KR19990024623A - Novel Preparation of 2-mercapto-4-methyl-1,3-thiazole-5-acetic acid - Google Patents
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Abstract
본 발명은 항균활성을 갖는 세팔로스포린계 항생제의 합성에 있어서 중요한 중간체인 하기 화학식 1 로 표시되는 2-메르캅토-4-메틸-1,3-티아졸-5-아세트산의 신규하며 개선된 제조방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 레불린산(levulinic acid)을 출발물질로 하여 브롬화 반응과 축합반응을 수행하고, 이 과정에서 생성되는 부반응 생성물을 유기용매로 세척하고 pH 를 조절하는 간단한 공정에 의해 화학식 1 로 표시되는 화합물을 고순도 및 고수율로 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.The present invention is a novel and improved preparation of 2-mercapto-4-methyl-1,3-thiazole-5-acetic acid represented by the following general formula (1) which is an important intermediate in the synthesis of cephalosporin antibiotics having antimicrobial activity It is about a method. More specifically, the present invention performs a bromination reaction and a condensation reaction using levulinic acid as a starting material, and the chemical reaction is performed by a simple process of washing the side reaction product generated in this process with an organic solvent and adjusting pH. It relates to a novel method for producing the compound represented by 1 in high purity and high yield.
Description
본 발명은 항균활성을 갖는 세팔로스포린계 항생제의 합성에 있어서 중요한 중간체인 하기 화학식 1 로 표시되는 2-메르캅토-4-메틸-1,3-티아졸-5-아세트산의 신규하며 개선된 제조방법에 관한 것이다.The present invention is a novel and improved preparation of 2-mercapto-4-methyl-1,3-thiazole-5-acetic acid represented by the following general formula (1) which is an important intermediate in the synthesis of cephalosporin antibiotics having antimicrobial activity It is about a method.
[화학식 1][Formula 1]
더욱 구체적으로, 본 발명은More specifically, the present invention
⑴ 화학식 4 로 표시되는 레불린산(levulinic acid)을 브롬화시켜 화학식 3 으로 표시되는 화합물과 부반응 생성물들을 포함하는 조생성물을 수득하고,조 brominating the levulinic acid represented by the formula (4) to obtain a crude product comprising the compound represented by the formula (3) and side reaction products,
⑵ 수득된 조생성물을 물 또는 물과 비혼화성 유기용매의 혼합용매중에서 화학식 2 로 표시되는 암모늄디티오카바메이트와 반응시켜 화학식 1 로 표시되는 화합물과 부반응 생성물들이 포함된 반응액을 수득하고,조 the obtained crude product is reacted with ammonium dithiocarbamate represented by the formula (2) in water or a mixed solvent of water and an immiscible organic solvent to obtain a reaction solution containing the compound represented by the formula (1) and side reaction products,
⑶ 수득된 반응액을 약산성 조건하에서 비혼화성 유기용매로 세척하여 브롬화 반응의 부반응 생성물을 제거하고,⑶ the resulting reaction solution is washed with an immiscible organic solvent under weakly acidic conditions to remove the side reaction product of the bromination reaction,
⑷ 잔류하는 수층의 pH 를 강산성으로 조절하여 화학식 1 의 화합물을 결정화시킴으로써 목적화합물인 화학식 1 로 표시되는 2-메르캅토-4-메틸-1,3-티아졸-5-아세트산을 고순도 및 고수율로 제조하는 신규하며 개선된 방법에 관한 것이다.PH By adjusting the pH of the remaining aqueous layer to strong acidity to crystallize the compound of Formula 1, 2-mercapto-4-methyl-1,3-thiazole-5-acetic acid represented by the formula (1) as a target compound is obtained in high purity and high yield. It relates to a new and improved method of manufacturing.
본 발명의 방법에 따라 제조되는 상기 화학식 1 의 2-메르캅토-4-메틸-1,3-티아졸-5-아세트산은 공지의 화합물로서 항균력이 우수하고, 생체방어기구와의 상호 협력작용이 뛰어난 제 3 세대 세파계 항생제인 하기 화학식 5 로 표시되는 세포디짐[Cefodizime, 참조: 독일특허 제 3,143,537호 (1981년)]의 제조에 사용되는 중요한 중간체 화합물이다. 특히, 세포디짐은 화학식 1 로 표시되는 화합물이 도입됨으로써 일반 세파계 항생제와는 달리 독특한 면역증강작용을 나타내어 노인환자 또는 수술후에 면역능이 저하된 환자 등에 우선적으로 투여할 수 있는 제품이다[참조: 독일특허 제3,508,665호, 제 3,508,666호].2-mercapto-4-methyl-1,3-thiazole-5-acetic acid of Chemical Formula 1 prepared according to the method of the present invention is a well-known compound, which has excellent antibacterial activity, and has a mutual cooperation with a biological defense mechanism. It is an important intermediate compound used in the preparation of Cedodizime (see German Patent No. 3,143,537 (1981)), which is an excellent third generation cephatic antibiotic. In particular, the cell dezyme is a product that can be preferentially administered to elderly patients or patients with reduced immunity after surgery due to the introduction of the compound represented by the formula (1). Patent Nos. 3,508,665 and 3,508,666].
지금까지 상기 화학식 1 로 표시되는 2-메르캅토-4-메틸-1,3-티아졸-5-아세트산을 제조하는 여러가지 방법이 알려져 왔다.Until now, various methods for producing 2-mercapto-4-methyl-1,3-thiazole-5-acetic acid represented by the above formula (1) have been known.
예를들어, 독일특허 제 3,117,438 호(Hoechst AG, 1982 년)에 기술된 방법에 따르면 화학식 4 로 표시되는 레불린산을 할로겐화시켜 화학식 6 으로 표시되는 β-할로게노레불린산을 제조한 후, 화학식 6 으로 표시되는 β-할로게노레불린산을 일반식 R-OH 의 알콜 화합물로 에스테르화하여 화학식 7 로 표시되는 화합물을 수득하고, 이 화학식 7 의 화합물을 물과 알콜 용매의 존재하에서 화학식 2 로 표시되는 암모늄디티오카바메이트와 반응시켜 화학식 8 로 표시되는 화합물을 제조한 후, 에스테르를 가수분해시켜 목적하는 화학식 1 의 2-메르캅토-4-메틸-1,3-티아졸-5-아세트산을 제조하였다.For example, according to the method described in German Patent No. 3,117,438 (Hoechst AG, 1982), after the halogenated levulinic acid represented by the formula (4) to prepare β-halogenenolevulinic acid represented by the formula (6), Β-halogenenolevulinic acid represented by the formula (6) is esterified with an alcohol compound of the general formula R-OH to obtain a compound represented by the formula (7), and the compound of the formula (7) in the presence of water and an alcohol solvent After reacting with ammonium dithiocarbamate represented by to prepare a compound represented by the formula (8), the ester is hydrolyzed to the desired 2-mercapto-4-methyl-1,3-thiazole-5- Acetic acid was prepared.
상기 선행기술의 방법을 요약하면 다음 반응식 1 로 나타낼 수 있다.Summarizing the prior art method can be represented by the following scheme 1.
상기식에서,In the above formula,
R 은 탄소수 1 내지 4 의 알킬을 나타내고,R represents alkyl having 1 to 4 carbons,
Hal 은 Cl, Br 또는 I 원자를 나타낸다.Hal represents a Cl, Br or I atom.
그러나, 상기 선행기술의 명세서에는 화학식 1 의 화합물의 제조방법을 발명의 상세한 설명부분에만 간략하게 언급하고 있을 뿐, 그의 구체적인 내용이나 실시예는 명시되어 있지 않았다. 또한 이 방법에 따르면 목적화합물인 화학식 1 로 표시되는 화합물을 수득하기 위해서는 4 단계의 긴 공정이 요구되는 단점이 있다.However, the prior art specification only briefly mentions the method for preparing the compound of Formula 1 in the detailed description of the invention, and does not specify the details or examples thereof. In addition, according to this method, there is a disadvantage in that a long process of four steps is required to obtain a compound represented by Chemical Formula 1 as a target compound.
한편, 훽스트(Hoechst)의 연구자들은 상기 선행기술 방법의 단점을 개량 보완한 방법을 개발하였다. 즉, 독일특허 제 3,915,094 호(1989년)에 기재된 방법에 따르면 화학식 1 의 화합물은 하기 화학식 9 로 표시되는 레불린산 알킬 에스테르 화합물을 출발물질로 하여 C-3 위치를 할로겐화, 특히 염소화하여 화학식 7 로 표시되는 화합물을 수득한 후, 이를 상전이촉매의 존재하에 물과 n-부탄올의 혼합용매중에서 화학식 2 의 암모늄디티오카바메이트와 반응시켜 화학식 8 로 표시되는 화합물을 제조한 후, 에스테르를 가수분해시킴으로써 제조하였다.On the other hand, researchers of Hoechst developed a method that improves and supplements the disadvantages of the prior art method. That is, according to the method described in German Patent No. 3,915,094 (1989), the compound of Formula 1 is a halogenated, in particular chlorinated, C-3 position, using the levulinic acid alkyl ester compound represented by the following Formula 9 as a starting material. After obtaining the compound represented by the following reaction, and reacted with the ammonium dithiocarbamate of the formula (2) in a mixed solvent of water and n-butanol in the presence of a phase transfer catalyst to prepare the compound represented by the formula (8), the ester is hydrolyzed It was prepared by.
상기 선행기술의 방법을 요약하면 다음 반응식 2 로 나타낼 수 있다.Summarizing the prior art method can be represented by the following scheme 2.
상기식에서,In the above formula,
R 은 탄소수 1 내지 4 의 알킬을 나타내고,R represents alkyl having 1 to 4 carbons,
Hal 은 Cl, Br 또는 I 원자를 나타낸다.Hal represents a Cl, Br or I atom.
그러나, 상기 특허에 명시한 바와 같이 위 반응중 염소화 반응의 생성물중에는 목적하는 화학식 7 로 표시되는 화합물 이외에 화학식 9 의 미반응 출발물질과 하기 화학식 10, 11, 12, 13 등으로 표시되는 부반응 생성물이 혼재하게 된다.However, as specified in the above patent, in the product of the chlorination reaction during the above reaction, the unreacted starting material of the formula (9) and the side reaction product represented by the following formulas (10, 11, 12, 13, etc.) are mixed in addition to the compound represented by the desired formula (7). Done.
상기식에서 R 은 상기에서 정의한 바와 같다.In which R is as defined above.
이러한 염소화 반응을 하지 않은 화학식 9 의 미반응 출발물질과 대부분의 부반응 생성물들은 화학식 7 의 화합물과는 달리 화학식 2 의 화합물과의 폐환반응에 참여하지 않는다. 그러나, 이들 부반응 생성물중에서 C-5 위치가 염소화된 화학식 11 의 화합물의 경우에는 염소화 반응에서 별도의 분리 및 정제과정을 거치지 않고 화학식 7 의 화합물과 혼재된 상태로 화학식 2 의 화합물과의 폐환반응을 수행하게 되면 목적하는 화학식 1 의 화합물에 대한 이성체로서 하기 화학식 14 로 표시되는 화합물이 생성된다. 따라서, 이 화학식 14 의 이성체 화합물을 제거하기 위해서는 복수의 유기용매로 수회 재결정을 해야만 하기 때문에 목적화합물의 수율이 저조할 뿐만 아니라 정제하기가 매우 어렵다는 단점이 있다.The unreacted starting material of Formula 9 and most of the side reaction products that do not undergo such chlorination reaction do not participate in the ring closure reaction with the compound of Formula 2, unlike the compound of Formula 7. However, in the case of the compound represented by the formula (11) in which the C-5 position is chlorinated in these side reaction products, the ring-closure reaction with the compound represented by the formula (2) is carried out without being separated and purified in the chlorination reaction. When carried out, a compound represented by the following Chemical Formula 14 is produced as an isomer of the compound of Chemical Formula 1. Therefore, in order to remove the isomeric compound of Chemical Formula 14, it is necessary to recrystallize several times with a plurality of organic solvents, so that the yield of the target compound is low and it is very difficult to purify.
또한, 상기 선행기술의 방법에서는 염소화 반응을 수행한 후에 화학식 11 의 화합물을 포함한 부반응 생성물들을 제거하기 위해 감압증류를 해야 하는데, 이와 같이 감압증류를 하기 위해서는 추가의 산업적 설비가 필요하고 작업공정의 추가로 산업적 적용이 용이하지 못하다.In addition, the prior art method requires a reduced pressure distillation to remove side reaction products including the compound of formula 11 after performing the chlorination reaction, such that additional industrial equipment is required and the addition of work processes Industrial application is not easy.
또한, 화학식 7 로 표시되는 화합물과 화학식 2 로 표시되는 화합물의 축합폐환반응은 물과 n-부탄올의 혼합용매중에서 진행되는데, 이때 화학식 7 의 화합물은 n-부탄올에 용해되고, 화학식 2 의 화합물은 물에 용해되기 때문에 화학식 7 의 화합물과 화학식 2 의 화합물과의 반응을 용이하게 진행시키기 위해서는 고가의 상전이촉매를 사용해야 반응이 진행되는 단점이 있을 뿐만 아니라, 촉매를 사용함에도 불구하고 이 단계의 수율이 59.6% 로 낮다는 단점이 있다.In addition, the condensed cyclization reaction of the compound represented by the formula (7) and the compound represented by the formula (2) proceeds in a mixed solvent of water and n-butanol, wherein the compound of formula (7) is dissolved in n-butanol, the compound of formula (2) In order to facilitate the reaction between the compound of Formula 7 and the compound of Formula 2 because it is dissolved in water, it is necessary to use an expensive phase transfer catalyst. The disadvantage is low as 59.6%.
즉, 상기 특허의 방법은 3 단계의 긴 공정을 필요로 하며, 염소화 반응중 생성되는 부반응 생성물들을 제거하기 위하여 감압증류에 의한 분리·정제단계를 수행하여야 하기 때문에 산업적 적용이 용이하지 못하고, 반응물이 서로 다른 용매에 용해되기 때문에 고가의 상전이촉매를 사용하여야만 반응이 진행될 뿐 아니라 수율도 저조하다는 단점이 있다.That is, the method of the patent requires a long process of three steps, and the industrial application is not easy because the separation and purification steps by distillation under reduced pressure are performed to remove side reaction products generated during the chlorination reaction. Since it is dissolved in different solvents, the use of an expensive phase transfer catalyst not only proceeds with the reaction but also has a disadvantage of low yield.
한편, 화학식 1 의 화합물을 제조하기 위한 또 다른 선행기술로서 불가리아에서 발표된 논문[참조:Farmatsiya, 제 41 호, pp1-6, 1991년]에 기재된 방법에 따르면 상기 독일특허 제 3,915,094 호의 방법에서 사용된 출발물질인 화학식 9 의 에스테르 화합물 대신에 화학식 4 로 표시되는 레불린산을 출발물질로 사용하여 브롬화 반응을 수행하여 화학식 3 으로 표시되는 β-브로모레불린산을 수득한 다음, 이 β-브로모레불린산을 무수 에탄올 용매의 존재하에서 화학식 2 로 표시되는 암모늄디티오카바메이트 화합물과 반응시켜 목적화합물인 화학식 1 의 화합물을 제조한다. 이 방법을 요약하여 나타내면 다음 반응식 3 과 같다.On the other hand, according to the method described in the article published in Bulgaria ( Farmatsiya , No. 41, pp 1-6, 1991) as another prior art for the preparation of the compound of formula (1) is used in the method of the German Patent No. 3,915,094 Instead of the ester compound of formula (9), which is a starting material, a brominated reaction is carried out using levulinic acid represented by formula (4) as a starting material to obtain β-bromorebulic acid represented by formula (3). The mobululinic acid is reacted with an ammonium dithiocarbamate compound represented by the formula (2) in the presence of anhydrous ethanol solvent to prepare a compound of the formula (1). A summary of this method is given in Scheme 3 below.
상기 반응식 3 에 도시된 방법에서 화학식 4 의 레불린산을 브롬화시키면 상기 독일특허 제 3,915,094 호(1989년)의 방법의 경우와 마찬가지로 하기 화학식 15, 16, 17 및 18 로 표시되는 부반응 생성물들이 제조되기 때문에 화학식 3 으로 표시되는 화합물을 순수하게 수득하기 위하여는 브롬화반응에 의해 생성되는 부반응 생성물들을 제거하는 공정이 필요하다.When brominated levulinic acid of Chemical Formula 4 in the method shown in Scheme 3, side reaction products represented by the following Chemical Formulas 15, 16, 17 and 18 are prepared as in the case of the method of German Patent No. 3,915,094 (1989). Therefore, in order to obtain the compound represented by the formula (3) purely, a process of removing the side reaction products generated by the bromination reaction is required.
화학식 4 로 표시되는 화합물인 레불린산을 브롬화시킨 후에 부반응 생성물이 생성된다는 사실과 이들 부반응 생성물을 제거하는 방법은 문헌[참조:J. Org. Chem.p1639, 1951년]에 이미 알려져 있는데, 이 문헌에 기재된 바에 따르면 화학식 4 의 레불린산을 브롬화시킨 후에는 부반응 생성물들을 제거하기 위해서 감압증류하고 이황화탄소(CS2)로 2 회 재결정화시켜 융점 55-56℃ 의 화학식 3 의 화합물을 순수하게 수득한다.The fact that side reaction products are produced after brominated levulinic acid, a compound represented by the formula (4), and a method for removing these side reaction products are described in J. Org. Chem. p1639, 1951. According to this document, after brominated levulinic acid of formula (4), it was distilled under reduced pressure and recrystallized twice with carbon disulfide (CS 2 ) to remove side reaction products. The compound of formula 3 at -56 ° C is obtained purely.
상기 불가리아 논문에 기재된 방법에서는 이러한 부반응 생성물들을 제거하기 위하여 이황화탄소(CS2)로 1 회 재결정하여 융점 53℃ 의 결정성 물질을 수득하는 것으로 기재되어 있다. 그러나 이 방법에서는 감압증류 과정없이 이황화탄소로 단지 1 회만을 재결정하였기 때문에 부반응 생성물들을 완전히 제거할 수 없게 되며, 이러한 사실은 상기 문헌[J. Org. Chem.]에서 기술한 화학식 3 으로 표시되는 화합물의 융점은 55-56℃ 인데 비해 불가리아 논문에서 수득한 화학식 3 으로 표시되는 화합물의 융점은 53℃ 인 것으로 부터 쉽게 알 수 있다. 즉, 불가리아 논문에 기술된 방법으로는 화학식 1 로 표시되는 목적화합물을 고순도로 수득할 수 없으며, 문헌[J. Org. Chem.]에 기술된 바와 같이 감압증류와 CS2에 의한 수회의 재결정을 거쳐야만 화학식 3 으로 표시되는 화합물을 순수하게 수득할 수 있다.The method described in the Bulgarian article describes the removal of these side reaction products once by recrystallization with carbon disulfide (CS 2 ) to obtain a crystalline material with a melting point of 53 ° C. However, in this method, only one time recrystallization with carbon disulfide without depressurization distillation prevents complete removal of side reaction products, which is described in J. Org. Chem. The melting point of the compound represented by the formula (3) described in the]] is 55-56 ℃, whereas the melting point of the compound represented by the formula (3) obtained in the Bulgarian paper can be easily seen from 53 ℃. That is, by the method described in the Bulgarian paper, the target compound represented by Chemical Formula 1 cannot be obtained in high purity, and is described in J. Org. Chem. As described in the following], the compound represented by the formula (3) can be obtained purely through reduced pressure distillation and several recrystallization by CS 2 .
또한 이들 선행기술의 방법에서 부반응 생성물을 제거하기 위한 재결정화 용매로 사용하는 이황화탄소(CS2)는 휘발성이 강하고(비점 46℃), 독성이 매우 클 뿐 아니라, 특히 분해시에 유독가스인 황화수소가 발생하기 때문에 산업적 적용이 곤란하다는 심각한 단점이 있다.In addition, carbon disulfide (CS 2 ), which is used as a recrystallization solvent to remove side reaction products in these prior art methods, is highly volatile (boiling point 46 ° C.), highly toxic, and especially hydrogen sulfide, a toxic gas during decomposition. There is a serious disadvantage that industrial application is difficult because
또한, 화학식 3 으로 표시되는 화합물과 화학식 2 로 표시되는 화합물을 반응시키면 목적하는 화학식 1 로 표시되는 화합물 이외에 반응과정중에 유리되는 암모늄브로마이드가 목적화합물과 같은 당량비로 수득되므로 화학식 1 로 표시되는 목적화합물을 순수하게 수득하기 위하여는 암모늄브로마이드를 반드시 제거해야만 한다. 그러나 상기의 방법에서는 목적화합물과 반응유리물인 암모늄브로마이드가 반응용매인 에탄올에 모두 용해되므로 목적화합물을 순수하게 분리 수득하기 위하여는 복잡한 분리공정이 요구된다. 즉, 목적화합물인 화학식 1 로 표시되는 화합물과 암모늄브로마이드가 모두 에탄올에 대한 용해도가 좋기 때문에 이를 분리하기 위하여는 반응 후에 반응혼합물을 24 시간 동안 냉장하에 방치하고, 다시 40-45℃ 에서 1 시간 정도 교반한 후에 냉각하여 암모늄브로마이드를 1차 여과해 내고, 다시 여액에 잔존하는 암모늄브로마이드를 제거하기 위하여 여액을 감압농축시킨 다음에 물을 사용하는 등의 복잡한 분리·정제 공정을 거쳐야 하는 단점이 있다.In addition, when the compound represented by the formula (3) and the compound represented by the formula (2) react with each other, the target compound represented by the formula (1) is obtained in addition to the compound represented by the formula (1). In order to obtain pure, ammonium bromide must be removed. However, in the above method, since the target compound and the reaction glass ammonium bromide are both dissolved in the reaction solvent ethanol, a complicated separation process is required in order to separate and obtain the target compound purely. That is, since the compound represented by the formula (1) and the ammonium bromide, both of which are the target compounds, have good solubility in ethanol, the reaction mixture is left under refrigeration for 24 hours after the reaction, and then at 40-45 ° C. for about 1 hour. After stirring, the solution is first filtered through ammonium bromide, and the filtrate is concentrated under reduced pressure to remove ammonium bromide remaining in the filtrate, followed by a complicated separation and purification process such as water.
또한 상기 기술은 위와같이 복잡한 공정을 거침에도 불구하고 이 단계에서의 목적화합물의 수율은 52% 로 매우 저조하다. 특히, 본 발명자들은 불가리아 논문의 방법대로 화학식 1 로 표시되는 화합물을 제조한 후 이를 HPLC 로 분석한 결과 화학식 1 로 표시되는 화합물의 함량은 89.7% 이고, 주요 불순물인 화학식 14 로 표시되는 화합물의 함량이 10% 로 나타나는 것을 확인하였으며(도 2 참조), 이러한 방법으로 수득한 화학식 1 로 표시되는 화합물을 공지의 방법으로 7-ACA 와 치환반응시켜 최종제품인 세포디짐을 제조하였을 때에도 화학식 14 로 표시되는 화합물로 부터 유래되는 불순물은 전혀 제거되지 않음을 HPLC 로 확인할 수 있었다.In addition, despite the above complicated process, the yield of the target compound in this step is very low at 52%. In particular, the present inventors prepared a compound represented by the formula (1) according to the method of Bulgaria paper and analyzed by HPLC, the content of the compound represented by the formula (1) is 89.7%, the content of the compound represented by the formula (14) as the main impurity It was confirmed that it is represented by 10% (see Fig. 2), when the compound represented by the formula (1) obtained by this method is substituted with 7-ACA by a known method to prepare the final product of the cell dendiz represented by the formula (14) It was confirmed by HPLC that impurities derived from the compound were not removed at all.
즉, 불가리아 논문에 기재된 방법은 선행기술인 독일특허의 방법에 비하여 반응단계가 감소된 장점은 있으나,That is, the method described in the Bulgarian paper has the advantage that the reaction step is reduced compared to the method of the prior art German patent,
⑴ 브롬화 반응에 의하여 생성되는 부반응 생성물을 제거하기 위하여 산업적으로 사용이 곤란한 이황화탄소(CS2)를 사용하여야 하며,( 2 ) Carbon disulfide (CS 2 ), which is difficult to use industrially, should be used to remove side reaction products generated by bromination.
⑵ 그럼에도 불구하고 부반응 생성물, 특히 화학식 14 로 표시되는 화합물이 완전하게 제거되지 않고,⑵ nevertheless, the side reaction product, in particular the compound represented by formula 14, is not completely removed,
⑶ 축합폐환반응중에 유리되는 암모늄브로마이드를 제거하기 위하여 24 시간 이상의 시간과 복잡한 분리공정이 필요하며,시간 more than 24 hours and complex separation process are required to remove ammonium bromide liberated during condensation ring reaction
⑷ 또한, 수율이 저조하다는 단점이 있다.⑷ Also, there is a disadvantage that the yield is low.
이에 본 발명자들은 화학식 1 로 표시되는 화합물을 제조하는 보다 개선된 방법을 개발하기 위하여 집중적인 연구를 수행하였으며, 특히 불가리아 논문에 기재된 방법을 더 개선시키기 위하여 브롬화반응에 의하여 생성되는 부반응 생성물들을 분리·정제하지 않고 직접 화학식 2 로 표시되는 화합물과 반응시키는 방법과, 반응을 용이하게 진행하여 수율을 높이며, 반응과정에서 유리되는 암모늄브로마이드를 용이하게 제거함으로써 화학식 1 의 화합물을 고순도로 제조할 수 있는 방법 등에 대하여 오랜 연구를 수행하였다.Therefore, the present inventors conducted intensive research to develop an improved method for preparing the compound represented by Formula 1, and in particular, to separate the side reaction products produced by the bromination reaction in order to further improve the method described in the Bulgarian paper. A method of directly reacting with a compound represented by Chemical Formula 2 without purification, and a method of preparing a compound of Chemical Formula 1 with high purity by easily removing the ammonium bromide liberated in the course of the reaction by easily proceeding the reaction. We have been doing a long research on the back.
그 결과 화학식 4 로 표시되는 레불린산 화합물에 대해 브롬화반응을 수행하여 화학식 3 으로 표시되는 화합물과 부반응 생성물들이 포함된 조생성물을 수득한 후, 이 조생성물로 부터 부반응 생성물들을 분리·정제 하지 않고 조생성물을 물 또는 물과 비혼화성 유기용매의 혼합용매중에서 직접 화학식 2 로 표시되는 암모늄디티오카바메이트와 반응시켜 목적화합물인 화학식 1 로 표시되는 화합물과 부반응 생성물이 혼합된 반응액을 수득한 후, 이 반응액에 약산성 조건하에서 비혼화성 유기용매를 가하여 브롬화반응에 의하여 생성된 부반응 생성물들을 용해시킨 후 다시 유기용매를 제거함으로써 브롬화 반응에 의하여 생성되는 부반응 생성물을 제거하고, 또한 화학식 1 로 표시되는 화합물과 암모늄브로마이드가 용해되어 있는 수층의 pH 를 강산성으로 조절하여 화학식 1 로 표시되는 화합물만 결정화시킴으로써 화학식 1 로 표시되는 목적화합물을 고순도 및 고수율로 수득할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.As a result, a bromination reaction was performed on the levulinic acid compound represented by the formula (4) to obtain a crude product containing the compound represented by the formula (3) and the side reaction products, and then the side reaction products were not separated and purified from the crude product. The crude product was directly reacted with ammonium dithiocarbamate represented by the formula (2) in water or a mixed solvent of water and an immiscible organic solvent to obtain a reaction solution in which the compound represented by the formula (1) and the side reaction product were mixed. To this reaction solution, an immiscible organic solvent was added to the reaction solution to dissolve the side reaction products generated by the bromination reaction, and then the organic solvent was removed again to remove the side reaction product generated by the bromination reaction. Strong acid pH of water layer in which compound and ammonium bromide are dissolved Confirmed by the crystallization by controlling only the compound represented by general formula (1) can be obtained the desired compound represented by the general formula (1) in high purity and high yield, and thereby completing the present invention.
도 1 은 본 발명에 따라 실시예 2 에 의해 제조된 화학식 1 의 화합물에 대한 HPLC 분석 자료이다.1 is an HPLC analysis data for the compound of formula 1 prepared by Example 2 in accordance with the present invention.
도 2 는 선행기술인 불가리아 논문[Farmatsiya, 제 41 호, pp1-6, 1991 년]에 기술된 방법에 의해 제조된 화학식 1 의 화합물에 대한 HPLC 분석 자료이다.FIG. 2 is an HPLC analysis of the compound of formula 1 prepared by the method described in the prior art Bulgarian paper [ Farmatsiya , No. 41, pp 1-6, 1991].
따라서, 본 발명은 화학식 1 로 표시되는 2-메르캅토-4-메틸-1,3-티아졸-5-아세트산을 제조하는 신규하며 개선된 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.Accordingly, an object of the present invention is to provide a novel and improved method for preparing 2-mercapto-4-methyl-1,3-thiazole-5-acetic acid represented by the formula (1).
[화학식 1][Formula 1]
더욱 구체적으로, 본 발명의 목적은 하기 반응식 4 에 도시된 바와 같이More specifically, the object of the present invention is as shown in Scheme 4
⑴ 화학식 4 로 표시되는 화합물을 브롬화시켜 화학식 3 으로 표시되는 화합물과 부반응 생성물들을 포함하는 조생성물을 수득하고,조 bromination of the compound represented by formula 4 to obtain a crude product comprising the compound represented by formula 3 and side reaction products,
⑵ 수득된 조생성물을 물 또는 물과 비혼화성 유기용매와의 혼합용매중에서 화학식 2 로 표시되는 암모늄디티오카바메이트와 반응시켜 화학식 1 로 표시되는 화합물과 부반응 생성물들을 포함하는 반응액을 수득하고,조 the obtained crude product is reacted with ammonium dithiocarbamate represented by the formula (2) in water or a mixed solvent with water and an immiscible organic solvent to obtain a reaction solution containing the compound represented by the formula (1) and side reaction products,
⑶ 수득된 반응액을 약산성 조건하에서 비혼화성 유기용매로 세척하여 브롬화 반응의 부반응 생성물을 제거하고,⑶ the resulting reaction solution is washed with an immiscible organic solvent under weakly acidic conditions to remove the side reaction product of the bromination reaction,
⑷ 잔류하는 수층의 pH 를 강산성으로 조절하여 화학식 1 의 화합물을 결정화시킴을 특징으로 하여 목적화합물인 화학식 1 로 표시되는 화합물을 고순도 및 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다:⑷ provide a method for producing a compound represented by the formula (1) of high purity and high yield, characterized by crystallization of the compound of formula (1) by adjusting the pH of the remaining water layer to a strong acidity:
본 발명에 따르는 화학식 1 로 표시되는 화합물의 신규한 제조방법에서는 브롬화반응에 의해 생성되는 부반응 생성물과 반응중에 유리되는 암모늄브로마이드를 용이하게 제거할 수 있으며, 반응시간 및 후처리공정이 짧고 간단하며 수율도 높기 때문에 공업적인 대량생산에 매우 유용하다.In the novel method for preparing the compound represented by Formula 1 according to the present invention, the side reaction product generated by the bromination reaction and ammonium bromide liberated during the reaction can be easily removed, and the reaction time and the post-treatment process are short, simple, and yield. It is also very useful for industrial mass production.
본 발명에 따르는 제조방법을 각 단계별로 상세히 설명하면 다음과 같다.The manufacturing method according to the present invention will be described in detail for each step as follows.
제 1 단계에서의 화학식 4 의 레불린산의 브롬화반응은 선행기술인 불가리아 논문의 방법과 동일한 방법으로 진행되는데, 즉 화학식 4 로 표시되는 레불린산을 진한 염산 용매의 존재하에서 브롬화제, 특히 Br2를 사용하여 브롬화시켜 화학식 3 으로 표시되는 화합물 및 여러가지 부반응 생성물이 혼합되어 있는 조생성물을 제조한다.The bromination reaction of levulinic acid of formula (4) in the first step proceeds in the same manner as in the Bulgarian article of the prior art, that is, the brominated agent, especially Br 2 , in the presence of concentrated hydrochloric acid solvent of levulinic acid represented by formula (4) Brominated using to prepare a crude product in which the compound represented by the formula (3) and various side reaction products are mixed.
그러나, 브롬화반응이 완료된 후 불가리아 논문의 방법에서는 화학식 3 으로 표시되는 화합물만을 화학식 2 로 표시되는 화합물과 반응시키기 위하여 상기에서 언급한 바와 같이 브롬화반응에 의하여 생성되는 여러가지 부반응 생성물들을 제거하기 위하여 이황화탄소(CS2)를 이용하여 재결정화를 수행하였으나, 본 발명에서는 산업적 적용이 곤란한 공정을 배제하고 화학식 3 의 화합물 및 여러가지 부반응 생성물이 혼합되어 있는 조생성물을 직접 제 2 단계의 축합폐환반응에 사용한다.However, after the bromination reaction is completed, the Bulgarian paper method uses carbon disulfide to remove various side reaction products produced by bromination as mentioned above in order to react only the compound represented by Formula 3 with the compound represented by Formula 2. Although recrystallization was carried out using (CS 2 ), in the present invention, a crude product containing a compound of Formula 3 and various side reaction products is used directly in the condensation ring reaction in the second step, excluding a process that is difficult to apply industrially. .
제 2 단계에서는 제 1 단계에서 수득한 조생성물을 물 또는 물과 비혼화성 유기용매와의 혼합용매중에서 화학식 2 의 화합물과 반응시켜 화학식 1 의 목적하는 화합물을 제조한다.In the second step, the crude product obtained in the first step is reacted with the compound of formula 2 in water or a mixed solvent of water and an immiscible organic solvent to prepare the desired compound of formula 1.
본 반응에서는 반응물인 화학식 3 및 화학식 2 의 화합물들이 모두 반응용매로 사용된 물에 용해되므로 상전이촉매를 사용하지 않아도 반응이 원활하게 진행된다.In the present reaction, since the compounds of Formula 3 and Formula 2 are all dissolved in water used as the reaction solvent, the reaction proceeds smoothly without using a phase transfer catalyst.
제 2 단계 반응에서 반응용매로 사용될 수 있는 비혼화성 유기용매로는 프로판올, 부탄올, 펜탄올 등과 같은 탄소수 3 내지 5 의 알칸올류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 같은 방향족 탄화수소, 에틸아세테이트, 아밀아세테이트 등과 같은 에스테르류, 메틸이소부틸케톤 등과 같은 케톤류 등이 있으며, 바람직하게는 알칸올류, 특히는 부탄올을 사용한다.Non-miscible organic solvents that can be used as the reaction solvent in the second stage reaction include alkanols having 3 to 5 carbon atoms such as propanol, butanol, pentanol, etc., aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, esters such as ethyl acetate, amyl acetate, and the like. And ketones such as methyl isobutyl ketone and the like, and preferably alkanols, particularly butanol.
제 2 단계의 축합폐환반응에서 용매로서 비혼화성 유기용매와 물을 혼합하여 사용하는 경우에 그 혼합비율은 부피를 기준으로 하여 1 : 0.5 내지 1 : 10 인 것이 바람직하며, 특히 1 : 1 내지 1 : 2 의 비가 가장 바람직하다.In the case of using a non-miscible organic solvent and water as a solvent in the condensation ring reaction of the second step, the mixing ratio is preferably 1: 0.5 to 1:10 based on the volume, in particular, 1: 1 to 1 The ratio of 2 is the most preferable.
반응은 바람직하게는 0∼30℃ 의 온도, 가장 바람직하게는 15 내지 25℃ 의 온도에서 30 분 내지 2 시간 동안 수행하는 것이 적합하다.The reaction is preferably carried out for 30 minutes to 2 hours at a temperature of 0 to 30 ° C., most preferably at a temperature of 15 to 25 ° C.
또한, 반응과정중에 유리되는 암모늄브로마이드가 화학식 1 로 표시되는 화합물과 1 : 1 의 당량비로 생성되며, 이들은 모두 물에 대한 용해도가 높아 혼합용매중의 수층에 같이 용해되어 공존하게 된다. 이때 화학식 14 로 표시되는 이성체 화합물을 제거하고 화학식 1 로 표시되는 순수한 목적화합물만을 수득하기 위하여는 반응액의 pH 를 4.0 내지 6.0 의 약산성, 가장 바람직하게는 4.7 내지 5.3 으로 조절하는 것이 바람직하다. 이러한 반응액의 pH 는 브롬화반응에 의해 생성된 부반응 생성물, 특히 화학식 14 로 표시되는 화합물을 제거하는데 매우 중요한 영향을 준다.In addition, the ammonium bromide liberated during the reaction is produced in an equivalent ratio of 1: 1 with the compound represented by the formula (1), all of which are dissolved in water and coexist in the water layer in the mixed solvent due to high solubility in water. At this time, in order to remove the isomeric compound represented by the formula (14) and to obtain only the pure target compound represented by the formula (1), it is preferable to adjust the pH of the reaction solution to a weak acidity of 4.0 to 6.0, most preferably 4.7 to 5.3. The pH of this reaction solution has a very important effect in removing side reaction products generated by the bromination reaction, especially the compound represented by the formula (14).
즉, 본 발명자들은 반응액의 pH 를 산성 내지 염기성의 전 조건하에서 여러가지 유기용매로 세척한 다음 수층과 유기층을 HPLC 로 함량분석한 결과 상기 pH 영역에서 목적화합물의 수율 감소를 최소화하면서 화학식 14 화합물등의 부반응 생성물들이 선택적으로 제거되는 것을 확인하였다.That is, the present inventors wash the pH of the reaction solution with various organic solvents under all conditions of acidic to basic conditions, and then analyze the content of the aqueous layer and the organic layer by HPLC, and minimize the decrease in the yield of the target compound in the pH range. It was confirmed that the side reaction products of were selectively removed.
상기와 같이 pH 를 약산성으로 조절한 후에 반응액에 비혼화성 유기용매를 첨가하여 브롬화반응에 의하여 생성된 부반응 생성물들을 용해시킨 후 유기용매를 수층으로 부터 분리시켜 제거함으로써 브롬화반응에 의하여 생성된 부반응 생성물들을 제거한다.As described above, after adjusting the pH to weak acidity, an immiscible organic solvent is added to the reaction solution to dissolve the side reaction products generated by the bromination reaction, and then the organic solvent is separated from the aqueous layer and removed to remove the side reaction product generated by the bromination reaction. Remove them.
이때 첨가되는 유기용매의 양은 부반응 생성물들을 충분히 용해시킬 수 있어야 하기 때문에 반응액의 부피에 대하여 1 내지 5 배 이상으로 하는 것이 바람직하며, 가장 바람직하기로는 2 내지 3 배의 양으로 첨가하는 것이 적합하다.At this time, the amount of the organic solvent added is preferably 1 to 5 times or more, and most preferably 2 to 3 times the volume of the reaction liquid, since the side reaction products must be sufficiently dissolved. .
세척용매로서 사용되는 비혼화성 유기용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소류, 에틸아세테이트, 아밀아세테이트 등과 같은 에스테르류, 메틸이소부틸케톤 등과 같은 케톤류가 사용될 수 있으며, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소류의 유기용매를 사용하는 것이 적합하다.As the immiscible organic solvent used as the washing solvent, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, esters such as ethyl acetate, amyl acetate, ketones such as methyl isobutyl ketone, etc. may be used. It is preferable to use an organic solvent of halogenated hydrocarbons such as dichloromethane.
브롬화반응에 의하여 생성되는 부반응 생성물들은 상기 세척용매로 사용되는 비혼화성 유기용매에 대한 용해도가 높고, 화학식 1 로 표시되는 화합물은 용해도가 낮기 때문에 물과 섞이지 않는 비혼화성 유기용매를 추가하여 부반응 생성물들을 용해시키고 다시 유기용매를 수층으로 부터 분리시켜 제거하는 간단한 공정에 의해 선행기술에서는 복잡한 과정에 의해 수행하였던 부반응 생성물의 제거를 용이하게 할 수 있게 된다.The side reaction products produced by the bromination reaction have high solubility in the immiscible organic solvent used as the washing solvent, and the compound represented by the formula (1) has low solubility so that the side reaction products are added by adding an immiscible organic solvent which is not mixed with water. The simple process of dissolving and again removing the organic solvent from the aqueous layer makes it possible to facilitate the removal of side reaction products which have been carried out by complex processes in the prior art.
그후에 잔류하는 수층의 pH 를 0.7 내지 0.8 의 강산성으로 조절함으로써 화학식 1 로 표시되는 목적화합물과 암모늄브로마이드가 함께 용해되어 있는 수층에서 화학식 1 로 표시되는 화합물만을 결정화시켜 순도 99.8% 이상의 순수한 화학식 1 로 표시되는 화합물을 80% 이상의 고수율로 제조한다.Thereafter, the pH of the remaining aqueous layer is adjusted to a strong acidity of 0.7 to 0.8 to crystallize only the compound represented by the formula (1) in the aqueous layer in which the target compound represented by the formula (1) and ammonium bromide are dissolved together. The resulting compound is prepared in high yield of at least 80%.
상술한 바와 같이 본 발명에 따르는 화학식 1 의 2-메르캅토-4-메틸-1,3-티아졸-5-아세트산의 제조방법은 선행기술과는 달리 산업적으로 사용하기가 곤란한 이황화탄소(CS2)를 사용하지 않으며, 브롬화 반응에 의하여 생성되는 부반응 생성물들을 제거하는 공정과 반응 중에 유리되는 암모늄브로마이드을 제거하기 위하여 복잡한 후처리 공정을 거치지 않고, 반응후에 유기용매로 세척하고 수층의 pH 를 조절함으로써 목적화합물을 침출시키는 간단한 공정을 통하여 화학식 1 의 목적화합물을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있는 신규한 제조방법이다.As described above, the preparation method of 2-mercapto-4-methyl-1,3-thiazole-5-acetic acid of Chemical Formula 1 according to the present invention is difficult to use industrially industrially disulfide (CS 2). ), The process of removing side reaction products generated by the bromination reaction and the complex post-treatment process to remove the ammonium bromide liberated during the reaction, after washing the reaction with an organic solvent and adjusting the pH of the water layer It is a novel production method that can produce the target compound of Formula 1 in high purity and high yield through a simple process of leaching the compound.
본 발명은 이하의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명되나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 어떤 식으로든 한정되는 것은 아니다.The present invention is described in more detail based on the following examples, but the present invention is not limited in any way by these examples.
실시예 1Example 1
5ℓ 플라스크에 레불린산 100g(0.861 mole)과 c-HCl 200㎖ 를 가해 용해시키고 반응액을 -5 내지 -10℃ 의 온도로 냉각시키고 Br245.3㎖(0.878 mole)를 동일온도에서 30 분간에 걸쳐 적가하였다. 적가가 완료된 후에 5 내지 10℃ 에서 2 시간 동안 교반하고 다시 -10 내지 -15℃ 에서 30 분간 교반한 다음, 여기에 5% Na2S2O3수용액 100㎖ 를 가하고 여과하였다. 여과한 여액을 디클로로메탄 250㎖ 로 2 회 추출하고 무수황산마그네슘 20g 을 가하여 30 분간 교반한 다음 여과한 유기층을 감압농축시키고 건조시켜 미황색 오일상의 조생성물로서 β-브로모레불린산 109.1g(수율 65%, 함량 70%)을 수득하였다.100 g (0.861 mole) of levulinic acid and 200 ml of c-HCl were added to a 5 L flask, the reaction solution was cooled to a temperature of −5 to −10 ° C., and Br 2 45.3 ml (0.878 mole) was stirred at the same temperature for 30 minutes. Dropwise over. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred at 5 to 10 ° C. for 2 hours and again at −10 to −15 ° C. for 30 minutes. Then, 100 ml of 5% Na 2 S 2 O 3 aqueous solution was added thereto and filtered. The filtered filtrate was extracted twice with 250 ml of dichloromethane, 20 g of anhydrous magnesium sulfate was added thereto, stirred for 30 minutes, and the filtered organic layer was concentrated under reduced pressure and dried to give 109.1 g of β-bromorebulinic acid as a crude product in a slightly yellow oil (yield 65). %, Content 70%).
실시예 2Example 2
실시예 1 에서 수득한 β-브로모레불린산 97.5g(0.5 mole, 함량 70%)에 2 급-부탄올 49㎖ 와 물 73㎖ 를 가한 다음, 반응혼합물을 -10 내지 -5℃ 의 온도로 냉각시켰다. 여기에 암모늄디티오카바메이트 66.1g(0.6 mole)을 가하고 20 내지 25℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응의 완결을 TLC 로 확인한 후에, 1N NaOH 로 반응액의 pH 를 4.7∼5.3 으로 조절한 다음 디클로로메탄 300㎖ 로 세척하였다. 수층을 분리하여 6N HCl 로 pH 0.7∼0.8 로 조절하고 1 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한 다음 진공하에 45℃ 에서 10 시간 동안 건조시켜 백색고체로서 목적화합물인 2-메르캅토-4-메틸-1,3-티아졸-5-아세트산 52.9g(수율 80% ; β-브로모레불린산 함량 70% 대비)을 수득하였다.49 ml of secondary-butanol and 73 ml of water were added to 97.5 g (0.5 mole, 70%) of β-bromorebulinic acid obtained in Example 1, and the reaction mixture was cooled to a temperature of -10 to -5 ° C. I was. 66.1 g (0.6 mole) of ammonium dithiocarbamate was added thereto and stirred at 20 to 25 ° C for 1 hour. After confirming the completion of the reaction by TLC, the pH of the reaction solution was adjusted to 4.7-5.3 with 1N NaOH and then washed with 300ml of dichloromethane. The aqueous layer was separated, adjusted to pH 0.7-0.8 with 6N HCl, and stirred for 1 hour. The resulting solid was filtered, washed with water and dried under vacuum at 45 ° C. for 10 hours to yield 52.9 g of 2-mercapto-4-methyl-1,3-thiazole-5-acetic acid as a white solid (yield 80). %; compared to 70% of the β-bromorebulinic acid content).
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6): δ 2.03(s, 3H, CH3), 3.56(s, 2H, CH2CO), 12.70(brs, 1H, SH), 12.97(brs, 1H, CO2H) 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): δ 2.03 (s, 3H, CH 3 ), 3.56 (s, 2H, CH 2 CO), 12.70 (brs, 1H, SH), 12.97 (brs, 1H, CO 2 H)
함량 : 99.8% (불순물로서 화학식 14 화합물의 함량 : 0.2% 미만)Content: 99.8% (content of the compound of formula 14 as impurity: less than 0.2%)
융점 : 208-210℃ (문헌치 : 208℃)Melting Point: 208-210 ℃ (Literature Value: 208 ℃)
상술한 바와 같은 본 발명의 방법은 선행기술의 방법과는 달리 재결정화 용매로서 산업적으로 이용이 곤란한 이황화탄소(CS2)를 사용하지 않으며, 복잡한 후처리 공정없이 약산성 조건하에서 비혼화성 유기용매에 의한 세척과 수층에서의 pH 조절과 같은 간단한 공정만을 이용하여 브롬화 반응에 의하여 생성되는 부반응 생성물들과 반응중에 유리되는 암모늄브로마이드을 제거하여 목적화합물을 효율적으로 침출시킴으로써 화학식 1 의 목적화합물을 고순도 및 고수율로 제조할 수 있는 신규하며 개선된 제조방법이다.Unlike the prior art method, the method of the present invention does not use carbon disulfide (CS 2 ), which is difficult to industrially use as a recrystallization solvent, and uses a non-miscible organic solvent under weakly acidic conditions without complicated post-treatment process. Using only simple processes such as washing and pH adjustment in the aqueous layer, the side compounds produced by the bromination reaction and the ammonium bromide liberated during the reaction are removed to efficiently leach the target compound to give the target compound of Formula 1 in high purity and high yield. It is a new and improved manufacturing method that can be produced.
Claims (8)
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|---|---|---|---|
| KR1019970045842A KR100241089B1 (en) | 1997-09-04 | 1997-09-04 | Novel process for preparation of 2-mercapto-4-methyl-1,3-thiazole-5-acetic acid |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107602503A (en) * | 2017-09-22 | 2018-01-19 | 山东金城医药化工有限公司 | The synthetic method of the thiazolyl acetic acid of 2 sulfydryl, 4 methyl 5 |
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1997
- 1997-09-04 KR KR1019970045842A patent/KR100241089B1/en not_active IP Right Cessation
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