KR19990039932A - Biphenyl Dimethyl Dicarboxylate (DDB) Formulation - Google Patents
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본 발명은 바이페닐 디메틸 디카르복실레이트(DDB) 제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 수난용성인 바이페닐 디메틸 디카르복실레이트에 오일, 비이온성 계면활성제, 보조 계면활성제를 함께 함유시키고 SEDDS(Self-emulsifying drug delivery system)를 이용하므로써 수상에 분산시 자발적으로 작은 입자크기를 가진 에멀젼을 형성하여 약물의 용출성을 증가시키고, 수상에서 약물의 침전을 방지하여 지속적인 약효를 발휘하도록 하여 저용량에서도 생체 이용률을 증가시켜 유효약물의 사용량을 줄이고 그에 따라 약값과 치료비를 절감시키는 효과를 가지는 바이페닐 디메틸 디카르복실레이트(DDB) 제제에 관한 것이다.The present invention relates to a biphenyl dimethyl dicarboxylate (DDB) formulation, and more specifically, to a poorly water-soluble biphenyl dimethyl dicarboxylate containing an oil, a nonionic surfactant, and a co-surfactant and SEDDS (SelfDS) By using the -emulsifying drug delivery system, spontaneously forming an emulsion with a small particle size spontaneously in the aqueous phase increases drug dissolution and prevents precipitation of the drug in the aqueous phase so that the drug exhibits continuous efficacy and thus bioavailability even at low doses. It relates to a biphenyl dimethyl dicarboxylate (DDB) formulation having the effect of increasing the amount of the effective drug to reduce the amount of drugs and treatment costs accordingly.
Description
본 발명은 바이페닐 디메틸 디카르복실레이트(DDB) 제제에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 수난용성인 바이페닐 디메틸 디카르복실레이트에 오일, 비이온성 계면활성제, 보조 계면활성제를 함께 함유시키고 SEDDS(Self-emulsifying drug delivery system)를 이용하므로써 수상에 분산시 자발적으로 작은 입자크기를 가진 에멀젼을 형성하여 약물의 용출성을 증가시키고, 수상에서 약물의 침전을 방지하여 지속적인 약효를 발휘하도록 하여 저용량에서도 생체 이용률을 증가시켜 유효약물의 사용량을 줄이고 그에 따라 약값과 치료비를 절감시키는 효과를 가지는 바이페닐 디메틸 디카르복실레이트 제제에 관한 것이다.The present invention relates to a biphenyl dimethyl dicarboxylate (DDB) formulation, and more specifically, to a poorly water-soluble biphenyl dimethyl dicarboxylate containing an oil, a nonionic surfactant, and a co-surfactant and SEDDS (SelfDS) By using the -emulsifying drug delivery system, spontaneously forming an emulsion with a small particle size spontaneously in the aqueous phase increases drug dissolution and prevents precipitation of the drug in the aqueous phase so that the drug exhibits continuous efficacy and thus bioavailability even at low doses. It relates to a biphenyl dimethyl dicarboxylate formulation having the effect of increasing the amount of the effective drug to reduce the amount of drugs and treatment costs accordingly.
바이페닐 디메틸 디카르복실레이트(biphenyl dimethyl dicarboxylate, 이하 "DDB"라 함)는 오미자(Schizandra chinensis)에서 단리된 유효성분 중의 하나인 시잔드린 C(Schizandrin C)의 합성 유도체로서 간염치료와 간보호작용이 있으며, 임상적으로도 바이러스에 의한 급·만성 간염환자 및 만성 간질환과 약물독성에 의해 간손상을 받은 환자의 상승된 혈청 트란스아미나아제(transeaminase) 수치를 현저하게 개선시키는 효과가 있다고 알려져 있으며 국내에서도 간염 치료제로 널리 이용되고 있다. 그러나, DDB는 물에 매우 난용성(약 3.6 ㎍/㎖ in water 25℃)이고 장관내 용출이 매우 저조하여 정제로 복용시 생체이용률이 약 20 ∼ 30%로 낮은 값을 나타내므로 과량 복용하여야하는 단점이 있다.Biphenyl dimethyl dicarboxylate (hereinafter referred to as "DDB") is a synthetic derivative of Shizandrin C, one of the active ingredients isolated from Schizandra chinensis, and hepatitis treatment and hepatoprotective action. In addition, it is clinically known to significantly improve elevated serum transaminase levels in patients with acute and chronic hepatitis caused by viruses and those with liver damage due to chronic liver disease and drug toxicity. It is widely used as a treatment for hepatitis in Korea. However, DDB is very poorly soluble in water (approximately 3.6 µg / ml in water at 25 ° C) and has a very low intestinal elution, resulting in low bioavailability of about 20-30% when taken as a tablet. There are disadvantages.
제제화 수단에 의한 난용성 약물의 용출 증가와 가용화의 방법으로는 수용성 고분자 물질과의 고체 분산체 형성하는 방법, 용매 침착법, 계면 활성제의 미셸상호작용을 이용하는 방법, 입자의 미분화와 가용성 염을 형성하는 방법, 사이클로 덱스트린류와의 복합체 형성방법, 결정형의 변화(crystal modification), 프로드럭화, 용매보조제와 계면활성제를 사용하는 방법 등이 응용되어 왔다.The method of increasing the dissolution and solubilization of poorly soluble drugs by formulating means includes the formation of solid dispersions with water-soluble polymers, solvent deposition, the use of the surfactant interaction of the surfactant, micronization of particles and formation of soluble salts. And a method of forming a complex with cyclodextrins, crystal modification, prodrugation, a method using a solvent aid and a surfactant, and the like have been applied.
난용성 DDB의 용출성을 증가시키기 위하여 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 비롯하여 포비돈(PVP), 만니톨, 폴록사머407, 데옥시콜린산 나트륨, 사이클로 덱스트린류 및 레시틴을 이용한 고체 분산체를 제조한 바 있다. 또한, 폴리소르베이트와 PEG6000을 함께 용융, 용매법으로 제조하여 7.5mg의 저용량으로 생체이용률을 향상시킨 DDB제제와 연질캅셀제로 가용화시킨 제형이 있으나 이는 수상에서 침전이 빠른 단점이 있다. 또한, 계면활성제와 생체막 구성성분인 인지질(PC)과 담즙산을 사용하여 약물의 장관내 흡수를 증가시키기 위해 혼합미셸을 이용한 가용화를 시도하였으나, 미셸내에 약물을 가용화시킬 수 있는 부피의 한계와 혼합미셸의 위산내 불안정성에 의해 생체이용률을 증가시키지 못하는 문제점이 지적되었다. 또한, 폴록사머407을 이용하여 1회 용량이 7.5mg인 경질캅셀제제도 상품화된 바 있다.In order to increase the elution of poorly soluble DDB, a solid dispersion using polyethylene glycol (PEG), povidone (PVP), mannitol, poloxamer 407, sodium deoxycholate, cyclodextrins, and lecithin was prepared. In addition, polysorbate and PEG6000 are melted together with a solvent method to prepare a solubilized DDB preparation and a soft capsule solubilizing bioavailability at a low dose of 7.5 mg. In addition, although solubilization using mixed mice was used to increase the intestinal absorption of drugs by using phospholipids (PC) and bile acids, which are constituents of surfactants and biological membranes, the volume limit and solubility of micelles that can solubilize drugs in micelles It has been pointed out that the inability to increase the bioavailability is due to instability in the stomach acid. In addition, a hard capsule formulation having a single dose of 7.5 mg has been commercialized using poloxamer 407.
본 발명자들은 수난용성인 DDB를 가용화하는 방법에 대해 오랫동안 연구하였고, 그 결과 DDB와 함께 트리글리세라이드 등의 오일, HLB(hydrophilic lipophilic balance)값 8 ~ 16의 비이온성 계면활성제, 그리고 트리아세틴 등의 보조 계면활성제를 함유시키고 이를 SEDDS하에서 제제화함으로써 본 발명을 완성하였다.The present inventors have long studied the method of solubilizing poorly water-soluble DDB, and as a result, oils such as triglycerides, nonionic surfactants having a hydrophilic lipophilic balance (HLB) value of 8 to 16 together with DDB, and auxiliary such as triacetin The present invention was completed by containing a surfactant and formulating it under SEDDS.
따라서, 본 발명은 약물 용출성이 우수하고, 저용량에서도 생체 이용률이 높아 적은 양의 약물투여로도 충분히 우수한 약효를 얻게 되는 DDB제제를 제공하는데 그 목적이 있다.Accordingly, an object of the present invention is to provide a DDB preparation which has excellent drug dissolution properties and high bioavailability even at a low dose, so that a sufficient drug efficacy can be obtained even with a small amount of drug administration.
도 1은 계면활성제(Tween 80)와 오일(Neobee-M5)으로 구성된 조성에서 DDB의 용해도를 나타낸 그래프이고;1 is a graph showing solubility of DDB in a composition consisting of surfactant (Tween 80) and oil (Neobee-M5);
도 2는 보조계면활성제(트리아세틴)만이 함유된 조성에서 DDB의 용해도를 나타낸 그래프이고;2 is a graph showing solubility of DDB in a composition containing only cosurfactant (triacetin);
도 3은 계면활성제(Tween 80)와 오일이 함유된 조성과 계면활성제(Tween 80)만이 있는 조성에 각각 보조계면활성제(트리아세틴) 첨가에 따른 DDB의 용해도를 나타낸 그래프이고;3 is a graph showing the solubility of DDB according to the addition of the auxiliary surfactant (triacetin) to the composition containing the surfactant (Tween 80) and oil and the composition containing only the surfactant (Tween 80);
도 4는 본 발명의 DDB제제와 공지 DDB제제에 대한 용출률 비교실험 결과를 나타낸 그래프이고;Figure 4 is a graph showing the dissolution rate comparison test results for the DDB formulation of the present invention and known DDB formulation;
도 5는 본 발명의 DDB제제와 공지 DDB제제에 대한 생체이용률 비교실험 결과를 나타낸 그래프이다.5 is a graph showing the results of comparing the bioavailability of the DDB formulation of the present invention and the known DDB formulation.
본 발명은 SEDDS(Self-emulsifying drug delivery system)하에서 제제 1g당 DDB 6∼10 mg, 오일 20∼40 중량%, HLB값 8 ~ 16 범위의 비이온성 계면활성제 20∼40 중량% 및 보조 계면활성제 20∼40 중량%가 함유되어 있는 DDB 제제를 그 특징으로 한다.The present invention provides 6-10 mg of DDB, 20-40% by weight of oil, 20-40% by weight of nonionic surfactant in the range of 8-16, HLB value and co-surfactant 20 per gram of preparation under a self-emulsifying drug delivery system (SEDDS). It is characterized by the DDB formulation which contains -40 weight%.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.Referring to the present invention in more detail as follows.
본 발명에서 적용되고 있는 SEDDS(Self-emulsifying drug delivery system)는 물에 분산시 자발적으로 분산되는 시스템으로서, 오일과 계면활성제의 등방성 혼합물(isotropic mixture)에 물을 가하게 되면 적은 에너지를 가하여도 쉽게 분산되어 에멀젼을 형성하는 시스템이다. 상업적으로 SEDDS는 농약이나 살충제와 같이 사용시에 희석하여 사용하게 되는 농축제제에 주로 적용되어 왔으며, 의약분야에서 적용된 예는 적다. 최근에는 SEDDS를 이용한 사이클로스포린 A 제제가 면역억제제로서 널리 시판되고 있다. SEDDS를 이용한 제제는 난용성 약물의 경구투여에 적합한 제형으로서, 제제가 경구투여되면 위장관내에서 자발적으로 분산되어 넓은 표면적을 가진 작은 에멀젼을 형성하여 약물의 흡수 결정단계인 용출을 용이하게 하여 생체이용률을 향상시키게 된다.The self-emulsifying drug delivery system (SEDDS) applied in the present invention is a system that spontaneously disperses when dispersed in water. When water is added to an isotropic mixture of oil and a surfactant, it is easily dispersed even with little energy. To form an emulsion. Commercially, SEDDS has been applied mainly to concentrates that are diluted in use such as pesticides and pesticides, and there are few applications in the pharmaceutical field. Recently, cyclosporin A preparations using SEDDS have been widely marketed as immunosuppressive agents. The formulation using SEDDS is suitable for oral administration of poorly soluble drugs. When the formulation is administered orally, it is spontaneously dispersed in the gastrointestinal tract to form a small emulsion having a large surface area, thereby facilitating dissolution, which is a step of determining the absorption of the drug. Will improve.
제제의 유화된 정도를 판단하는 방법으로는 입자의 크기 측정과 상평형 양상의 조사 등이 있으나 자발적으로 형성된 에멀젼의 물리적 성상이나 물과 오일상의 계면장력을 파괴하는 특성을 자세히 밝히지는 못하며 희석시 나타나는 SEDDS 상을 단지 예측할 뿐이다.Methods of determining the emulsification degree of the formulation include measuring particle size and investigating phase equilibrium, but do not elucidate the physical properties of spontaneously formed emulsions or the properties that destroy the interfacial tension of water and oil phases. It just predicts the SEDDS award.
불용성인 약물의 용해성을 증가시키고 분산을 돕고 빠른 유화를 위하여 보조용해제(cosolvent)를 사용하기도 하는 바, 이는 보조용해제가 제형으로부터 확산됨으로써 물과 오일의 계면을 파괴하여 계면장력을 낮추기 때문이다. 수용성 보조용해제의 경우, 수상에 희석시 약물이 침전되는 단점이 있다.Cosolvents are also used to increase the solubility of insoluble drugs, to aid dispersal, and to quickly emulsify, because co-solvents diffuse from the formulation, destroying the interface between water and oil, thereby lowering the interfacial tension. In the case of water-soluble co-solvent, the drug is precipitated when diluted in the water phase.
SEDDS에 적합한 오일(oil)로서 중간사슬길이의 오일은 긴사슬길이 또는 짧은사슬길이의 오일을 사용한 경우보다 난용성 약물의 용해성을 증진시키고 장관내 흡수를 증가시키며 분산시 작은 입자 크기를 가진 에멀젼을 형성하게 된다. 본 발명에 사용되는 오일은 통상적으로 경구용으로 사용가능한 트리글리세라이드류 및 피마자유 등을 포함한 식물유 중에서 선택된 것으로 DDB의 용해도가 비교적 높은 것을 사용한다. 바람직하기로는 탄소원자수 8 ~ 10의 트리글리세라이드를 사용하는 것이다. 오일은 DDB 제제 전체 중량에 대비하여 20 ∼ 40 중량% 범위내에서 함유시키는 것이 바람직한 바, 그 함량이 20 중량% 미만이면 오일내에 가용화되어 침전을 방지할 수 있는 약물의 양이 감소하고, 40 중량%를 초과하면 분산시 생성되는 에멀젼의 입자크기가 커지고 오일만에 의해 가용화될수 있는 양의 한계가 있는 문제가 있다.Medium chain length oils suitable for SEDDS enhance emulsions with poor particle solubility, increase intestinal absorption and disperse emulsions with small particle size during dispersion than those with long or short chain oils. To form. The oil used in the present invention is selected from vegetable oils including triglycerides, castor oil, and the like, which are usually used for oral use, and those having a relatively high solubility of DDB are used. Preferably, triglycerides having 8 to 10 carbon atoms are used. The oil is preferably contained in the range of 20 to 40% by weight relative to the total weight of the DDB formulation. When the content is less than 20% by weight, the amount of the drug that is solubilized in the oil to prevent precipitation is reduced and 40% by weight. If the percentage is exceeded, there is a problem that the particle size of the emulsion produced at the time of dispersion becomes large and there is a limit of the amount that can be solubilized by oil alone.
본 발명에서는 비이온성 계면활성제로서 HLB(hydrophilic lipophilic balance)값이 8∼16 범위인 것을 사용하며, 예를들면 폴리소르베이트류, 스팬류, 폴록사머류, 에톡시화 피마자유, 하이드록시화 피마자유, 포화된 폴리글리코사이드 및 글리세라이드류 중에서 선택된 단독 또는 혼합물이다. 특히, 비이온성 계면활성제로서 불포화아실기가 포함된 올레이트류 예를들면 폴리소르베이트계(Tween™)를 사용하면 보다 안정된 시스템을 유지하게 된다. 본 발명자들의 실험에 의해서도 폴리소르베이트류의 계면활성제는 전해질과 약산, 약염기의 조건에서 안정하며 담즙염에 비해 장관내 약물의 흡수 촉진효과가 비교적 우수함을 알 수 있었다. 이러한 비이온성 계면활성제는 DDB 제제 전체 중량에 대비하여 20 ∼ 40 중량% 범위내에서 함유시키는 것이 바람직한 바, 그 함량이 20 중량% 미만이면 생성된 에멀젼의 입자크기가 커지고 가용화될 수 있는 약물의 양이 감소하고, 40 중량%를 초과하면 수상의 첨가시 분산이 잘 이루어지지 않아 에멀젼의 형성이 어렵고 계면활성제 양이 과도하여 독성을 유발할 수 있는 문제가 있다.In the present invention, a nonionic surfactant having a hydrophilic lipophilic balance (HLB) in the range of 8 to 16 is used. For example, polysorbates, spans, poloxamers, ethoxylated castor oil, and hydroxylated castor oil , Saturated polyglycosides and glycerides alone or in a mixture. In particular, the use of oleates such as polysorbate (Tween ™) containing an unsaturated acyl group as a nonionic surfactant maintains a more stable system. According to the experiments of the present inventors, it was found that the polysorbate surfactants are stable under the conditions of electrolyte, weak acid, and weak base, and have relatively good absorption promoting effect of intestinal drugs compared to bile salts. Such nonionic surfactants are preferably contained within the range of 20 to 40% by weight relative to the total weight of the DDB formulation. If the content is less than 20% by weight, the amount of drug that can be solubilized and the particle size of the resulting emulsion is large. If this decreases, and exceeds 40% by weight, it is difficult to disperse the addition of the aqueous phase, so that the formation of an emulsion is difficult and the amount of the surfactant is excessive to cause toxicity.
또한, 본 발명에서는 상기 비이온성 계면활성제와 함께 보조 계면활성제를 DDB 제제에 함유시키는 바, 이는 DDB의 용해도를 증가시키고 유화시 제제의 분산성을 향상시키게 된다. 보조 계면활성제로는 트리아세틴, 디에틸렌 글리콜 모노에틸에테르를 사용할 수 있다. 통상적으로 난용성 약물 제제화시 용매 또는 보조 계면활성제로서 폴리에틸렌글리콜류를 함유시키는데, 폴리에틸렌글리콜류는 수용성 보조용해제로서 장관내에서 제제의 희석시 약물의 침전이 형성될 가능성이 높고 계면활성제와 오일에 혼합이 되지 않아 장기간 보관시 상이 분리되어 안정성이 나빠지는 단점이 있다. 이에 반하여, 본 발명에서 사용되는 보조 계면활성제는 경구적으로 사용가능하며 희석시 약물의 침전이 적고 계면활성제와 오일상에 모두 혼합되어 균일한 조성을 유지하게 된다. 바람직하기로는 보조 계면활성제로서 트리아세틴을 사용하는 것이며, 트리아세틴은 캡슐제와 정제, 그래뉼의 고분자 코팅제로 사용되고 있으며 식품의 용매로 첨가되기도 하고 비경구용 수액제제에서 체내 대사후 질소원으로 이용가능함이 보고 되었으며 난용성 항암제인 탁솔의 가용화에 이용된 보고가 있다. 이러한 보조 계면활성제는 DDB 제제 전체 중량에 대비하여 20 ∼ 40 중량% 범위내에서 함유시키는 것이 바람직한 바, 그 함량이 20 중량% 미만이면 원하는 약물의 용해 효과를 얻기가 어렵고, 40 중량%를 초과하면 트리아세틴에 의한 독성과 분산시 생성되는 에멀젼의 입자크기가 증가하는 문제가 있다.In addition, in the present invention, the auxiliary surfactant is included in the DDB formulation together with the nonionic surfactant, which increases the solubility of the DDB and improves the dispersibility of the formulation during emulsification. Triacetin and diethylene glycol monoethyl ether can be used as an auxiliary surfactant. Typically, poorly soluble drug formulations contain polyethylene glycols as solvents or co-surfactants. Polyethylene glycols are water-soluble co-solvents that are more likely to form drug precipitates upon dilution of the preparation in the intestinal tract and are mixed with surfactants and oils. There is a disadvantage in that the stability is worse because the phase is separated during long-term storage. On the contrary, the auxiliary surfactant used in the present invention can be used orally, and the dilution of the drug during dilution is low, and both the surfactant and the oil phase are mixed to maintain a uniform composition. Preferably, triacetin is used as an auxiliary surfactant, and triacetin is used as a polymer coating for capsules, tablets, and granules, and may be added as a solvent for food or as a nitrogen source after metabolism in parenteral fluid preparations. There is a report used to solubilize Taxol, a poorly soluble anticancer agent. Such a co-surfactant is preferably contained within the range of 20 to 40% by weight relative to the total weight of the DDB formulation. If the content is less than 20% by weight, it is difficult to obtain a dissolving effect of the desired drug. Toxicity by triacetin and the particle size of the emulsion produced during dispersion is increasing.
또한, 유효약물로서 함유되는 DDB는 상기와 같은 조성으로 구성된 제제 1g에 대해 6 ∼ 10mg 함유되는 바, DDB의 함량이 6mg 미만이면 유효한 약효를 얻기위한 제제의 1회 투여부피가 커지고 하고, 10mg을 초과하면 제제의 보관과정이나 투여 후 위장관내에서 희석에 의해 약물이 침전될 문제가 있다.In addition, DDB contained as an effective drug is contained 6 ~ 10mg per 1g of the formulation composed of the above composition, when the content of DDB is less than 6mg, the volume of one dose of the formulation to obtain an effective drug increases, 10mg If exceeded, there is a problem that the drug is precipitated by dilution in the gastrointestinal tract after storage or administration of the preparation.
상기에서 설명한 바와 같은 본 발명의 DDB 제제는 그 제조방법이 매우 간단하고, 가용화에 의해 수상에서 안정하며 용출성이 증대되고 생체이용률이 증가되므로 적은 용량을 투여하여도 충분한 효과를 얻을 수 있는 경제성이 좋은 제제이다.As described above, the DDB preparation of the present invention has a very simple manufacturing method, is stable in the water phase by solubilization, the elution is increased, and the bioavailability is increased. It is a good formulation.
이와 같은 본 발명은 다음의 실험예를 통하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.Such the present invention will be described in more detail through the following experimental examples, but the present invention is not limited thereto.
실험예 1 : 미셸에 의한 가용화 시도Experimental Example 1: attempt to solubilize by Michelle
이온성 계면활성제로 생성된 미셸이 산성조건에서 불안정함을 알고 비이온성계면활성제를 사용하여 미셸에 의한 DDB의 가용화를 시도하였다. 그 결과 다음 표 1에 나타낸 바와 같이 미셸에 의한 DDB의 용해도가 ＜300 ㎍/㎖으로 작은 값을 나타내므로 약물의 가용화 방법으로 적합하지 않다.The micelles produced by the ionic surfactants were unstable under acidic conditions and attempted to solubilize the DDB by the micelles using a nonionic surfactant. As a result, as shown in the following Table 1, the solubility of DDB by micelles is small as <300 µg / ml, and thus, it is not suitable for the solubilization of drugs.
실험예 2 : 오일 단독 조성에서 DDB의 가용화Experimental Example 2 Solubilization of DDB in Oil-Only Composition
SEDDS 시스템을 적용하고 다음 표 2에 나타낸 바와 같은 오일 단일조성하에서 DDB의 용해도를 측정하였다. 그 결과 비이온성 계면활성제 및 보조 계면활성제의 부재(不在)하에서 단순히 오일의 종류만을 달리하였을 경우, DDB의 용해도에는 별다른 차이를 나타내지 못하였다.The SEDDS system was applied and the solubility of the DDB was measured under oil single composition as shown in Table 2 below. As a result, there was no difference in the solubility of DDB when only the type of oil was changed in the absence of the nonionic surfactant and the auxiliary surfactant.
실험예 3 : 계면활성제와 오일의 조성에서 DDB의 가용화Experimental Example 3: Solubilization of DDB in Composition of Surfactant and Oil
약물을 위장관내에서 안정한 형태로 가용화 시키기 위한 계면활성제와 오일의 조성비를 결정하기 위하여 다음과 같은 실험을 실시하였다.In order to determine the composition ratio of the surfactant and oil to solubilize the drug in a stable form in the gastrointestinal tract, the following experiment was performed.
계면활성제로는 Tween 80을 선택하고, 오일로는 Neobee-M5을 선택하고, SEDDS를 적용하였다. Tween 80과 Neobee-M5의 각 조성비에 제 1 액(인공위액; 염화나트륨 2g, 염산 7㎖에 물을 첨가하여 제조한 1ℓ 용액으로 pH가 약 1.2 정도)을 중량비로 5배 가한 다음 10초간 거세게 교반한 후 37±0.2℃ 수욕상에서 2시간 동안 흔들어주면서 방치하였다. 생성된 에멸젼은 0.45 ㎕로 여과하여 용해도를 측정하였으며, 그 결과는 도 1에 나타내었다.Tween 80 was selected as the surfactant, Neobee-M5 was selected as the oil, and SEDDS was applied. To each composition ratio of Tween 80 and Neobee-M5, add 1st solution (artificial gastric juice; 1L solution prepared by adding water to 2g of sodium chloride and 7ml of hydrochloric acid) with a weight ratio of about 1.2 times by weight ratio, and then harden for 10 seconds. After stirring, the mixture was left to shake for 2 hours in a 37 ± 0.2 ℃ water bath. The resulting emulsion was measured by solubility in 0.45 μl, and the results are shown in FIG. 1.
도 1에 의하면, Tween 80과 Neobee-M5의 혼합비가 2 : 1 ~ 4 : 1 중량비 범위내에서 DDB의 용해도가 월등히 향상된 결과를 보이고 있고, 그 조성비가 2 : 1 미만이면 약물의 용해도가 급격히 감소하는 경향을 나타내고 있다. 그러나, 과량의 계면활성제 함유는 독성의 문제가 있으므로 계면활성제의 함량을 보다 감소시킬 수 있는 새로운 조성이 요구된다.According to Figure 1, the solubility of DDB was significantly improved in the mixing ratio of Tween 80 and Neobee-M5 in the range of 2: 1 to 4: 1 by weight, and the solubility of the drug drastically decreased when the composition ratio was less than 2: 1. The tendency to However, the excess surfactant content is a problem of toxicity, so a new composition is required to further reduce the content of the surfactant.
실험예 4 : 트리아세틴 단독 조성에서 DDB의 용해도Experimental Example 4 Solubility of DDB in Triacetin Single Composition
SEDDS를 적용하고 트리아세틴만이 함유된 단일조성에서 트리아세틴의 함량증가(w/w%)에 따른 DDB의 용해도를 측정하였으며, 그 결과는 도 2에 나타내었다.The solubility of DDB was measured according to the increase in the content of triacetin (w / w%) in the single composition containing SEDDS and containing only triacetin, and the results are shown in FIG. 2.
도 2에 의하면, 트리아세틴의 함량이 증가됨에 따라 DDB의 용해도가 증가되는 경향을 보였으나, 트리아세틴의 함량이 지나치게 과량이면 독성의 유발과 분산에 의한 에멀젼 형성시 입자크기가 증가되는 또다른 문제가 발생하므로 트리아세틴의 함량을 감소시킬 수 있는 새로운 조성이 요구된다.According to Figure 2, the solubility of the DDB showed a tendency to increase with increasing the content of triacetin, another problem that the particle size is increased when the emulsion is formed by inducing toxicity and dispersion if the content of the triacetin is excessively excessive Is generated, a new composition is required to reduce the content of triacetin.
실험예 5 : 계면활성제, 오일 및 트리아세틴의 조성에서의 DDB의 용해도Experimental Example 5: Solubility of DDB in Composition of Surfactant, Oil, and Triacetin
계면활성제로는 Tween 80을 선택하고, 오일로는 Neobee-M5을 선택하고, 보조계면활성제로는 트리아세틴을 선택한 조성하에서 SEDDS를 적용하였다. Tween 80과 Neobee-M5의 함량비는 2 : 1 중량비로 결정하였으며, 트리아세틴의 함량만을 점차로 증가시키면서 DDB의 용해도를 측정하였다.SEDDS was applied under the composition of Tween 80 as the surfactant, Neobee-M5 as the oil, and triacetin as the auxiliary surfactant. The content ratio of Tween 80 and Neobee-M5 was determined to be 2: 1 by weight, and the solubility of DDB was measured while gradually increasing the content of triacetin.
그리고, 이에 대한 비교예로서, Tween 80만이 함유된 조성에 트리아세틴의 함량을 증가시키면서 DDB의 용해도를 측정하였다. 이에 대한 용해도 측정 결과는 도 3에 나타내었다.As a comparative example, the solubility of DDB was measured while increasing the content of triacetin in the composition containing only Tween 80. Solubility measurement results for this are shown in FIG.
도 3에 의하면, Tween 80와 Neobee-M5(2 : 1 중량비) 조성에 트리아세틴을 첨가하는 경우(가) 그리고 Tween 80에 트리아세틴을 첨가하는 경우(나) 모두 트리아세틴 함량이 증가됨에 따라 DDB의 용해도가 증가되는 양상을 보였으나, (가)의 경우가 (나)의 경우에서 보다 높은 용해도값을 가진다. 다시말하면, 계면활성제와 오일이 2 : 1 중량비를 이루고, 트리아세틴이 중량비로 35% 첨가하는 경우(가)는 수상을 가하여도 DDB를 제제 1g당 약 6mg까지 가용화가 가능하였으며, 이 조성에서 수상이 없는 마이크로에멀젼(microemulsion preconcentrate)에는 제제 1g당 DDB를 10mg 정도 가용화 시킬 수 있었다.According to Figure 3, DDB with increasing triacetin content in the case of adding triacetin to Tween 80 and Neobee-M5 (2: 1 weight ratio) composition and the addition of triacetin to Tween 80 (b) The solubility of was increased, but (A) had higher solubility value in (B). In other words, when the surfactant and the oil were in a 2: 1 weight ratio and the triacetin was added in 35% by weight (A), the solubilization of DDB to about 6 mg per 1 g of the formulation was possible even with the addition of an aqueous phase. In the absence of microemulsion preconcentrate it was possible to solubilize about 10mg of DDB per gram of preparation.
실험예 6 : 용출성 측정(dissolution test profiles)Experimental Example 6: Dissolution test profiles
Tween 80과 Neobee-M5(2 : 1 중량비), 그리고 트리아세틴이 35% 함유되어 있고 제제 1g 당 DDB가 6mg이 분산되어 있는 본 발명의 DDB제제와 지셀™(구주제약 제품), DDB분말, DDB와 Ca-CMC의 혼합물(2 : 1 중량비) 각각에 대하여 다음과 같은 방법으로 용출실험하였다.TDB 80 and Neobee-M5 (2: 1 weight ratio), 35% of triacetin and 6 mg of DDB per 1 g of formulation, DDB formulation of the present invention and Giselle ™ (David Pharmaceutical), DDB powder, DDB For each of the mixture of Ca-CMC (2: 1 weight ratio), the dissolution test was carried out as follows.
각각의 제제는 DDB 함량이 15mg이 되도록 젤라틴 캅셀에 충진한 후 신커(sinker)에 넣고 900㎖의 증류수를 용출액으로 하여 미국약전 제22 개정판(USP XXII)의 패들법(paddle method)에 따라 회전속도 100 rpm에서 정해진 시간마다 시료를 3㎖ 취하고 3㎖를 보충하여 용출실험을 하였다.Each formulation was filled in gelatin capsules with a DDB content of 15 mg, and then placed in a sinker, and the rotational speed according to the paddle method of USP XXII (USP XXII) with 900 ml of distilled water as the eluent. 3 ml of the sample was taken at a predetermined time at 100 rpm, and 3 ml of the sample was replenished.
그 결과는 도 4에 나타내었는 바, 본 발명에 따른 DDB제제가 가장 우수한 용출성을 보이고 있음을 알 수 있다.The results are shown in Figure 4, it can be seen that the DDB formulation according to the present invention shows the best dissolution properties.
실험예 7 : 본 발명의 DDB 제제를 수상에 분산 후 시간에 따른 입자의 크기 측정Experimental Example 7: Determination of the particle size over time after dispersing the DDB formulation of the present invention in an aqueous phase
Tween 80과 Neobee-M5(2 : 1 중량비), 그리고 트리아세틴이 35% 함유되어 있고 제제 1g 당 DDB가 6mg이 녹아있는 본 발명의 DDB제제 조성에 증류수 와 제 1액을 가한 후 시간에 따른 입자의 크기를 측정하였으며, 그 결과는 다음 표 3에 나타내었다.Tween 80, Neobee-M5 (2: 1 weight ratio), and 35% of triacetin and 6 mg of DDB per 1 g of the formulation dissolved distilled water and the first liquid in the DDB formulation of the present invention. Was measured, and the results are shown in Table 3 below.
실험예 8 : 생체이용률 측정Experimental Example 8 Measurement of Bioavailability
Tween 80과 Neobee-M5를 2 : 1 중량비로 혼합한 후, 여기에 트리아세틴의 함량이 35 중량% 되도록 가하고, 이러한 조성 1g당 DDB를 6mg 가하고 상온에서 용해시켜 균일하게 혼합된 제제를 제조하였다. 제 1 액에서 37℃ 온도로 2시간동안 교반한 후 방치하였으며, 방치시 약물의 침전은 형성되지 않았다.After mixing Tween 80 and Neobee-M5 in a 2: 1 weight ratio, triacetin content was added to 35% by weight, and 6 mg of DDB was added per 1 g of this composition and dissolved at room temperature to prepare a uniformly mixed formulation. After stirring for 2 hours at a temperature of 37 ℃ in the first liquid, the drug was not formed upon standing.
상기에서 제조한 DDB제제가 함유된 캡슐과, 비교제제로서 지셀™(구주제약 제품) 및 0.5% Ca-CMC에 DDB를 현탁시킨 제제에 대한 생체 이용률을 비교 측정하였다. 각각의 제제를 스프래규-다우리(male Sprague-Dawley)에 존데로 경구투여한 후 혈중 약물농도-시간 곡선으로부터 혈중 약물 면적법(AUC)에 의하여 생체 이용률을 비교 측정하였다. 도 5에 제시된 바와 같이, 본 발명의 DDB제제가 함유된 캡슐이 통상의 DDB제제에 비교하여 증가된 혈중 농도 양상을 나타내었으며, 혈중농도가 유의적인 차이를 나타내었다(p < 0.05 ).The bioavailability of the capsules containing the DDB preparation prepared above, and the preparation in which DDB was suspended in ZELLCEL ™ (commercial pharmaceutical product) and 0.5% Ca-CMC as a comparative preparation were measured. Each formulation was orally administered to male Sprague-Dawley with sonde and then bioavailability was measured by blood drug area method (AUC) from the blood drug concentration-time curve. As shown in FIG. 5, the capsule containing the DDB preparation of the present invention showed an increased blood concentration pattern compared to the conventional DDB preparation, and showed a significant difference in blood concentration (p <0.05).
또한, 다음 표 4는 DDB의 랫드(rat)에서의 약물동태에 관한 것으로 혈중 약물 면적법(AUC)에 의한 생체 이용률 결과를 보여주고 있다.In addition, Table 4 below relates to pharmacokinetics in rats of DDB and shows bioavailability results by blood drug area method (AUC).
상기에서 설명한 바와 같이, 본 발명에서는 수난용성인 DDB에 오일, 비이온성 계면활성제, 보조 계면활성제를 함께 함유시키고 SEDDS를 이용하므로써 약물의 용출성을 증가시키고, 수상에서 약물의 침전을 방지하여 지속적인 약효를 발휘하도록 하여 저용량에서도 생체 이용률을 증가시켜 유효약물의 사용량을 줄이고 그에 따라 약값과 치료비를 절감시키는 효과를 얻는다.As described above, in the present invention, oil, non-ionic surfactant, and co-surfactant are included in the poorly water-soluble DDB, and the SEDDS is used to increase the elution of the drug and to prevent the precipitation of the drug in the water phase. Increasing the bioavailability even at low doses to reduce the amount of effective drug used, thereby reducing the drug value and treatment costs.
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