KR19980059325A - Pharmaceutical composition comprising an irreversible HIV protease inhibitor - Google Patents
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Abstract
본 발명은 비가역성 HIV 프로테아제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 HIV-1 또는 HIV-2 프로테아제 등을 포함하는 비가역성 HIV 프로테아제 억제제와 한 종류 이상의 약제학적으로 허용되는 유기용매를 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 이를 경구투여하였을 때 생체이용율 (bioavailability)을 개선시킬 수 있다.The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising an irreversible HIV protease inhibitor. More specifically, the present invention relates to a composition comprising an irreversible HIV protease inhibitor including an HIV-1 or HIV-2 protease and the like and one or more pharmaceutically acceptable organic solvents. bioavailability).
Description
[발명의 명칭][Name of invention]
비가역성 HIV 프로테아제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물.A pharmaceutical composition comprising an irreversible HIV protease inhibitor.
[발명의 상세한 설명]Detailed description of the invention
[발명의 목적][Purpose of invention]
본 발명은 비가역성 HIV 프로테아제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 HIV-1 또는 HIV-2 프로테아제 등을 포함하는 비가역성 HIV 프로테아제 억제제와 한 종류 이상의 약제학적으로 허용되는 유기용매들을 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 이를 경구투여하였을 때 생체이용율 (bioavailability)을 개선시킬 수 있다.The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising an irreversible HIV protease inhibitor. More specifically, the present invention relates to a composition comprising an irreversible HIV protease inhibitor including an HIV-1 or HIV-2 protease and the like and one or more pharmaceutically acceptable organic solvents. bioavailability).
[발명이 속하는 기술분야 및 그 분야의 종래기술][Technical Field to which the Invention belongs and Prior Art in the Field]
신약의 개발시 경구투여 제형의 잠재적인 유용성을 측정하기 위하여는 제형을 직접 경구투여한 후 생체이용율을 관찰할 수 있는데, 이 때 생체이용율에 영향을 주는 요인으로는 약물의 수용액에서의 용해도, 위장관을 통한 흡수, 용량 및 초회(初回)통과효과 등을 들 수 있다.In order to measure the potential usefulness of oral administration formulations in the development of new drugs, bioavailability can be observed after oral administration of the formulations. The factors affecting bioavailability are solubility in aqueous solution of the drug and gastrointestinal tract. Absorption, dose, and first pass effect through.
수용액에서의 용해도는 이들 중 가장 중요한 요인 중 하나인데, 용해도가 낮은 경우 용해도를 개선시킬 수 있는 방법으로 적절한 염이나 다른 유도체 또는 적절한 양의 용해보조제를 사용할 수 있다.Solubility in aqueous solution is one of the most important of these, and when the solubility is low, a suitable salt or other derivative or an appropriate amount of a dissolution aid may be used as a way to improve the solubility.
또한 초회통과효과가 매우 커서 생체이용율이 낮은 경우, 소장과 간에서의 약물의 초회통과효과를 최소화시켜 생체이용율을 극대화시킬 수 있는 방법을 선택하여야 한다. 초회통과효과는 효소에 의한 대사효과로서, 효소에 의한 대사효과는 흡수되는 약물의 농도에 의하여 좌우되며, 흡수되는 약물의 농도가 높을수록 대사속도는 낮아지게 된다. 즉 속효성 제형을 선택하여 흡수되는 약물의 농도를 높이면 대사속도는 낮아지며 결과적으로 생체이용율을 극대화시킬 수 있다.In addition, if the bioavailability is low because the first pass effect is very large, a method of maximizing bioavailability should be selected by minimizing the first pass effect of the drug in the small intestine and liver. The first pass effect is an enzyme metabolic effect, the metabolic effect of the enzyme is dependent on the concentration of the drug to be absorbed, the higher the concentration of the drug to be absorbed, the lower the metabolic rate. In other words, by selecting a fast-acting formulation and increasing the concentration of the drug to be absorbed, the metabolic rate is lowered and as a result, the bioavailability can be maximized.
AIDS (후천성 면역 결핍 증후군) 치료제는 크게 역전사효소를 억제하는 뉴클레오타이드유도체와 비 뉴클레오타이드계열, HIV 프로테아제 억제제, TAT 단백질 억제제 그리고 그 외 HIV 중화 항체 (Neutralizing Antibody) 및 당단백질 형성과정 억제제 등이 있다. 이 중 초기에는 역전사효소 억제제가 활발히 연구되었으나 독성과 내성 문제가 심각하게 되자, 최근에는 프로테아제 억제제를 이용하여 바이러스의 증식을 억제하는 쪽으로 많은 관심과 연구가 진행 중이다.Treatments for AIDS (Acquired Immune Deficiency Syndrome) include nucleotide derivatives and non-nucleotide derivatives that inhibit reverse transcriptase, HIV protease inhibitors, TAT protein inhibitors, and other HIV neutralizing antibodies and glycoprotein formation inhibitors. In the early stages, reverse transcriptase inhibitors were actively studied, but as toxicity and resistance problems became serious, recently, a lot of interest and research are being conducted to suppress the proliferation of viruses using protease inhibitors.
바이러스는 유전자의 구조가 매우 단순하여 생존에 필수적인 극소수의 단백질만을 생산하기 때문에 항바이러스제 개발에서 표적이 될만한 단백질이 몇가지 되지 않는데, 그 중 프로테아제가 항바이러스제 개발에 많이 이용되고 있다. 그 이유는 바이러스의 단백질은 대부분 다단백질로 전사된 후 프로테아제에 의해 성숙되는 과정을 거치기 때문에, 바이러스에 있어서 프로테아제는 생존에 필수적인 요소이기 때문이다.Since the virus has a very simple gene structure and produces only a few proteins that are essential for survival, there are only a few proteins that can be targeted in the development of antiviral agents, of which proteases are widely used in the development of antiviral agents. The reason for this is that since the protein of the virus is mostly transcribed into polyprotein and then matured by the protease, the protease is essential for survival in the virus.
또한 바이러스의 프로테아제는 숙주에 있는 프로테아제와는 다른 특성을 가지며, 인식하는 구조가 특이하여 특이성과 선택성이 뛰어날 뿐만 아니라 더욱이 바이러스 복제의 초기 단계에 작용하므로 항바이러스제 개발에 좋은 표적이 될 수 있다.In addition, the protease of the virus has a different characteristic from the protease in the host, and because it has a specific structure to recognize, excellent specificity and selectivity, and also acts in the early stages of viral replication can be a good target for antiviral development.
이에 항바이러스제 개발을 위하여 프로테아제에 대한 연구가 진행되어 왔으며 최근 프로테아제 억제제를 이용한 바이러스 억제제들이 의약품으로 개발되었다. 예를 들어 AIDS 를 일으키는 바이러스인 HIV (Human Immunodeficiency virus)의 증식을 억제하기 위해 개발된 프로테아제 억제제가 두드러진 항바이러스 효과를 나타내고 있으며, 또한 최근에 개발되고 있는 HIV-1 프로테아제 억제제 (사퀴나비르:로슈, 리토나비르:에보트, 인디나비르:머크)는 낮은 농도에서도 매우 강력한 저해능과 특이성을 보여준다.Therefore, researches on protease have been conducted for the development of antiviral agents. Recently, virus inhibitors using protease inhibitors have been developed as pharmaceuticals. For example, protease inhibitors developed to inhibit the proliferation of HIV (Human Immunodeficiency virus), a virus that causes AIDS, have prominent antiviral effects, and the recently developed HIV-1 protease inhibitors (saquinavir: roche). , Ritonavir: Evote, Indinavir: Merck) show very strong inhibitory and specificity even at low concentrations.
그러나 프로테아제 억제제가 AIDS 치료제로 사용되기 위해서는 강력한 항 바이러스 활성과 우수한 경구 생체이용율을 동시에 갖추어야 하는데 이러한 프로테아제 억제제를 찾는데는 많은 어려움이 있다. AIDS 와 같은 만성질환 치료를 위하여는 약물을 장기적으로 투여하여야 하며 경구 생체이용율이 좋아야 효과적인 체내 약물 작용을 기대할 수 있다. 그러나 대부분의 프로테아제 억제제들은 소수성 펩타이드들의 조합이고 용해도는 매우 낮아 흡수부위에서 적절한 농도를 유지하기 힘들며 효소에 의한 대사가 매우 커서 약물의 흡수과정에서 초회통과효과가 매우 높아 경구투여시 생체이용율이 낮은 특징이 있다.However, protease inhibitors must have both strong antiviral activity and good oral bioavailability in order to be used as AIDS therapeutics. There are many difficulties in finding such protease inhibitors. In order to treat chronic diseases such as AIDS, the drug must be administered for a long time and good oral bioavailability can be expected in the body. However, most protease inhibitors are a combination of hydrophobic peptides, solubility is so low that it is difficult to maintain the proper concentration at the absorption site, and the metabolism by the enzyme is so large that the first-pass effect is very high in the absorption process of the drug. There is this.
이에 본 발명자들은 프로테아제 억제제의 흡수부위에서의 용해도를 극대화시키고 흡수속도를 최대로 하며, 흡수된 후 소장 및 간에서 효소에 의한 대사를 최소화시키는 약제학적으로 허용되는 유기용매를 포함하는 조성물을 발견하여 본 발명을 완성하였다.Accordingly, the present inventors have found a composition containing a pharmaceutically acceptable organic solvent that maximizes the solubility at the absorption site of the protease inhibitor, maximizes the absorption rate, and minimizes the metabolism by enzymes in the small intestine and liver after absorption. The present invention has been completed.
[발명이 이루고자 하는 기술적 과제][Technical problem to be achieved]
본 발명은 비가역성 HIV 프로테아제 억제제를 함유하고, 약제학적으로 허용되는 유기용매로 구성된 약제학적 조성물을 제공함을 목적으로 한다.It is an object of the present invention to provide a pharmaceutical composition containing an irreversible HIV protease inhibitor and composed of a pharmaceutically acceptable organic solvent.
구체적으로, 본 발명은 (1) (가) 프로필렌글리콜, 1종의 폴리에틸렌글리콜 및 2종 이상의 폴리에틸렌글리콜 혼합물 중 선택된 용매 또는 (나) 폴리옥시에틸렌 (20) 솔비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 솔비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀리에이트, 폴리에틸렌글리콜 40 수화 카스터유, 분별 야자유, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 폴리에틸렌 폴리프로필렌 글리콜 중 선택된 용매 또는 (다) 이들의 혼합물 및 (2) 에탄올 또는 프로필렌 글리콜로 구성된 유기용매를 사용한다.Specifically, the present invention relates to a solvent selected from (1) (a) propylene glycol, one polyethylene glycol, and a mixture of two or more polyethylene glycols, or (b) polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate, polyoxyethylene ( 20) a solvent selected from sorbitan monooleate, polyoxyethyleneglycerol triricinoleate, polyethylene glycol 40 hydrated castor oil, fractionated palm oil, 2- (2-ethoxyethoxy) ethanol and polyethylene polypropylene glycol, or (c) Mixtures thereof and (2) organic solvents composed of ethanol or propylene glycol are used.
본 발명의 약제학적 조성물이 함유하고 있는 HIV 프로테아제 억제제로는 하기 화학식 1의 구조를 가지는 화합물이 포함된다.HIV protease inhibitors contained in the pharmaceutical composition of the present invention include compounds having the structure of Formula 1 below.
상기 식에서 R1은 작용화된 저급 알킬 (C1∼C6), 작용화된 저급 알콕시 (C1∼C6), 작용화된 저급알킬 아민 (C1∼C6), 방향족이 치환된 저급 알콕시, 사이클릭 알킬이 치환된 저급 알콕시, 1개 또는 2개의 환으로 되어 있는 방향족 또는 1개 또는 2개의 질소원자가 포함된 1개 또는 2개의 환으로 되어 있는 방향족이다. 여기에서 저급 알킬은 탄소원자 1개에서 6개로 이루어진 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미하며, 사이클릭 알킬에는 사이클로 프로필, 사이클로 부틸, 사이클로 펜틸 및 사이클로 헥실이 포함된다.Wherein R 1 is functionalized lower alkyl (C 1 -C 6 ), functionalized lower alkoxy (C 1 -C 6 ), functionalized lower alkyl amine (C 1 -C 6 ), lower substituted by aromatic Alkoxy, lower alkoxy substituted by cyclic alkyl, aromatic with one or two rings, or aromatic with one or two rings containing one or two nitrogen atoms. Lower alkyl herein means straight or branched chain alkyl of one to six carbon atoms and cyclic alkyl includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
R2및 R3는 각각 독립적으로 저급 알킬 (C1∼C6), 방향족, 방향족이 치환된 저급 알킬 또는 방향족이 치환된 저급 아실이다.R 2 and R 3 are each independently lower alkyl (C 1 to C 6 ), aromatic, lower alkyl substituted with aromatic or lower acyl substituted with aromatic.
R4는 저급 알킬 (C1∼C6), 아미노 그룹이 치환된 저급 알킬 (C1∼C6), 저급 알킬술포닐이 치환된 저급 알킬 (C1∼C6) 또는 저급 알킬 술피도 (R-S-)가 치환된 저급 알킬 (C1∼C6)이다.R 4 is lower alkyl (C 1 ~C 6), lower alkyl (C 1 ~C 6), a lower alkylsulfonyl-substituted lower alkyl (C 1 ~C 6), or a lower alkylsulfinyl group, an amino-substituted ( RS-) is substituted lower alkyl (C 1 -C 6 ).
본 발명의 약제학적 조성물이 함유하는 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 2의 구조를 가지는 화합물인 것이 바람직하다.The compound of Formula 1 contained in the pharmaceutical composition of the present invention is preferably a compound having the structure of Formula 2.
본 발명의 약제학적 조성물이 함유하는 상기 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 3의 구조를 가지는 화합물인 것이 바람직하다.The compound of Formula 1 contained in the pharmaceutical composition of the present invention is preferably a compound having the structure of Formula 3 below.
본 발명의 약제학적 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용되는 유기용매는 (1) 프로필렌글리콜 또는 폴리옥시에틸렌 (20) 솔비탄 모노라우레이트 또는 2종 이상의 폴리에틸렌글리콜 혼합물 또는 이들의 혼합물 및 (2) 에탄올의 혼합물인 것이 바람직하다.Pharmaceutically acceptable organic solvents included in the pharmaceutical compositions of the present invention include (1) propylene glycol or polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate or mixtures of two or more polyethylene glycols or mixtures thereof and (2) ethanol It is preferably a mixture of.
본 발명의 약제학적 조성물은 물을 조성물 총 중량의 0 w/w% 내지 50 w/w% 까지 포함할 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may comprise water from 0 w / w% to 50 w / w% of the total weight of the composition.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 유기용매 외에 약제학적으로 허용되는 오일, 감미제, 방향제, 계면활성제 및 항산화제 중에서 적어도 하나 이상을 포함할 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may include at least one or more of pharmaceutically acceptable oils, sweeteners, fragrances, surfactants and antioxidants in addition to pharmaceutically acceptable organic solvents.
본 발명의 약제학적 조성물은 HIV 프로테아제 억제제가 조성물 총중량의 0.3 w/w% 에서 20 w/w% 로 함유되고, (1) 조성물 총 중량의 10 w/w% 에서 90 w/w% 인 프로필렌글리콜 또는 조성물 총 중량의 1 w/w% 에서 35 w/w% 인 폴리옥시에틸렌 (20) 솔비탄 모노라우레이트 또는 조성물 총 중량의 10 w/w% 에서 50 w/w% 인 2종 이상의 폴리에틸렌글리콜 혼합물 또는 이들의 혼합물 및 (2) 조성물 총 중량의 5 w/w% 에서 50 w/w% 인 에탄올의 조성으로 혼합된 약제학적으로 허용되는 유기용매를 포함하는 것이 바람직하다.The pharmaceutical composition of the present invention is a propylene glycol wherein the HIV protease inhibitor contains from 0.3 w / w% to 20 w / w% of the total weight of the composition, and (1) from 10 w / w% to 90 w / w% of the total weight of the composition Or polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate which is 1 w / w% to 35 w / w% of the total weight of the composition or two or more polyethylene glycols that are 50 w / w% to 10 w / w% of the total weight of the composition The mixture or mixture thereof and (2) a pharmaceutically acceptable organic solvent mixed with a composition of ethanol which is 5 w / w% to 50 w / w% of the total weight of the composition.
[발명의 구성 및 작용][Configuration and Function of Invention]
본 발명은 비가역성 HIV 프로테아제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는 본 발명은 HIV-1 및 HIV-2 프로테아제 등을 포함하는 비가역성 HIV 프로테아제 억제제와 한 종류 이상의 약제학적으로 허용되는 유기용매를 포함하는 조성물에 관한 것으로서, 이를 경구투여하였을 때 생체이용율을 개선시킬 수 있다.The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising an irreversible HIV protease inhibitor. More specifically, the present invention relates to a composition comprising an irreversible HIV protease inhibitor including HIV-1 and HIV-2 proteases and the like, and at least one pharmaceutically acceptable organic solvent. Can be improved.
본 발명의 약제학적 조성물이 함유하는 비가역성 HIV 프로테아제 억제제는 하기 화학식 1과 같다.The irreversible HIV protease inhibitor contained in the pharmaceutical composition of the present invention is represented by the following Chemical Formula 1.
[화학식 1][Formula 1]
상기 식에서 R1은 작용화된 저급 알킬 (C1∼C6), 작용화된 저급 알콕시 (C1∼C6), 작용화된 저급알킬 아민 (C1∼C6), 방향족이 치환된 저급 알콕시, 사이클릭 알킬이 치환된 저급 알콕시, 1개 또는 2개의 환으로 되어 있는 방향족 또는 1개 또는 2개의 질소원자가 포함된 1개 또는 2개의 환으로 되어 있는 방향족이다. 여기에서 저급 알킬은 탄소원자 1개에서 6개로 이루어진 직쇄 또는 측쇄 알킬을 의미하며, 사이클릭 알킬에는 사이클로 프로필, 사이클로 부틸, 사이클로 펜틸 및 사이클로 헥실이 포함된다.Wherein R 1 is functionalized lower alkyl (C 1 -C 6 ), functionalized lower alkoxy (C 1 -C 6 ), functionalized lower alkyl amine (C 1 -C 6 ), lower substituted by aromatic Alkoxy, lower alkoxy substituted by cyclic alkyl, aromatic with one or two rings, or aromatic with one or two rings containing one or two nitrogen atoms. Lower alkyl herein means straight or branched chain alkyl of one to six carbon atoms and cyclic alkyl includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
R2및 R3는 각각 독립적으로 저급 알킬 (C1∼C6), 방향족, 방향족이 치환된 저급 알킬 또는 방향족이 치환된 저급 아실이다.R 2 and R 3 are each independently lower alkyl (C 1 to C 6 ), aromatic, lower alkyl substituted with aromatic or lower acyl substituted with aromatic.
R4는 저급 알킬 (C1∼C6), 아미노 그룹이 치환된 저급 알킬 (C1∼C6), 저급 알킬술포닐이 치환된 저급 알킬 (C1∼C6) 또는 저급 알킬 술피도 (R-S-)가 치환된 저급 알킬 (C1∼C6)이다.R 4 is lower alkyl (C 1 ~C 6), lower alkyl (C 1 ~C 6), a lower alkylsulfonyl-substituted lower alkyl (C 1 ~C 6), or a lower alkylsulfinyl group, an amino-substituted ( RS-) is substituted lower alkyl (C 1 -C 6 ).
바람직하게는, R1은 이소프로필 옥시, 사이클로프로필 옥시, 에틸 옥시, 이소부틸 옥시, t-부틸 옥시, 2-퀴놀리닐, 티오페닐 또는 퓨라닐 등이고, R2및 R3는 각각 독립적으로 이소 프로필, 이소 부틸, 벤질, 페닐, 에틸, 벤조일 등이며, R4는 아미노기가 치환된 메틸, (1-메틸-1-메틸술포닐)에틸 또는 (1-메틸-1-메틸술피닐)에틸이다.Preferably, R 1 is isopropyl oxy, cyclopropyl oxy, ethyl oxy, isobutyl oxy, t-butyl oxy, 2-quinolinyl, thiophenyl or furanyl and the like, and R 2 and R 3 are each independently iso Propyl, isobutyl, benzyl, phenyl, ethyl, benzoyl and the like, R 4 is methyl substituted with an amino group, (1-methyl-1-methylsulfonyl) ethyl or (1-methyl-1-methylsulfinyl) ethyl .
화학식 1의 화합물 중에서 하기 화학식 2의 화합물 및 하기 화학식 3의 화합물은 특히 HIV-1 과 HIV-2 프로테아제에 유효하다.Of the compounds of formula 1, compounds of formula 2 and compounds of formula 3 are particularly effective for HIV-1 and HIV-2 proteases.
[화학식 2][Formula 2]
[화학식 3][Formula 3]
상기 화학식 1∼3의 화합물들은 비이온성이며 흡수과정에서 소장 및 간에서 효소에 의한 대사가 매우 크다. 특히 화학식 3의 약물은 수용액에서의 용해도가 50㎍/kg 으로 매우 낮으며, 비이온성이기 때문에 산이나 염기를 가하여 용해도를 증가시킬 수도 없다. 화학식 3의 약물을 제형변화를 하지 않은 고형의 캡슐제제로 개에게 경구투여할 경우 거의 흡수되지 않음을 확인하였다 (비교예 1 및 비교예 2 참조).The compounds of Formulas 1 to 3 are nonionic and have very high metabolism by enzymes in the small intestine and liver during absorption. In particular, the drug of Formula 3 has a very low solubility of 50 µg / kg in an aqueous solution and is nonionic, so it is not possible to increase the solubility by adding an acid or a base. It was confirmed that the drug of Formula 3 was hardly absorbed when orally administered to dogs as a solid capsule formulation without any change in formulation (see Comparative Example 1 and Comparative Example 2).
따라서 이들 약물의 흡수부위에서의 용해도를 극대화시킴으로써 흡수속도를 최대로 하고, 흡수된 후 소장 및 간에서의 효소에 의한 대사를 최소화하기 위하여는 약물과 함께 약제학적으로 허용되는 유기용매를 포함하는 약제학적 조성물이 요구된다.Therefore, in order to maximize the rate of absorption by maximizing the solubility at the absorption site of these drugs, and to minimize the metabolism by enzymes in the small intestine and liver after absorption, drugs containing a pharmaceutically acceptable organic solvent together with the drug Pharmaceutical compositions are required.
본 발명의 HIV 프로테아제 억제제를 함유하는 약제학적 조성물은 하기의 약제학적으로 허용되는 유기용매를 포함한다.Pharmaceutical compositions containing the HIV protease inhibitors of the present invention include the following pharmaceutically acceptable organic solvents.
(1) (가) 프로필렌글리콜, 1종의 폴리에틸렌글리콜 및 2종 이상의 폴리에틸렌글리콜 혼합물 중 선택된 용매 또는 (나) 폴리옥시에틸렌 (20) 솔비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 솔비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀리에이트, 폴리에틸렌글리콜 40 수화 카스터유, 분별 야자유, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 폴리에틸렌 폴리프로필렌 글리콜 중 선택된 용매 또는 (다) 이들의 혼합물 및 (2) 에탄올 또는 프로필렌 글리콜 바람직하게는 본 발명은 상기의 여러 가지 조성 중 HIV 프로테아제 억제제 (특히 화학식 3의 화합물)가 포함된 (1) 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜 400과 폴리에틸렌글리콜 4000의 혼합물 (반고형) 또는 폴리옥시에틸렌 (20) 솔비탄 모노라우레이트 또는 이들의 혼합물 및 (2) 에탄올의 혼합물로 구성된, 약제학적으로 허용되는 유기용매 제형을 포함한다.(1) (i) a solvent selected from propylene glycol, one polyethylene glycol and two or more mixtures of polyethylene glycol or (b) polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate, polyoxyethylene (20) sorbitan monool Eight, polyoxyethyleneglycerol triricinoleate, polyethylene glycol 40 hydrated castor oil, fractionated palm oil, solvent selected from 2- (2-ethoxyethoxy) ethanol and polyethylene polypropylene glycol or (c) mixtures thereof and (2 Ethanol or propylene glycol Preferably the present invention comprises (1) propylene glycol or a mixture of polyethylene glycol 400 and polyethylene glycol 4000 (semi-solid) comprising HIV protease inhibitors (especially compounds of formula 3) Medicament, consisting of polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate or mixtures thereof and (2) ethanol That is acceptable by an organic solvent formulation.
상기에서 약제학적으로 허용된 유기용매라 함은 프로필렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 (예: 폴리에틸렌글리콜 300, 폴리에틸렌글리콜 400, 폴리에틸렌글리콜 600, 폴리에틸렌글리콜 900, 폴리에틸렌글리콜 540, 폴리에틸렌글리콜 1000, 폴리에틸렌글리콜 1450, 폴리에틸렌글리콜 1540, 폴리에틸렌글리콜 2000, 폴리에틸렌글리콜 3350, 폴리에틸렌글리콜 4000, 폴리에틸렌글리콜 4600 또는 폴리에틸렌글리콜 8000 등); 약제학적으로 허용되는 알코올 [예: 에탄올 또는 2-(2-에톡시에톡시)에탄올(Transcutol, Gattefossc, Westwood, N.J.07675) 등]; 폴리옥시에틸렌 카스터 오일 유도체 [예: 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀리에이트 또는 폴리옥실 35 카스터 오일 (Cremophor EL, BASF Corp.) 또는 폴리옥시에틸렌글리세롤 옥시스테아레이트 (폴리에틸렌글리콜 40 수화 카스터 오일 (CremophorRH 40, BASF Corp.) 또는 폴리에틸렌글리콜 60 수화 카스터 오일 (CremophorRH 60, BASF Corp.))]; 분별 야자유 [예: 카프릴산과 카프릭산이 혼합된 트리글리세라이드 (Myglyol812, Huls AG, Witten, Germany) 등] 폴리옥시에틸렌 (20) 솔비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 솔비탄 모노올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트; 약제학적으로 공인된 실리콘 유동액 (fluids)등을 의미한다.The pharmaceutically acceptable organic solvent in the above is propylene glycol, polypropylene glycol, polyethylene glycol (e.g. polyethylene glycol 300, polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 600, polyethylene glycol 900, polyethylene glycol 540, polyethylene glycol 1000, polyethylene glycol 1450, polyethylene glycol 1540, polyethylene glycol 2000, polyethylene glycol 3350, polyethylene glycol 4000, polyethylene glycol 4600 or polyethylene glycol 8000); Pharmaceutically acceptable alcohols such as ethanol or 2- (2-ethoxyethoxy) ethanol (Transcutol, Gattefossc, Westwood, N.J.07675) and the like; Polyoxyethylene castor oil derivatives [e.g. polyoxyethyleneglycerol tririsinoleate or polyoxyl 35 castor oil (Cremophor EL, BASF Corp.) or polyoxyethyleneglycerol oxystearate (polyethyleneglycol 40 hydrated caster oil (CremophorRH 40, BASF Corp.) or polyethyleneglycol 60 hydrated caster oil (CremophorRH 60, BASF Corp.)); Fractionated palm oil [e.g. triglycerides with mixed caprylic and capric acid (Myglyol812, Huls AG, Witten, Germany), etc.] Polyoxyethylene (20) Solbitan monolaurate, Polyoxyethylene (20) Solbitan monooleate Isopropyl palmitate, isopropyl myristate; Pharmaceutically accredited silicone fluids, etc.
또한 본 발명의 약제학적 조성물은, 약제학적으로 허용되는 계면활성제, 오일, 감미제, 방향제, 화학적 안정성을 위한 항산화제 등을 적어도 하나 이상 포함할 수 있다.In addition, the pharmaceutical composition of the present invention may include at least one or more pharmaceutically acceptable surfactants, oils, sweeteners, fragrances, antioxidants for chemical stability, and the like.
약제학적으로 허용되는 계면활성제라 함은 약제학적으로 허용되는 비이온성 계면활성제 [폴리에틸렌 폴리프로필렌글리콜 (예: Poloxamer127 (BASF Wyandotte Corp.)) 또는 폴리옥시에틸렌 (20) 솔비탄의 1가 지방산 에스터 (예: 폴리옥시에틸렌 (20) 솔비탄 모노올리에이트 (Tween80), 폴리옥시에틸렌 (20) 솔비탄 모노스테아레이트 (Tween60), 폴리옥시에틸렌 (20) 솔비탄 모노팔미테이트 (Tween40), 폴리옥시에틸렌 (20) 솔비탄 모노라우레이트 (Tween20)) 등] 및 약제학적으로 허용되는 음이온성 계면활성제 (예: 라우릴황산나트륨 등) 등을 의미한다.Pharmaceutically acceptable surfactants include pharmaceutically acceptable nonionic surfactants (polyethylene polypropylene glycol (e.g. Poloxamer127 (BASF Wyandotte Corp.)) or monovalent fatty acid esters of polyoxyethylene (20) sorbitan ( Examples: polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (Tween80), polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate (Tween60), polyoxyethylene (20) sorbitan monopalmitate (Tween40), polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate (Tween20)), and the like, and a pharmaceutically acceptable anionic surfactant (eg, sodium lauryl sulfate, etc.).
약제학적으로 허용되는 오일이라 함은 광물성 오일 또는 식물성 오일 (예: 사플라워 오일, 땅콩유, 올리브유, 분별 야자유 [예: 카프릴산과 카프릭산이 혼합된 트리글리세라이드 (Myglyol812, Huls AG, Witten, Germany) 등] 또는 약제학적으로 허용되는 지방산 (예: 올레산, 팔미트산 등) 등을 의미한다.Pharmaceutically acceptable oils are mineral or vegetable oils (e.g., saber oil, peanut oil, olive oil, fractionated palm oil [e.g. triglycerides mixed with caprylic and capric acid (Myglyol812, Huls AG, Witten, Germany) Or the like, or pharmaceutically acceptable fatty acids (eg, oleic acid, palmitic acid, etc.).
약제학적으로 허용되는 감미제에는 과당, 아스파탐, 솔비톨 또는 사카린 소듐 등이 포함될 수 있다.Pharmaceutically acceptable sweeteners may include fructose, aspartame, sorbitol or saccharin sodium, and the like.
약제학적으로 허용되는 방향제에는 체리향, 인공 바나나향, 카라멜, 초콜렛 민트향, 포도향, 야생 체리향, 라스베리향, 딸기향, 시트러스 (citrus)향, 오렌지향, 파인애플향, 시트러스 라임향, 시트러스 크림향, 체리 바닐라향 또는 크림 드 멘테 (cream de menthe)향 등이 포함될 수 있다.Pharmaceutically acceptable fragrances include cherry, artificial banana, caramel, chocolate mint, grape, wild cherry, raspberry, strawberry, citrus, orange, pineapple, citrus lime, citrus Cream flavor, cherry vanilla flavor or cream de menthe flavor may be included.
화학적 안정성을 위한 항산화제에는 아스코르빈산, BHA (부틸레이티드 하이드록시 아니솔), BHT (부틸레이티드 하이드록시 톨루엔), 비타민 E, 비타민 E PEG 1000 숙시네이트 등이 포함될 수 있다.Antioxidants for chemical stability can include ascorbic acid, BHA (butylated hydroxy anisole), BHT (butylated hydroxy toluene), vitamin E, vitamin E PEG 1000 succinate and the like.
본 발명의 조성물은 HIV 프로테아제 억제제 (바람직하게는 화학식 3의 화합물)를 조성물 총 중량의 0.3 w/w% 에서 20 w/w%, 바람직하게는 조성물 총 중량의 1 w/w% 에서 10 w/w% 로 함유하며, 하기와 같은 조성으로 혼합된 약제학적으로 허용되는 유기용매를 포함한다.The composition of the present invention comprises an HIV protease inhibitor (preferably a compound of formula 3) comprising 0.3 w / w% to 20 w / w% of the total weight of the composition, preferably 1 w / w% to 10 w / of the total weight of the composition. It contains the pharmaceutically acceptable organic solvent contained in w% and mixed in the composition as follows.
(1) (가)프로필렌글리콜, 1종의 폴리에틸렌글리콜 및 2종 이상의 폴리에틸렌글리콜 혼합물 중 한 용매가 조성물 총 중량의 10 w/w% 에서 90 w/w% 로 함유된 경우 또는 (나) 폴리옥시에틸렌 (20) 솔비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 솔비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌글리세롤 트리리시놀리에이트, 폴리에틸렌글리콜 40 수화 카스터유, 분별 야자유, 2-(2-에톡시에톡시)에탄올 및 폴리에틸렌 폴리프로필렌 글리콜 중 한 용매가 조성물 총 중량의 1 w/w% 에서 35 w/w% 로 함유된 경우 또는 (다) 이들의 혼합물 및 (2) 에탄올 또는 프로필렌글리콜이 조성물 총 중량의 5 w/w% 에서 50 w/w% 로 함유된 경우 본 발명의 조성은 약제학적으로 허용되는 유기용매 (에탄올 포함)의 혼합물이 조성물 총 중량의 50 w/w% 에서 95 w/w% 로 함유되며, 바람직하게는 70 w/w% 에서 95 w/w% 로 함유된다.(1) one solvent of (a) propylene glycol, one polyethylene glycol, and two or more mixtures of polyethylene glycol is contained at 10 w / w% to 90 w / w% of the total weight of the composition or (b) polyoxy Ethylene (20) sorbitan monolaurate, polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate, polyoxyethyleneglycerol triricinoleate, polyethylene glycol 40 hydrated castor oil, fractionated palm oil, 2- (2-ethoxyethoxy One solvent of ethanol and polyethylene polypropylene glycol contained from 1 w / w% to 35 w / w% of the total weight of the composition or (c) mixtures thereof and (2) ethanol or propylene glycol of the total weight of the composition. When contained at 5 w / w% to 50 w / w%, the composition of the present invention is a mixture of pharmaceutically acceptable organic solvents (including ethanol) from 50 w / w% to 95 w / w% of the total weight of the composition. Contained, preferably from 70 w / w% to 95 w / w% It is contained.
한편 본 발명에 의한 조성물이 적절한 경구투여 제형이 되려면, 생체이용율이 최소 20 w/w% 에서 40 w/w% 이상이 되어야 하며, 바람직하기로는 50 w/w% 이상이 되어야 한다.Meanwhile, in order for the composition according to the present invention to be a suitable oral dosage form, the bioavailability should be at least 20 w / w% to 40 w / w% or more, preferably 50 w / w% or more.
어떤 약물들은 유기용매에서의 용해도가 좋음에도 불구하고 경구투여시의 생체이용율이 좋지 않은 경우도 있으나 화학식 1의 화합물인 HIV 프로테아제 억제제는 본 발명에서의 약제학적으로 허용되는 유기용매들에서의 용해도가 우수하다. 이 유기용매들의 적절한 배합에 의한 유기용매 제제를 개에게 투여한 경우 26 w/w% 에서 94 w/w% 까지의 경구 생체이용율을 보임을 확인하였다 (실시예 1∼11 참조).Although some drugs have good solubility in organic solvents, the bioavailability of oral administration may not be good. However, the HIV protease inhibitor, a compound of Formula 1, has solubility in pharmaceutically acceptable organic solvents in the present invention. great. When an organic solvent formulation was administered to a dog by appropriate combination of these organic solvents, it was confirmed that oral bioavailability was shown from 26 w / w% to 94 w / w% (see Examples 1 to 11).
이하 본 발명을 하기 비교예 및 실시예에 의해 더욱 상세히 설명하고자 한다. 단 하기 비교예 및 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 비교예 및 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail by the following Comparative Examples and Examples. However, the following Comparative Examples and Examples are merely illustrative of the present invention, the scope of the present invention is not limited by the Comparative Examples and Examples.
비교예 1Comparative Example 1
화학식 3의 화합물을 젤라틴 캡슐에 충진한 후 개에 15mg/kg 으로 경구투여한 후 생체이용율을 구하였다 (참조예 경구 생체이용율의 측정 실험 1 참조).After filling the gelatin capsule with the compound of Formula 3, the dog was orally administered to the dog at 15 mg / kg, and the bioavailability was determined (see Reference Experiment 1 for Measuring Oral Bioavailability).
비교예 2Comparative Example 2
화학식 3의 화합물을 젤라틴 캡슐에 충진한 후 절식하지 않은 개에 15mg/kg 으로 경구투여한 후 생체이용율을 구하였다 (참조예 경구 생체이용율의 측정 실험 1 참조).After filling the compound of Formula 3 with gelatin capsules and orally administering 15 mg / kg to the fasted dog, the bioavailability was determined (see Reference Experiment 1 for Measuring Oral Bioavailability).
비교예 3Comparative Example 3
클로로포름에 화학식 3의 화합물, 폴리비닐피롤리돈 및 레시틴을 1 : 1 : 1 의 비율로 용해시킨 후 분무건조 방법으로 분말을 만들어 젤라틴 캡슐에 충진한 후 개에 15mg/kg 으로 경구투여한 후 생체이용율을 구하였다 (참조예 경구 생체이용율의 측정 실험 1 참조).After dissolving the compound of Formula 3, polyvinylpyrrolidone and lecithin in chloroform in a ratio of 1: 1, the powder was prepared by spray drying, filled into gelatin capsules and orally administered to dogs at 15 mg / kg. Utilization was determined (see Reference Example 1 Measurement of Oral Bioavailability).
비교예 4Comparative Example 4
물에 화학식 3의 화합물, Poloxamer127 및 히드록시 프로필-베타-사이클로 덱스트린을 4 : 1 : 4 의 비율로 용해시킨 후 동결건조 방법으로 분말을 만들어 젤라틴 캡슐에 충진한 후 개에 15mg/kg 으로 경구투여한 후 생체이용율을 구하였다 (참조예 경구 생체이용율의 측정 실험 1 참조).After dissolving the compound of Formula 3, Poloxamer127 and hydroxypropyl-beta-cyclodextrin in water at a ratio of 4: 1: 4, the powder was prepared by lyophilization and filled into gelatin capsules, and then administered orally at 15 mg / kg in dogs. The bioavailability was then determined (see Reference Example 1 Measurement of Oral Bioavailability).
실시예 1Example 1
화학식 3의 화합물을 프로필렌글리콜과 에탄올이 9 : 1 로 혼합된 용매에 용해시켜 0.3 w/w% 로 만든 후 개에 15mg/kg으로 경구투여한 후 생체 이용율을 구하였다 (참조예 경구 생체이용율의 측정 실험 2 참조).The compound of formula 3 was dissolved in a solvent mixed with propylene glycol and ethanol 9: 1 to make 0.3 w / w% and orally administered at 15 mg / kg in dogs. Measurement experiment 2).
실시예 2Example 2
화학식 3의 화합물을 6 w/w% 라우릴황산나트륨이 용해된 물에 녹여 1 w/w% 로 녹여 만든 후 개에 15mg/kg으로 경구투여한 후 생체 이용율을 구하였다 (참조예 경구 생체이용율의 측정 실험 2 참조).The compound of formula 3 was dissolved in water containing 6 w / w% sodium lauryl sulfate and dissolved at 1 w / w%, and then orally administered at 15 mg / kg in dogs to obtain bioavailability (Reference Example of Oral Bioavailability). Measurement experiment 2).
실시예 3Example 3
프로필렌글리콜과 에탄올이 1 : 1 로 혼합된 용매에 라우릴황산나트륨을 용해시켜 2.5 w/w% 로 만든 용매에, 화학식 3의 화합물을 용해시켜 20 w/w% 로 만든 후 젤라틴 캡슐에 충진하여 개에 15mg/kg으로 경구투여한 후 생체 이용율을 구하였다 (참조예 경구 생체이용율의 측정 실험 1 참조).Sodium lauryl sulfate was dissolved in a solvent mixed with propylene glycol and ethanol 1: 1 to 2.5 w / w%, and the compound of Formula 3 was dissolved to 20 w / w%, and then filled into gelatin capsules. Bioavailability was determined after oral administration at 15 mg / kg (see Reference Example 1 Measurement of Oral Bioavailability).
실시예 4Example 4
프로필렌글리콜과 에탄올이 1 : 1 로 혼합된 용매에 Poloxamer127을 용해시켜 5 w/w% 로 만든 용매에, 화학식 3의 화합물을 용해시켜 20 w/w% 로 만든 후 젤라틴 캡슐에 충진하여 개에 15mg/kg으로 경구투여한 후 생체 이용율을 구하였다 (참조예 경구 생체이용율의 측정 실험 1 참조).Dissolve Poloxamer127 in a solvent mixed with propylene glycol and ethanol 1: 1 to make 5 w / w%, dissolve the compound of Formula 3 to 20 w / w%, and fill it in gelatin capsules Bioavailability was determined after oral administration at / kg (see Reference Example 1 Measurement of Oral Bioavailability).
실시예 5Example 5
화학식 3의 화합물을 올레익산에 용해시켜 50 w/w% 로 만든 후 10 w/w% Poloxamer,127이 용해된 물과 4 : 6으로 혼합하여 에멀젼을 만든 후 젤라틴 캡슐에 충진하여 개에 15mg/kg으로 경구투여한 후 생체 이용율을 구하였다 (참조예 경구 생체이용율의 측정 실험 1 참조).The compound of formula 3 was dissolved in oleic acid to make 50 w / w%, and then mixed with 10: 6 w / w% Poloxamer and 127 in 4: 6 water to make an emulsion. Bioavailability was determined after oral administration in kg (see Reference Example 1 Measurement of Oral Bioavailability).
실시예 6Example 6
화학식 3의 화합물을 6 w/w% Poloxamer127이 용해된 올레익산에 용해시켜 20 w/w% 로 만든 후 젤라틴 캡슐에 충진하여 개에 15mg/kg으로 경구투여한 후 생체이용율을 구하였다 (참조예 경구 생체이용율의 측정 실험 1 참조).The compound of formula 3 was dissolved in oleic acid in which 6 w / w% Poloxamer127 was dissolved to make 20 w / w%, and then filled into gelatin capsules and orally administered to dogs at 15 mg / kg. Oral bioavailability measurement experiment 1).
실시예 7Example 7
화학식 3의 화합물을 프로필렌글리콜, 에탄올 및 Tween20이 90 : 5 : 5 로 혼합된 용매에 용해시켜 20 w/w% 로 만든 후 젤라틴 캡슐에 충진하여 개에 15mg/kg으로 경구투여한 후 생체이용율을 구하였다 (참조예 경구 생체이용율의 측정 실험 1 참조).After dissolving the compound of Formula 3 in a solvent in which propylene glycol, ethanol, and Tween20 were mixed at 90: 5: 5 to 20 w / w%, the gel was filled in gelatin capsules and orally administered at 15 mg / kg in dogs. (Reference Example 1 Measurement of Oral Bioavailability).
실시예 8Example 8
화학식 3의 화합물을 프로필렌글리콜, 에탄올 및 Tween20이 85 : 10 : 5 로 혼합된 용매에 용해시켜 15 w/w% 로 만든 후 젤라틴 캡슐에 충진하여 개에 15mg/kg으로 경구투여한 후 생체이용율을 구하였다 (참조예 경구 생체이용율의 측정 실험 1 참조).After dissolving the compound of Formula 3 in a solvent in which propylene glycol, ethanol and Tween20 were mixed at 85: 10: 5 to 15 w / w%, the gel was filled in gelatin capsules and orally administered to dogs at 15 mg / kg for bioavailability. (Reference Example 1 Measurement of Oral Bioavailability).
실시예 9Example 9
화학식 3의 화합물을 올레익산과 에탄올이 10 : 1 로 혼합된 용매에 용해시켜 9 w/w% 로 만든 후 젤라틴 캡슐에 충진하여 개에 15mg/kg으로 경구투여한 후 생체 이용율을 구하였다 (참조예 경구 생체이용율의 측정 실험 1 참조).The compound of formula 3 was dissolved in a solvent mixed with oleic acid and ethanol at a ratio of 10: 1 to 9 w / w%, filled in gelatin capsules, orally administered to dogs at 15 mg / kg, and then bioavailable. Example Oral Bioavailability Measurement Experiment 1).
실시예 10Example 10
화학식 3의 화합물을 폴리에틸렌글리콜 400, 폴리에틸렌글리콜 4000, 에탄올 및 Tween20이 35 : 15 : 15 : 30 으로 혼합된 용매에 용해시켜 10 w/w% 로 만든 후 젤라틴 캡슐에 충진하여 개에 15mg/kg으로 경구투여한 후 생체이용율을 구하였다 (참조예 경구 생체이용율의 측정 실험 1 참조).The compound of formula 3 was dissolved in a solvent in which polyethylene glycol 400, polyethylene glycol 4000, ethanol and Tween20 were mixed at 35: 15: 15: 30 to make 10 w / w%, and then filled into gelatin capsules at 15 mg / kg. Bioavailability was determined after oral administration (see Reference Example 1 Measurement of Oral Bioavailability).
실시예 11Example 11
화학식 3의 화합물을 50 w/w% 히드록시 프로필-베타-사이클로 덱스트린이 용해된 물에 녹여 0.75 w/w%로 만든 후 개에 15mg/kg으로 경구투여한 후 생체 이용율을 구하였다 (참조예 경구 생체이용율의 측정 실험 2 참조).The compound of formula 3 was dissolved in water dissolved in 50 w / w% hydroxypropyl-beta-cyclodextrin to make 0.75 w / w%, and then orally administered to dogs at 15 mg / kg. Oral bioavailability measurement experiment 2).
참조예 경구 생체이용율의 측정 실험Reference Example Measurement Experiment of Oral Bioavailability
1. 실험 1 (캡슐 투여제제)Experiment 1 (Capsule Administration)
투여에 앞서 비이글 독 (beagle dog, 7-14 kg)을 16-20 시간 정도 절식시키되, 물은 마음대로 허용하였다. 각 개체에 화합물을 15mg/kg 으로 경구투여한 후, 물 10ml 정도를 더 가하였다. 개체에 약물을 투여한 후 0, 10, 20, 40, 60, 90, 120, 240, 300, 360, 480, 600, 720 분에 각각 혈액 200㎕씩 채혈을 실시하였고, 원심분리로 혈장을 분리하여 분석할 때까지 -20℃의 온도로 냉동보관하였다. 혈장시료 100㎕에 메탄올 150㎕와 10% ZnSO4용액 50㎕를 첨가하여 단백질 제거 처리를 한 후 원심분리하여 얻은 상등액으로 자외선 흡광기가 부착된 역상 고성능액체크로마토그라피를 수행하여 본 화합물을 정량하였다. 본 화합물의 농도곡선하면적 (이하 'AUC'라 한다)은 사다리꼴 방법 (Leon Shargel et al., Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 2ed (1985), p6-8)으로 구했고, 절대 생체이용율은 약물을 정맥투여한 후 얻은 AUC와 경구투여한 후 얻은 AUC를 비교하여 구하였다. 6마리의 개들로 구성된 한 그룹 단위로 실험을 실시하였고, 수치는 각 그룹의 평균치로 표현하였다. 비교예 및 실시예의 각 조성에 대한 평균 생체이용율을 하기 표 1에 나타내었다.Prior to dosing, the beagle dog (7-14 kg) was fasted for 16-20 hours, but water was allowed at will. The compound was orally administered to each subject at 15 mg / kg, and then about 10 ml of water was added thereto. After administering the drug to the subject, 200 μl of blood was collected at 0, 10, 20, 40, 60, 90, 120, 240, 300, 360, 480, 600 and 720 minutes, and the plasma was separated by centrifugation. Frozen and stored at a temperature of -20 ℃ until analysis. 150 μl of methanol and 50 μl of 10% ZnSO 4 solution were added to 100 μl of plasma samples, followed by protein removal, followed by centrifugation of the supernatant, followed by reverse phase high performance liquid chromatography with ultraviolet absorber to quantify the compound. The area under the concentration curve (hereinafter referred to as 'AUC') of the compound was determined by the trapezoidal method (Leon Shargel et al., Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 2ed (1985), p6-8), and the absolute bioavailability was administered intravenously. The AUC obtained after oral administration and the AUC obtained after oral administration were compared. Experiments were conducted in groups of six dogs, with the figures expressed as the mean of each group. The average bioavailability for each of the compositions of Comparative Examples and Examples is shown in Table 1 below.
2. 실험 2 (액상 투여제제)2. Experiment 2 (Liquid Administration)
투여에 앞서 비이글 독 (beagle dog, 7-14 kg)을 16-20 시간 정도 절식시키되, 물은 마음대로 허용하였다. 각 개체에 화합물을 15mg/kg 으로 경구투여한 후, 공기 10ml 정도를 더 가하였다. 개체에 약물을 투여한 후 0, 10, 20, 40, 60, 90, 120, 240, 300, 360, 480, 600, 720 분에 각각 혈액 200㎕씩 채혈을 실시하였고, 원심분리로 혈장을 분리하여 분석할 때까지 -20℃의 온도로 냉동보관하였다. 혈장시료 100㎕에 메탄올 150㎕와 10% ZnSO4용액 50㎕를 첨가하여 단백질 제거 처리를 한 후 원심분리하여 얻은 상등액으로 자외선 흡광기가 부착된 역상 고성능액체크로마토그라피를 수행하여 본 화합물을 정량하였다. 본 화합물의 농도곡선하면적 (이하 'AUC'라 한다)은 사다리꼴 방법 (Leon Shargel et al., Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 2ed (1985), p6-8)으로 구했고, 절대 생체이용율은 약물을 정맥투여한 후 얻은 AUC와 경구투여한 후 얻은 AUC를 비교하여 구하였다. 6마리의 개들로 구성된 한 그룹 단위로 실험을 실시하였고, 수치는 각 그룹의 평균치로 표현하였다. 비교예 및 실시예의 각 조성에 대한 평균 생체이용율을 하기 표 1에 나타내었다.Prior to dosing, the beagle dog (7-14 kg) was fasted for 16-20 hours, but water was allowed at will. The compound was orally administered to each subject at 15 mg / kg, and then about 10 ml of air was added thereto. After administering the drug to the subject, 200 μl of blood was collected at 0, 10, 20, 40, 60, 90, 120, 240, 300, 360, 480, 600 and 720 minutes, and the plasma was separated by centrifugation. Frozen and stored at a temperature of -20 ℃ until analysis. 150 μl of methanol and 50 μl of 10% ZnSO 4 solution were added to 100 μl of plasma samples, followed by protein removal, followed by centrifugation of the supernatant, followed by reverse phase high performance liquid chromatography with ultraviolet absorber to quantify the compound. The area under the concentration curve (hereinafter referred to as 'AUC') of the compound was determined by the trapezoidal method (Leon Shargel et al., Applied Biopharmaceutics and Pharmacokinetics, 2ed (1985), p6-8), and the absolute bioavailability was administered intravenously. The AUC obtained after oral administration and the AUC obtained after oral administration were compared. Experiments were conducted in groups of six dogs, with the figures expressed as the mean of each group. The average bioavailability for each of the compositions of Comparative Examples and Examples is shown in Table 1 below.
상기 결과에서 볼 수 있는 바와 같이 용액제형 (실시예 1∼11)이, 전혀 제형 변화를 하지 않은 경우 (비교예 1 및 비교예 2) 또는 고형제형으로서 용출속도를 증가시킨 경우 (비교예 3 및 비교예 4)보다 생체이용율이 유의성 있게 더 우수함을 알 수 있다.As can be seen from the above results, the solution formulation (Examples 1 to 11) did not change the formulation at all (Comparative Examples 1 and 2) or when the dissolution rate was increased as a solid formulation (Comparative Examples 3 and It can be seen that bioavailability is significantly superior to Comparative Example 4).
[발명의 효과][Effects of the Invention]
본 발명은 비가역성 HIV 프로테아제 억제제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것으로서 본 발명의 약제학적 조성물을 경구투여하면 약물의 용해도, 위장관을 퉁한 약물흡수 및 초회통과 효과에 영향을 미쳐 약물의 생체이용율을 향상시킬 수 있다.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising an irreversible HIV protease inhibitor, oral administration of the pharmaceutical composition of the present invention may affect the solubility of the drug, the absorption of the drug through the gastrointestinal tract, and the first-pass effect, thereby improving the bioavailability of the drug. Can be.
즉, 본 발명의 약제학적 조성물은, 비이온성이며 흡수과정에서 소장 및 간에서의 효소에 의한 대사가 매우 큰 약물인 HIV 프로테아제 억제제를 약제학적으로 허용되는 유기용매의 혼합물에 용해시킴으로써 흡수부위에서의 용해도를 극대화시켜 흡수속도를 최대로 하고 흡수된 후 소장 및 간에서의 효소에 의한 대사를 극소화시켜 결국에는 약물의 생체이용율을 높이는 효과를 가져온다.In other words, the pharmaceutical composition of the present invention is a non-ionic, very high metabolism by enzymes in the small intestine and liver during the absorption process by dissolving the HIV protease inhibitor in a mixture of pharmaceutically acceptable organic solvent in the absorption site Maximize the solubility to maximize the rate of absorption, and after absorption to minimize the metabolism by enzymes in the small intestine and liver, eventually bringing the effect of increasing the bioavailability of the drug.
Claims (8)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1019960078663A KR19980059325A (en) | 1996-12-31 | 1996-12-31 | Pharmaceutical composition comprising an irreversible HIV protease inhibitor |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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KR1019960078663A KR19980059325A (en) | 1996-12-31 | 1996-12-31 | Pharmaceutical composition comprising an irreversible HIV protease inhibitor |
Publications (1)
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KR19980059325A true KR19980059325A (en) | 1998-10-07 |
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ID=66423617
Family Applications (1)
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KR1019960078663A KR19980059325A (en) | 1996-12-31 | 1996-12-31 | Pharmaceutical composition comprising an irreversible HIV protease inhibitor |
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Country | Link |
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KR (1) | KR19980059325A (en) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR100348561B1 (en) * | 1997-08-12 | 2002-09-18 | 주식회사 엘지씨아이 | Composition containing lb71350 and dmp450 |
-
1996
- 1996-12-31 KR KR1019960078663A patent/KR19980059325A/en not_active Application Discontinuation
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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KR100348561B1 (en) * | 1997-08-12 | 2002-09-18 | 주식회사 엘지씨아이 | Composition containing lb71350 and dmp450 |
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