KR19990022482A - 글루타메이트 수용체 길항제로서 치환 퀴녹살린 2,3-디온의시클릭 아민 유도체 - Google Patents

Abstract

신경보호제로서 유용한 신규한 계열의 치환 퀴녹살린 2,3-디온을 교시한다. 화합물의 신규한 중간물질, 화합물의 제조 방법 및 그를 함유하는 제약 조성물을 또한 교시한다. 화합물은 글루타메이트 길항제이고, 졸중(stroke), 뇌 빈혈증, 또는 혈전성 또는 출혈성 졸중으로 인한 뇌 경색증, 뇌혈관경련, 저혈당증, 심장 마비, 간질 지속 상태, 분만시 질식증, 산소결핍증, 발작 장애, 통증, 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병 및 헌팅톤 질병의 치료에 유용하다.

Description

글루타메이트 수용체 길항제로서 치환 퀴녹살린 2,3-디온의 시클릭 아민 유도체

본 발명은 5,6,7,8-치환 퀴녹살린 2,3-디온 유형의 신규 화합물인 신규 글루타메이트 수용체 길항제에 관한 것이다. 융합 고리계는 a 또는 b 위치에서 아미노산 유도체에 의해 치환된다. 본 화합물은 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체 및 비-NMDA 수용체(예를 들면, α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸 프로피온산(AMPA) 수용체 및 카이네이트 수용체)의 하나 또는 둘 모두를 포함하는 글루타메이트 수용체에서 작용하는 흥분성 아미노산 수용체 길항제로서 활성이다. 본 발명은 또한, 혈전성 또는 출혈성 졸중(stroke), 뇌혈관경련, 저혈당증, 심장 마비, 간질 지속 상태, 분만시 질식증 및 산소결핍증(익사, 폐 수술 및 뇌 외상에 의한)과 같은 많은 현상에 의해 발생하는 뇌 빈혈증 또는 뇌 경색증과 같은 질환 치료용 뿐만 아니라, 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병 및 헌팅톤 질병과 같은 만성 신경퇴행성 장애 및 발작 장애 및 통증을 치료하기 위한 신경보호제로서 이러한 퀴녹살린-2,3-디온의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 정신분열증, 간질, 불안증, 통증 및 약물 중독의 치료에 또한 유용할 수 있다. 신경전달물질에 의한 과도한 흥분은 신경의 퇴행 및 사멸을 일으킬 수 있다. 이러한 퇴행은 부분적으로 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA) 수용체, α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸 프로피온산(AMPA) 수용체 및 카이네이트 수용체에서의 흥분성 아미노산(EAA) 글루타메이트 및 아스파르테이트의 흥분독성 작용에 의해 매개되는 것으로 믿어진다. AMPA/카이테이트 수용체를 비-NMDA 수용체로 함께 지칭할 수 있다. 이러한 흥분독성 작용이 혈전성 또는 출혈성 졸중, 뇌혈관경련, 저혈당, 심장 마비, 간질 상태 지속, 분만기 질식증, 산소결핍증(익사, 폐 수술 및 뇌 외상에 의한) 뿐만 아니라, 라티리즘(lathyrism), 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병 및 헌팅턴 질병과 같은 다양한 질환에 의해 발병하는 뇌 빈혈증 또는 뇌 경색증과 같은 뇌혈관 장애에서 신경 손실을 일으키는 것으로 생각된다.

퀴녹살린디온 유도체의 몇 종류는 글루타메이트 (EAA) 수용체 길항제로서 개시되어 있다. 예를 들면, 흥분성 아미노산 수용체 길항제 중 상기 장애들의 치료에 유용한 것으로 인식된 것은 AMPA 수용체를 차단하는 것이다 (Bigge C.F. 및 Malone T.C., Curr. Opin. Ther. Pat., 1993:951; 및 Rogawski M.A., TiPS, 1993;14:325). AMPA 수용체 길항제는 전체 뇌 빈혈증(Li H. 및 Buchan A.M., J. Cerebr. Blood Flow Metab., 1993;13:933; 및 Nellgard B. 및 Wieloch T., J. Cerebr. Blood Flow Metab., 1992;12:2) 및 국소 뇌 빈혈증(Bullock R., Graham D.I., Swanson S. 및 McCulloch J., J. Cerebr. Blood Flow Metab., 1994;14:466; 및 Xue D., Huang Z.-G., Barnes K., Lesiuk H.J., Smith K.E. 및 Buchan A.M., J. Cerebr. Blood Flow Metab., 1994;14:251)의 몇 모델에서 신경 손상을 예방하였다. AMPA 길항제는 또한 진통(Xu X.-J., Hao J.-X, Seiger A. 및 Wiesenfeld-Hallin Z., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1993;267:140) 및 간질(Namba T., Morimoto K., Sato K., Yamada N. 및 Kuroda S., Brain Res., 1994;638:36; Brown S.E. 및 McCulloch J., Brain Res., 1994;641:10; Yamaguchi S.I., Donevan S.D. 및 Rogawski M.A., Epilepsy Res., 1993;15:179; 및 Smith S.E., Durmuller N. 및 Meldrum B.S., Eur. J. Pharmacol., 1991;201:179)에 대한 모델에서 효과를 나타냈다. AMPA 수용체 길항제는 또한 파킨슨 증후군(Klockgether T., Turski L., Honoree T., Zhang Z., Gash D.M., Kurlan R. 및 Greenamyre J.T., Ann. Neurol., 1993;34(4):585-593)과 같은 만성 신경퇴행성 장애에서 사용에 유망성을 나타냈다.

NMDA 수용체를 차단하는 흥분성 아미노산 수용체 길항제는 또한 상기 장애의 치료에 유용한 것으로 인식되었다. NMDA 수용체는 몇 가지 신경학적 장애의 결과의 중요한 결정인자가 될 수 있는 흥분독성의 현상과 밀접하게 관계되어 있다. NMDA 수용체의 차단에 반응성인 것으로 공지된 장애는 급성 뇌 빈혈증(예를 들면, 졸중 또는 뇌 외상), 근육 경축, 경련성 장애, 신경통 및 불안증을 포함하고, 파킨슨 질환(Klockgether T. 및 Turski L., Ann. Neurol., 1993;34:585-593), 사람 면역결핍 바이러스(HIV) 관련 신경 손상, 근위축성 측색 경화증(ALS), 알쯔하이머 질환(Francis P.T., Sims N.R., Procter A.W. 및 Bowen D.M., J. Neurochem., 1993;60(5):1589-1604), 및 헌팅톤 질환과 같은 만성 신경퇴행성 장애에서 중요한 원인 인자일 수 있다(Lipton S., TINS, 1993;16(12):527-532; Lipton S.A. 및 Rosenberg P.A., New Eng. J. Med., 1994;330(9):613-622; 및 Bigge C.F., Biochem. Pharmacol., 1993;45:1547-1561 및 언급된 참고문헌 참조). NMDA 수용체 길항제는 또한 오피에이트 진통제에 대한 내성을 방지하거나, 약물 중독의 금단 증상을 조절하는 것을 보조하기 위해 사용될 수 있다(유럽 특허 출원 488, 959A).

동시계류 중인 미국 특허 제 08/124,770호에서는 하기 화학식으로 나타낸 글루타메이트 수용체 길항제 퀴녹살린디온 유도체를 기재하고 있다.

상기 식에서,

A는 수소, 알킬, 또는 CH₂CH₂OH로 치환될 수 있는 질소를 갖는 5 내지 7개의 원자 함유 고리이다. 이 출원은 치환체로서 본 발명의 아미노를 갖는 화합물, 또는 그를 제조하기 위한 필수 방법을 기재하거나 제시하지 않았다.

동시계류 중인 미국 특허 제 08/404,400호에서는 하기 화학식의 퀴녹살린디온 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염인 글루타메이트 수용체 길항제를 교시하였다.

상기 식에서,

R₁은 수소, 알킬 또는 알킬아릴이고;

X 및 Y는 독립적으로 수소, 할로겐, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, COOH, CONR₄R₅, SO₂CF₃, SO₂R₄, SONR₄R₅, 알킬, 알케닐, (CH₂)_ZCONR₄R₅, (CH₂)_ZCOOR₄, 또는 NHCOR₄이며(여기에서, R₄및 R₅는 독립적으로 수소, 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 시클로알킬, 또는 알킬아릴이고, z는 0 내지 4의 정수임);

R₂는 알킬COOR₃, 알킬아민, 알킬쿠아니딘, 아릴, 알킬아릴, CO알킬, CO알킬아릴, CONR₃알킬, CONR₃아릴, CONR₃알킬아릴, CSNR₃알킬, CSNR₃알킬아릴 또는 아미드 결합에 의해 결합된 일반 아미노산 잔기이며(여기에서, R₃은 수소, 알킬, 또는 알킬아릴임);

m 및 n은 독립적으로 m + n이 >1인 조건에서 0, 1, 또는 2이다.

이 출원은 a- 또는 b-위치에서 치환체로서 시클릭 아민을 갖는 본 발명의 화합물 또는 그의 제조 방법을 기재하거나 제시하지 않았다.

일본 특허 공개 제 JP06228112-A호에서는 하기 화학식의 퀴녹살린-2,3-(1H,4H)-디온 유도체인 글루타메이트 수용체 길항제를 개시하였다.

상기 식에서,

R₁은 H, NO₂또는 CF₃이고;

고리 A는 황 또는 산소를 포함할 수 있는 질소-포함 포화 헤테로시클릭기이며;

R₂는 H, OH, 저급 알콕시, COOH, 저급 알콕시 카르보닐, NH₂또는 저급 알콕시 카르보닐-아미노이다. 이 참고문에서는 알킬렌에 의해 퀴녹살린 디온 융합 고리계에 부착되어야 하는 본 발명의 화합물을 교시하거나 제시하지 않았다.

국제 특허 공개 제 WO 93/08188호에서는 글루타메이트 수용체의 선택적 길항제로서 유용한 하기 화학식의 삼환계 퀴녹살린디온을 포괄한다.

유럽 특허 출원 제 0,627,434호에서는 NMDA 수용체의 글라이신 결합 자리의 선택적 길항제인 하기 화학식의 삼환계 퀴녹살리디온을 포괄한다.

상기 식에서,

X는 수소, 알킬, 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 니트로이고;

R₁은 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 시클로알킬알킬이며;

G는 -CONR₂- 또는 -NR₂CO-이며(여기에서, R₂는 수소 또는 알킬을 나타낸다);

J는 산성기 또는 생체내에서 산성기로 전환가능한 기를 나타내며;

E는 염기성기 또는 생체내에서 염기성기로 전환가능한 기를 나타내며;

Y는 단일 결합, 알킬렌, 알케닐렌, 치환 알킬렌 또는 Y₁-Q-Y₂이며(여기에서, Y₁은 단일 결합 또는 알킬렌을 나타내고, Y₂는 알킬렌을 나타내며, Q는 산소 또는 황 중에서 선택된 헤테로원자를 나타낸다);

Z는 알킬렌을 나타낸다.

국제 특허 공개 제 WO 94/26747호에서는 뇌혈관 장애의 치료에 유용한 하기 화학식의 화합물을 개시하였다.

상기 식에서,

R₁은 수소, 알킬 또는 벤질이고;

X는 O 또는 NOR₂이며(여기에서, R₂는 수소, 알킬 또는 벤질임);

n은 0 또는 1이며;

R₆은 페닐, 나프틸, 티에닐 또는 피리딜이며(이들은 모두 할로겐, CF₃, NO₂, 아미노, 알킬, 알콕시 및 페닐로 이루어진 군 중에서 선택된 치환체로 1회 또는 그 이상 치환될 수 있다);

A는 표지된 a 및 b 위치에서 벤조 고리와 융합된 5 내지 7개 원자의 고리이다.

본 발명의 화합물은 용해도가 매우 커서, 뇌혈액 관문을 보다 쉽게 통과할 수 있는 비동일평면 화합물을 제공하는 점에서 종래의 기술과 상이하다. 이들은 제약학에 중요한 기여를 한다.

본 발명의 목적은 길항제로서 작용하는 a- 또는 b- 위치에 시클릭 아민을 갖는 신규 퀴녹살린디온을 제공하는 것이다.

<발명의 개요>

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물(여기에서, R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅및 n은 후술된 바와 같다) 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 글루타메이트 수용체(예를 들면, α-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸 프로피온산(AMPA) 수용체 및 카이네이트 수용체)의 차단에 반응성인 뇌혈관 장애를 치료하기에 유효한 양의 화학식 I의 화합물, 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 그러한 치료에 반응성인 장애의 예에는 뇌 외상, 졸중, 저혈당증, 심장 발작 및 수술에 의해 발병한 뇌 빈혈증; 불안증 및 정신분열증; 및 헌팅톤 질병, ALS, 파킨슨 질병 및 알츠하이머 질병과 같은 만성 신경퇴행성 장애를 포함한다. 본 발명의 제약 조성물을 또한 진통제로서 또는 간질의 치료에서 사용할 수 있다.

본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물을 단위 투여형으로 투여함으로써, 글루타메이트 수용체 NMDA의 길항작용에 반응성인 뇌혈관 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 목적은 본 발명의 2,3-퀴녹살린디온의 약리 유효량을 투여함으로써, 사람에서 글루타메이트 또는 아스파르테이트 수용체의 길항작용에 반응성인 장애를 치료하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 2,3-퀴녹살린디온의 신규한 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 추가의 목적은 본 발명의 2,3-퀴녹살린디온의 제조에서 유용한 신규 중간물질을 제공하는 것이다.

도 1은 마우스에 정맥내주사하여 화합물 1, 화합물 4 및 PNQX(1,4,7,8,9,10-헥사히드로-7-메틸-6-니트로-피리도[3,4-f]퀴녹살린-2,3-디온)을 사용한 최대 전기충격 시간 추이도이다.

도 2는 마우스에 정맥내주사하여 PNQX, 화합물 4 및 1을 사용한 최대 전기충격 용량-반응 곡선도이다.

본 발명의 치환 퀴녹살린-2,3-디온은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

R은 시클릭 아민이고;

n은 1 내지 4의 정수이며;

R₁은 수소, 알킬, 아랄킬, 카르복시알킬, 포스포로알킬, 또는 포스포노알킬이며;

R₂는 수소, 히드록시 또는 아미노이며;

R₃및 R₄는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 할로겐, 할로알킬, 니트로, 시아노, SO₂CF₃, CH₂SO₂R₆, (CH₂)_mCO₂R₆, (CH₂)_mCONR₇R₈, (CH₂)_mSO₂NR₇R₈또는 NHCOR₆이며(여기에서, m은 0 내지 4의 정수이고, R₆, R₇및 R₈은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬 또는 아랄킬 중에서 선택된다);

R₅는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, SO₂CF₃, (CH₂)_mCO₂R₉, (CH₂)_mCONR₉R₁₀, SONR₉R₁₀또는 NHCOR₉이며(여기에서, m은 0 내지 4의 정수이고, R₉및 R₁₀은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬 또는 아랄킬임); R₅는 고리 상에서 a-위치에, R-(CH₂)_n-는 b-위치에 있을 수 있다.

바람직한 화합물은,

R이 1 내지 4개의 치환체로 치환되거나 비치환된 모노- 또는 바이-시클릭 고리이고,

R이 N(-CH₂)_n을 통하여 퀴녹살린 고리에서 a- 또는 b-위치에 부착되며,

R이 4 내지 7개의 원자를 갖는 화학식의 기, 또는 8 내지 12개의 원자를 갖는 화학식의 기(여기에서, R₁₁은 수소, 히드록시, 히드록시알킬, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, -NR₁₃R₁₄, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 티올, 티오알킬, 알킬티오알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, -SO₂R₁₅, -SO₂NR₁₃R₁₄, -(CH₂)_nSO₂NR₁₃R₁₄및 -(CH₂)_nSO₂R₁₅(여기에서, R₁₃및 R₁₄는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬 및 아릴 중에서 선택되고, R₁₅는 히드록시, 알콕시, -NR₁₃R₁₄또는 할로알킬임) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체이고,

R₁₁은 동일한 탄소에 부착된 2개의 치환체일 수 있으며;

X 및 Y는 각각 독립적으로 탄소(이는 수소, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, NR₁₃R₁₄, 아미노알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시 및 히드록시알킬에 의해 치환된다), -O-, -S-, -SO-, -SO₂- 및 -NR₁₆-이다(여기에서, R₁₆은 알킬, 수소, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -C(O)OR₁₇, -C(O)R₁₇, -SO₂R₁₈, -SO₂NR₁₉R₂₀, -CH₂SO₂R₁₈및 -CH₂SO₂NR₁₉R₂₀임(여기에서, R₁₇은 알킬, 아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; R₁₈은 알킬, 아랄킬, 히드록실 또는 알콕시이며; R₁₉및 R₂₀은 각각 독립적으로 수소 및 알킬임)))인 화학식 I의 화합물이다.

본 발명에 포괄된 바이시클릭 구조는, 제 2 고리의 양쪽 단부가 모고리 상의 동일한 탄소 단위에 부착되는 스피로 고리 구조를 포함한다.

X 또는 Y가 탄소 원자를 나타내는 모노시클릭 및 바이시클릭 구조에서, 구조는 또한 인테그랄 이중 결합을 포함할 수 있다.

더 바람직한 화합물은 R이 4 내지 7개의 원자를 갖는 화학식의 기(여기에서, X는 탄소(이는 수소, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, NR₁₃R₁₄, 아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시 및 히드록시알킬에 의해 치환됨), -O-, -NR₁₆- 및 -C(O)-이고;

R₁₁은 없거나, 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, NR₁₃R₁₄, 아미노알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시 또는 히드록시알킬이고,

R₁₁은 또한 젬(gem)-디알킬 배열을 형성하는 2개의 독립적인 알킬 치환체를 나타낼 수 있으며;

X가 탄소를 나타내는 경우, 5- 내지 7-구성원의 고리의 C₃및 C₄탄소 사이에 인테그랄 이중 결합이 위치할 수 있음)인 화학식 I의 화합물이다.

더욱 더 바람직한 화합물은

R이 4 내지 7개의 원자를 갖는 화학식의 기(여기에서, X는 탄소(이는 수소, 알킬, NR₁₃R₁₄, 아미노알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬에 의해 치환됨), -O-, -NR₁₆-, 및 -C(O)-이고;

R₁₁은 없거나, 수소, 히드록시, 히드록시알킬, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, NR₁₃R₁₄, 아미노알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고,

R₁₁은 또한 젬-디알킬 배열을 형성하는 2개의 독립적인 알킬 치환체를 나타낼 수 있으며;

X가 탄소를 나타내는 경우, 5- 내지 7-구성원의 고리의 C₃및 C₄탄소 사이에 인테그랄 이중 결합이 위치할 수 있음)이고;

R₁은 수소이며;

R₂는 수소 또는 히드록시이며;

R₃및 R₄는 각각 독립적으로 수소, 알킬 또는 니트로이며;

R₅는 수소, 알킬, 시클로알킬, 할로겐 또는 니트로인 화학식 I의 화합물이다.

가장 바람직한 화합물은

6-메틸-5-피롤리딘-1-일메틸-7-니트로-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

6-메틸-5-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-7-니트로-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

5-(2,5-디메틸-피롤리딘-1-일메틸)-6-메틸-7-니트로-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

6-메틸-7-니트로-5-피페리딘-1-일메틸-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

6-메틸-5-(2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-7-니트로-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

6-메틸-5-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-7-니트로-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

5-(3,5-디메틸-피페리딘-1-일메틸)-6-메틸-7-니트로-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

5-(3-아자스피로[5.5]운데크-3-일메틸)-6-메틸-7-니트로-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

5-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일메틸)-6-메틸-7-니트로-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

6-메틸-5-모르폴린-4-일메틸-7-니트로-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

6-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-7-니트로-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

5-아제판-1-일메틸-6-메틸-7-니트로-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

6-메틸-7-니트로-5-(옥타히드로퀴놀린-1-일메틸)-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온, 및

6-메틸-7-니트로-5-(옥타히드로이소퀴놀린-2-일메틸)-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온 중에서 선택된다.

본 발명의 다른 바람직한 화합물은 R이 8 내지 12개의 원자를 갖는 화학식의 기(여기에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 전술한 바와 같고;

R₁₁은 없거나, 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, NR₁₃R₁₄, 아미노알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시 및 히드록시알킬임)이고;

R₁은 수소이며;

R₂는 수소 또는 히드록시이며;

R₃및 R₄는 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 니트로이며;

R₅는 수소, 알킬, 시클로알킬, 할로겐 및 니트로인 화학식 I의 화합물이다.

화학식 I의 화합물은 추가로 제약학적으로 허용가능한 산 부가염을 형성할 수 있다. 이들 형태는 본 발명의 범위내에 있다.

화학식 I의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 및 아인산 등과 같은 비독성 무기산으로부터 유도된 염 뿐만 아니라, 지방족 모노카르복실산 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디온산, 방향족산, 및 지방족 및 방향족 술폰산 등과 같은 비독성 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 따라서, 그러한 염은 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노히드로겐포스페이트, 디히드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말리에이트, 타르트레이트, 메탄술포네이트 및 이세티오네이트 등을 포함한다. 알기네이트 등과 같은 아미노산의 염, 및 글루코네이트, 갈락투로네이트도 또한 고려된다 (예를 들면, 문헌[Berge S.M. 등, "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science, 1977; 66: 1-19]을 참조하시오).

통상의 방식으로 유리 염기 형태를 충분량의 원하는 산과 접촉시켜 염을 생성함으로써 상기 염기성 화합물의 산 부가염을 제조한다. 통상의 방식으로 염 형태를 염기와 접촉시키고 유리 염기를 단리시킴으로써, 유리 염기 형태를 재생시킬 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매 중 용해도와 같은 특정 물성에서 그들의 각각의 염 형태와 다소 상이하지만, 본 발명의 목적에서 염을 그들의 각각의 유리 염기와 동일하게 본다.

본 발명의 특정 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라, 수화 형태를 포함하는 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화 형태를 포함하는 용매화 형태는 비용매화 형태와 동등하고, 본 발명의 범위내에 포괄되는 것으로 의도된다.

본 발명의 특정 화합물은 시스 및 트란스 이성질체의 혼합물, 또는 개별적인 시스 및 트란스 이성질체, 또는 R 및 S 입체이성질체로 존재할 수 있다. 개별적인 이성질체 뿐만 아니라 이성질체의 혼합물도 본 발명의 범위내에 포괄되는 것으로 의도된다.

화학식 I의 화합물에서, 용어 "알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸, n-펜틸 및 n-헥실 등을 포함한다.

용어 "카르복시알킬"은 카르복시기에 부착된 상기한 바와 같은 알킬을 의미한다.

용어 "포스포로알킬"은 포스포로기에 부착된 상기한 바와 같은 알킬을 의미한다.

용어 "포스포노알킬"은 포스포노기에 부착된 상기한 바와 같은 알킬을 의미한다.

용어 "알케닐"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 불포화 탄화수소 라디칼을 의미하고, 예를 들면, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐 및 3-헥세닐 등을 포함한다.

"알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄의 불포화 탄화수소 라디칼을 의미하며, 에티틸, 2,3-프로피닐, 1,2-프로피닐 및 3,4-부티닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.

"알콕시"는 "알킬"에 대해 상기 정의한 바와 같은 1 내지 6개의 탄소 원자의 O-알킬이다.

용어 "아릴"은 페닐기인 방향족 라디칼을 의미하고, 페닐기는 상기 정의한 알킬, 상기 정의한 알콕시, 상기 정의한 티오알콕시, 히드록시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 아미노, 알킬에 대해 정의한 바와 같은 알킬아미노, 알킬에 대해 정의한 바와 같은 디알킬아미노 또는 1,3-벤조디옥솔-5-일 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된다.

용어 "아랄킬"은 상기 정의한 바와 같은 아릴 및 알킬을 의미하고, 벤질, 2-페닐에틸 및 3-페닐프로필을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며; 페닐기가 바람직하다.

용어 "헤테로아릴"은 헤테로방향족 라디칼을 의미하고, 2-, 3- 또는 4-피리디닐, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-티에닐, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 이미다졸린, 피롤, 인돌 및 티아졸이다.

"할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.

용어 "할로알킬"은 상기 정의한 바와 같은 할로겐 및 알킬을 의미하고, 예를 들면, 트리플루오로메틸 및 트리클로로메틸이지만 이에 제한되지 않는다.

"알킬아릴"은 상기 정의한 아릴 및 알킬을 의미하고, 예를 들면, 벤질, 2-페닐에틸 및 3-페닐프로필이지만 이에 제한되지 않으며; 벤질기가 바람직하다.

용어 "헤테로시클로알킬"은 4개 미만의 헤테로원자, 예를 들면, N, O 및 S를 갖는 4 내지 7개의 구성원을 갖는 비방향족 고리를 의미한다.

스피로 고리는 4개 미만의 헤테로원자를 갖는 5- 내지 7-구성원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.

화학식 I에서 R은 하기와 같은 기로 정의될 수 있다. 이들 기는 단지 본 발명을 예시할 뿐이다.

본 발명의 화합물은 글루타메이트 수용체 상의 수개의 결합 자리; AMPA(비-NMDA) 수용체 상의 AMPA((RS)-아미노-3-히드록시-5-메틸-4-이속사졸 프로피온산)(또는 카이닌산) 결합 자리 또는 NMDA 수용체의 글라이신 자리 중 하나에서 그들의 강한 흥분성 아미노산(EAA) 길항 특성으로 인해 유용한 생물학적 특성을 나타낸다.

본 발명의 화합물은 문헌[Honoree T. 등, Neuroscience Letters, 1985; 54: 27-32]에 설명된 바와 같이 측정할때 AMPA 수용체에 대해 결합 친화성을 나타낸다. 바람직한 화합물은 이 분석에서 100μM 미만의 IC₅₀값을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 문헌[London E.D. 및 Coyle J., Mol. Pharmacol., 1979; 15: 492]에 설명된 바와 같이 측정할때 카이네이트 자리(비-NMDA 수용체)에 대해 결합 친화성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 문헌[Jones S.M. 등, Pharmacol. Methods, 1989; 21: 161]에 설명된 바와 같이 측정할 때 NMDA 수용체의 글라이신 자리에 대해 결합 친화성을 나타낸다. 작용성 AMPA 길항제 활성을 측정하기 위해, 문헌[Koh J.Y. 등, J. Neurosci, 1990; 10: 693]에 개략한 바와 유사한 기술을 사용하여 1차 피층 신경 배양물에서 AMPA-유도된 신경 손상에 대한 활성제의 효능을 검사하였다. 부가적으로, 100μM AMPA에 장기간 노출시켜 생성된 신경 손상을 사이토졸 효소 락테이트 데히드로게나제(LDH)의 방출에 의해 측정할 수 있다.

본 발명의 선택된 화합물을 하나 또는 그 이상의 전술된 분석에 의해 시험하였다. 분석에서 얻은 데이터를 하기 표 1 내지 표 4에 나타냈다. 표 1 내지 표 4에 나타낸 IC₅₀값은 시험된 수용체로부터 유도된 방출의 50%를 억제하는 시험 물질의 농도(μM)의 측정치이다.

부가적으로, 항경련 활성과 잠재적인 신경보호에 관련된 생체내 CNS 활성의 예비 지시계로서, 이전에 설명된 바와 같은 종래의 방법[Krall 등, Epilepsia, 1988; 19: 409-428]으로, 각막 전극을 사용하여 CF-1주 마우스(20 내지 25g)에서 최대 전기충격 분석을 수행하였다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 50㎎/㎏ 미만의 ED₅₀값을 나타냈다.

<도면의 상세한 설명>

도 1은 10마리의 마우스에서 30㎎/㎏ IV로 투여하여 본 발명의 화합물 1 및 4, 및 표준 PNQX를 사용한 최대 전기충격 시간 추이도를 도시한다. 그래프는 보호된 마우스의 %/시간(분)이다._■는 3㎎/㎏ IV에서의 PNQX이고,_▲은 화합물 1이며,_●은 화합물 4이다.

도 2는 10마리의 마우스에서 PNQX, 및 본 발명의 화합물 1 및 4를 사용한 최대 전기충격 용량-반응 곡선도를 도시한다._■는 0.5㎎/㎏ IV; 30초의 ED₅₀을 갖는 PNQX이고,_●은 12㎎/㎏ IV; 60초의 ED₅₀을 갖는 화합물 4이며,_▲은 14㎎/㎏ IV; 180초의 ED₅₀을 갖는 화합물 1이다.

특히 도 1과 도 2를 살펴보면, 표준 삼환계 퀴녹살린디온 AMPA 길항제(PNQX)와 비교할때, 본 발명의 화합물 1 및 4는 놀라운 결과를 나타낸다.

본 발명의 화합물을 통상의 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 제약 조성물 형태 및 그의 단위 투여형에 넣을 수 있고, 그러한 형태에서, 정제 또는 충전된 캡슐제와 같은 고형제, 또는 용액제, 현탁액제, 유화액제, 엘릭서제 또는 액제를 충전한 캡슐제와 같은 액제(이들은 모두 경구용임), 직장 투여용 좌제 형태; 또는 비경구(피하 포함)용의 멸균 주사 용액제의 형태로 사용될 수 있다. 그러한 제약 조성물 및 그의 단위 투여형은 부가적인 활성 화합물 또는 활성 원소와 함께 또는 그 없이, 통상의 성분을 통상의 비율로 포함할 수 있고, 그러한 단위 투여형은 사용될 의도된 일일 투여량 범위로 나누어지는 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 따라서, 정제당 10㎎의 활성 성분 또는 더 넓게 정제당 0.1 내지 100㎎의 활성 성분을 포함하는 정제가 적합한 대표적인 단위 투여형이다.

경구(PO) 투여용의 제약 조성물의 고체 형태 및 주입용 용액제가 바람직하다.

본 발명의 화합물은 그들의 생물학적 활성에 관련되는 중추신경계 장애의 치료에 매우 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물을 화합물의 생물학적 활성에 연관된 적응증의 치료, 경감 또는 제거를 요하는, 사람을 포함한 환자에게 투여할 수 있다. 이러한 적응증은 특히 흥분성 아미노산 의존성 정신병, 흥분성 아미노산 의존성 산소결핍증, 흥분성 아미노산 의존성 빈혈증, 흥분성 아미노산 의존성 파킨슨 질병, 흥분성 아미노산 의존성 경련 및 흥분성 아미노산 의존성 편두통을 포함한다. 적합한 투여량 범위는 보통 정확한 투여 양식, 투여될 형태, 투여가 지시된 적응증, 관련 환자 및 관련 환자의 체중 및 추가로 담당 의사 또는 수의사의 기호 및 경험에 의존하여, 0.1 내지 1000㎎/일, 10 내지 50㎎/일 및 특히 30 내지 100㎎/일이다.

하기 반응식 및 실시예는 본 발명의 바람직한 특정 실시태양을 설명하기 위하여 의도되며, 본 발명을 제한하는 것을 의미하지는 않는다.

상기 반응식 I의 단계 (a)는 화학식 (1)의 니트로아닐린 유도체를 대략 5℃의 온도에서 벤젠과 같은 탄화수소 용매 또는 THF와 같은 에테르 용매, 바람직하게는 벤젠의 용액 중에서 트리아릴포스핀(바람직하게는 트리페닐포스핀) 및 디아조디카르복실레이트의 디에스테르(바람직하게는 디에틸디아조디카르복실레이트)의 존재하에 화학식 (2)에 예시한 아민과 반응시키는 것을 포함한다. 반응 혼합물을 2 내지 16 시간 동안 교반하고, TLC(SiO₂, 석유 에테르:EtOAc, 1:1)에 의해 모니터하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르 및 EtOAc의 혼합물)에 의해 단리하였다.

단계 (b)는 화학식 (3)의 니트로아닐린 유도체를 메탄올과 같은 수산화 용매 중에서 Ra-Ni 또는 Pd/C, 바람직하게는 Ra-NI과 같은 촉매의 존재하에 수소첨가분해(H₂, 50psi 주변)에 의해 환원시키는 것을 포함한다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 증발시켜 o-페닐렌디아민 유도체를 수득하여, 이를 부가적으로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.

단계 (c)는 화학식 (4)에 도시된 o-페닐렌디아민 유도체를 환류 온도에서 12 내지 24 시간 동안 메탄올과 같은 수산화 용매 중에서 디메틸 옥살레이트와 같은 옥살산 유도체와 반응시키는 것을 포함한다. 반응 혼합물을 부분적으로 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 결정화에 의해 정제하였다.

단계 (d)는 화학식 (5)에 도시된 퀴녹살린-2,3-디온 유도체를 0℃ 내지 실온 범위의 온도에서 질화 혼합물, 바람직하게는 KNO₃및 황산, 또는 TFA와 반응시키는 것을 포함한다. 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고, 알칼리, 바람직하게는 수산화암모늄으로 중화시키고, 수득된 고체를 결정화 또는 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르:EtOAc 혼합물)에 의해 정제하였다.

상기 반응식 Ⅱ에서 단계 (a)는 화학식 (1)에 도시된 니트로아닐린 유도체를 에테르와 같은 용매 중에서 CBr₄/PPh₃또는 PBr₃과 같은 브롬화제를 사용하여 브롬첨가시키는 것을 포함한다. 휘발성 물질을 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 단계 (b)에서 직접 사용하거나, 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르:EtOAc 혼합물)에 의해 정제하였다.

단계 (b)는 화학식 (2)에 도시된 벤질 브로마이드 유도체를 10 내지 60℃ 범위의 온도에서 THF와 같은 에테르 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 화학식 (3)에 도시된 적절한 아미노 화합물과 반응시키는 것을 포함한다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 물로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc와 같은 용매로 추출하였다. 최종 생성물을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂, 석유 에테르:EtOAc)에 의해 정제하였다.

반응식 Ⅱ에서 화학식 (3)을 반응식 I에서 화학식 (4), (5) 및 (6)으로 추가로 유도할 수 있다.

반응식 Ⅲ에서 단계 (a)는 화학식 (1)에 도시된 아미노알코올을 테트라히드로푸란과 같은 에테르 용매 중에서 트리에틸아민과 같은 3급 염기의 존재하에 포스겐 동등물, 바람직하게는 톨루엔 용액 중 포스겐과 반응시키는 것을 포함한다. 반응을 0 내지 40℃ 범위의 온도에서 12 내지 20 시간, 바람직하게는 16 시간 동안 교반하면서 수행하였다. 반응을 수성 조작하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 물로 작업하고 MgSO₄상에서 건조시켰다. 조 생성물을 용매의 석유 에테르:EtOAc 혼합물을 사용하는 결정화에 의해 정제하였다.

단계 (b)는 화학식 (2)에 도시된 시클릭 카르바메이트를 교반하면서 10℃ 주변에서 TFA/AcOH와 같은 산성 혼합물 중에서, 브롬과 같은 할로겐화제, 바람직하게는 브롬과 반응시키는 것을 포함한다. 반응 혼합물을 실온에서 약 2 시간 동안 교반한 후 빙수에 부었다. 수득된 생성물을 부가적으로 정제하지 않고 추가로 사용하였다.

단계 (c)는 화학식 (3)에 도시된 시클릭 카르바메이트를 교반하면서 -5 내지 5℃, 바람직하게는 0℃의 온도에서 질화 혼합물, 바람직하게는 KNO₃/농 H₂SO₄를 사용하여 질화시키는 것을 포함한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2 내지 16 시간, 바람직하게는 14 시간 동안 교반하고, 얼음 상에 부었다. 수득된 침전물을 여과하고, 단음 단계에서 사용하였다.

단계 (d)는 용매의 존재 또는 부재하에 적절한 아민을 사용하는 화학식 (4)에 도시된 시클릭 카르바메이트의 아민화를 포함한다. 용매는 DMF, N-메틸포름아미드 또는 트리에틸아민일 수 있지만, 아민이 액체인 경우 바람직하게는 아민 자체를 이용한다. 반응 혼합물을 100 내지 150℃, 바람직하게는 아민의 비점이 150℃ 미만인 경우 아민의 비점으로 가열하였다. 휘발성 물질을 진공 하에 제거하고, 최종 생성물을 크로마토그래피(SiO₂, 용매로서 일정 비율 범위의 석유 에테르:EtOAc 혼합물을 사용함)에 의해 정제하였다.

이들 실험적인 반응식은 본 발명의 최종 생성물의 대부분은 포괄한다. 다른 것을 공지된 실험 절차에 의해 제조할 수 있다.

상기 방법을 모노사이클 또는 바이사이클인 시클릭 아민을 합성하기 위해 사용할 수 있다.

도식 1

(2-아미노-6-메틸-페닐)-메탄올

2-아미노-6-메틸-벤조산 45g(300 밀리몰)을 에테르 중에 현탁시키고, LAH 13.26g(350 밀리몰)을 일부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 수성 NH₄Cl로 켄칭시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 에테르 200㎖로 3회 추출하였다. 습윤 케이크를 또한 에테르 200㎖로 세척하고, 에테르 용액을 함께 모으고 물 200㎖로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 결정성 생성물 19.04g(46%)을 수득하였다.

융점: 78-81℃; MS(CI): M+1 = 138.

아세트산 2-아세틸아미노-6-메틸-벤질 에스테르

무수 아세트산 100㎖ 중 (2-아미노-6-메틸-페닐)-메탄올 19.04g(138.9 밀리몰)의 용액을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 과량의 무수 아세트산을 진공하에 제거하여, 옅은 갈색 고체를 수득하여, 이를 CCl₄로부터 결정화시켰다(29.8g, 97%).

융점: 118-119℃(rep. 118-118.5℃); MS(CI): M+1 = 222.

아세트산 2-아세틸아미노-6-메틸-3-니트로-벤질 에스테르

아세트산 400㎖ 중 아세트산 2-아세틸아미노-6-메틸-벤질 에스테르의 용액에, 질산(60%) 16㎖을 교반하면서 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 부가의 2 시간 동안 교반하고, 빙수에 붓고 0.5 시간 동안 교반하였다. 갈색 오일을 분리하여, 이를 에틸 아세테이트 50㎖로 처리하여 담황색 침상결정 7.65g(18.5%)을 수득하였다.

융점: 148-149℃ (rep. 147-148℃); MS(CI): M+1 = 267.

(2-아미노-6-메틸-3-니트로-페닐)-메탄올

아세트산 2-아세틸아미노-6-메틸-3-니트로-벤질 에스테르 7g(26.2 밀리몰)을 메탄올성 KOH(0.5N)에 용해시켰다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 증발시켰다. 생성물을 EtOAc 150㎖로 추출하고, 물 및 함수로 세척하고, 건조시켰다(MgSO₄). 용매를 증발시켜 오랜지색 침상결정 4.45g(93.4%)를 수득하였다.

융점: 134-136℃ (rep. 135-136℃).

시클릭 아미노메틸-3-메틸-6-니트로-페닐아민의 일반적인 제조 방법

벤젠 10㎖ 중 (2-아미노-6-메틸-3-니트로-페닐)-메탄올(1 당량) 및 PPh3 (1.5 당량), 및 시클릭 아민(1.5 당량)의 현탁액에, 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD)(1.5 당량)을 질소하 5℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반하였다. 검은색 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜(헥산:에틸 아세테이트, 95:5 내지 75:25), 원하는 생성물을 수득하였다. 합성된 다양한 유도체를 상기 표 2에 나열하였다.

3-디알킬아미노-메틸-4-메틸-벤젠-1,2-디아민의 일반적인 제조 방법

메탄올 75㎖ 중 2-(이치환 아미노메틸-3-메틸-6-니트로-페닐아민 (1 당량, 대략 5 밀리몰)의 용액을 파르(Parr) 장치에서 수소첨가시켰다(H₂, 50psi). 반응을 TLC(SiO₂, 석유 에테르:EtOAc, 1:1)에 의해 모니터하고, 완결시에 여과하였다. 여액을 농축시키고, 수득된 생성물을 부가적으로 정제하지 않고 추가로 사용하였다.

5-디알킬아미노-메틸-6-메틸-1,4-디히드로-퀴녹살린-2,3-디온의 일반적인 제조 방법

메탄올 35㎖ 중 3-디알킬아미노메틸-4-메틸-벤젠-1,2-디아민(1 당량) 및 디메틸 옥살레이트(1.5 당량)의 용액을 16 시간 동안 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 부분적으로 증발시켜 생성물을 고체로 수득하여, 이를 부가적으로 정제하지 않고 추가로 사용하였다. 합성된 화합물을 상기 표 3에 나열하였다.

2-브로모메틸-3-메틸-6-니트로-페닐아민

에테르 10㎖ 및 THF 25㎖ 중 2-아미노-6-메틸-3-니트로-페닐-메탄올 1.09g(6 밀리몰)의 용액에, PBr₃3.24g(12 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류로 가열하고, 5 시간 후 증발 건조시켰다. 조 생성물을 용출매로 석유 에테르:EtOAc(1:1)을 사용하여 짧은 SiO₂칼럼을 통하여 통과시켰다. (수율: 1.2g, 82%)

H-NMR (CDCl₃): 2.42 (s, 3H), 4.53 (s, 2H), 6.61 (d, 1H, J = 8.8㎐), 8.07 (d, 1H, J = 8.8㎐).

3-메틸-2-모르폴린-4-일메틸-6-니트로-페닐아민

THF 20㎖ 중 2-브로모메틸-3-메틸-6-니트로-페닐아민 1.2g(4.9 밀리몰)의 용액에, 모르폴린 2g(24 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 담황색 침전물을 여과하고, 세척하고 건조시켰다. (수율: 0.655g, 43%)

MS(CI): M+1 = 252.

중간물질 3-메틸-2-모르폴린-4-일메틸-6-니트로-페닐아민을 상기 반응식 1에 지시된 바와 같이 추가로 7-니트로-퀴녹살린-2,3-디온 동족체로 전환시켰다.

5-디알킬아미노메틸-6-메틸-7-니트로-1,4-디히드로-퀴녹살린-2,3-디온의 일반적인 제조 방법

농 H₂SO₄5㎖ 또는 TFA 5㎖ 중 5-디알킬아미노메틸-6-메틸-1,4-디히드로-퀴녹살린-2,3-디온(1 당량, 대략 2 내지 5 밀리몰)의 용액에, KNO₃을 교반하면서 0℃에서 첨가하였다. 용매로서 H₂SO₄를 사용하는 경우, 반응 혼합물을 얼음 상에 붓고, 알칼리로 중화시키고, 수득된 고체를 결정화하거나 칼럼(SiO₂, CHCl₃, 및 CHCl₃:MeOH 95:5)을 통하여 통과시켜 순수 생성물을 수득하였다. 용매로서 TFA를 사용하는 경우, 과량의 TFA를 증발시키고(35℃ 미만), 수득된 고체를 NH₃으로 중화시킨후 상기 언급한 바와 같이 정제하였다.

합성된 화합물을 상기 표 4에 나열하였다.

5-메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]-옥사진-2-온

THF 150㎖ 중 (2-아미노-6-메틸-페닐)-메탄올 2.74g(20 밀리몰) 및 트리에틸아민 4.04g(40 밀리몰)의 용액에, 포스겐(톨루엔 중 12.5% 용액) 17.42g(22 밀리몰)을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 물 150㎖을 교반하면서 첨가한 후, EtOAc 2×100㎖을 첨가하였다. EtOAc 추출물을 물 및 함수로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시켰다. 생성물(담황색 고체)을 EtOAc:석유 에테르 혼합물로부터 결정화시켰다. (수율: 2.37g, 73%).

(융점 222-226℃); MS(CI): M+1 = 163.

6-브로모-5-메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온

아세트산 5㎖ 중 5-메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온 0.695g(4.3 밀리몰)의 용액에, TFA 5㎖+아세트산 5㎖ 중 Br₂0.805g(5 밀리몰) 용액을 10℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 빙수에 부었다. 황색 침전물을 여과하고, 120℃에서 건조시켰다. (수율: 0.941g, 90%)

MS(CI): M+1 = 243; M+2 = 244.

6-브로모-5-메틸-8-니트로-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온

농 H₂SO₄4㎖ 중 6-브로모-5-메틸-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온 0.726g(3 밀리몰)의 용액에, KNO₃0.303g(3 밀리몰)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 14 시간 동안 교반하고, 분쇄한 얼음에 부었다. 황색 침전물을 수득하여, 이를 여과하고 건조시켰다. (수율: 0.782g, 91%)

MS(CI): M+1 = 288; M+2 = 289.

4-브로모-3-메틸-6-니트로-2-피페리딘-1-일메틸-페닐아민

피페리딘 2㎖ 중 6-브로모-5-메틸-8-니트로-1,4-디히드로-벤조[d][1,3]옥사진-2-온 0.184g(0.64 밀리몰)의 용액을 8시간 동안 110℃로 가열하였다. 검은색 반응 혼합물을 진공하에 증발시키고, 조 생성물을 크로마토그래피시켜(SiO₂, 석유 에테르:EtOAc, 9:1→7.5:2.5), 황색 생성물을 수득하였다. (수율: 0.154g, 75%)

MS(CI): M+1 = 326; M+2 = 327.

중간물질 5를 반응식 1에 나타낸 절차에 의해 상응하는 퀴녹살린-2,3-디온 유도체로 전환시킬 수 있다.

상기와 유사한 방법에 의해 제조된 기타 화합물은 하기의 화합물들을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

상기 시클릭 아민은 상업적인 공급원으로부터 입수가능하다.

n = 5 (계속)

n = 5 (계속)

Claims (15)

1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.

   화학식 I

   상기 식에서,

   R은 시클릭 아민이고;

   n은 1 내지 4의 정수이며;

   R₁은 수소, 알킬, 아랄킬, 카르복시알킬, 포스포로알킬, 또는 포스포노알킬이며;

   R₂는 수소, 히드록시 또는 아미노이며;

   R₃및 R₄는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 할로겐, 할로알킬, 니트로, 시아노, SO₂CF₃, CH₂SO₂R₆, (CH₂)_mCO₂R₆, (CH₂)_mCONR₇R₈, (CH₂)_mSO₂NR₇R₈또는 NHCOR₆이며(여기에서, m은 0 내지 4의 정수이고, R₆, R₇및 R₈은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬 또는 아랄킬 중에서 선택된다);

   R₅는 수소, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 니트로, 시아노, SO₂CF₃, (CH₂)_mCO₂R₉, (CH₂)_mCONR₉R₁₀, SONR₉R₁₀또는 NHCOR₉이며(여기에서, m은 0 내지 4의 정수이고, R₉및 R₁₀은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬 또는 아랄킬임); R₅는 고리 상에서 a-위치에, R-(CH₂)-는 b-위치에 있을 수 있다.
2. 제 1 항에 있어서,

   R이 1 내지 4개의 치환체로 치환되거나 비치환된 모노- 또는 바이-시클릭 고리이고,

   R이 (-CH₂)_n을 통하여 퀴녹살린 고리에, a- 또는 b-위치에서 부착되고,

   R이 4 내지 7개의 원자를 갖는 하기 화학식의 기, 또는 8 내지 12개의 원자를 갖는 화학식의 기(여기에서, R₁₁은 수소, 히드록시, 히드록시알킬, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, -NR₁₃R₁₄, 아미노알킬, 알케닐, 알키닐, 티올, 티오알킬, 알킬티오알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, -SO₂R₁₅, -SO₂NR₁₃R₁₄, -(CH₂)_nSO₂NR₁₃R₁₄및 -(CH₂)_nSO₂R₁₅(여기에서, R₁₃및 R₁₄는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아랄킬 및 아릴 중에서 선택되고, R₁₅는 히드록시, 알콕시, -NR₁₃R₁₄또는 할로알킬임) 중에서 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체이고,

   R₁₁은 동일한 탄소에 부착된 2개의 치환체일 수 있으며;

   X 및 Y는 각각 독립적으로 탄소(이는 수소, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, NR₁₃R₁₄, 아미노알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시 및 히드록시알킬에 의해 치환된다), -O-, -S-, -SO-, -SO₂- 및 -NR₁₆-이다(여기에서, R₁₆은 알킬, 수소, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -C(O)OR₁₇, -C(O)R₁₇, -SO₂R₁₈, -SO₂NR₁₉R₂₀, -CH₂SO₂R₁₈및 -CH₂SO₂NR₁₉R₂₀임(여기에서, R₁₇은 알킬, 아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; R₁₈은 알킬, 아랄킬, 히드록실 또는 알콕시이며; R₁₉및 R₂₀은 각각 독립적으로 수소 및 알킬임)))인 화합물.
3. 제 2 항에 있어서, R이 4 내지 7개의 원자를 갖는 화학식의 기(여기에서, X는 탄소(이는 수소, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, NR₁₃R₁₄, 아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시 및 히드록시알킬에 의해 치환됨), -O-, -NR₁₆- 및 -C(O)-이고;

   R₁₁은 없거나, 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, NR₁₃R₁₄, 아미노알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시 또는 히드록시알킬이고,

   R₁₁은 또한 젬-디알킬 배열을 형성하는 2개의 독립적인 알킬 치환체를 나타낼 수 있으며;

   X가 탄소를 나타내는 경우, 5- 내지 7-구성원의 고리의 C₃및 C₄탄소 사이에 인테그랄 이중 결합이 위치할 수 있음)인 화합물.
4. 제 1 항에 있어서,

   R은 4 내지 7개의 원자를 갖는 화학식의 기(여기에서, X는 탄소(이는 수소, 알킬, NR₁₃R₁₄, 아미노알킬, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬에 의해 치환됨), -O-, -NR₁₆- 및 -C(O)-이고;

   R₁₁은 없거나, 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, NR₁₃R₁₄, 아미노알킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시 또는 히드록시알킬이고,

   R₁₁은 또한 젬-디알킬 배열을 형성하는 2개의 독립적인 알킬 치환체를 나타낼 수 있으며;

   X가 탄소를 나타내는 경우, 5- 내지 7-구성원의 고리의 C₃및 C₄탄소 사이에 인테그랄 이중 결합이 위치할 수 있음)이고;

   R₁은 수소이며;

   R₂는 수소 또는 히드록시이며;

   R₃및 R₄는 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 니트로이며;

   R₅는 수소, 알킬, 시클로알킬, 할로겐 및 니트로인 화합물.
5. 제 4 항에 있어서,

   6-메틸-5-피롤리딘-1-일메틸-7-니트로-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

   6-메틸-5-(2-메틸-피롤리딘-1-일메틸)-7-니트로-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

   5-(2,5-디메틸-피롤리딘-1-일메틸)-6-메틸-7-니트로-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

   6-메틸-5-(2-메틸-피페리딘-1-일메틸)-7-니트로-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

   6-메틸-5-(4-메틸-피페리딘-1-일메틸)-7-니트로-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

   5-(3,5-디메틸-피페리딘-1-일메틸)-6-메틸-7-니트로-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

   5-(3-아자스피로[5.5]운데크-3-일메틸)-6-메틸-7-니트로-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

   5-(1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데크-8-일메틸)-6-메틸-7-니트로-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

   6-메틸-5-모르폴린-4-일메틸-7-니트로-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

   6-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-7-니트로-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

   5-아제판-1-일메틸-6-메틸-7-니트로-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온,

   6-메틸-7-니트로-5-(옥타히드로퀴놀린-1-일메틸)-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온, 및

   6-메틸-7-니트로-5-(옥타히드로이소퀴놀린-2-일메틸)-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온 중에서 선택된 화합물.
6. 제 4 항에 있어서,

   6-메틸-7-니트로-5-피롤리딘-1-일메틸-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온, 및

   6-메틸-7-니트로-5-피페리딘-1-일메틸-1,4-디히드로퀴녹살린-2,3-디온인 화합물.
7. 제 1 항에 있어서,

   R은 8 내지 12개의 원자를 갖는 화학식의 기(여기에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 탄소(이는 수소, 할로겐, 할로알킬, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, NR₁₃R₁₄, 아미노알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시 및 히드록시알킬에 의해 치환된다), -O-, -S-, -SO-, -SO₂- 및 -NR₁₆-이고(여기에서, R₁₆은 알킬, 수소, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, -C(O)OR₁₇, -C(O)R₁₇, -SO₂R₁₈, -SO₂NR₁₉R₂₀, -CH₂SO₂R₁₈및 -CH₂SO₂NR₁₉R₂₀이다(여기에서, R₁₇은 알킬, 아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; R₁₈은 알킬, 아랄킬, 히드록실 또는 알콕시이며; R₁₉및 R₂₀은 각각 독립적으로 수소 및 알킬임));

   R₁₁은 없거나, 수소, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, NR₁₃R₁₄, 아미노알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 히드록시 및 히드록시알킬임)이고;

   R₁은 수소이며;

   R₂는 수소 또는 히드록시이며;

   R₃및 R₄는 각각 독립적으로 수소, 알킬 및 니트로이며;

   R₅는 수소, 알킬, 시클로알킬, 할로겐 및 니트로인 화합물.
8. 치료 유효량의 제 1 항의 화합물을 제약학적으로 허용가능한 담체와 함께 단위 투여형으로 포함하는 제약 조성물.
9. 제 8 항의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 글루타메이트 수용체의 차단에 반응성인 장애로 고통받는 환자에서 글루타메이트 수용체의 차단에 반응성인 장애의 치료 방법.
10. 치료 유효량의 제 1 항의 화합물을 졸중(stroke)의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 졸중의 치료 방법.
11. 치료 유효량의 제 1 항의 화합물을 뇌 산소결핍증/빈혈증의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 뇌 산소결핍증/빈혈증의 치료 방법.
12. 치료 유효량의 제 1 항의 화합물을 알츠하이머 질병의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머 질병의 치료 방법.
13. 치료 유효량의 제 1 항의 화합물을 파킨슨 질병의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨 질병의 치료 방법.
14. 치료 유효량의 제 1 항의 화합물을 헌팅톤 질병의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 헌팅톤 질병의 치료 방법.
15. 치료 유효량의 제 1 항의 화합물을 항경련제에 반응성인 장애의 치료를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 항경련제에 반응성인 장애의 치료 방법.