신-3-아민,
1-(3-피리디닐)-1-헵틴-4-아민,
1-(3-피리디닐)-1-옥틴-4-아민,
1-(3-피리디닐)-1-노닌-4-아민,
5-(3-피리디닐)-3-메틸-4-펜틴-2-아민.
특히 흥미를 끄는 것이 하기 [화학식 2]의 구조를 갖는 화합물이다.
여기서, n, m, p, X, A, A', A", E', E", Z' 및 Z"는 앞에서 정의한 바와 같고, 각 화합물들은 시스(Z) 또는 트랜스(E)형을 가질 수 있다. 특히 흥미를 끄는 화합물에 서 X는, 시그마 m값이 0보다 크고, 종종은 0.1보다 크고, 일반적으로는 0.2 보다 크고 심지어는 0.3보다도 크거나; 0보다 작거나 일반적으로는 -0.1보다 작거나; 또는 0인 것을 특징으로 하는 치환체에 결합된 질소 또는 탄소인 것이 가장 바람직하다. 대표적인 화합물의 하나는, (E)-N-메틸-4-[3-(5-에톡시피리딘)일]-3-부텐-1-아민으로, X는 C-OCH2CH3이고, n은 2이고, m은 0이고, p는 0이고, A, A', A" 및 Z는 각각 수소이고, 모든 E'는수소이며 Z"은 메틸이다. 또 하나의 대표적인 화합물은 (E)-4-[3-(5-메톡시피리딘)일]-3-부텐-1-아민으로서, X는 C-OCH3이고, n은 2이고, m은 0이고, p는 0이고, 모든 E'는 수소이며, A, A', A", Z' 및 Z"는 각각 수소이다. 대표적인 화합물의 다른 예는 (E)-N-메틸-4-[3-(5-메톡시피리딘)일]-3-부텐-1-아민으로서, X는 C-OCH3이고, n은 2이고, m은 0이고, p는 0이고, 모든 E'는수소이며, A, A', A" 및 Z'는 각각 수소이며, Z"는 메틸이다. 대표적인 화합물의 또 다른 예는, (E)-4-[3-(5-에톡시피리딘)일]-3-부텐-1-아민으로서, X는 C-OCH2CH3이고, n은 2이고, m은 0이고, p는 0이고, 모든 E'는 수소이며, A, A' A", Z' 및 Z"는 각각 수소이다. 대표적인 화합물의 또 다른 예는, (E)-N-메틸-4-[3-(5-메톡시-6-메틸피리딘)일]-3-부텐-1-아민으로서, X는 C-OCH3이고, n은 2이고, m은 0이고, p는 0이고, 모든 E'는 수소이고, A"과 Z"는 각각 수소이며, A, A' 및 Z'은 각각 수소이다. 대표적인 화합물의 또 다른 예는, (E)-N-메틸-4-[3-(5-하이드록시메틸피리딘)일]-3-부텐-1-아민으로 X는 C-CCH2OH이고, n은 2이고, m은 0이고, p는 0이고, 모든 E'는 수소이고, Z'는 메틸이며, A, A' A", 및 Z"는 각각 수소이다.
대표적인 화합물의 또 다른 예는,
(E)- 및 (Z)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-2-메틸-3-부텐-1-아민,
(E)- 및 (Z)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-메틸-3-부텐-1-아민,
(E)- 및 (Z)-N-메틸-6-(3-피리디닐)-5-헥센-3-아민,
(E)- 및 (Z)-N-메틸-5-(3-피리디닐)-2-메틸-4-펜텐-2-아민,
(E)- 및 (Z)-N-메틸-5-(3-피리디닐)-3-메틸-4-펜텐-2-아민,
(E)- 및 (Z)-N-메틸-5-(3-피리디닐)-4-펜텐-2-아민,
(E)- 및 (Z)-N-메틸-5-(3-피리디닐)-1,1,1-트리플루오로-4-펜텐-2-아민,
(E)- 및 (Z)-N-메틸-5-(3-피리디닐)-4-메틸-4-펜텐-1-아민,
(E)- 및 (Z)-N-메틸-5-(3-피리디닐)-4-메틸-4-펜텐-2-아민,
(E)- 및 (Z)-N-메틸-1-(3-피리디닐)-1-옥텐-4-아민,
(E)- 및 (Z)-N-메틸-1-(3-피리디닐)-5-메틸-1-헵텐-4-아민,
(E)- 및 (Z)-N-메틸-6-(3-피리디닐)-2,4-디메틸-5-헥센-2-아민,
(E)- 및 (Z)-N-메틸-6-(3-피리디닐)-5-메틸-5-헥센-2-아민,
(E)- 및 (Z)-N-메틸-6-(3-피리디닐)-5-헥센-2-아민,
(E)- 및 (Z)-N-메틸-6-(3-피리디닐)-5-메틸-5-헥센-3-아민,
(E)- 및 (Z)-4-(3-피리디닐)-2-메틸-3-부텐-1-아민,
(E)- 및 (Z)-4-(3-피리디닐)-3-메틸-3-부텐-1-아민,
(E)- 및 (Z)-6-(3-피리디닐)-5-헥센-3-아민,
(E)- 및 (Z)-5-(3-피리디닐)-2-메틸-4-펜텐-2-아민,
(E)- 및 (Z)-5-(3-피리디닐)-3-메틸-4-펜텐-2-아민,
(E)- 및 (Z)-5-(3-피리디닐)-4-펜텐-2-아민,
(E)- 및 (Z)-5-(3-피리디닐)-1,1,1-트리플루오로-4-펜텐-2-아민,
(E)- 및 (Z)-5-(3-피리디닐)-4-메틸-4-펜텐-1-아민,
(E)- 및 (Z)-5-(3-피리디닐)-4-메틸-4-펜텐-2-아민,
(E)- 및 (Z)-1-(3-피리디닐)-1-옥텐-4-아민,
(E)- 및 (Z)-1-(3-피리디닐)-3-메틸-5-헵텐-1-아민,
(E)- 및 (Z)-6-(3-피리디닐)-2,4-디메틸-5-헥센-2-아민,
(E)- 및 (Z)-6-(3-피리디닐)-5-메틸-5-헥센-2-아민,
(E)- 및 (Z)-6-(3-피리디닐)-5-헥센-2-아민,
(E)- 및 (Z)-6-(3-피리디닐)-5-메틸-5-헥센-3-아민,
상기 화합물들의 경우, m 또는 p중 하나 이상이 1 및/또는, 하나 이상의 E'가 비-수소 치환체이다. 본 발명의 아릴 치환된 지방족 아민 화합물을 합성하는 방법은 여러 가지가 있을 수 있다. 아릴 치환된 지방족 아민 화합물은 론달의 논문에 개시된 기술(Rondahl, Acta Pharm. Suec., Vol. 13, pp. 229-234(1976))을 이용하여 제조될 수 있다. 올레핀 곁사슬이 아닌 포화탄소 곁사슬을 가진 어떤 메타니코틴형 화합물은, 그에 상응하는 메타니코틴형 화합물 또는 그에 상응하는 아세틸렌 전구체를 수소화함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 디하이드로메타니코틴형 화합물은 카미무라 등의 논문에 기재된 방법(Kamimura 등., Agr. Biol. Chem., Vol. 27, No. 10, pp. 684-688(1963))을 이용하여 (E)-메타니코틴형 화합물을 수소화함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 아릴 치환된 아세틸렌 아민 화합물을 합성하는 방법은 다양할 수 있다. 예를 들어, N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부틴-1-아민형 화합물과 같은 아릴 치환된 아세틸렌 아민 화합물은 다음과 같은 합성 단계를 이용하여 제조될 수 있다: (ⅰ) 3-피리딘카르복시알데히드를 삼할로겐화 탄소 및 트리페닐포스핀을 이용하여 1,1-디할로-2-(3-피리디닐)-에틸렌으로 전환하는 단계, (ⅱ) 상기 중간체를 부틸리튬과 에틸렌 옥사이드로 곁사슬을 합성하여 4-(3-피리디닐)-3-부틴-1-올을 생성하는 단계, (ⅲ) 상기 중간체를 그의 메탄술폰산염 에스테르로 전환하는 단계 및 (ⅳ) 메실레이트를 메틸 아민으로 치환시키는 단계를 거쳐 N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부틴-1-아민형 화합물을 생성한다. 아릴 치환된 아세틸렌 화합물의 대표적인 합성 기술이, 1995년 1월 6일에 출원된 미국 특허출원 08/364,979에 기재되어 있고, 그 개시내용이 본 발명에 참고문헌으로 포함되어 있다. 이용가능한 통상의알킬렌 옥사이드로는 프로필렌 옥사이드, 1,2-에폭시부탄, 1,2-에폭시펜탄, 1,2-에폭시헵탄, 1,2-에폭시펩텐, (E)-2,3-에폭시부탄 및 (Z)-2,3-에폭시부탄이 있다. 5-에폭시-3-피리딘카르복시알데히드와 같은 5-치환된-3-피리딘카르복시알데히드 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 아릴 치환된 올레핀 아민 화합물을 합성하는 방법은 다양할 수 있다. (E)-메타니코틴형 화합물은 로플러 등의 논문에 밝혀져 있는 방법(Loffler 등, Chem. Ber., Vol. 42, pp. 3431-3438(1909) 및 Laforge, J.A.C.S., Vol. 50, p. 2477(1928))을 이용하여, 치환된 니코틴형 화합물로부터 제조될 수 있다. 6-치환된 메타니코틴형 화합물중 어떤 화합물들은 아케손 등의 논문에 있는 일반적인 방법(Acheson 등, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, Vol. 2, pp. 579-585(1980))을 이용하여 그에 상응하는 6-치환된 니코틴형 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 화합물, 즉 6-치환된 니코틴형 화합물을 위해 필요한 전구체는 론달의 논문에 개시된 일반적인 방법(Rondahl, Acta Pharm. Suec., Vol. 14, pp. 113-118(1977))을 이용하여 6-치환된 니코틴산 에스테르로부터 합성될 수 있다. 5-치환된 메타니코틴형 화합물들 중 어떤 화합물들은, 아케손 등의 논문에 기재된 일반적인 방법(Acheson 등, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, Vol. 2, pp. 579-585(1980))을 이용하여, 그에 상응하는 5-치환된 니코틴형 화합물로부터 제조될 수 있다. 5-할로겐 치환된 니코틴형 화합물(예를 들어, 플루오로- 및 브로모-치환된 니코틴형 화합물)과 5-아미노 니코틴형 화합물은 론달의 논문에 개시되어있는 일반적인 방법(Rondahl, Acta Pharm. Suec., Vol. 14, pp. 113-118(1977))을 이용하여 제조될 수 있다. 5-플루오로메틸 니코틴형 화합물은 아쉬모리 등의 논문에 기재되어 있는 기술(Ashimori 등, Chem. Pharm. Bull., Vol. 38(9), pp. 2446-2458(1990) 및 Rondahl, Acta Pharm. Suec., Vol. 14, pp. 113-118(1977))을 이용하여 제조될 수 있다.
나아가 메타니코틴형 화합물중 어떤 화합물은, 방향족 할로겐과 보호기로 보호된 아민 치환체를 포함하는 말단 올레핀을 팔라듐 촉매를 이용하여 커플링 반응을 시키고, 상기 보호기를 제거하여 일차 아민을 얻은 다음, 임의적으로 알킬화하여 2차 또는 3차 아민을 형성하는 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 상세하게는, 메타니코틴형 화합물중 어떤 화합물은, 보호기로 보호된 아민 작용기(예를 들어, 프탈리마이드염과 3-할로-1-프로펜, 4-할로-1-부텐, 5-할로-1-펜텐 또는 6-할로-1-헥센과 반응시킴으로써 제공된 올레핀과 같은)를 가지고 있는 올레핀을 이용하여, 3-할로겐 치환되고 5-치환된 피리딘 화합물 또는 5-할로겐 치환된 피리미딘 화합물을, 팔라듐을 촉매로하는 커플링 반응을 시킴으로서 제조될 수 있다(Frank 등, J. Org. Chem., Vol. 43(15), pp. 2947-2949(1978) 및 Malek 등, J. Org. Chem., Vol. 47, pp. 5395-5397(1982)). 다르게는, 메타니코틴형 화합물 중 어떤 화합물은, 4-(N-메틸-N-3차 부틸옥시카보닐)아미노부틸산 메틸에스테르와 같이 N-위치가 보호되어 있고 변형된 아미노산 잔기를, 적절한 아릴 할라이드와 부틸리튬으로부터 만들어질 수 있는 아릴 리튬 화합물과 커플링시킴으로써 제조될 수 있다. 그 결과 생성된 N-보호된 아릴 케톤을, 그에 상응하는 알콜로 화학적으로 환원시키고, 알킬 할라이드로 전환시킨 후 계속해서 탈수소화할로겐화시킴으로써 올레핀 작용기를 도입할 수 있다. 다음, N-보호기를 제거하면 원하는 메타니코틴형 화합물을 얻을 수 있다.
(Z)-메타니코틴형 화합물을 제공하기 위한 여러 방법들이 있다. 그 중 한가지 방법에서는, 니코틴형 화합물로부터 (Z)-메타니코틴형 화합물을 E형 및 Z형 이성체의 혼합물 형태로 합성할 수 있다; 다음, 상기 (Z)-메타니코틴형 화합물을 스프라우스 등의 저널에 개시되어 있는 방법(Sprouse 등, Abstracts of Papers, p. 32, Coresta/TCRC Joint Conference(1972))을 이용하여 크로마토그래피법으로 분리시킬 수 있다. 다른 방법에서, 메타니코틴형 화합물은 그에 상응하는 아세틸렌 화합물(예를 들어, N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-부틴-1-아민형 화합물)을 조절하에 수소화시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 5-치환된 (Z)-메타니코틴형 화합물과 6-치환된 (Z)-메타니코틴형 화합물은 5-치환-3-피리딘카르복시알데히드와 6-치환-3-피리딘카르복시알데히드로부터 각각 제조될 수 있다. (Z)-메타니코틴형 화합물에 대한 일반 합성 기술이 미국 특허출원 08/364,979에 기재되어 있다.
본 발명의 아릴 치환 올레핀 아민 화합물을 합성할 수 있는 또 다른 방법들이 있다. 5-헥센-2-올과 같은 올레핀 알콜은 6-브로모피리딘 또는 3-요오드피리딘과 같은 방향족 할라이드와 축합된다. 통상적으로는, 올레핀과 방향족 할라이드를 팔라듐 촉매를 이용하여 커플링시키는 단계를 포함하는, 프랭크 등의 논문에 기재되어 있는 방법들이 이용된다(Frank 등, J. Org. Chem., Vol. 43, pp. 2947-2949(1978) 및 Malek 등, J. Org. Chem., Vol. 47, pp. 5395-5397(1982)). 상기 올레핀 알콜은 임의적으로 커플링 단계 전에 t-부틸디메틸실릴에테르로 보호될 수 있다. 그 다음 탈실릴화를 하면 올레핀 알콜이 생성된다. 다음, 상기 알콜 축합 생성물을 디코스타 등의 논문에 기재된 방법을 이용하여 아민으로 전환시킨다(deCosta 등, J. Org. Chem., Vol. 35, pp. 4334-4343(1992)). 통상적으로, 상기 알콜 축합 생성물은 메탄술포닐 클로라이드 또는 파라-톨루엔술포닐 클로라이드를 이용하여 알콜을 활성화시킴으로써 아릴 치환된 올레핀 아민으로 전환시킨다음, 암모니아 또는 일차 또는 이차 아민을 사용하여 메실레이트 또는 토실레이트를 치환시킨다. 따라서, 상기 아민이 암모니아인 경우에는 아릴 치환된 올레핀 일차 아민 화합물이 제공되고; 상기 아민이 메틸아민 또는 시클로부틸아민과 같은 일차 아민인 경우에는 아릴 치환된 올레핀 이차 아민 화합물이 제공되며; 상기 아민이 디메틸아민 또는 피롤리돈과 같이 이차아민인 경우에는 아릴 치환된 삼차 아민 화합물이 제공된다. 다른 통상의 올레핀 알콜로는 4-펜텐-2-올, 4-펜텐-1-올, 5-헥센-3-올, 3-메틸-3-부텐-1-올, 2-메틸-3-부텐-1-올, 2-메틸-4-펜텐-2-올, 4-메틸-4-펜텐-1-올, 4-메틸-4-펜텐-2-올, 1-옥텐-4-올, 5-메틸-1-헵텐-4-올, 4-메틸-5-헥센-2-올, 5-메틸-5-헥센-2-올, 5-헥센-2-올 및 5-메틸-5-헥센-3-올 등이 있다. 1,1,1-트리플루오로-4-펜텐-2-올과 같이 트리플루오로메틸-치환된 올레핀 알콜은 쿠보타 등의 논문에 기재된 방법(Kubota 등, Tetrahedron Letters, Vol. 33(10), pp. 1351-1354(1992))을 이용하여, 1-에톡시-2,2,2-트리플루오로-에탄올과 알릴트리메틸실란으로부터 제조하거나, 이시하라 등의 논문에 기재된 방법(Ishihara 등, Tetrahedron Letters, Vol. 34(56), pp. 5777-580(1993))을 이용하여 트리플루오로아세트산 에틸 에스테르와 알릴트리부틸스탄난으로부터 제조될 수 있다. 어떤 올레핀 알콜은 광학활성이 있어서, 그에 상응하는 아릴 치환 올레핀 아민 화합물의 광학 활성형을 제공하는데 있어 에나티오머 혼합물 또는 순수 에난티오머로서 사용된다. 메탈릴 알콜과 같은 올레핀의 알릴 알콜이 방향족 할라이드와 반응하면 아릴 치환 올레핀 알데히드가 생성되고; 생성된 알데히드는 환원에 의한 아민화반응(예를 들어, 알킬 아민과 소듐 시아노보로하이드라이드를 사용하여 처리)에 의해 아릴 치환 올레핀 아민 화합물로 전환될 수 있다. 바람직한 방향족 할라이드로는, 3-브로모피리딘형 화합물과 3-요오드피리딘형 화합물이 있다. 통상적으로 3-할로피리딘형 화합물의 치환체는, 아릴 치환 올레핀 아민 화합물을 제조하는 과정중 겪게되는 반응조건과 반응 화합물들(예를 들어, 토실클로라이드와 메틸아민)과의 접촉에서 그대로 남아있게 된다. 다르게는, -OH, -NH2및 -SH와 같은 치환체는 보호기에 의해 그에 상응하는 아실 화합물로 보호될 수 있고, -NH2와 같은 치환체는 보호기에 의해 프탈이미드 작용기로 보호될 수 있다.
본 발명의 화합물은 유리형 또는 염형태(예를 들어, 클로라이드, 퍼클로레이트, 아스코르베이트, 설페이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 시트레이트, 말레이트, 락테이트 또는 아스파르테이트염과 같은 약제학적으로 허용가능한 염)로 사용될 수 있다. 염형태의 화합물을 제공하는 한가지 방법이 미국 특허출원 08/364,979호에 기재되어 있다. 푸말산염 형태의 화합물을 제공하는 다른 방법은, (ⅰ) 에탄올에 1당량의 화합물을 용해시키는 단계, (ⅱ) 상기 용액을 푸말산 2당량과 혼합하는 단계, (ⅲ) 그 결과 생성되는 용액을 건조될 때까지 농축시키는 단계, (ⅳ) 그 결과 생성된 고형물을 에탄올에 용해시키는 단계 및 (ⅴ) 에탄올로부터 모노푸말레이트염을 침전시키는 단계를 포함한다. 푸말산염 형태의 화합물을 제공하는 또 다른 방법은, (ⅰ) 테트라하이드로푸란에 용해시킨 적절히 순수한 화합물의 용액을, 테트라하이드로푸란에 용해되어 있는 푸말산 리플럭스 용액에 부가하는 단계, (ⅱ) 상기 혼합물에 열과 추가량의 에탄올을 가하여 침전을 용해시키는 단계, (ⅲ) 상기 용액을 냉각시킨 후 필요한 경우 그 용액을 살포시켜 염침전물을 유발하는 단계 및 (ⅳ) 상기 염을 여과하고 수집하는 단계를 포함한다.
본 발명은 중추신경계 장애에 걸리기 쉬운 사람들에게 중추신경계 장애를 예방하기 위한 방법을 제공하는 것과, 중추신경계 장애를 앓고 있는 환자에게 이를 치료하는 방법을 제공하는 것에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 상기 방법은 중추신경계 장애가 진행되는 것을 어느 정도 방지하고(즉, 예방 효과), 중추신경계 장애 증상들을 개선시키며, 중추신경계 장애의 재발을 개선시키기 위해 유효량의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 방법은 본 발명에서 기재된 일반식의 화합물 중에서 선택된 하나의 화합물을 유효량 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 여기에 기재된 일반식의 화합물들로부터 선택된 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 광학활성 화합물은 라세미 혼합물 또는 에난티오머로서 사용될 수 있다. 본 발명에 따라 치료될 수 있는 중추신경계 장애로는, 초로성 치매(젊을 때 발병하는 알쯔하이머 질환), 노인성 치매(알쯔하이머형 치매), 파킨슨씨병등의 파킨슨 질환, 헌팅톤 무도병, 지발성 운동이상증, 운동과다증, 조증, 주의력 결핍 장애, 불안증, 실독증(失讀症), 정신분열증 및 투렛 증후군이 있다.
상기 약제학적 조성물은 또한 첨가제 또는 부가제로서 여러 가지 다른 성분을 포함할 수 있다. 이와 관련된 상황에서 사용되는 약제학적으로 허용가능한 성분 또는 부가제의 예로는, 항산화제, 유리라디칼 포획제, 펩티드, 성장 호르몬, 항생제, 정균제, 면역억제제, 완충제, 소염제, 해열제, 방출 지연형 결합제(time release binder), 마취제, 스테로이드 및 코르티코스테로이드 등이 있다. 이러한 성분들은 치료상의 잇점을 추가적으로 제공하거나, 약제학적 조성물의 치료작용에 영향을 주는 작용을 하거나 또는 상기 약제학적 조성물의 투여 결과 생길 수 있는 잠재적인 부작용을 예방하도록 작용할 수 있다. 어떤 경우 본 발명의 화합물은, 특정 중추신경계 장애를 치료하거나 예방하려고 하는 다른 화합물과 함께, 약제학적 조성물의 일부로서 사용될 수 있다.
화합물을 투여하는 방법은 다양하다. 상기 화합물은, 흡입으로(예를 들어, 에어로졸 형태로, 비강을 통해 또는 브룩스 등의 미국 특허 4,922,901에 기재되어 있는 종류의 운반체를 이용하여); 국소로(예를 들어 로오션 형태로); 경구로(예를 들어, 수성 또는 비수성 용액과 같은 용매내의 리간드 형태로, 또는 고형 운반체내의 리간드 형태로서); 정맥으로(예를 들어, 덱스트로오스 또는 식염수내에 포함되어); 주입 또는 주사로(예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 액제 또는 액제들의 혼합제 중에 분산되어 있는 현탁액 또는 유제로서); 또는 경피로(예를 들어, 경피형 패치를 이용하여) 투여될 수 있다. 물론 화합물은 벌크상태의 활성 약물형태로 투여될 수도 있긴 하지만, 효율적이고 효과적인 투여를 위해서는 각 화합물을 약제학적 조성물 또는 제형의 형태로 제공하는 것이 바람직하다. 이러한 화합물을 투여하는 방법의 예는 당업자에게 명백할 것이다. 예를 들어, 상기 화합물은 정제, 경질 캅셀 또는 서방형(time release) 캅셀제로 투여될 수 있다. 다른 예로는, 상기 화합물은 시바-가이기(Ciba-Geigy)사 와 알자(Alza)사로부터 구입할 수 있는 패치 제를 이용하여 경피로 운반될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은, 인간 등의 항온 동물에게 간헐적으로, 또는 점차적으로, 지속적으로, 일정 속도로 또는 제어된 속도로 투여될 수 있다. 게다가, 하루중 약제학적 조성물을 투여하는 시간과 투여 횟수도 변화시킬 수 있다. 투여 대상의 체내에 있는 중추신경계 기능에 영향을 미치는 수용체 부위와 약제학적 제제의 활성 성분이 상호작용할 수 있도록 투여하는 것이 바람직하다.
화합물의 용량은, 장애의 증상이 발생하는 것을 예방하는데 유효한 양 또는 환자가 앓고 있는장애의 증상들을 치료하는데 유효한 양이다. "유효량", "치료량" 또는 "유효 용량"이란 원하는 약리 효과 또는 치료 효과를 이끌어내서 장애를 효과적으로 예방 또는 치료하는 결과를 가져오는데 충분한 양을 말한다. 따라서, 화합물의 유효량이란, 환자의 뇌혈관문을 통과하여 환자의 뇌에 있는 관련 수용체 부위와 결합함으로써 신경약리학적 효과를 도출(예를 들어, 신경전달물질의 분리를 유도하여 중추신경계 장애를 치료 또는 예방하게 되는 것)하기에 충분한 양이다. 장애의 예방은 장애 증상의 발병을 지연시키는 것으로 나타난다. 장애의 치료는 장애와 관련된 증상을 경감시키거나 장애 증상의 재발을 개선시키는 것으로 나타난다.
유효량은 환자의 상태, 장애 증상의 심각성 및 약제학적 조성물이 투여되는 방식에 따라 달라질 수 있다. 환자가 사람인 경우에는, 통상의 화합물의 유효 용량은 통상적으로는 약 1 이상, 종종은 약 10 이상, 흔하게는 약 25(㎎/24hr/환자)의 용량으로 투여될 필요가 있다. 환자가 사람인 경우에는, 통상의 화합물의 유효 용량은 통상적으로는 약 500, 종종은 약 400, 그리고 흔하게는 약 300(㎎/24hr/환자)을 넘지않도록 투여될 필요가 있다. 또한, 유효 용량은 환자의 혈장내 화합물의 농도가 정상적으로는 500ng/㎖, 흔하게는 100ng/㎖ 넘지 않도록 투여된다.
본 발명에 따른 유용한 화합물은 뇌혈관문을 통과할 수가 있다. 따라서, 이러한 화합물들은 환자의 중추신경계 내로 들어갈 수가 있다. 본 발명을 실시하는데 유용한 통상적인 화합물들의 log P값은, 일반적으로는 0보다 크고, 종종은 약 0.5보다 크며, 흔하게는 약 1보다 크다. 이러한 통상적인 화합물들의 log P값은 일반적으로는 약 3.0보다 작고 또 일반적으로는 약 2.5보다 작다. Log P값은 생물학적 막과 같은 확산 장벽을 통과해 나갈 수 있는 능력에 대한 측정치를 제공한다(Hansch 등, J. Med. Chem., Vol. 11, p. 1(1968)).
본 발명에 따른 유용한 화합물은 환자의 뇌에 있는 니코틴성 콜린성 수용체와 결합하여 이 수용체를 활성화시키는 능력이 있다. 따라서, 이러한 화합물들은 니코틴의 약리작용을 발휘할 수 있고, 보다 상세하게는 니코틴성 효능제로 작용할 수 있다. 본 발명을 달성하는데 유용한 통상적인 화합물들의 수용체 결합 상수는, 일반적으로는 약 1nM, 종종은 약 5nM을 초과한다. 이러한 통상적인 화합물들의 수용체 결합 상수는, 일반적으로는 약 10μM 이하, 종종은 1μM 이하, 흔하게는 약 100nM 이하이다. 수용체 결합 상수는, 환자의 어떤 뇌 세포에 존재하는 관련 수용체 부위에 화합물의 반이 결합할 수 있는 능력에 대한 측정치를 제공한다(Chemg 등, Biochem. Pharmacol., Vol. 22, pp. 3099-3108(1973)).
본 발명에 따른 유용한 화합물은, 신경말단제(즉, 시상 또는 선조체 시냅토좀)를 통한 이온 흐름과 이로부터 신경전달물질의 분비를 효과적으로 이끌어냄으로써 니코틴성 기능을 보여줄 수 있다. 따라서, 이러한 화합물은 관련 신경을 활성화시켜서 아세틸콜린, 도파민 및 다른 신경전달물질들을 유리 또는 분비시킬 수 있다. 일반적으로, 본 발명을 효과적으로 달성하기에 유용한 통상적인 화합물들은, (S)-(-)-니코틴에 의해 최대로 제공되는 양에 대하여, 약 30%이상, 종종은 약 50%이상, 흔하게는 약 75% 이상의 양으로 관련 수용체를 활성화시킨다. 일반적으로, 본 발명을 달성하는데 유용한 화합물은 관련 수용체의 활성을 유도하는데 (S)-(-)-니코틴보다 더 효능이 있다. 일반적으로 본 발명을 효과적으로 달성하는데 유용한 화합물은 (S)-(-)-니코틴에 의해 최대로 제공되는 양에 대하여 약 50%, 종종은 약 75%, 흔하게는 약 100%의 양으로 도파민을 분비시킨다. 본 발명의 일부 화합물은 (S)-(-)-니코틴에 의해 최대로 제공되는 양을 능가할 수 있는 양으로 도파민을 분비시킨다. 일반적으로 본 발명을 달성하는데 유용한 통상적인 화합물들은, 도파민 분비와 같이 신경전달물질이 분비되도록 유도하는데 있어서는 (S)-(-)-니코틴보다 효능이 떨어진다.
본 발명의 화합물은, 본 발명의 방법에 따른 유효량으로 사용될 때, 근육에 있는 니코틴성 수용체를 상당한 정도로 활성화시키기에는 부족하다. 이와 관련하여 본 발명의 화합물은, 근육제제로부터 얻은 세포제제에 있어서 니코틴성 수용체를 통한 동위원소 루비듐의 흐름을 유발하는 능력이 떨어지는 현상을 보인다. 따라서, 이러한 화합물은 극도로 높은(예를 들어, 약 1mM보다 큰) 수용체 활성화 상수 또는 EC50 값(즉, 환자의 골격근에 있는 관련 수용체 부위 1/2을 활성화시키는데 필요한 화합물의 농도 측정치)을 보인다. 일반적으로, 본 발명을 달성하는데 유용한 통상적인 화합물들은, (S)-(-)-니코틴에 의해 최대로 제공되는 활성의 5% 이하로 동위원소 루비듐의 이온 흐름을 활성화시킨다.
본 발명의 화합물들은, 본 발명의 방법에 따라 유효량 사용될 때, 일부 관련된 니코틴성 수용체에는 선택적으로 작용하나, 바람직하지 못한 부작용과 연관된 수용체를 유의성있는 정도로 활성화시키지는 않는다. 이는, 중추신경계 장애를 예방 및/또는 치료하는 화합물의 특정 용량은 신경절형의 어떤 니코틴성 수용체를 활성화시키기에는 본질적으로 비효과적이라는 것을 의미한다. 심혈관 부작용을 맡고 있는 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 이러한 선택성은, 부신의 크롬친화성 조직의 니코틴 기능을 활성화시키는 능력이 부족하다는 것으로 증명된다. 이와 같이, 이러한 화합물들은 부신에서 얻은 세포제제에 있는 니코틴성 수용체를 통한 동위원소 루비듐 이온의 흐름을 유발시키기 어렵다. 일반적으로, 본 발명을 달성하는데 유용한 통상적인 화합물들은 S(-)-니코틴이 최대로 제공하는 활성에 대하여 10% 이하, 종종은 5% 이하로 동위원소 루비듐 이온의 흐름을 활성화시킨다.
본 발명의 화합물은, 본 발명의 방법에 따라 유효량 사용될 때, 중추신경계 장애의 진행을 어느 정도 예방하고, 중추신경계 장애 증상을 개선하며, 중추신경계 장애의 재발을 어느 정도 개선시킨다. 그러나, 상기 화합물들의 이러한 유효량은 감지될만한 어떠한 부작용도 유발하기에 충분하지 않고, 이는 심혈관계에 대한 영향 또는 골격근에 대한 영향을 반영한다고 믿어지는 제제에 대해 미치는 영향이 감소된 것에 의해 증명된다. 이와 같이, 본 발명의 화합물을 투여하면 일부 중추신경계 장애가 치료되는 치료범위(therapeutic window)를 제공하며 부작용은 회피된다. 즉, 본 발명의 화합물의 유효량은 중추신경계에 대해 원하는 효과를 내기에는 충분하면서도 바람직하지 못한 부작용을 내기에 불충분하다(즉, 충분히 고농도가 아니다). 바람직하게는, 본 발명 화합물의 효과적인 투여란 상당한 정도로 어떠한 부작용을 유발하기에 충분한 양의 1/5 이하, 종종은 1/10이하로 투여되어 중추신경계 장애를 치료하는 결과를 가져오는 경우에 이루어진다.
하기 실시예는 본 발명의 여러 실시형태를 좀 더 예시하기 위하여 제공되는 것으로 하기 실시예가 본 발명의 범주를 한정하는 것으로 해석되어서는 안된다. 다른 언급이 없는한, 모든 부와 퍼센트는 중량을 기준으로 한다.
샘플 번호 1은 5-에톡시-메타니코틴 또는 (E)-N-메틸-4-[3-(5-에톡시피리딘)일]-3-부텐-1-아민으로, 본질적으로 하기 방법에 따라 제조되었다.
3-브로모-5-에톡시피리딘
랑카스터 케미칼(Lancaster Chemical)로부터 3,5-디브로모피리딘(98%)을 구입하였다. 소듐 에톡사이드(96%)와 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(99.9%, HPLC 등급)는 알드리치 케미칼사(Aldrich Chemical)사로부터 구입하였다. 질소 분위기하에서, 3,5-디브로모피리딘(5.00g, 21.1mmol), 소듐 에톡사이드(2.87g, 42.2mmol) 및 DMF(10㎖)의 혼합물을 교반하고 65℃에서 15시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 물(70㎖)에 부은 다음 여기에 무수 디에틸 에테르(155㎖)를 부가하였다. 불용성 고체 때문에, 두 상을 여과해야 했다. 수상을 분리하고 에테르로 추출(2x25, 3x50㎖) 하였다. 상기 에테르 추출액을 한데 합하여 건조(MgSO4), 여과하고 회전식 증발에 의해 농축하여 암갈색 시럽을 얻었다. 상기 갈색 잔류물을 진공 증류에 의해 정제하여 0.76g(17.9%)의 오일상을 얻었다. 상기 오일상의 비점은 5 mmHg에서 105℃였다.1H NMR (CDCl3): δ9.12(br s, 1H), 8.83(br s, 1H), 8.42(dd, 1H), 4.41(q, 2H), 1.42(t, 3H).13C NMR (CDCl3): δ 142.72, 136.50, 123.78, 64.31, 14.57.
(E)-4-[3-(5-에톡시피리딘)일]-3-부텐-1-올
3-부텐-1-올(99%)은 알드리치 케미칼사로부터 구입하였다. 질소 분위기하에서, 3-부텐-1-올(144mg, 2.0mmol), 3-브로모-5-에톡시피리딘(424mg, 2.1mmol), 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트(5mg, 0.02mmol), 트리-o-톨릴포스핀(25mg, 0.08mmol), 트리에틸아민(0.5㎖) 및 아세토니트릴(1.0㎖)의 혼합물을 교반하고 리플럭스하에 21시간 동안 가열하였다. 냉각 후 상기 혼합물을 물(10㎖)로 희석하고 메틸렌 클로라이드(2x5㎖)로 추출하였다. 상기 메틸렌 클로라이드 추출액을 한데 혼합하여 건조(Na2SO4), 여과 및 회전증발에 의해 농축하여 암황색 고무(423mg)를 얻었다. 에틸 아세테이트 중에 용해되어 있는 메탄올(2 내지 8%)을 용리액으로 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하여 256mg(66.3%)의 거의 무색 오일상을 얻었다.1H NMR (CDCl3): δ8.15(s, 1H), 8.12(s, 1H), 7.14(dd, 1H), 6.44(d, 1H), 6.32-6.22(dt, 1H), 4.06(q, 2H), 3.77(t, 2H), 2.49(m, 2H), 1.42(t, 3H).13C NMR (CDCl3): δ 155.08, 140.48, 136.69, 129.22, 129.00, 117.43, 63.87, 61.85, 36.43, 14.73.
(E)-N-메틸-4-[3-(5-에톡시피리딘)일]-3-부텐-1-아민
질소 분위기, 냉각(0℃)하에서, 교반 용액 (E)-4-[3-(5-에톡시피리딘)일]-3-부텐-1-올, 메틸렌 클로라이드(1㎖) 및 피리딘(1방울)을 토실 클로라이드(260mg, 1.36mmol)로 처리하였다. 상기 혼합물을 실온까지 가온하였다. 12시간 동안 교반한 후 상기 용액을 회전증발에 의해 농축하였다. 그 결과 생성된 잔류물을 메탄올(3㎖)에 용해시키고 40%의 수용성 메틸아민(3㎖)을 부가하였다. 상기 용액을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음 회전증발에 의해 농축시켜 조생성물(593mg)을 얻었다. 상기 잔류물을 1M NaOH(2㎖)와 클로로포름(5㎖)간에 분배시키고, 물(2㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 회전증발에 의해 농축시켜 암색의 오일상(276mg)을 얻었다. 상기 오일을 트리에틸아민-메탄올(2.5:97.5)을 용리액으로 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 선택된 분획을 한데 모아 회전증발에 의해 농축하여 87mg의 밝은 갈색 오일을 얻었는데, 이 오일은 빠르게 어두운색으로 변하였다.1H NMR (CDCl3): δ8.14(d, 1H, J=1.8Hz), 8.12(d, 1H, J=2.7Hz), 7.13(dd, 1H, J=2.8, 1.7Hz), 6.40(d, 1H, J=16.0Hz), 6.29-6.19(dt, 1H, J=16.0, 6.8Hz), 4.06,(q, 2H, J=7.0Hz), 2.72(t, 2H, J=6.8Hz), 2.44(s, 3H), 2.43(dt, 2H, J=6.8Hz), 1.76(br s, 1H), 1.41(t, 3H, J=7.0Hz).13C NMR (CDCl3): δ 155.07, 140.48, 136.57, 133.59, 130.65, 128.09, 117.41, 63.85, 50.94, 36.14, 33.30, 14.72.
샘플 번호 2는 (E)-N-메틸-5-(3-피리디닐)-4-펜텐-2-아민으로, 이 화합물은 본질적으로 하기 방법에 따라 제조된다.
5-(3-피디디닐)-4-펜텐-2-올:
4-펜텐-2-올은 알드리치 케미칼사로부터 구입하였다. 질소 분위기 하에서, 3-브로모피리딘(3.0g, 1mmol), 4-펜텐-2-올(1.69g, 19.6mmol), 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트(42.6mg, 0.19mmol), 트리-o-톨릴포스핀(116mg, 0.38mmol) 및 트리에틸아민(3.85g, 38mmol)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 교반은 시간을 더 추가하여 해도 되며 이 갈색 혼합물에 트리에틸아민(1.45g, 14mmol)을 부가하였다. 상기 혼합물을 메틸렌 클로라이드(20㎖)와 물(20㎖)로 희석하였다. 상기 수상을 분리하고 메틸렌 클로라이드(2x10㎖)로 추출하였다. 상기 유기상을 한데 모아 25㎖의 물로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과 및 회전증발에 의해 농축하여 암황색 오일 화합물(3.05g, 98%)을 얻었다. 상기 물질을 에틸아세테이트-메탄올(4:1)을 용리액으로 사용하여 실리카겔(225g)상에서 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 5-(3-피리디닐)-4-펜텐-2-올을 함유하는 분획을 모아, TLC분석으로 측정하여 2.69g(88.2%)의 황색 오일을 수득하였다. TLC-(EtOAc-MeOH, 4:1):Rf= 0.60.1H NMR (CDCl3,300MHz): δ8.55(d, 1H), 8.42(dd, 1H), 7.67과 7.64(dt, 1H), 7.23-7.18(m, 1H), 6.44(d, 1H), 6.33과 6.27(dt, 1H), 3.95(m, 1H), 2.47-2.3(m, 2H), 1.25(d, 3H).
(E)-N-메틸-5-(3-피리디닐)-4-펜텐-2-아민
질소 분위기하에서, 교반중인 얼름냉각 용액 5-(3-피리디닐)-4-펜텐-2-올, 트리에틸아민(3.25g, 32.1mmol) 및 테트라하이드로푸란(THF)(5㎖)에, 메탄술포닐 클로라이드(2.02g, 17.1mmol)를 적가하였다. 1시간 동안 교반한 다음, THF(12㎖)와 메탄술포닐 클로라이드(184mg, 1.6mmol)를 더 부가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 더 교반하였다. 암갈색 물질을 물(50㎖)에 용해시키고, CHCl3(3x50㎖)로 추출, 건조(Na2SO4), 여과 및 농축하여 황색 오일의 메실레이트(3.12g, 80.6%)를 얻었다. 상기 메실레이트(2.55g, 10.6mmol)에 메틸아민(102㎖)을 부가하고, 상기 혼합물을 실온에서 17시간까지 교반하였다. 상기 용액을 NaOH(1펠렛)로 염기성화하고, 디에틸 에테르(4x50㎖)로 추출하였다. 상기 에테르 추출액을 한데 모아 건조(Na2SO4), 여과 및 농축하여 황색 시럽을 얻었다. 상기 잔류물에 물(50㎖)을 부가하였다. 진한 염산으로 pH를 8.27로 조정하고, 상기 용액을 CH2Cl2(3x25㎖)로 추출하여 불순물을 제거하였다. 수상을 분리하고 50% NaOH 용액을 사용하여 pH를 13.0으로 조정한 다음, 상기 용액을 메틸 3차-부틸 에테르(MTBE)(5x25㎖)로 추출하였다. 상기 MTBE 층을 한데 모아 건조(Na2SO4), 여과 및 회전증발에 의해 농축하여 668mg의 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일(500mg)을 진공증류로 더욱 정제하여, 비점이 0.05 mmHg에서 80℃인 184.8mg의 오일을 얻었다. 전술한 바대로 pH를 조정하고 MTBE로 추출하고 워크업하여 127mg(6.9%)의 황색 오일을 얻었다.1H NMR (CDCl3,300MHz): δ8.55(d, 1H, J=2.1Hz, H-2), 8.41(dd, 1H, J=1.6, 4.8Hz, H-6), 7.66과 7.63(dt, 1H, J=2.0, 8.1Hz, H-4), 7.20(m, 1H, J=4.8, 1.5, 8.1Hz, H-5), 6.40(d, 1H, J=15.9Hz, H-5'), 6.28과 6.23(dt, 1H, J=15.9, 7.0Hz, H-4'), 2.68(m, 1H, J=6.2Hz, H-2') 2.41(s, 3H, N-CH3), 2.39-2.22(m, 2H, J=6.2, 7.0Hz, H-3'), 1.40(br s, 1H -NH) 1.08(d, 3H, J=6.2Hz, H-1').13C NMR (CDCl3,75MHz): δ 148.2(C-6), 148.0(C-2), 133.0(C-3), 132.5(C-4), 130.0(C-4'), 128.8(C-5'), 123.3(C-5), 54.6(C-2'), 40.5(C-3'), 34.0(C-1'), 19.9(N-CH3).
EI-MS: 175(M+).
샘플 번호 3은 5-메톡시-메타니코틴 또는 (E)-N-메틸-4-[3-(5-메톡시피리딘)일]-3-부텐-1-아민으로, 본질적으로 하기 방법에 따라 제조된다:
3-브로모-5-메톡시피리딘
이 화합물은 코민 등의 논문(Comins 등, J. Org. Chem., Vol. 55, pp 69-73(1990))에 있는 일반적인 방법을 이용하여 제조되었다.
4-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]-1-부텐
질소 분위기, 냉각(℃) 하에서, 교반중인 용액 3-부텐-1-올(2.16g, 30.0mmol), 피리딘(9㎖) 및 메틸렌 클로라이드(30㎖)에, 알드리치 케미칼사로부터 구입한 3차-부틸디메틸실릴 클로라이드(4.53g, 30.1mmol)를 부가하였다. 상기 냉각수조를 치우고 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 백색 침전을 포함하고 있는 상기 혼합물을 물(60㎖)에 붓고 흔들었다. 메틸렌 클로라이드층을 수층으로부터 분리하고, 상기 수층을 메틸렌 클로라이드(30㎖)로 추출하였다. 그 결과 생기는 두 유기상을 한데 모아, 물로 세척, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜 8.94g의 조생성물을 얻었다. 진공증류로 몇 개의 분획으로 만든 다음, 비점이 35 mmHg에서 80-82℃인 분획을 포집하여 오일상 생성물을 3.14g(56.3%) 얻었다.1H NMR (CDCl3): δ5.86-5.73(m, 1H), 5.08-4.98(m, 2H), 3.64(t, 2H), 2.29-2.22(m, 2H), 0.87(s, 9H). 0.03(s, 6H).
(E)-4-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]-1-[3-(5-메톡시피리딘)일]-1-부텐
질소 분위기하에서, 4-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]-1-부텐(745mg, 4.0mmol), 3-브로모-5-메톡시피리딘(순도 90% 790mg, 4.2mmol), 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트(10mg, 0.045mmol), 트리-o-톨릴포스핀(50mg, 0.16mmol), 트리에틸아민(1.0㎖) 및 아세토니트릴(2.0㎖)의 혼합물을 교반하고 리플럭스하에서 20시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 상기 혼합물을 물(20㎖)로 세척하고 메틸렌 클로라이드(2x15㎖)로 추출하였다. 상기 메틸렌 클로라이드 추출액을 한데 모아 물로 세척, 건조(Na2SO4), 여과 및 회전증발에 의해 농축하여 갈색 오일(1.25g, 정량 수득)을 얻었다.
(E)-4-[3-(5-메톡시피리딘)일]-3-부텐-1-올
에탄올(5㎖)에 용해되어 있는 (E)-4-[(3차-부틸디메틸실릴)옥시]-1-[3-(5-메톡시피리딘)일]-1-부텐(1.26g, 4.00mmol) 용액을 실온에서 1M의 염산(5㎖)으로 처리하였다. 상기 용액을 20분 동안 교반한 다음 회전증발하여 농축하였다. 고진공하에서 더욱 건조시킨 다음, 잔류물을 NaHCO3포화 수용액(5㎖)으로 처리하고 물(20㎖)과 에테르(20㎖)간에 분배시켰다. 상기 수층을 분리하고, NaCl로 포화시킨 다음 에테르(20㎖)로 추출하였다. 상기 에테르 추출액을 한데 모아 건조(Na2SO4), 여과 및 회전증발로 농축시켜 점성의 황색 오일(632mg)을 얻었다. 상기 생성물을 에틸아세테이트 중에 용해되어 있는 메탄올(3 내지 12%)을 용리액으로 사용하여 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 선택된 분획을 한데 모아 회전증발로 농축하여 거의 무색의 오일을 408mg(56.9%) 얻었다.1H NMR (CDCl3): δ8.14(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.15(dd, 1H), 6.32(d, 1H), 6.33-6.23(dt, 1H), 3.84(s, 3H), 3.77(t, 2H), 2.53-2.46(m, 2H).
(E)-N-메틸-4-[3-(5-메톡시피리딘)일]-3-부텐-1-아민
질소 분위기하에서, (E)-4-[3-(5-메톡시피리딘)일]-3-부텐-1-올(387mg, 2.16mmol), 메틸렌 클로라이드(1㎖) 및 피리딘(2방울) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 다음, 토실 클로라이드(433mg, 2.27mmol)을 부가하고, 상기 용액을 실온까지 가온하였다. 12시간 동안 교반한 후, 회전증발로 상기 용액을 밝은 황색 고무(897mg)가 될 때까지 농축하였다. 고무상 잔류물을 메탄올(4㎖)에 용해하고 40%의 메틸아민 수용액(4㎖)을 부가하였다. 상기 용액을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음 회전증발에 의해 농축시켰다. 고진공하에서 더욱 건조시켜 갈색 고무상을 얻었다. 상기 잔류물을 1M NaOH(25㎖)와 에테르-THF(1:1)(50㎖)간에 분배시켰다. 상기 수층을 분리하고 에테르 THF(1:1)(25㎖)로 추출하였다. 상기 유기 추출액을 한데 모아 건조(Na2SO4), 여과 및 회전증발에 의해 농축 시켜 암갈색 오일(432mg)을 얻었다. 상기 오일을 트리에틸아민-메탄올(2.5:97.5)을 용리액으로 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피법으로 정제하였다. 선택된 분획을 한데 모아 회전증발에 의해 농축시켜 180mg(43.4%)의 암오렌지색의 오일을 얻었다.1H NMR (CDCl3): δ8.16(d, 1H, J=1.8Hz), 8.13(d, 1H, J=2.8Hz), 7.14(dd, 1H, J=1.9Hz), 6.41(d, 1H, J=16.0Hz), 6.31-6.21(dt, 1H, J=16.0, 6.9Hz), 3.84(s, 3H), 2.73(t, 2H, J=6.8Hz), 2.45(s, 3H), 2.42(dt, 2H, J=6.8, 1.1Hz), 1.62(br s, 1H).13C NMR (CDCl3): δ 155.69, 140.64, 136.19, 133.63, 130.99, 127.94, 116.70, 55.51, 51.09, 36.35, 33.51.
비교 목적으로, 샘플 번호 C-1을 준비하였다. 이 샘플은 (S)-(-)-니코틴으로서, 여러 중추신경계 장애의 치료에 긍정적인 효과를 주는 것으로 보고되었다.
비교 목적으로, 샘플 번호 C-2는 (E)-메타니코틴으로 일반적으로 라포르게에 의해 밝혀진 방법(Laforge, J.A.C.S.., Vol. 50, p. 2477(1928))을 이용하여 준비하였다.
관련 수용체에 대한 화합물의 결합력 측정
랫트(Sprague-Dawley)를 12시간의 빛/어둠 주기상태로 두었고, 물과 음식(Wayne Lab Blox, Madison, WI)은 마음대로 먹을 수 있게 하였다. 본 연구에 사용된 동물은 무게가 200 내지 250g이었다. 암컷 또는 수컷의 뇌조직으로부터 뇌막 제제를 얻었다.
랫트는 70%의 CO2로 마취시킨 후 목을 쳐서 죽였다. 뇌를 제거하여 얼음-냉각 플랫폼에 두었다. 소뇌를 제거한 후 남은 조직을 10배량(중량:부피)의 얼름-냉각 완충액(크렙스-링거 HEPES; NaCl, 118mM; KCl, 4.8mM; CaCl2, 2.5mM; MgSO4, 1.2mM; HEPES, 20mM; pH는 NaOH로 7.5로 조절)에 넣고 글래스-테프론 조직 분쇄기로 균질화하였다. 그 결과 생성된 균질액을 18,000 x g로 20분간 원심분리하여 생성된 펠렛을 물 20배량에 재현탁하였다. 4℃에서 60분간 항온배양한 후, 18,000 x g로 20분간 원리분리하여 새로운 펠렛을 포집하였다. 10배량의 완충액에 재현탁시킨 후, 18,000 x g로 20분간 원심분리하여 새로운 최종 펠렛을 포집하였다. 각 원심분리 단계 전에, 상기 현탁액을 37℃에서 5분간 항온배양하여 내인성 아세틸콜린의 가수분해를 촉진시켰다. 상기 최종 펠렛은 완충제에 담가 -70℃에서 저장하였다. 분석하는 날에, 상기 펠렛을 해동시켜 완충액에 재현탁시키고 18,000 x g로 20분 동안 원심분리하였다. 얻어진 펠렛을 최종 농도가 대략 5mg 단백/㎖이 되도록 완충액에 재현탁시켰다. 표준물질로서 소혈청 알부민을 사용하여, 라우리 등의 방법(Lowry 등, J. Biol. Chem., Vol. 193, pp. 265-275(1951)을 이용하여 단백질을 측정하였다.
L-[3H]니코틴의 결합은, 전술한 막스 등에 의해 기재된, 로마노 등의 방법(Romano 등, Science, Vol. 210, pp. 647-650(1980))의 변형 방법(Marks 등, Mol. Pharmacol., Vol. 30, pp. 427-436(1986))을 이용하여 측정하였다. 모든 실시예에서 사용된 L-[3H]-니코틴은 롬 등의 방법(Romm 등, Life Sci., Vol. 46, pp. 935-943(1990))을 이용하여 크로마토그래피법으로 정제하였다. L-[3H]니코틴의 결합은 4℃에서 2시간 항온배양하는 것을 이용하여 측정되었다. 항온배양은 약 500㎍의 단백질을 포함하고, 최종 항온배양 부피를 250㎍로 하여 12mm x 75mm 폴리프로필렌 시험관에서 실시되었다. 항온배양 완충액은 pH가 7.5이고 200mM의 TRIS 완충제를 포함하는 크렙스 링거 HEPES이었다. 상기 결합 반응은, 0.5%의 폴리에틸렌이민을 포함하는 완충액중에 담궈져 있는 상태의 유리 섬유 필터(Micro Filtration System)에 붙어있는, 결합리간드를 포함하는 단백질을 여과함으로써 종결되었다. 여과 진공도는 -50 내지 -100토르였다. 각 필터를 3㎖의 얼름-냉각 완충액으로 5차례 세척하였다. 여과 장치는 사용 전 2℃로 냉각하였고 여과 공정내내 냉각상태를 유지시켰다. 비특이성 결합은, 항온배양 중에 10μM의 비방사성 니코틴을 포함시킴으로써 측정되었다.
L-[3H]니코틴 결합에 대한 시험 화합물의 저해 정도는, 8개의 서로 다른 농도의 시험 화합물중 하나를 항온배양 중에 포함시킴으로써 측정되었다. 10nM의 L-[3H]니코틴을 사용하여 저해 프로필을 측정하였고, 특이적 L-[3H]니코틴 결합을 50% 저해시키는 화합물의 농도로써 IC50값을 측정하였다. nM단위로 보고된 저해 상수(Ki값)는 쳉 등의 방법(Cheng 등, Biochem. Pharmacol., Vol. 22, pp. 3099-3108(1973))을 이용하여 IC50값으로부터 계산되었다.
도파민 유리에 대한 측정
일반적으로 나기 등의 논문에 기재된 방법(Nagy 등, J. Neurochem., Vol. 43, pp. 1114-1123(1984))에 따라, Sprague-Dawley 랫트로부터 얻은 뇌의 선조체 부위로부터 시냅토좀을 준비하여, 도파민 유리를 측정하였다. 네 마리의 랫트로부터 얻은 선조체를, 5mM HEPES(pH 7.5)로 완충된 0.32M의 수크로오스 2㎖중에서, 유리-테플론 조직 분쇄기를 이용하여 균질분쇄하였다. 상기 균질액에 균질화 용액을 더 첨가하여 5㎖로 희석시키고 1,000 x g로 10분간 원심분리하였다. 이 공정을 새로운 펠렛에 대해 반복하고, 그 결과 생성된 상등액을 12,000 x g로 20분간 원심분리하였다. HEPES-완충 수크로오스중에 16%, 10% 및 7.5%의 퍼콜로 이루어진 3층 불연속 퍼콜 경사가 만들어졌고, 최상층에 최종 펠렛이 분산되어 있었다. 15,000 x g로 20분 동안 원심 분리한 후, 상기 16%이상의 층에서 파스퇴르 피펫을 사용하여 시냅토좀을 회수하고, 8㎖의 관류 완충액(128mM NaCl, 2.4mM KCl, 3.2mM CaCl2, 1.2mM KH2PO4, 1.2mM MgSO4, 25mM HEPES pH 7.4, 10mM 덱스트로스, 1mM 아스코르베이트, 0.01mM 파르길린)으로 희석하고, 15,000 x g로 20분간 원심분리하였다. 새로운 펠렛을 수집하여 관류 완충액에 재현탁하였다. 시냅토좀 현탁액을 37℃에서 10분간 항온배양하였다. [3H]-도파민(Amersham, 40-60 Ci/mmol)을 상기 현탁액에 부가하여 최종 농도를 0.1μM로 하고, 상기 현탁액을 5분 동안 항온배양하였다. 이 방법을 이용하여, 30 내지 90%의 도파민을 시냅토좀에 흡수시켰는데, 이는 0.5%의 폴리에틸렌이민이 함침된 유리 섬유 필터를 통해 여과시킨 다음 신틸레이션 계수에 의해 측정되었다. 지속형 관류 시스템을 사용하여 각 리간드의 노출 후의 유리량을 모니터하였다. 유리 섬유 필터(Gelman type A/E)에 시냅토좀을 로딩하였다. 관류 완충액을 필터상에 적가(1분당 0.2 내지 0.3㎖로)하고 연동운동 펌프를 이용하여 필터에 관통시켰다. 리간드를 부가하기 전에 시냅토좀을 관류 완충액으로 20분 동안 세척하였다. 다양한 농도의 리간드를 함유하는 용액을 0.2㎖ 부가한 후, 상기 관류액을 1분 간격으로 신틸레이션 바이알에 포집하고, 유리된 도파민을 신틸레이션 계수 측정에 의해 정량하였다. 기저값 이상으로 유리된 방사활성 피크를 합산하고 그 시간 동안 유리된 평균 기저 유리량을 총량으로부터 공제하였다. 유리량은, 동일 농도의 (S)-(-)-니코틴으로 얻은 유리량에 대한 %로 나타내었다.
Log P의 결정
화합물이 뇌혈관문을 통과하는 상대적 능력을 측정하는데 사용되는(Hansch 등, J. Med. Chem., Vol. 11, p. 1(1968)) Log P값(log 옥탄올/물 분배계수)을, 호프핑거에 의해 기재된 방법(Hopfinger, Conformational Properties of Macromolecules, Academic Press(1973))에 따라 모레큘라 시뮬레이션사(Molecular Simulations, Inc.)의 세리우스(Cerius) 소프트웨어 패키지를 이용하여 계산하였다.
근육에 대한 작용 결정
인간 근육 활성화가, 태아의 횡문근육종으로부터 얻은 인간 클론계 TE671/RD에 대하여 확증되었다(Stratton 등, Carciongen, Vol. 10, pp. 899-905(1989)). 약리학적(Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther. Vol. 251, pp. 175-182(1989)), 전기생리학적(Oswald 등, Neurosci. Lett., Vol. 96, pp. 207-212(1989)) 및 분자생물학적(Luther 등, J. Neurosci., Vol. 9, pp. 1082-1096(1989)) 연구를 통해 입증된 바와 같이, 이러한 세포들은 근육성 니코틴성 수용체를 나타낸다. 루카스 등에 의해 기재된 방법(Lukas 등, Anal. Biochem, Vol. 175, pp. 212-218(1988))에 따라86Tb+유출량을 이용하여 니코틴성 아세틸콜린작용성 수용체(nAChR)의 기능을 분석하였다. 용량-반응 곡선을 그리고, 인간 근육과 랫트의 신경절 제제에 대해 특정 이온의 니코틴성 수용체를 통한 흐름을 최대 1/2로 활성화시키는 농도(EC50)를 결정하였다. 개개 화합물에 대한 최대 활성화(Emax)를 (S)-(-)-니코틴으로 유도된 최대 활성화에 대한 %값으로 나타내었다.
신경절에 대한 작용 결정
신경절형 신경원의 니코틴성 수용체를 나타내는 랫트의 부신 수질 종양으로부터 얻은 신경릉(神經稜) 기원의 지속성 클론 세포계인, 랫트의 크롬친화성세포종 클론계 PC12에 대하여 신경절 효과가 확증되었다(Whiting 등, Nature, Vol. 327, pp. 55-518(1987); Lukas, J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 251, pp. 175-182(1989); Whiting 등, Mol. Brain Res., Vol. 10, pp. 61-70(1990)). 니코틴성 수용체 아형의 이질성에 관한 논의가 루카스 등의 논문(Lukas 등, Internatl. Review Neurobiol., Vol. 34, pp. 25-130(1992))에 기재되어 있다. 랫트의 신경절에서 보이는 아세틸콜린성 니코틴성 수용체는 인간에서 보이는 이 수용체의 대응체와 매우 높은 정도의 상동성을 공유하고 있다(Fornasari 등, Neurosci. Lett., Vol. 111, pp. 351-356(1990)과 Chini 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 89, pp. 1572-1576(1992)). 전술한 양 클론 세포계는 관례적인 프로토콜에 따라 증식성 성장단계 상태로 유지되었다(Bencherif 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 257, pp. 946-953(1991)). 기능 연구를 위해 접시위에 있는 손상되지 않은 세포를사용하였다. 관례적으로 일부의 샘플은, 소의 혈청 알부민을 표준물질로 하여 브래드포드의 방법(Bradford, Anal. Biochem., Vol. 72, pp. 248-254(1976))을 이용하여 단백질의 농도를 결정하기 위해 남겨두었다.
니코틴성 아세틸콜린성 수용체(nAChR)의 기능은, 루카스 등에 의해 기재된 방법(Lukas 등, Anal. Biochem., Vol. 175, pp. 212-218(1988))에 따라86Rb+유출량을 이용하여 분석하였다. 6개의 구멍(well)을 갖는 접시에 있는 35mm 직경의 구멍에서 세포를 48시간 이상 동안 도밀배양한 다음, 37℃에서 혈청과 1μCi/㎖의86Rb+를 포함하는 배지에 4시간 이상 로딩하였다. 로딩 배지를 제거한 후에 라벨이 없는 링거액으로 세포를 재빨리 세차례 세척하고, 지시 농도의 시험 화합물(총 유출량을 정하기 위함), 또는 100μM의 메카밀아민(비특이적 유출량을 정하기 위함)을 포함하고 있는 900㎕의 링거액에 20℃에서 4분 동안 노출시켰다. 상기 배지를 제거하고 세렌코브 검출법(Lukas 등, Anal. Biochem., Vol. 175, pp. 212-218(1988))을 이용하여86Rb+을 정량하였다. 전체 유출 샘플과 비특이적 유출 샘플간의 동위원소 유출량의 차이로서, 특이적 이온 유출량을 결정하였다. 용량-반응 곡선을 그리고, 인간 근육 및 랫트의 신경절 제제에 있어서 니코틴성 수용체를 통한 특이적 이온 흐름을 최대 1/2로 활성화시키는 농도(EC50)를 결정하였다. (S)-(-)-니코틴에 의해 유도된 최대의 활성화에 대한 %값으로써 개개 화합물의 최대 활성화값(Emax)을 결정하였다.
시상 시냅토좀으로부터의 이온 흐름 결정
랫트의 뇌를 절개하여 중간뇌(시상과 중뇌)를 제거하였다. 상기 중간뇌를 얼름위에 있는 튜브에 놓고, 균질화시킨 다음 2800 rpm에서 10분간 원심분리하였다. 상등액을 수집하여 9650 rpm으로 또다시 원심분리하였다. 그 결과 생성된 펠렛을 분쇄하여 700㎕의 얼름 냉각 관류 완충액에 재현탁하였다. 다음, 막스 등의 방법(Marks 등, J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 264, pp. 427-436(1993))을 이용하여86Rb+이온 유출로 로딩된 시냅토좀을 결정하였다. 흥분상태에서의 유리량(총 피크 유리)으로부터 기저 유리량을 공제함으로써 총 유출양을 결정하였다. 각각의 농도에 대해 피크 대 기저선의 비(Rp)를 계산하였다. 대조군에 대해 각 효능제의 루비듐 유출을 자극하는 능력을 비교하기 위해, 각 분석시험에서 테트라메틸암모늄 대조군(즉, 관심 대상 수용체에 대한 완전한 효능제)을 사용하였다. Emax값은 테트라메틸암모늄에 대한 Emax값에 대한 %값으로써 나타내었다.
그 데이터가 [표 1]에 나타나있다.
샘플 번호
1 2 3 C-1* C-2*
Ki(nm) 9 82 7 4 26
log P 2.37 2.24 1.84 0.71 1.39
수용체 활성화
Emax(%) 67 35 62 87 79
EC50(nm) 269 1,700 470 591 732
도파민 유리
Emax(%) 124 182 106 100 81
EC50(nm) 287 21,400 2,341 100 1,158
근육 효과
Emax(%) 0 4 0 100 0
EC50(nm) NM NM NM 80,000 NM
신경절 효과
Emax(%) 0 6 0 100 0
EC50(nm) NM NM NM 20,000 NM
* 본 발명의 실시예가 아님.
NM 효과가 없어 의미가 없음.
[표 1]의 데이터에 의하면, 화합물들은 양호한 log P값 덕분에 뇌혈관문을 통과할 수 있고, 화합물들의 낮은 결합상수에서 알 수 있듯이 중추신경계 니코틴성 수용체에 고친화성으로 결합하며, 투여대상의 중추신경계 니코틴성 수용체를 활성화시켜 신경전달물질을 유리시킴으로써, 알려져 있는 니코틴 약리작용을 보이고 있다는 것을 알 수 있다. 따라서, 상기 데이터에 의하면 이러한 화합물들이 니코틴성 콜린성 시스템과 관련있는 중추신경계 장애를 치료하는데 유용하게 사용될 수 있는 능력을 가졌다는 것을 알 수 있다. 더우기, 상기 데이터에 의하면 화합물들은 근육 부위와 신경절 부위에 대해 어떠한 감지될만한 영향도 미치지 않으므로, 이러한 화합물들을 투여받는 환자들에게 바람직하지 못한 부작용을 일으키지 않는다는 것을 알 수 있다.

Claims (14)

  1. [화학식 1]의 구조를 갖는 화합물:
    여기서, X는 시그마 m값이 약 -0.3 내지 약 0.75인 것을 특징으로 하는 치환체에 결합된 질소 또는 탄소이고; n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7이고; Z'와 Z"는각각 수소 또는 C1내지 C5를 포함하는 알킬이고; A, A' 및 A"는 각각 수소, C1내지 C7을 포함하는 알킬 또는 할로겐이고; 상기 구조중에 있는 대시선(-)은 C-C 단일결합, C-C 이중 결합 또는 C-C 삼중결합을 의미하고; m은 상기 대시선이 C-C 단일결합인 경우에는 0 또는 1이고, 대시선이 C-C 삼중결합인 경우에는 0이고; p는 상기 대시선이 단일결합 또는 이중결합인 경우에는 0 또는 1이고, 대시선이 C-C 삼중결합인 경우에는 0이고; 구조중의 물결선은 상기 대시선이 C-C 이중결합인 경우에는 시스(Z) 또는 트랜스(E)형의 화합물인 것을 나타내며; E'과 E"은 각각 수소, C1내지 C7을 포함하는 알킬 또는 C1내지 C5를 포함하는 할로겐-치환 알킬을 나타낸다.
  2. 하기 화합물로 이루어지는 그룹중에서 선택되는 화합물:
    (E)- 및 (Z)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-2-메틸-3-부텐-1-아민,
    (E)- 및 (Z)-N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-메틸-3-부텐-1-아민,
    (E)- 및 (Z)-N-메틸-6-(3-피리디닐)-5-헥센-3-아민,
    (E)- 및 (Z)-N-메틸-5-(3-피리디닐)-2-메틸-4-펜텐-2-아민,
    (E)- 및 (Z)-N-메틸-5-(3-피리디닐)-3-메틸-4-펜텐-2-아민,
    (E)- 및 (Z)-N-메틸-5-(3-피리디닐)-4-펜텐-2-아민,
    (E)- 및 (Z)-N-메틸-5-(3-피리디닐)-1,1,1-트리플루오로-4-펜텐-2-아민,
    (E)- 및 (Z)-N-메틸-5-(3-피리디닐)-4-메틸-4-펜텐-1-아민,
    (E)- 및 (Z)-N-메틸-5-(3-피리디닐)-4-메틸-4-펜텐-2-아민,
    (E)- 및 (Z)-N-메틸-8-(3-피리디닐)-7-옥텐-5-아민,
    (E)- 및 (Z)-N-메틸-7-(3-피리디닐)-3-메틸-6-헵텐-4-아민,
    (E)- 및 (Z)-N-메틸-6-(3-피리디닐)-2,4-디메틸-5-헥센-2-아민,
    (E)- 및 (Z)-N-메틸-6-(3-피리디닐)-5-메틸-5-헥센-2-아민,
    (E)- 및 (Z)-N-메틸-6-(3-피리디닐)-5-헥센-2-아민,
    (E)- 및 (Z)-N-메틸-6-(3-피리디닐)-5-메틸-5-헥센-3-아민,
    (E)- 및 (Z)-4-(3-피리디닐)-2-메틸-3-부텐-1-아민,
    (E)- 및 (Z)-4-(3-피리디닐)-3-메틸-3-부텐-1-아민,
    (E)- 및 (Z)-6-(3-피리디닐)-5-헥센-3-아민,
    (E)- 및 (Z)-5-(3-피리디닐)-2-메틸-4-펜텐-2-아민,
    (E)- 및 (Z)-5-(3-피리디닐)-3-메틸-4-펜텐-2-아민,
    (E)- 및 (Z)-5-(3-피리디닐)-4-펜텐-2-아민,
    (E)- 및 (Z)-5-(3-피리디닐)-1,1,1-트리플루오로-4-펜텐-2-아민,
    (E)- 및 (Z)-5-(3-피리디닐)-4-메틸-4-펜텐-1-아민,
    (E)- 및 (Z)-5-(3-피리디닐)-4-메틸-4-펜텐-2-아민,
    (E)- 및 (Z)-8-(3-피리디닐)-7-옥텐-5-아민,
    (E)- 및 (Z)-7-(3-피리디닐)-3-메틸-6-헵텐-4-아민,
    (E)- 및 (Z)-6-(3-피리디닐)-2,4-디메틸-5-헥센-2-아민,
    (E)- 및 (Z)-6-(3-피리디닐)-5-메틸-5-헥센-2-아민,
    (E)- 및 (Z)-6-(3-피리디닐)-5-헥센-2-아민,
    (E)- 및 (Z)-6-(3-피리디닐)-5-메틸-5-헥센-3-아민,
  3. 하기 화합물로 이루어지는 그룹중에서 선택되는 화합물:
    N-메틸-4-(3-피리디닐)-2-메틸부탄-1-아민,
    N-메틸-4-(3-피리디닐)-3-메틸부탄-1-아민,
    N-메틸-6-(3-피리디닐)-헥산-3-아민,
    N-메틸-5-(3-피리디닐)-2-메틸펜탄-2-아민,
    N-메틸-5-(3-피리디닐)-3-메틸펜탄-2-아민,
    N-메틸-5-(3-피리디닐)-펜탄-2-아민,
    N-메틸-5-(3-피리디닐)-1,1,1-트리플루오로펜탄-2-아민,
    N-메틸-5-(3-피리디닐)-4-메틸펜탄-1-아민,
    N-메틸-5-(3-피리디닐)-4-메틸펜탄-2-아민,
    N-메틸-8-(3-피리디닐)-옥탄-5-아민,
    N-메틸-7-(3-피리디닐)-3-메틸헵탄-4-아민,
    N-메틸-6-(3-피리디닐)-2,4-디메틸헥산-2-아민,
    N-메틸-6-(3-피리디닐)-5-메틸헥산-2-아민,
    N-메틸-6-(3-피리디닐)-헥산-2-아민,
    N-메틸-6-(3-피리디닐)-5-메틸헥산-3-아민,
    4-(3-피리디닐)-2-메틸부탄-1-아민,
    4-(3-피리디닐)-3-메틸부탄-1-아민,
    6-(3-피리디닐)-헥산-3-아민,
    5-(3-피리디닐)-2-메틸펜탄-2-아민,
    5-(3-피리디닐)-3-메틸펜탄-2-아민,
    5-(3-피리디닐)-펜탄-2-아민,
    5-(3-피리디닐)-1,1,1-트리플루오로펜탄-2-아민,
    5-(3-피리디닐)-4-메틸펜탄-1-아민,
    5-(3-피리디닐)-4-메틸펜탄-2-아민,
    8-(3-피리디닐)-옥탄-5-아민,
    7-(3-피리디닐)-3-메틸헵탄-4-아민,
    6-(3-피리디닐)-2,4-디메틸헥산-2-아민,
    6-(3-피리디닐)-5-메틸헥산-2-아민,
    6-(3-피리디닐)-헥산-2-아민,
    6-(3-피리디닐)-5-메틸헥산-3-아민,
  4. 하기 화합물로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물:
    N-메틸-5-(3-피리디닐)-4-펜틴-2-아민,
    N-메틸-6-(3-피리디닐)-5-헥신-3-아민,
    N-메틸-7-(3-피리디닐)-6-헵틴-4-아민,
    N-메틸-8-(3-피리디닐)-7-옥틴-5-아민,
    N-메틸-9-(3-피리디닐)-8-노닌-6-아민,
    N-메틸-5-(3-피리디닐)-3-메틸-4-펜틴-2-아민,
    5-(3-피리디닐)-4-펜틴-2-아민,
    6-(3-피리디닐)-5-헥신-3-아민,
    7-(3-피리디닐)-6-헵틴-4-아민,
    8-(3-피리디닐)-7-옥틴-5-아민,
    9-(3-피리디닐)-8-노닌-6-아민,
    5-(3-피리디닐)-3-메틸-4-펜틴-2-아민.
  5. 제 1항에 있어서, 상기 물결선이 C-C 이중 결합이고 상기 화합물이 트랜스(E)형인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1항에 있어서, 상기 n이 1, 2, 3, 또는 4인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 n이 1, 2 또는 3이고; Z'과 Z"가 각각 수소, 메틸 또는 이소프로필이고; A와 A'가 수소이고; A"가 수소, 메틸, 에틸 또는 할로겐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, 상기 물결선이 C-C 이중 결합이고 상기 화합물이 트랜스(E)형인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 X가 -CH인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 6항에 있어서, 상기 A, A' 및 A"가 각각 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, 상기 E'과 E"가 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 m이 0이고 p가 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, 상기 Z'가 수소이고 Z"가 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1항에 있어서, 상기 n이 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
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