KR19980701349A - 대형의 목록으로된 화학약품 라이브러리의 제조방법(methods for production of large catalogued chemical libr) - Google Patents

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존 알. 피터슨
체릴 디. 개르
존 피. 밀러
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니콜라스 피. 다이크스트라
팬랩스 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 다수의 반응생성물을 함유하며, 약리학적 활성을 포함하는 여러 가지 용도에 대해 스크리닝하기 위해, 약리학적 리드를 제공하기 위해 리드 선정의 최적화를 위해, 제초제, 살충제를 스크리닝하기 위해서 등에 유용한 목록으로 된 화학약품 라이브러리를 제공한다. 화학약품 라이브러리는 반 자동화 및 자동화된 용액화학 방법에 의해 제조되며, 반응생성물의 어떤 것에 대한 여러 가지 유용한 정보의 용이한 저장 및 호출을 허용하는 전자 데이터베이스를 사용하는 목록으로 만드는 시스템을 갖는다.

Description

대형의 목록으로된 화학약품 라이브러리의 제조방법
전통적으로, 새로운 의약/화학약품 리드 구조들은 미생물학적 발효물, 식물 추출물, 및 동물공급원으로부터 자연산물의 분리로부터 기원되었다. 또한, 구조들은 제약회사 화합물 데이터 베이스의 스크리닝을 통해서도 얻어졌고, 더 최근에는 합리적인 약설계를 통해 메카니즘에 근거하고 구조에 근거한 접근법 둘다의 적용을 통해 얻어졌다.
그러나, 종래의 유기화학 과정이 약리학적 리드 또는 활성스크리닝을 위한 유기화합물을 제조하기 위해 사용될 때, 화합물 당의 원가는 높다. 예를들면, 화학자는 전형적으로 종래의 방법들을 통해 연간 50 내지 100가지의 정제된 화합물을 제조한다. 이것은 화합물당의 원가가 $ 2,250.00 내지 $ 4,500.00의 범위(일체를 포함한 화학자에 대한 줄잡은 연간 비용을 $ 225,000.00으로 가정할때)임을 의미한다. 제조된 화합물 총수의 매우 작은 비율만이 약리학적 용도를 갖는 것으로 발견되기 때문에, 유용한 화합물에 대한 원가는 한층 더 높다. 그러므로, 제조된 화합물 당 원가를 절감할 필요가 강하게 존재한다.
더욱이, 특정 화합물이 약리학적 활성을 갖는 것으로 발견될 때, 최적 약리학적 활성을 갖는 조성물을 선정하기 위해 약간 다양한 구조들을 갖는 관련 화합물들을 조사하기 위해 화합물의 화학구조를 아는 것이 바람직하다. 따라서, 화학약품 라이브러리가 화합물 자체 뿐만아니라 화합물의 구조를 제공하는 것이 바람직하다.
더욱이 전형적으로는 화학약품 라이브러리로부터 취한 매우 작은 샘플로부터 일단 약리학적 활성이 확립되었으면, 다음에 더 시험하려면 다량의 활성화합물을 제조하기에 필요한 반응경로를 포함하여 기질과 반응물의 지식을 요한다. 결과적으로, 후속시험을 용이하게 하기 위해 화합물의 합성에 관련된 정보가 필요하다.
조직의 관점에서, 활성유기화합물의 구조에 관한 정보, 화합물의 합성에 사용된 화학약품, 반응경로 및 화학자가 유용하다고 생각하는 어떤 다른 정보가 바람직하게는 신속하고 용이하게 호출 가능해야 한다.
약리학적 활성을 위한 매우 다량의 유기화합물의 스크리닝을 위해서와 약 리드로서의 사용을 위한 자동화된 기술의 발달은 시험되어야 하는 지정된 조성물 부류내에 드는 화합물의 매우 큰 화학약품 라이브러리에 대한 필요를 조장하였다. 또한, 이들 라이브러리의 크기만해도 연구화학자가 이 정보를 쉽게 호출하도록 하기 위해서는 화학약품 라이브러리에서 각 화합물의 합성구조 및 어떤 다른 유용한 특성에 관한 정보를 목록으로 만드는 효율적인 메카니즘에 대한 필요를 조장한다.
본 발명은 예를 들어서 약리학적 활성을 스크리닝하는데에, 약리학적 리드(leads)를 제공하는데에, 그리고 리드선정을 최적화하는데에 사용하기 위한 반응생성물의 대형의 목록으로된 라이브러리의 제조에 관한 것이다. 더 상세히는 본 발명은 용액상(相) 화학을 사용하는 다수의 반응 생성물을 갖는 이러한 라이브러리를 제조하는 방법을 제공하며, 또한 개개 반응생성물이 구조의 특징이 있고 쉽게 확인되도록 하기 위해 전자 데이터 베이스를 제공한다.
발명의 개요
본 발명은 매우 대형의 화학약품 라이브러리, 특히 비교적 작은 유기화합물들의 화학약품 라이브러리의 고도의 효율적인 제조방법을 제공한다. 전형적으로, 이러한 라이브러리는 약리학적 활성 스크리닝에서, 제약 리드로서, 제초제 또는 살충제로서 시험용 농화학에서, 향료 또는 향기에 사용을 위한 식품화학 등에서 용도를 발견한다. 반응생성물의 형태로 본 발명 방법에 의해 제조된 다른 화합물들의 큰수에도 불구하고 본 발명의 방법들이 합성을 위해 잘 인식된 용액 화학을 사용하기 때문에 특정화합물이 라이브러리에서 목록으로 만들어진 반응생성물에 존재하는 신로도가 매우 높은 수준이다. 또한, 본 발명의 화학약품 라이브러리는 화학구조, 합성방법, 합성에 사용된 기질과 반응물 및 다른 유용한 데이터와 함께 큰수의 반응생성물중 어떤 것에 존재하는 화합물의 용이한 확인을 가능하게 하는 암호화 및 추적 시스템을 동반한다.
본 발명에 따르면, 약리학적 활성을 스크리닝하기 위한 반응생성물의 라이브러리의 제조방법을 제공한다. 이 방법에서, 약리학적 활성에 대해 스크리닝하기 위한 지정된 화합물 부류를 먼저 확립한다. 그다음, 방법은 반응물과 반응할 때 지정된 부류 안에드는 반응생성물을 생성할 수 있는 적어도 하나의 기질을 선정하는 것을 요한다. 지정된 화합물 부류들내의 반응생성물을 생성하기 위해 기질과 반응할 수 있는 다수의 반응물들을 선정한다. 다수의 반응생성물을 생성하기 위해 기질의 다수의 개개 샘플들 각각을 다수의 반응물중 적어도 하나와 반응시키기 위한 반응경로를 결정한다. 그다음, 선정된 반응경로를 통해 기질의 샘플들 각각을 반응물의 양과 결합하기 위한 반응 매트릭스를 전개시킨다.
이때, 본 발명은 전개된 반응 매트릭스에 따라 기질의 다수의 별도의 샘플들을 제조하고 지정된 양의 반응물 각각을 기질의 별도의 샘플과 결합하는 것을 제공한다. 바람직하게는 기질의 이들 별도의 샘플들을 쉐이커에 놓인 많은 바이알들을 유지할 수 있는 트레이에 유지되어 있는 별도의 바이알들에 놓고, 따라서 반응물이 첨가된 개개 기질 샘플들 다수가 원하는 반응경로를 통해 모두 동시에 반응을 하게 되도록 한다.
반응이 원하는 정도로 진행되었을 때, 별도의 바이알들 각각 안의 반응들을 퀀칭제를 첨가함으로써 퀀칭시킨다. 그후, 본 발명에 따르면, 반응생성물을 용매를 사용하여 퀀칭된 용액으로부터 추출한다. 원하는 반응생성물을 함유하는 제조된 추출물을 개개 보관용기에 각각 분배한다. 그다음 샘플들을 이들 개개 용기의 각각으로부터 꺼내고 샘플용기내에서 적당한 용매에 재용해시킨다. 그다음 약리학적 활성 스크리닝에서 사용을 위해 준비된 건조된 반응생성물을 제조하기 위해 샘플 생성물로부터 용매를 제거한다.
본 방법에 따르면, 반응 매트릭스는 예를들어서 z경로들과 같은 많은 경로들을 통해 y반응물들과 각각이 반응해야 하는 x기질들을 포함한다. 그결과, 화학약품 라이브러리에서 반응생성물의 총수는 x, y 및 z의 곱일 것이다. 본 발명에 따르면, 이 다수의 반응생성물들이 상기 개요한 합성방법에 의해 신속하고 효율적으로 제조되며 이하에 더 상세히 기술한다.
화학약품 라이브러리에서 각 반응생성물을 쉽게 확인하기 위해, 본 발명은 반응생성물에서의 화합물의 화학구조와 기질과 반응물을 포함하는 그것의 합성방법을 주는 확인방법과 정보의 전자 데이터 베이스를 제공한다. 확인을 용이하게 하기 위해, 화학약품 라이브러리가 만들어지기 전에 기질과 반응물의 각각을 레이저 판독기에 의해 판독 가능한 바코드와 같은 기계판독 가능 코드로 물리적으로 표지를 붙인다. 형성된 반응생성물도 또한 이어서 존재하는 화합물, 화학구조, 반응생성물을 생성하기 위해 사용된 기질과 반응물, 뿐만아니라 반응경로의 확인을 허용하도록 태그를 붙인다.
각 반응생성물에 존재하는 유기화합물의 구조와 반응경로와 함께 반응생성물을 만드는데 사용된 기질과 반응물을 포함하는 반응 매트릭스를 전자 데이터 베이스에 검색 가능하게 저장시킨다. 따라서, 일단 반응생성물이 유용한 것으로서 확인되면, 그것의 화학구조와 다른 상세한 것들은 데이터 베이스로부터 쉽게 호출할 수 있다.
본 발명은 또한 제약 리드를 제공 또는 최적화하기 위한 화학약품 라이브러리의 제조방법을 제공한다. 이들 라이브러리는 상기 논의된 스크리닝 라이브러리와 실질적으로 같은 방법으로 만들어지나 단, 기질, 반응물 및 화학적 경로의 선정은 다른 요인들에 의해 결정된다. 따라서, 화학 리드의 라이브러리는 약리학적 활성을 갖는 것으로 이미 발견된 특정 화학약품과 기지의 활성화합물로부터 제한된 정도로 다양한 작용기와 구조를 갖는 다른 화합물들의 전개 주위에 일반적으로 집중된다. 화학약품 라이브러리의 개개 반응생성물을 확인하는 방법은 스크리닝 라이브러리에 대한 것과 같다.
바람직한 실시예의 상세한 설명
대형 화학약품 라이브러리를 제조하는 본 발명의 결합유기합성 방법은 약리학적 스크리닝과 약리학적 리드의 제공 또는 최적 리드의 선택에 사용을 위해 특히 유용하나, 다른 이용도 또한 있음직하다. 바람직하게는 반응생성물로서 제조된 유기화합물은 약 200 내지 약 500달톤 범위의 분자량을 가지나, 더 크거나 더 작은 화합물도 또한 제조될 수 있다. 또한, 본 발명은 펩티드 유사 화합물의 라이브러리의 제조를 제공한다.
특허청구범위와 명세서에서 용어 반응생성물은 선정된 반응경로를 통해 선정된 기질의 선정된 반응물과의 반응의 비교적 정제되지 않은 생성물을 말하며, 이것은 용매추출과 같은 한단계의 정제후, 지배적으로 원하는 화합물을 주는 것이다. 따라서, 원하는 화합물은 반응생성물에 존재하는 한편, 보통은 고도로 정제된 형태로 존재하지는 않는다. 그러나, 원하는 화합물을 제조하기 위해 반응생성물을 정제하는 것은 본 발명의 범위내이다.
다음 논의는 제약산업에서 사용을 위한 화학약품 라이브러리에 주로 집중하지만, 일정한 성질들에 대해 다수의 화합물의 스크리닝이 유용한 다른 이용분야에 대해 이러한 라이브러리를 전개하기 위해 같은 과정이 사용될 수도 있음이 인정될 것이다. 예를들면, 제초제 또는 살충제 선정, 식품 향기 및 향료선정 등을 위한 것이다.
본 발명의 화학약품 라이브러리는 설명을 용이하게 하기 위해 두 유형으로 나눌수 있다. 첫 번째 경우를 예를들면 화학약품 라이브러리는 초기 약리학적 리드 확인을 위해 전개될 수 있다. 본 발명 방법의 이 실시예에서, 결과된 화합물이 약리학적으로 활성이어야 하는 것을 제외하고는 분자 구조상의 목적은 정의되지 않는다. 일반적으로, 초기 리드확인을 위한 라이브러리를 제공하기 위해, 다양한 빌딩 블록과 다양한 반응 또는 반응순서를 갖는 융통성 있는 합성전략을 방법론에 포함시키는 것이 바람직하다. 유리(free) 화합물들(고체 지지체에 결합되지 않음)의 제조가 바람직하나, 일정한 생물학적 분석은 고체 지지체에 결합되어 있는 화합물들을 수용할 것이다. 리드를 찾아내기 위해 스크리닝되어야 하는 샘플의 큰수 때문에 샘플당 낮은 원가가 바람직하다.
또 다르게는, 리드 추적을 위해, 예를들어서 더 최적의 약리학적으로 활성의 화합물을 전개시키기 위해, 화학약품 라이브러리는 더 집중되어 있어야 하고 라이브러리의 분자 다양성이 결과적으로 더 제한된다. 이러한 라이브러리를 전개시키기 위해, 본 발명에 따르면, 특정 빌딩 블록과 특정반응 및 반응순서를 사용하는 더 집중된 합성전략이 사용된다. 유리화합물이 리드추적을 위해 거의 항상 바람직하며 일부 생물학적 활성이 이미 확인되었기 때문에 샘플 당 더높은 원가가 허용된다.
본 발명에 따르는 화학적 방법들은 용액상 화학을 사용함을 주목하는 것이 중요하다. 이 유형의 화학은 잘 이해되며 따라서 예상 가능한 이점을 제공하고 따라서 원하는 화합물이 반응생성물내에 존재한다는 높은 수준의 신뢰도를 가지고 많은 수의 반응생성물이 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르는 품질관리의 목적을 위해 전체 라이브러리가 반응 매트릭스에서 제시된 목적들을 충족함을 보장하기 위해 제조된 반응생성물의 단지 약 5 내지 약 10퍼센트를 샘플링하는 것이 필요하다.
본 발명의 더 이상의 이점은 각 반응생성물이 따로 따로 작은 반응 바이알 용기에서 제조되는 것이고 각 샘플들은 이어서 마이크로타이터판의 웰과 같은 더작은 용기에 시험을 위해 옮겨질 수 있다. 따라서, 일단 화성이 확립되었으면, 반응생성물은 쉽게 확인 가능한데, 분리되어 있기 때문이며 또한 본 발명의 확인, 목록작성 및 추적방법론 때문이다.
본 발명에 따르면, 약리학적 활성시험을 위한 화학약품 라이브러리의 제조방법은 활성에 대하여 시험할 화합물 부류를 먼저 결정하는 것으로 진행한다. 일단 화합물 부류가 결정되면, 반응물과 반응할 때 지정된 부류내의 화합물을 생성할 수 있는 기질을 선정한다. 그 다음 지정된 화합물 부류에서의 반응생성물을 제조하기 위해 적어도 하나, 가능하게는 하나 이상의 반응경로를 통해 선정된 기질과 반응시키기 위한 반응물을 선정한다.
이때, 반응생성물을 제조하기 위해 반응경로를 통해 기질을 반응물과 결합하기 위한 반응 매트릭스가 전개된다. 따라서, 반응 매트릭스는 예를 들어서 다음과 같다.
Amn＋ Bpn＝ (AmBp)n(1)
상기 식에서 m은 기질 A의 수이고, p는 반응물 B의 수이며, n은 반응경로의 수이다. 따라서, 상기 반응 매트릭스에 따르면, 총 mnp 반응생성물이 형성될 것이다. 어떤 경우에는 반응생성물은 표시한 바와 같은 AB가 아니라 A'와 부산물일 수도 있다. 예를들면, 선형기질로부터 또다른 화합물의 사용을 통해 고리형 화합물을 만드는 반응에서, 또다른 화합물은 변형되어 부산물을 형성할 수도 있고 또는 촉매이다. 또한, 기질이나 아니면 반응물이나 본 발명에 따라 종래의 화학약품 라이브러리의 반응생성물 일수도 있다.
본 발명에 따라서 일단 반응 매트릭스가 전개되면, 반응 매트릭스는 전자 데이터베이스에 들어간 다음 각 반응생성물, 적어도 기질, 반응물 및 반응생성물을 생성하기 위한 화학적 경로에 대해 독특하게 확인할 것이다. 또한, 반응생성물은 용액화학에 의해 제조되기 때문에, 반응생성물의 화학구조는 기지이고 바람직하게는 또한 전술한 정보와 함께 전자 데이터베이스에 들어간다. 예가 되는 데이터베이스는 MDL Information Systems of California에 의해 판매되는 ISIS이다.
다음 논의에서, 간단히 하기 위해 단일 기질 및 반응경로를 참고로 하나, 몇가지 기질이 사용될 수도 있고 몇가지 반응경로를 통해 반응이 일어날 수도 있음이 이해되어야 한다. 그럼에도 불구하고, 단일 기질 및 단일 반응경로를 참고로 하는 설명을 예시하고 당업자에 의한 더많은 기질과 반응경로에 쉽게 적합 가능한 본 발명에 따른 방법론을 예시한다.
선정된 기질은 확인 표시, 바람직하게는 레이저 판독기에 의해 판독 가능한 바코드로 태그를 붙이나, 다른 태그 붙이는 방법도 사용될 수 있다. 마찬가지로 반응물을 표시하고 코드를 선정된 반응경로에 대해 선정한다. 이 정보는 또한 상기 설명한 바와같이 전자 데이터베이스로 들어간다.
기질과 반응물 간의 별도의 반응이 이제 물리적으로 수행되어야 한다. 이들 반응을 수행하기 위해서와 별도의 반응생성물을 생성하기 위해 적합한 비반응성 용매에서의 기질용액의 별도의 양들을 개개 반응 바이알에 넣어야 한다. 이들 바이알을 확인하기 위해, 그것들을 개별적으로 표시하거나 아니면 행과 열의 행렬로 트레이 안에 놓아 각 바이알이 행렬에서 차지하는 위치에 의해 독특하게 확인되도록 한다. 행과 열 확인방법이 사용되는 경우에는 바코드에 의해 개개 트레이를 확인하는 것이 단지 필요하다. 따라서, 반응 바이알은 바코드로 각각 개별적으로 표시되어 있는 트레이에 놓이는 한편, 트레이 위의 각 개개 바이알은 행과 열에 의해 그 위치가 확인된다.
용매, 반응성 출발물질, 및 촉매 같은 어떤 추가의 화학약품들이 선택된 반응 매트릭스에 따라 반응 바이알에 첨가된다. 이 첨가를 용이하게 하기 위해, 용액 알리큇은 바람직하게는 반응물로 만들어지고 따라서, 지정된 필요한 알리큇은 바람직하게는 자동화된 또는 반자동화된 액체이동 과정에서 다수의 반응 바이알의 각각에 첨가되도록 한다.
여전히 표시된 트레이에서 반응 바이알의 다수를 궤도쉐이커에 놓고 여기서 원하는 반응생성물의 제조를 위해 원하는 정도로 화학반응이 진행되도록 하기 위해 반응 매트릭스에 따라 지정된 시간 동안 흔들어진다. 트레이와 반응 바이알을 유지하는 쉐이커 다기관은 원하는 한계내에서 반응바이알의 온도를 조절하도록 변형될 수도 있다. 또한, 반응은 바람직하게는 또는 필요에 따라 질소 또는 헬륨과 같은 비활성분위기 하에 진행될 수도 있다.
원하는 반응이 일어나기에 충분한 시간의 경과후에, 퀀칭제가 반응바이알의 각각에 첨가된다. 바람직하게는 퀀칭제는 또한 반응 바이알의 각각에 알리큇의 편리한 자동화된 첨가를 용이하게 하기 위해 용액중에 있다.
퀀칭후, 반응생성물에 대한 미리 선정된 추출용매를 반응바이알의 각각에 첨가하고 반응생성물을 이 용매에 용해시킨다. 반응생성물을 함유하는 추출물을 반응바이알로부터 제거하고 저장바이알에 옮긴다. 전형적으로, 반응바이알들이 각각 1밀리몰의 반응생성물을 함유한다면, 4개의 뒤를 낮혀진 저장 바이알은 각각 약 250마이크로몰의 반응생성물을 함유할 수도 있다.
반응바이알로부터 저장 바이알로 반응생성물을 재분배시, 태그 붙이기와 확인 시스템을 유지하기 위해 주의해야 한다. 따라서, 바코드 표시된 트레이에서 바이알의 행렬에서 행과 열에 의해 저장바이알의 위치는 반응바이알과 반응바이알이 기원하는 특정 트레이의 위치에 맞춰져야 한다.
저장바이알은 Savant Corp. 제 Savant Speed Vac와 같은 자동화된 진공 드라이어를 사용하여 추출용매와 모든 휘발성 성분들을 없앤다. 바람직하게는 반응생성물은 가열이나, 또는 반응생성물을 분해 또는 변경시키는 결과를 가져오는 어떤 다른 조건들을 받게하지 않는다.
바람직하게는 저장바이알로 부터의 반응생성물의 무작위 샘플링을 성공적인 반응을 보장하기 위해 이온분무 질량 분광학과 같은 신뢰성 있는 방법에 의해 분석한다. 전형적으로, 반응생성물의 약 5 내지 약 10퍼센트를 샘플링하고 시험해야 한다.
예를들면, 스크리닝 또는 리드 선정에서의 제약용도를 위해 충분한 크기의 샘플을 제조하기 위해, 각 반응생성물의 저장 바이알중 하나를 적당한 용매에 재용해시키고 약 25마이크로몰의 반응생성물을 제공하기에 충분한 용액의 알리큇을 바코드된 마이크로타이터판, 바람직하게는 웰이 행과 열에 의해 배열되는 표준 96-웰 마이크로타이터판의 웰에 분배된다. 이 조작은 다른 용액 이동 조작과 같이 Packard Instrument Co.가 공급하는 Packard 다프로브와 같은 다프로브 자동화된 다채널 액체 취급 시스템을 사용하여 수행될 수 있다.
그후, 마이크로타이터판을 열 또는 다른 분해 조건들에의 노출에 의해 반응생성물을 분해하지 않도록 주의하면서 바람직하게는 자동화된 진공용매 제거공정에서 용매를 없앤다.
바람직하게는, 바람직한 마이크로타이터판은 96웰을 가지나, 반응생성물은 단지 약 72개 웰에 놓이고 나머지 웰들은 스크리닝 또는 리드 최적화를 수행하는 최종 사용자가 사용하는 것을 위해 남긴다.
다시 한번, 샘플들이 저장 바이알로부터 마이크로타이터판으로 옮겨질 때, 본 발명에 따라, 바코드된 마이크로타이터판 위의 웰의 행렬의 행과 열에 의해 특정 마이크로판 위의 특정 반응생성물의 위치의 기록이 보존되며, 따라서 반응생성물이 그것의 기원이 된 저장 바이알로 되추적되고 따라서 반응매트릭스에 기록된 바와 같이 반응 바이알 및 원래의 기질, 반응물, 반응경로 및 반응생성물에 존재하는 원하는 화합물의 화학구조로 되추적될 수 있게 된다.
상기 설명한 바와 같이, 본 발명에 따라 화학약품 라이브러리의 제조방법은 매우 많은 수의 반응생성물을 제공할 수 있다. 예를들면, 5개의 경로를 통해 10개의 기질을 100개의 반응물과 결합할 때, 제조된 반응생성물의 총수는 10×100×5＝500이다. 본 발명에 따르면, 이들 반응생성물의 각각은 화학약품 라이브러리 사용자에 공급된 마이크로타이터판상의 위치의 행과 열에 의해 확인되며 특정 경로를 통해 만들어지는 반응물과 원래의 기질 뿐만아니라 그것의 구조, 분자량이 전자 데이터베이스로부터 쉽게 호출 가능하다.
본 발명의 일정한 실시예들에서, 최종 사용자에 직접 반응생성물을 함유하는 반응바이알을 제공하여 이로써 저장 바이알 및 따라서 마이크로타이터판으로 이동하는 후속 단계들을 제거하는 것이 바람직할 수도 있다. 이 경우에, 라이브러리는 또한 상기한 바와 같이 목록으로 만들어져, 따라서 각 바이알내의 반응생성물이 독특하게 확인되도록 된다.
다른 실시예에서, 반응 바이알에 약 1밀리몰 크기의 반응생성물 샘플들을 제조하는 대신에 반응은 더 작은 규모의 크기 차수의 마이크로타이터판 웰에서 직접 진행될 수도 있다. 이 경우에, 판은 각각 바코드되고 각 코드로된 판 위의 행과 열에 의해 각 반응생성물의 위치가 전자 데이터베이스에 기록된다. 반응생성물은 상기한 바와같이 진공용매 제거에 의해 건조되고 그다음 최종 사용자에게 사용가능하다.
여전히 또다른 실시예에서, 본 발명 방법은 저장 바이알을 빼내고 반응바이알로 부터의 마이크로타이터판에서 웰에 직접 반응생성물을 옮긴다. 다시, 전과 같이, 전자 데이터베이스에서 확인하는 데이터를 기록함으로써 각 웰에서 각 생성물의 확인을 보장하기 위해 반응생성물에 태그를 붙인다. 반응생성물의 마이크로타이터판 웰로의 이동을 하기 위해, 반응생성물은 각각 반응바이알 생성물로부터 추출되고, 추출물은 적당한 웰로 옮겨지고 추출용매를 진공하에 제거한다.
다음의 실시예는 본 발명이 실시예를 예시하기 위한 것이며 상기한 바와 이하 특허청구된 본 발명의 범위를 결코 제한하지 않는다.
실시예 1
아민과 산염화물의 600개 반응생성물의 화학약품 라이브러리를 만들었다. 이들 생성물은 단일 반응경로에 의해 60개의 아민(표 1에 열거함)을 10개의 산염화물(표 2에 열거함)과 반응시킨 결과이었다. 기질, 반응물 및 반응경로의 각각은 전자 데이터베이스에 기록된 바코드 확인장치를 지정 받았다.
본 발명에 따르는 과정을 수행하는데 있어서, 기질의 각각의 샘플들을 적당한 용매인 무수염화메틸렌에 용해시켜 용액을 형성하였다. 이들 용액의 각각의 알리큇을 10개의 바이알에 넣어 50개 바이알 용량의 트레이에 행과 열의 배열에 함유된 기질의 600개 반응바이알을 제공하였고 각 트레이는 전자 데이터베이스에 기록된 바코드 확인장치로 표시되어 있다. 트레이 바코드와 각 트레이상의 행과 열에 의한 바이알의 위치가 전자 데이터베이스상에 기록되었다.
용매로서 무수염화메틸렌중의 10개의 산염화물 반응물의 각각의 개개 샘플로부터 10개의 용액을 제조하고 이들 용액중 하나의 알리큇을 지정된 반응 매트릭스에 따라 반응 바이알의 각각에 첨가하여, 특정 아민기질을 함유하는 10개 바이알의 각각이 10개 반응물 용액중 다른 하나의 알리큇을 받도록 하였다.
반응 바이알을 함유하는 트레이를 각각 궤도 쉐이커에 넣고 약 240분간 흔들었다. 이때, 반응을 중탄산나트륨의 포화수용액으로 퀀칭하였다. 반응생성물을 추출용매로서 무수염화메틸렌을 사용하여 반응바이알의 각각으로부터 추출하였다. 반응생성물을 함유하는 추출물을 각각 전자 데이터베이스에 기록된 바코드 확인장치로 표시된 트레이 위의 행렬에 또한 함유된 저장바이알에 옮긴다. 행과 열에 의해 확인된 각 저장바이알내의 반응생성물을 그것이 온 원래의 반응바이알로 되추적될 수 있도록 전자 데이터베이스에 기록하였다. 저장 바이알을 함유하는 트레이를 건조된 반응생성물이 얻어질 때까지 진공에 종속시켰다.
사용을 위한 화학약품 라이브러리를 제조하기 위해 저장바이알로부터 꺼내어 용매로서 무수염화메틸렌에 재용해시켰다. 반응생성물을 함유하는 각 염화메틸렌 용액의 알리큇을 그다음에 96-웰 마이크로타이터판의 웰에 옮겼고 반응생성물 각각의 행과 열에 의한 위치를 기록하였다. 마이크로타이터판을 각각 바코드시키고 각 반응생성물의 행과 열 위치와 함께 이 코드를 전자 데이터베이스에 기록하였다. 그다음 마이크로타이터판을 용매를 제거하기 위해 진공에 종속시키고 96-웰 마이크로타이터판의 600개의 확인된 웰에 분배된 호출가능 전자 데이터베이스에 각각 목록으로 된 600개의 반응생성물을 함유하는 건조된 화학약품 라이브러리를 만들었다.
상기 과정을 수행하는데 있어서, 용액상 반응에 관한 정보를 상기한 바와 같이 기록하였다. 이 정보는 표 3의 반응 개요에 나타낸 바와 같이 데이터베이스로부터 출력될 수 있다. 이 반응 개요는 반응(아민의 산염화물과의 반응), 제조된 생성물(아미드), 반응시간(4시간), 반응온도(RT＝실온), 사용용매(무수염화메틸렌), 그리고 사용된 기질과 반응물 각각의 양을 기술한다. 또한, 작업(work up)은 사용된 퀀치(중탄산나트륨의 포화수용액)와 생성물을 추출하고 진공건조되었음을 기술한다. 또한, 반응 개요는 기질과 반응물의 관점에서 취해져야 하는 주의점과 증명방법(이 경우, MS＝질량분광법)도 가리킨다. 샘플을 취하여 반응생성물에서 원하는 화합물의 존재를 확인할 때, 정보가 발견된 노트북과 함께 확인 일자를 기록한다. 반응 개요는 또한 반응에 관한 어떤 다른 적절한 의견도 허용한다.
반응생성물 각각에 대해 전자 데이터베이스로부터 얻어질 수 있는 출력의 예를 표 4에 나타내었다. 600개 반응생성물에 대해 600개 이러한 출력이 일어날 것으로 이해해야 한다. 표 4는 출력의 사이부 왼쪽 구석에 2차원 도면에 나타낸 반응생성물의 화학구조, 기질확인(Sub ID) 및 시약확인(Reag ID)을 제공하고, 이것들은 기질 및 시약 출발물질에 지정된 바코드 번호이다. 반응확인은 또한 Rxn ID로 주어진다. 이 번호는 표 3에 예시된 반응 개요에 제공된 반응번호와 상관된다. 반응중심은 Rxn Ctr로서 또한 확인된다. 반응생성물의 물리적 특성은 요구에 따라 Phys. Charact.가 표시된 공간에 주어진다. 반응생성물의 합성의 대략적 일자는 Syn. Date하에 제공된다. QC 표시는 특정 샘플이 품질관리 목적으로 시험한 것인지를 가리킨다. 이론적 반응생성물의 분자식 및 분자량이 주어진다.
반응생성물의 어느것이든 신속한 확인을 용이하게 하기 위해 저장 바이알판을 확인하는 바코드 번호는 Master ID하에 주어진다. Master Column으로 지정된 공간은 저장트레이의 열에 따라 특정 저장바이알의 위치를 확인하는 번호를 기록한다. 특정 저장파일이 저장트레이에 위치되어 있는 행은 Row하에 주어진다.
반응 생성물이 마이크로타이터판으로부터 라이브러리 사용자에 의해 확인되어야 한다면, client plate ID가 바코드번호와 마이크로타이터판에서의 반응생성물의 웰 위치를 기록한다. Client ID, Project ID, 및 Comments는 자명하다.
본 발명을 상기 실시예에 예시된 바와 같이 바람직한 실시예를 참고로 설명하였다. 본 명세서를 읽은 당업자라면 상기한 바와 이후 특허청구되는 바와 같은 본 발명의 범위내에서의 변형 및 변경을 인식할 것이다.
본 발명의 바람직한 실시예를 예시 및 기술하였으나, 본 발명의 정신과 범위를 이탈함이 없이 여러 가지 변화를 가할 수 있음이 인정될 것이다.
a, a, a-트리플루오로메톡시아닐린 4-아미노페놀
3-클로로-2-메틸아닐린 N-메틸-p-아니시딘
2-아미노-m-크레졸 3, 4-메틸렌디옥시아닐린
N-에틸-3, 4-(메틸렌디옥시)아닐린 1, 4-벤조디옥산-6-아민
4-아미노-m-크레졸 3, 4, 5-트리메톡시아닐린
디메틸-1, 3-페닐렌디아민·2 HCl 1-아미노나프탈렌
N-에틸-1-나프탈렌 아미노디페닐메탄
1-피페로닐피페라진 2-아미노-4-히드록시-5-메틸피리미딘
4-아미노-디에틸아미노-크레졸·2 HCl 모르폴린
1, 2, 3, 4-테트라히드로퀴놀린 1, 2, 3, 4-테트라히드로이소퀴놀린
페노티아진 N-에틸시클로헥실아민
시클로펜틸아민 비스(2-메톡시에틸)아민
1-아미노-2-프로판올 1-메틸피페라진
3-아미노퀴누클리딘·2 HCl 1, 2, 3-트리메틸-6-아조비시클로-옥탄
티아졸리딘 푸르푸릴아민
1-(2-아미노페닐)피롤 2-아미노-4-페닐티아졸.HBr·H2O
에틸-2-아미노-4-티아졸아세테이트 2-아미노벤조티아졸
5-아미노-2-메틸벤조티아졸·2 HCl 아데닌
구아닌 1-(2-피리딜)피페라진
5-아미노퀴놀린 6-아미노퀴놀린
메틸-3-아미노-2-피라진카르복실레이트 에틸-5-아미노-1-페닐-4-피라졸카르복실레이트
1-메틸-4-(메틸아미노)피페리딘 5-아미노-3-페닐-1, 2, 4-티아디오졸
4-아미노-6-클로로-2-(메틸티오)피리미딘 아미노피라진
2-아미노-5-트리플루오로메틸-1, 3, 4-티아디졸 4-모르폴리노아닐린
1-(2-피리미딜)피페리진·2HCl 티오모르폴린
2-아미노-4-메틸티아졸 N-알릴-p-아니시딘
3-(2-메틸-1, 3-디옥솔란-2일)아닐린 N-(트리플루오로-m-톨릴)베라트릴아민
2-메톡시-4-모르폴리노아닐린·HCl 3-메틸-3-페닐피페리딘
5-아미노-4-피라졸카보니트릴 글루탐산디에틸에스테르
3, 5-비오(트리플루오로메틸)아닐린 5-아미노-2-메톡시피리딘
4-클로로페녹시아세틸클로라이드 아세틸살리클로일클로라이드
4-시아노벤조일클로라이드 3, 4-디메톡시벤조일클로라이드
2-티오펜아세틸클로라이드 o-아세틸만델릭클로라이드
2-푸로일클로라이드 3, 4, 5-트리메톡시벤조일클로라이드
이소니코티니올클로라이드·HCl 4-클로로벤조일클로라이드
RHN 시리즈3 설명아민의 산염화물과의 반응 생성물아미드
시간4시간 온도RT 용매무수염화메틸렌
당량 작업
1당량아민, 1.2당량 산염화물, 1.4당량트리에틸아민, 4㎖ 용액/1㎜oℓ 아민 포화중탄산나트륨수용액퀀치, 추출, 진공건조
주의점산염화물은 습기에 민감하며, 산염화물의 첨가시 발열.
증명방법MS
확인일자1/2/94 노트북
의견산염화물을 용액중 아민에 첨가한다
Product IDS00126R00129 jgf
Sub. IDS00126 Reag. IDR00129
RXN. ID03 Rxn. ctr아미드
Q.C.N/A
Date10/21/94 Phys. Charact.
C13H10ClNO2 247.6830
Master_Id Master_Column Master_Row Client_Plate_Id Client_Id Project_Id
M00509 2 all C00120-B8 101 S79
Comments 1 ㎜oℓ 반응
발명의 실시예들에서의 독점적인 성질과 권리는 이후 특허청구의 범위에서 정의한다.

Claims (10)

  1. (a) 화학약품 라이브러리에 목록으로 만들 화합물 부류들을 지정하는 단계,
    (b) 적어도 하나의 반응물과 결합했을 때, 지정된 화합물 부류들내의 반응생성물을 생성할 수 있는 적어도 하나의 기질을 선정하는 단계,
    (c) 지정된 화합물 부류들내의 반응생성물을 생성하기 위해 적어도 하나의 선정된 기질과 반응할 수 있는 다수의 반응물들을 선정하는 단계,
    (d) 지정된 화합물 부류들에서 다수의 반응생성물을 생성하기 위해 선정된 적어도 하나의 기질을 선정된 다수의 반응물의 각각과 결합하기 위한 적어도 하나의 반응경로를 결정하는 단계,
    (e) 다수의 반응생성물을 생성하기 위해 결정된 적어도 하나의 반응경로를 통해 선정된 기질들 각각의 개개 샘플을 다수의 반응물 각각의 개개 샘플과 결합하기 위한 반응 매트릭스를 전개시키는 단계,
    (f) 적어도 하나의 기질의 용액의 지정된 알리큇들을 별도의 반응바이알들에 분배하는 단계,
    (g) 반응 매트릭스를 전개시키는 데에서 확립된 다수의 반응생성물 각각에 대한 확인 정보 즉, 화학적조성, 기질, 반응물 및 반응생성물이 형성되는 반응바이알로 이루어지는 확인정보를 전자 데이터베이스에 검색 가능하게 기록하는 단계,
    (h) 반응 바이알에 반응생성물을 생성하기 위해 적어도 하나의 기질을 다수의 반응물중 적어도 하나의 용액과 반응시키는 단계로 이루어지는 목록으로 된 반응생성물의 화학약품 라이브러리의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 단계 (h)의 상기 반응후,
    반응 바이알의 각각으로 부터의 반응생성물을 용매로 추출하는 단계,
    추출된 반응생성물의 각각을 확인된 별도의 용기에 재분배하는 단계,
    재분배된 추출된 반응생성물로부터 용매를 제거하여 건조한 반응생성물을 제조하는 단계, 그리고
    각 반응생성물이 재분배된 특정의 확인된 별도의 용기를 확인하는 정보를 전자 데이터베이스에 검색 가능하게 기록하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 확인된 별도의 용기에서 재분배 단계의 반응생성물을 적당한 용매에 재용해시켜 용액을 형성하는 단계,
    별도의 확인된 더 작은 용기에 용액의 알리큇들을 옮기는 단계,
    옮겨진 알리큇을 건조시켜 별도의 더 작은 용기의 각각에서 반응생성물 샘플은 제조하는 단계, 그리고
    알리큇의 각각이 옮겨진 특정의 확인된 더 작은 용기를 확인하는 정보를 전자 데이터베이스에 검색 가능하게 기록하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 검색가능하게 기록하는 단계는 반응 바이알이 행과 열의 행렬로 놓여지는 트레이의 바코드를 기록하고, 트레이상에서 반응생성물을 함유하는 각 바이알의 행과 열 위치를 기록하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 2 항에 있어서, 특정의 별도의 용기를 확인하는 정보를 기록하는 단계는
    별도의 용기가 행과 열의 행렬로 놓여지는 트레이의 바코드를 기록하고,
    트레이상에서 반응생성물을 함유하는 각각의 별도의 용기의 행과 열 위치를 기록하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 반응단계는 약 200 내지 약 500달톤 범위의 분자량을 갖는 유기반응생성물을 제조하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 미리 선정된 화학반응 경로를 통해 선정된 기질과 반응물로부터 약리학적 활성 또는 제약 리드를 스크리닝하기 위한 반응생성물의 라이브러리의 제조방법에 있어서,
    (a) 약리학적 활성 또는 제약 리드에 대하여 스크리닝할 화합물 부류를 지정하는 단계,
    (b) 반응물과 화학적으로 반응했을 때, 지정된 부류들내의 반응생성물을 생성할 수 있는 적어도 하나의 기질을 선정하는 단계,
    (c) 지정된 화합물 부류내의 다수의 반응생성물을 생성하기 위해 적어도 하나의 기질과 반응할 수 있는 다수의 반응물들을 선정하는 단계,
    (d) 지정된 화합물 부류내의 다수의 반응생성물을 제조하기 위해 적어도 하나의 기질의 샘플들을 다수의 반응물 샘플들과 반응시키기 위한 적어도 하나의 반응경로를 결정하는 단계,
    (e) 다수의 반응생성물을 생성하기 위해 적어도 하나의 반응경로를 통해 적어도 하나의 기질의 샘플들을 다수의 반응물의 샘플들과 결합하기 위한 반응 매트릭스를 전개하는 단계,
    (f) 전개된 반응매트릭스로 부터의 정보, 즉 다수의 반응생성물의 각각의 분자량, 화학식 및 화학구조, 상기 생성물의 각각을 제조하기 위한 기질과 반응물, 상기 반응 생성물의 각각이 제조될 반응 바이알에 대한 확인장치로 이루어지는 정보를 전자 데이터베이스에 검색 가능하게 기록하는 단계,
    (g) 전개된 반응 매트릭스에 따라 지정된 양의 다수의 반응물 각각을 적어도 하나의 기질의 별도의 샘플들과, 용액상으로, 개개 반응 바이알에서 결합하는 단계,
    (h) 용액에서 반응생성물로의 원하는 수준의 전환을 일으키는데 요구되는 시간후 반응 바이알에서 반응을 퀀칭하는 단계,
    (i) 퀀칭된 용액으로 부터의 반응생성물을 추출용매로 추출하는 단계,
    (j) 추출된 반응생성물을 개개 저장 바이알로 분배하는 단계,
    (k) 각각의 개개 저장 바이알과 그 안에 분배된 반응생성물을 확인하는 정보를 전자 데이터베이스에 검색 가능하게 기록하는 단계,
    (l) 개개용기로부터 분배된 반응생성물을 샘플링하는 단계,
    (m) 샘플링된 분배된 반응생성물을 적당한 용매에 재용해시키는 단계,
    (n) 재용해된 반응생성물을 마이크로타이터 트레이에서의 배열된 웰에 재분배하는 단계,
    (o) 각각의 개개 웰과 거기에 재분배된 반응생성물을 확인하는 정보를 전자 데이터베이스에 검색가능하게 기록하는 단계, 그리고
    (p) 약리학적 활성스크리닝에 사용을 위해 다수의 반응생성물을 갖는 화학약품 라이브러리를 제조하기 위해 재분배된 재용해된 반응생성물로부터 적당한 용매를 제거하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 단계 (f)의 기록은 행과 열로 배열된 반응 바이알의 행렬을 지니는 트레이상의 각 반응 바이알의 독특한 위치를 기록하고, 트레이를 확인하는 바코드를 기록하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 단계 (k)의 기록은 행과 열로 배열된 저장 바이알의 행렬을 각각 지니는 트레이에서 각각의 개개 저장 바이알의 행과 열에 의해 독특한 위치를 기록하고, 각 트레이를 확인하는 바코드를 기록하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 단계 (o)의 기록은 행과 열로 마이크로타이터 트레이에서의 행렬로 각 웰이 배열된 마이크로타이터 트레이상의 웰의 독특한 위치를 기록하고, 각 마이크로타이터 트레이를 확인하는 바코드를 기록하는 것으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
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