KR102698987B1 - 고정 용량 제형 - Google Patents
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Abstract
벰페도익산 및 벰페도익산과 에제티미브를 포함하는 신규한 조성물, 키트, 상기 신규한 조성물을 사용하는 방법 및 이를 제조하는 공정이 본 명세서에 개시된다. 특히, 본 명세서에의 제형은 양 의약품에 대해 탁월한 안정성 및 방출 특성을 갖는 약제학적 조성물을 제공한다. 이들 개선된 제형은 심혈관 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
Description
관련 출원에 대한 교차 참조
본원은 2017년 5월 26일자로 출원된 미국 가출원 번호 62/511,889 및 2017년 12월 29일에 출원된 미국 출원 번호 15/859,279의 이익을 주장하며, 이들은 전체적으로 참고로 본원에 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 벰페도익산 (Bempedoic acid) 및 에제티미브 (Ezetimibe)를 포함하는 제형, 키트, 사용 방법 및 약제학적 제형을 제조하는 방법에 관한 것이다.
카테고리 또는 화학적 분류에 속하는 특정 치료적 분자가 확인되고, 또는 오히려 불량한 유동성 및 점착성 벌크 특성을 갖는 것으로 인정되었다. 또한, 공식적으로 표현된 규칙은 아니지만, 화학자들은 일반적으로 생물약제학적 분류 시스템 (BCS) 부류 II로부터의 화합물은 부류 II 화합물이 난용성이고 그러므로 위장관에서 불량한 용해를 경험한다는 사실로 인해 제제화가 어렵다는 것을 일반적으로 관찰한다. 벰페도익산 (ETC- 1002) 및 에제티미브 둘 모두는 의약품 BCS 부류 II 화합물에 들어 있다. 둘 모두는 물에 잘 녹지 않으며 투과성이 높다. 고체 상태에서, 벰페도익산은 불량한 유동 특성을 나타내고 매우 점착성이다. 관찰된 점착성은 칭량, 블렌딩, 과립화 및 압축을 포함한 약제학적 제형의 개발 동안의 다양한 단계에 악영향을 미친다. 이들 문제는 약물 제조 작업, 특히 정제 압축 (낮은 rpm 작동, 중량 변화, 빈번한 기계 정지; 등)에 악영향을 미친다. 벰페도익산의 표준 과립화는 점착성 거동을 미미하게 감소하여 가공성을 향상시킨다. 벰페도익산은 또한 88-91℃인 비교적 낮은 용융점을 가지기 때문에 벌크의 가소성 감소에 기여한다.
제형 화학자들은 해결책을 제공했다; 그러나, 이러한 연구물은 연구되고 있는 특정한 약물에 고유하다. 적응된 유동과 기타 벌크 물리적 특성이 각각의 API에 대해 사전-정의된 안전성 요건을 충족하도록 안정성과 방출 특성 사이에 균형이 유지되어야 한다. 이것은 API 제형의 기술을 매우 예측할 수 없게 만든다. 따라서, 제형 화학자는 임의의 주어진 API의 약력학적 및/또는 벌크 특성을 향상시키는 단일의 보편적인 규칙 또는 첨가제 세트를 갖지 않는다.
따라서, 벰페도익산 및 에제티미브 햇(hat)의 제형이 개선되고 바람직한 PK 및 벌크 물리적 특성을 가질 수 있게 하는 안정하고 효과적인 약제학적 조성물을 개발할 필요가 있다.
본 개시내용은 아래에 상세히 기재된 바와 같이 벰페도익산 및 에제티미브를 공동-제형화하는 것과 관련된 어려움을 극복한다.
벰페도익산 (ETC- 1002) 및 에제티미브를 포함하는 의약품에 대한 신규한 조합 제형의 개발이 본 명세서에 개시된다. 또한 벰페도익산의 과립화된 조성물이 본 명세서에 개시된다.
조합에 대한 2가지 제형 옵션, 단일층 및 이중층 정제 제형이 본 명세서에서 수행되고 개시된 생체이용률 연구로부터 벰페도익산 (ETC-1002) 및 에제티미브에 대해 개선되고 양립가능한 것으로 확인된다. 단일층 정제는 양 화합물이 단일 층으로 함께 블렌딩됨으로 과립화된 혼합물로 제조된다. 이중층 정제는 두(2) 개의 분리된 층으로 압축된 각각의 화합물로부터의 과립화된 혼합물로 제조된다.
본 발명자들은 콜로이드성 이산화규소를 이용한 ETC-1002의 표면 처리가 점착성 문제를 감소시키거나 제거한다는 것을 발견하였다. 이 처리는 먼저 ETC-1002를 콜로이드성 이산화규소와 블렌딩하는 단계, 및 그 다음 블렌드를 과립화 이전에; 급속 혼합 과립기에서 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC-L) 및 미세결정성 셀룰로스와 혼합하는 단계를 포함한다. 과립화는 또한 콜로이드성 이산화규소 및 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC-L)를 포함하는 결합제 용액으로 수행된다. 과립화를 위한 ETC-1002의 처리 및 사전혼합물의 제조는: 1) 활성에 대한 과도한 소수성이 부여되지 않고, 2) ETC-1002의 용해 및 방출 프로파일이 부정적으로 영향을 받지 않으며, 3) ETC-1002의 안정성은 부정적으로 영향을 받지 않으며, 그리고 4) 임의의 부형제로부터의 비혼용성은 특히 단일층 제형에서 에제티미브를 함유하는 고정 용량 조합 제형에서 발생하지 않는 그와 같은 방식으로 수행된다.
도 1은 50 rpm에서 USP 장치-II를 사용하여 500mL의 용해 매질에서 에제티미브에 대한 Zetia 용해 프로파일을 도시한다.
도 2는 2.0% w/v 나트륨 라우릴 설페이트 (SLS)를 갖는 상이한 매질에서 벰페도익산 정제의 용해 프로파일을 도시한다.
도 3은 다양한 용해 조건에서 참조 제품 조합에 대한 용해 프로파일을 묘사한다.
도 4는 과립화 처리에서의 차이를 반영하는 차별적 용해 매질에서 참조 제품 및 고정 용량 조합 생성물의 용해 프로파일의 그래프이다.
도 5는 3개의 상이한 차별적 매질에서 벰페도익산의 용해 프로파일을 도시한다.
도 6은 벰페도익산 정제 (참조 제품) 대 조립 및 미세한 등급 벰페도익산을 갖는 고정 용량 조합-단일층 정제의 비교 용해 프로파일을 도시하는 그래프이다.
도 7은 에어로실® 및 HPC-L 결합제와 함께 벰페도익산을 갖는 과립화된 입자의 표면 처리를 묘사한다.
도 8은 상이한 결합제 농도를 갖는 정제의 용해 프로파일을 도시하는 그래프이다.
도 9는 차별적 용해 매질에서 원형 고정 용량 조합 정제 및 시험 에제티미브 정제 (lOmg)의 비교 용해 프로파일을 묘사한다.
도 10은 과립화된 에제티미브의 상이한 배치에 대한 비교 용해 프로파일을 묘사한다.
도 11은 고정 용량 조합-단일층 정제 제조 공정을 설명한다.
도 12는 고정 용량 조합-이중층 정제 제조 공정을 설명한다.
도 13은 참조 제품에 대한 단일층 및 이중층 정제로부터의 에제티미브에 대한 비교 용해 프로파일을 도시한다.
도 14는 참조 제품에 대한 단일층 및 이중층 정제로부터의 벰페도익산에 대한 비교 용해 프로파일을 도시한다.
도 15는 에제티미브 시험 생성물에 대한 고정 용량 조합-단일층 정제로부터의 에제티미브의 비교 용해 프로파일을 도시한다.
도 16은 에제티미브 시험 생성물에 대한 단일층 및 이중층 정제로부터의 벰페도익산의 비교 용해 프로파일을 도시한다.
도 17은 에제티미브 시험 생성물에 대한 단일층 및 이중층 정제로부터의 벰페도익산의 비교 용해 프로파일을 도시한다.
도 18은 QC 매질에서 고정 용량 조합 시험 생성물로부터의 벰페도익산의 비교 용해 프로파일을 도시한다.
도 2는 2.0% w/v 나트륨 라우릴 설페이트 (SLS)를 갖는 상이한 매질에서 벰페도익산 정제의 용해 프로파일을 도시한다.
도 3은 다양한 용해 조건에서 참조 제품 조합에 대한 용해 프로파일을 묘사한다.
도 4는 과립화 처리에서의 차이를 반영하는 차별적 용해 매질에서 참조 제품 및 고정 용량 조합 생성물의 용해 프로파일의 그래프이다.
도 5는 3개의 상이한 차별적 매질에서 벰페도익산의 용해 프로파일을 도시한다.
도 6은 벰페도익산 정제 (참조 제품) 대 조립 및 미세한 등급 벰페도익산을 갖는 고정 용량 조합-단일층 정제의 비교 용해 프로파일을 도시하는 그래프이다.
도 7은 에어로실® 및 HPC-L 결합제와 함께 벰페도익산을 갖는 과립화된 입자의 표면 처리를 묘사한다.
도 8은 상이한 결합제 농도를 갖는 정제의 용해 프로파일을 도시하는 그래프이다.
도 9는 차별적 용해 매질에서 원형 고정 용량 조합 정제 및 시험 에제티미브 정제 (lOmg)의 비교 용해 프로파일을 묘사한다.
도 10은 과립화된 에제티미브의 상이한 배치에 대한 비교 용해 프로파일을 묘사한다.
도 11은 고정 용량 조합-단일층 정제 제조 공정을 설명한다.
도 12는 고정 용량 조합-이중층 정제 제조 공정을 설명한다.
도 13은 참조 제품에 대한 단일층 및 이중층 정제로부터의 에제티미브에 대한 비교 용해 프로파일을 도시한다.
도 14는 참조 제품에 대한 단일층 및 이중층 정제로부터의 벰페도익산에 대한 비교 용해 프로파일을 도시한다.
도 15는 에제티미브 시험 생성물에 대한 고정 용량 조합-단일층 정제로부터의 에제티미브의 비교 용해 프로파일을 도시한다.
도 16은 에제티미브 시험 생성물에 대한 단일층 및 이중층 정제로부터의 벰페도익산의 비교 용해 프로파일을 도시한다.
도 17은 에제티미브 시험 생성물에 대한 단일층 및 이중층 정제로부터의 벰페도익산의 비교 용해 프로파일을 도시한다.
도 18은 QC 매질에서 고정 용량 조합 시험 생성물로부터의 벰페도익산의 비교 용해 프로파일을 도시한다.
간단히, 그리고 이하에 더 상세히 기재된 바와 같이, 벰페도익산, 또는 벰페도익산과 에제티미브를 함유하는 신규한 조성물, 키트, 상기 조성물을 사용하는 방법 및 이를 제조하는 공정이 본 명세서에 기재된다. 이 접근법에 대한 이점은 많으며, 비제한적으로, 벰페도익산 및 에제티미브 중 하나 또는 둘 모두의 개선된 약동학적 (PK) 특성, 및 고체 상태에서 조성물의 개선된 유동능 및 다른 벌크 이화학적 특성을 포함한다. 상기에 기재된 바와 같이, 많은 BCS 부류 II 화합물은 줄어든 PK 및 벌크 특성을 겪고 있다. 그러므로, 벰페도익산을 함유하는 약제학적 조성물의 물리화학적 특성을 개선시키는 제형에 대한 상당한 필요성이 존재한다.
정의
청구범위 및 명세서에 사용된 용어들은 달리 명시되지 않는 한, 하기에 기술된 바와 같이 정의된다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 임의의 용어 또는 기호가 아래에 제시된 바와 같이 정의되지 않는 경우, 이것은 당해 기술분야에서 그것의 일반적인 의미를 가질 것이다.
본 발명의 실시는 당 업계의 기술 내에 있는 유기 화학, 분자 생물학 (재조합 기술을 포함함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 통상적인 기술의 사용을 포함한다.
본 명세서 및 첨부된 청구항들에서 사용된 바와 같이, 요소를 설명하는 맥락에서 (특히 다음의 청구 범위의 맥락에서) 단수 관사 예컨대 "a", "an" 및 "the" 및 유사한 지시대상은 본 명세서에 달리 나타내지 않는 한 또는 문맥상 분명히 모순되지 않는 한 단수 및 복수 양자를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본 명세서에서 값의 범위의 언급은 단지 본 명세서에서 다르게 지시되지 않는 한, 범위의 상한 및 하한을 포함하여, 범위 내에 속하는 각각의 개별 값을 개별적으로 지칭하는 속기 방법으로서 기능을 하기 위한 것이며, 각각의 개별 값은 본 명세서에서 개별적으로 인용된 것처럼 본 명세서에 포함된다. 본 명세서에서 기재된 모든 방법은 본 명세서에서 달리 지시되거나 문맥상 명백하게 반대되지 않는 한 임의의 적합한 순서로 수행될 수 있다. 본 명세서에 제공된 임의의 모든 실시예 또는 예시적인 언어 (예를 들어, "예컨대")의 사용은 단지 구현예를 더 잘 설명하기 위한 것이며 달리 언급되지 않는 한 청구범위의 범주에 대한 제한을 부과하지 않는다. 본 명세서의 어떠한 언어도 청구되지 않은 요소를 필수적으로 나타내는 것으로 해석해서는 안된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "심혈관 질환"은 심장 및 순환계의 질환을 지칭한다. 이들 질환은 이상지질단백혈증 및/또는 이상지질혈증과 종종 연관된다. 본 발명의 조성물이 예방하거나 치료하는 데 유용한 심혈관 질환은 비제한적으로 동맥경화증; 죽상경화증; 뇌졸중; 허혈; 내피 기능이상, 특히 혈관 탄력성에 영향을 미치는 이들 기능이상; 말초혈관 질환; 관상동맥 심장병; 심근경색증; 뇌 경색 및 재협착증을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "이상지질혈증"은 순환 지질의 비정상적인 수준으로 이어지거나 나타나는 장애를 지칭한다. 혈액 내 지질의 수준이 너무 높은 정도에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 투여되어 정상 수준을 회복시킨다. 지질의 정상 수준은 당해 분야의 숙련가에게 알려진 의학적 논문에서 보고되어 있다. 예를 들어, 지질 대사와 관련된 LDL, HDL, 유리 트리글리세라이드 및 기타 매개변수의 권장 혈중 농도는 미국 심장 협회의 웹 사이트와 국립 심장, 폐 및 혈액 기관의 국립 콜레스테롤 교육 프로그램의 웹 사이트(각각, http://www.americanheart.org/cholesterol-/about_level.html and http://www.nhlbi.nih.gov/health/public/heart/chol/hb- c_what.html)에서 찾을 수 있다. 현재, 혈액 중 HDL 콜레스테롤의 권장 수준은 35 mg/dL 이상이다; 혈액 중 LDL 콜레스테롤의 권장 수준은 130 mg/dL 미만이다; 혈액 중 권장 LDL:HDL 콜레스테롤 비율은 5:1 이하, 이상적으로는 3.5:1이다; 혈액 중 유리 트리글리세라이드의 권장 수준은 200 mg/dL 미만이다.
용어 "대상체"는 인간을 포함하는 임의의 포유동물을 지칭하고, 따라서, 포유동물 예컨대, 비제한적으로: 유인원, 소, 말, 개, 고양이, 및 설치류를 포함한 수의과적 및 연구적 관심대상인 이들 동물을 포함한다. 용어 "대상체"는 용어 "환자"와 상호교환가능하다.
용어 "충분한 양"은 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양, 예를 들어 세포에서 단백질 응집을 조절하기에 충분한 양을 의미한다.
용어 "치료 유효량"은 질환의 증상을 개선시키는 데 효과적인 양이다. 치료 유효량은, 일부 구현예에서, 예방이 치료법으로 간주될 수 있으므로 "예방적 유효량"일 수 있다.
대상체에 대한 약물 및/또는 요법의 용어 "투여하는" 또는 "투여" (및 이 문구의 문법적 등가물)는 의료 전문가에 의해 대상체에게 투여될 수 있고, 자기-투여일 수 있는 직접 또는 간접적 투여, 및/또는 대상체에게 약물 및/또는 요법을 처방하거나 또는 이를 처방하도록 유도하는 행위일 수 있는 간접적 투여를 지칭한다.
용어 장애 또는 질환을 "치료하는" 또는 장애 또는 질환"의 치료"는 장애 또는 질환의 증상을 완화시키거나, 또는 달리는 임상 결과를 포함하여 대상체에 대해 일부 유익한 또는 원하는 결과를 얻기 위한 단계를 수행하는 것을 지칭한다. 임의의 유익한 또는 원하는 임상 결과는, 비제한적으로, 암의 하나 이상의 증상의 완화 또는 개선 또는 조건적 생존 및 종양 부하 또는 종양 부피의 감소; 질환의 규모의 약화; 종양 진행 또는 질환 진행의 지연 또는 둔화; 종양 및/또는 질환 상태의 개선, 일시적 처방, 또는 안정화; 또는 다른 유익한 결과를 포함할 수 있다.
본 기술의 화합물은 용매화물, 특히 수화물로서 존재할 수 있다. 수화물은 화합물 또는 화합물을 포함하는 조성물의 제조 동안 형성될 수 있거나, 또는 수화물은 화합물의 흡습성 특성으로 인해 시간이 지남에 따라 형성될 수 있다. 본 기술의 화합물은 또한, 특히 DMF, 에테르, 및 알코올 용매화물을 포함하여 유기 용매화물로서 존재할 수 있다. 임의의 특정 용매화물의 확인 및 제조는 합성 유기 또는 의약 화학의 통상적인 숙련가의 기술 내에 있다.
본 명세서 및 첨부된 청구항들의 목적을 위해, 달리 나타내지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용된 양, 크기, 치수, 비율, 형상, 제형, 파라미터, 백분율, 파라미터, 수량, 특성, 및 다른 수치를 나타내는 모든 수는 "약"이라는 용어가 값, 양 또는 범위와 함께 명시적으로 나타나지 않을 수 있어도, 용어 "약"에 의해 모든 경우에서 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 상반되게 나타내지 않는 한, 하기 명세서 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치적 파라미터는 정확하지 않고 정확할 필요가 없지만, 공차, 변환 인자, 반올림 계수, 측정 오차 등, 및 현재 개시된 요지에 의해 획득하고자 하는 원하는 특성에 따라 당해 분야의 숙련가에게 알려진 다른 요소를 반영한 근사치 및/또는 원하는 대로 더 크거나 더 작은 것일 수 있다. 예를 들어, 값을 언급할 때 용어 "약"은 특정량으로부터 일부 양태에서 ±100%, 일부 양태에서 ±50%, 일부 양태에서 ±20%, 일부 양태에서 ±10%, 일부 양태에서 ±5%, 일부 양태에서 ±1%, 일부 양태에서 ±0.5%, 및 일부 양태에서 ±0.1%의 변동을 포괄하는 것으로 의도될 수 있으며, 이는 이러한 변동이 개시된 방법을 수행하거나 개시된 조성물을 이용하기에 적절하기 때문이다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 당해 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다.
본원 전반에 걸쳐, 텍스트는 본 화합물, 조성물 및 방법의 다양한 구현예를 지칭한다. 기재된 다양한 구현예는 다양한 예시적인 예를 제공하기 위한 것이며 대안적인 종의 설명으로 해석되어서는 안된다. 오히려, 본 명세서에서 제공된 다양한 구현예의 설명은 범위가 겹칠 수 있음에 유의해야 한다. 본 명세서에서 논의된 구현예는 단지 예시적인 것이며 본 기술의 범위를 제한하려는 것은 아니다.
제형 및 약제학적 조성물
약제학적 조성물로 제형화된 벰페도익산 및 에제티미브의 조합이 본 명세서에 개시된다.
일 양태에서, 본 개시내용은 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 마그네슘 스테아레이트로 구성된 군으로부터 선택된 윤활제와 혼합된 벰페도익산; 에제티미브; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 약제학적 조성물을 제공하고 여기서 본 조성물은 총 조성물의 중량에 대하여 적어도 40 중량% 및 95 중량% 이하의 벰페도익산 및 총 조성물의 중량에 대하여 적어도 0.5 중량% 및 20 중량% 이하의 에제티미브를 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 본 조성물은 추가로 마그네슘 스테아레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC-L), 피롤리돈 화합물, 당류, 음이온성 계면활성제, 미세결정성 셀룰로스 및 전분 중 하나 이상을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 본 조성물은 추가로 마그네슘 스테아레이트, 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC-L), 피롤리돈 화합물, 당류, 음이온성 계면활성제, 미세결정성 셀룰로스 및 전분 중 각각의 하나를 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 미세결정성 셀룰로스는, 존재하는 경우, 적어도 100 μm의 평균 입자 크기를 포함하고, 미세결정성 셀룰로스의 중량에 대하여 적어도 3 중량% 및 5 중량% 이하의 수분 함량을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 음이온성 계면활성제는, 존재하는 경우, 나트륨 라우릴 설페이트이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 피롤리돈 화합물은, 존재하는 경우, 포비돈이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 당류는, 존재하는 경우, 락토스 일수화물이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서, 존재하는 경우, 총 마그네슘 스테아레이트의 중량에 대하여 1.03 중량%는 적어도 45 μm 및 150 μm 이하의 입자 크기를 갖는다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 본 조성물은 정제의 형태이고, 추가로 폴리비닐 알코올 (PVA) 계 코팅을 포함하고; 그리고 여기서 상기 코팅은: 폴리비닐 알코올 (PVA), 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 유형 1, 나트륨 라우릴 설페이트, 이산화티타늄 및 탈크를 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 마그네슘 스테아레이트의 양은 1 mg 내지 10 mg이고, 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC-L)의 양은 5 mg 내지 25 mg이고, 피롤리돈 화합물의 양은 0.5 mg 내지 5 mg이고, 당류의 양은 50 mg 내지 100 mg이고, 음이온성 계면활성제의 양은 0.5 mg 내지 5 mg이고, 미세결정성 셀룰로스의 양은 25 mg 내지 100 mg이고 그리고 나트륨 전분 글라이콜레이트의 양은 5 mg 내지 50 mg이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 벰페도익산의 양은 80 mg 내지 250 mg이고; 에제티미브의 양은 5 mg 내지 25 mg이다. 일부 양태에서, 벰페도익산의 양은 100 mg 내지 200 mg이고; 에제티미브의 양은 7 mg 내지 15 mg이다. 일부 양태에서, 벰페도익산의 양은 150 mg 내지 200 mg이고; 에제티미브의 양은 9 mg 내지 12 mg이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 벰페도익산의 양은 180 mg이고 에제티미브의 양은 10 mg이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 약제학적 조성물을 제공하고, 여기서 벰페도익산의 양은 고정 용량이고 에제티미브의 양은 고정 용량이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 개선된 유동능 특성을 갖는, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 에제티미브 및 벰페도익산을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 개선된 비-점착성 특성을 갖는, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 에제티미브 및 벰페도익산을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 개선된 PK 특성을 갖는, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 에제티미브 및 벰페도익산을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 개선된 용해도 특성을 갖는, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 에제티미브 및 벰페도익산을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 개선된 연장 방출 특성을 갖는, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 에제티미브 및 벰페도익산을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 개선된 화학-물리적 특성, 예컨대 입자 크기, 표면적, 기공 용적 및 기타 특성을 갖는, 본 명세서에서 기재된 바와 같은 에제티미브 및 벰페도익산을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물에서 에제티미브는 비정질(amorphous)이다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물에서 에제티미브는 다형체(polymorph)이다.
일부 양태에서, 약제학적 조성물에서 벰페도익산은 비정질이다. 일부 양태에서, 약제학적 조성물에서 벰페도익산은 다형체이다.
일부 양태에서, 벰페도익산 또는 에제티미브 중 하나는 비정질이다. 일부 양태에서, 벰페도익산 또는 에제티미브 중 하나는 다형체이다.
본 명세서에 개시된 제형은 활성 화합물(들), 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 완충액, 안정제 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 다른 물질을 포함한다. 그와 같은 물질은 무독성이어야 하고, 활성 성분의 효능을 방해하지 않아야 한다. 담체 또는 다른 물질의 정확한 특성은 투여 경로, 예를 들어 경구, 정맥내, 피부 또는 피하, 비강, 근육내, 복강내 경로에 의존할 수 있다.
본 개시내용의 조합에서의 화합물, 및 이들의 용매화물은 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 이들 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 완충액, 안정화제 또는 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려진 다른 물질을 포함할 수 있다. 담체 또는 다른 물질의 정확한 특성은 투여 경로, 예를 들어 경구, 정맥내, 피부 또는 피하, 비강, 근육내, 복강내 경로에 의존할 수 있다.
경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말 또는 액체 형태일 수 있다. 정제는 고체 담체, 예컨대 젤라틴 또는 아쥬반트를 포함할 수 있다. 액체 약제학적 조성물은 일반적으로 액체 담체, 예컨대 물, 석유, 동물 또는 식물성 오일, 광유 또는 합성 오일을 포함한다. 생리적 염수 용액, 덱스트로스 또는 다른 당류 용액 또는 글리콜 예컨대 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 포함될 수 있다.
정맥내, 피부 또는 피하 주사, 또는 고통의 부위에의 주사의 경우, 활성 성분은 발열원이 없고, 적합한 pH, 등장성 및 안정성을 갖는 비경구로 허용가능한 수용액의 형태일 것이다. 당업계에서 관련된 기술의 것들, 예를 들어, 등장성 비히클 예컨대 염화나트륨 주사, 링거 주사, 락테이트화된 링거 주사를 사용해 적합한 용액을 제조할 수 있다. 보존제, 안정제, 완충액, 산화방지제 및/또는 다른 첨가제가 요구되는 바와 같이 포함될 수 있다.
조성물은 치료될 병태에 의존하여 동시에 또는 순차적으로, 단독으로 또는 다른 치료와 조합하여 투여될 수 있다.
일반적으로, 본 기술의 화합물은 유사한 유용성을 제공하는 제제에 대한 임의의 허용된 투여 방식에 의해 치료 유효량으로 투여될 것이다. 본 기술의 화합물, 즉, 활성 성분의 실제 양은 치료될 질환의 중증도, 대상체의 연령 및 상대적인 건강, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 그리고 당업자에게 잘 알려진 다른 인자와 같은 수많은 인자에 의존할 것이다. 약물은 적어도 1일 1회, 바람직하게는 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
이러한 제제의 유효량은 일상적인 실험과정에 의해, 또는 가장 효과적이고 편리한 투여 경로 및 가장 적절한 제형에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 다양한 제형 및 약물 전달 시스템이 당 업계에서 이용가능하다. 예를 들어, Gennaro, A.R., ed. (1995) Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing Co.를 참고한다.
치료적으로 효과적인 용량은 당 업계에서 잘 알려진 다양한 기술을 사용하여 초기에 추정될 수 있다. 동물 연구에 사용된 초기 용량은 세포 배양 분석에서 확립된 유효 농도에 기초할 수 있다. 인간 대상체에 대한 적합한 투약 범위는 예를 들어 동물 연구 및 세포 배양 분석으로부터 얻은 데이터를 사용하여 결정될 수 있다.
제제, 예를 들어, 본 기술의 화합물의 유효량 또는 치료 유효량 또는 용량은 대상체에서 증상의 개선 또는 생존의 연장을 초래하는 제제 또는 화합물의 양을 지칭한다. 이러한 분자의 독성 및 치료적 효능은 세포 배양물 또는 실험 동물에서의 표준 약제학적 절차, 예를 들어 LD50 (모집단의 50%에 대해 치사량) 및 ED50 (모집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)을 측정함으로써 결정될 수 있다. 치료적 효과에 대한 독성의 용량 비는 치료 지수이며, 이는 LD50/ED50 비율로 표현될 수 있다. 높은 치료적 지수를 나타내는 제제가 바람직하다.
유효량 또는 치료 유효량은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 요구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 화합물 또는 약제학적 조성물의 양이다. 투약량은 특히 독성이 거의 또는 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 속한다. 투약량은 이용된 투여 형태 및/또는 이용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 변할 수 있다. 정확한 제형, 투여 경로, 투약량 및 투약 간격은 대상체의 상태의 세부상황을 고려하여 당해 분야에서 알려진 방법에 따라 선택되어야 한다.
투약량 및 간격은 원하는 효과; 즉, 최소 효과 농도 (MEC)를 달성하기에 충분한 활성 모이어티의 혈장 수준을 제공하기 위해 개별적으로 조정될 수 있다. MEC는 각각의 화합물에 따라 다르지만, 예를 들어, 시험관내 데이터 및 동물 실험으로부터 추정될 수 있다. MEC를 달성하기 위해 필요한 투약량은 개별 특성 및 투여 경로에 따라 달라질 것이다. 국소 투여 또는 선택적 흡수의 사례에서, 약물의 유효한 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다
투여된 제제 또는 조성물의 양은 치료되고 있는 대상체의 성별, 연령, 및 체중, 고통의 중증도, 투여의 방식 및 처방의사의 판단을 비롯한 다양한 인자에 의존할 수 있다.
본 기술은, 임의의 특정 조성물 또는 약제학적 담체에 제한되지 않는다. 일반적으로, 본 기술의 화합물은 하기 경로 중 어느 하나에 의해 약제학적 조성물로 투여될 것이다: 경구, 전신 (예를 들어, 경피, 비강내 또는 좌약으로), 또는 비경구 (예를 들어, 근육내, 정맥내 또는 피하) 투여. 바람직한 투여 방식은 고통의 정도에 따라 조정될 수 있는 편리한 일일 투약량 레지멘을 사용하는 경구이다. 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 반고체, 분말, 지속 방출 제형, 용액, 현탁액, 엘릭시르, 에어로졸, 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있다. 본 기술의 화합물을 투여하기 위한 또 다른 바람직한 방식은 흡입이다.
제형의 선택은 약물 투여 방식 및 원료 의약품의 생체이용률과 같은 다양한 인자에 좌우된다. 흡입을 통한 전달을 위해, 화합물은 액체 용액, 현탁액, 에어로졸 추진제 또는 건조 분말로 제형화될 수 있고 투여에 적합한 분배기에 장입될 수 있다. 몇 개의 유형의 약제학적 흡입기-분무기 흡입기, 정량 흡입기 (MDI) 및 건조 분말 흡입기 (DPI)가 있다. 분무기 장치는 고속 액체의 스트림을 생성하여 치료제 (액체 형태로 제제화됨)를 대상체의 호흡기로 운반되는 연무로 분무한다. MDI는 전형적으로 압축된 가스로 포장된 제형이다. 구동시, 장치는 압축된 가스에 의해 측정된 양의 치료제를 방출하고, 따라서 정해진 양의 제제를 투여하는 신뢰할 수 있는 방법을 제공한다. DPI는 장치에 의해 호흡하는 동안 대상체의 호흡 공기-흐름에 분산될 수 있는 자유 유동 분말 형태로 치료제를 분배한다. 자유 유동 분말을 달성하기 위해, 치료제는 락토스와 같은 부형제와 함께 제형화된다. 측정된 양의 치료제는 캡슐 형태로 저장되고 각각의 구동으로 분배된다.
본 기술의 화합물의 약제학적 투약 형태는 당 업계에서 잘 알려진 임의의 방법, 예컨대, 예를 들어 통상적인 혼합, 체질, 용해, 용융, 과립화, 당의정-제조, 타정, 현탁, 압출, 분무-건조, 분말화, 유화, (나노/마이크로-) 캡슐화, 포획 또는 동결 건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 전술한 바와 같이, 본 기술의 조성물은 약제학적 사용을 위한 제제로 활성 분자의 가공을 용이하게 하는 하나 이상의 생리적으로 허용가능한 불활성 성분을 포함할 수 있다.
정제
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 단일층 또는 이중층 정제를 제공한다. 단일층 또는 이중층 정제는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 벰페도익산 및 에제티미브, 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제의 조성물을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 벰페도익산 및 에제티미브를 포함하는 이중층 정제를 제공하고, 여기서 제1 층은 약제학적으로 허용가능한 부형제로 과립화된 에제티미브를 포함하고; 제2 층은 윤활제로 과립화된 벰페도익산 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 여기서 상기 윤활제는 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 마그네슘 스테아레이트으로 구성된 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 이중층 정제를 제공하고 여기서 벰페도익산은 총 정제의 중량에 대하여 적어도 20 중량% 및 64 중량% 이하이고 에제티미브는 총 정제의 중량에 대하여 적어도 1 중량% 및 7 중량% 이하이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 이중층 정제를 제공하고 여기서 제1 층은 총 정제의 적어도 0.1 중량% 및 23 중량% 이하이고, 제2 층은 총 정제의 적어도 0.1 중량% 및 74 중량% 이하이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 이중층 정제를 제공하고 여기서 정제의 마손도는 적어도 0.01% 및 0.1% 이하이다. 마손도는 정제 조성물에 대한 일상적인 테스트이고, 숙련가는 수많은 방법에 의해 마손도를 결정할 수 있다. 예를 들어, 숙련가는 권고된 장치 및 테스트 절차를 기술하는, 모노그래프 USP 정제 마손도 <1216>에 기재된 방법에 의해 본 개시내용의 조성물의 마손도를 결정할 수 있다. 본 명세서에, USP 정제 마손도 <1216>는 전체적으로 참고로 포함된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 본 명세서에서 기재된 바와 같은 개선된 물리적 특성, 예컨대 마손도 및 다른 특성을 갖는 본 명세서에서 기재된 바와 같은 에제티미브 및 벰페도익산을 포함하는 단일층 또는 이중층 정제를 제공한다.
과립화된
조성물
일부 양태에서, 본 개시내용은: 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 마그네슘 스테아레이트으로 구성된 군으로부터 선택된 윤활제와 혼합된 벰페도익산을 포함하는 과립화된 조성물을 제공한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 과립화된 조성물을 제공하고, 여기서 조성물은 추가로 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 과립화된 조성물을 제공하고, 여기서 윤활제는 콜로이드성 이산화규소이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 과립화된 조성물을 제공하고, 여기서 조성물은 적어도 0.25 gm/ml 및 0.55 gm/ml 이하의 벌크 밀도를 갖는다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 과립화된 조성물을 제공하고 여기서 조성물은 적어도 10 및 30 이하의 카르의 지수를 갖는다. 상기 카르 지수는 압축성 및 그러므로, 물질의 유동능에 관한 것이다. 카르의 지수는 당해 분야의 숙련가에게 일상적인 측정이고 수많은 방법이 이용될 수 있다. 예를 들어, 숙련가는 본 개시내용의 조성물의 카르의 지수를 결정하기 위해 모노그래프 USP29- F24 (2638페이지)에 기재된 방법, 장치 및 절차를 이용할 수 있다. 본 명세서에, 모노그래프 USP29의 전체가 참고로 포함된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 과립화된 조성물을 제공하고 여기서 조성물의 과립은 적어도 20이고 45 이하의 안식각(angle of repose)을 갖는다. 주어진 물질의 형태 및 그것의 조성 둘 모두는 안식각에 영향을 준다. 안식각은 입자의 밀도, 표면적, 형상, 및 물질의 마찰 계수에 관련된다. 당해 분야의 숙련가는 안식각을 결정하기 위해 수많은 방법을 이용할 수 있고, 하나의 예는 USP29에 기재된 방법 및 절차를 이용하는 것일 것이다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 과립화된 조성물을 제공하고 여기서 벰페도익산은 총 제형의 중량에 대하여 적어도 50 중량% 및 95 중량% 이하의 양으로 존재한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 과립화된 조성물을 제공하고, 여기서 조성물은 추가로 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC-L)를 포함한다. 일부 양태에서, 본 개시내용은 과립화된 조성물을 제공하고, 여기서 조성물은 추가로 미세결정성 셀룰로스를 포함한다. 일부 양태에서, HPC-L의 양은 총 제형의 중량에 대하여 적어도 3 중량% 및 10 중량% 이하이고; 벰페도익산의 양은 총 제형의 중량에 대하여 적어도 50 중량% 및 95 중량% 이하이고; 미세결정성 셀룰로스의 양은 총 제형의 중량에 대하여 적어도 1 중량% 및 20 중량% 이하이다.
일부 양태에서, 과립화된 조성물 내 벰페도익산은 비정질이다. 일부 양태에서, 과립화된 조성물 내 벰페도익산은 다형체이다.
키트
본 개시내용 또한 자체로 벰페도익산 또는 벰페도익산 및 에제티미브의 조합을 포함하는 하나 이상의 조성물, 및 사용 지침을 포함하는 키트를 제공한다. 본 개시내용은 하나 이상의 조성물을 포함하는 키트를 추가로 제공한다.
본 개시내용은 벰페도익산 또는 벰페도익산과 에제티미브를 포함하는 하나 이상의 조성물을 포함하는 키트를 추가로 제공하고, 선택적으로 조성물 및/또는 키트는 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 마그네슘 스테아레이트으로 구성된 군으로부터 선택된 윤활제와 혼합된 벰페도익산, 및 에제티미브를 포함하는 조합 조성물, 그리고 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 키트를 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 키트 및 사용 지침에 대해 제공하고, 여기서 상기 사용 지침은 하나 이상의 과립화된 조성물 또는 하나 이상의 약제학적 조성물 또는 하나 이상의 정제를 하나 이상의 조성물과 혼합하기 위한 과정을 언급하거나 또는 그에 대한 지시를 언급한다.
키트의 개별 구성성분은 별도의 용기에 포장될 수 있고, 이러한 용기와 관련하여서는 의약품 또는 생물학적 제품의 제조, 사용 또는 판매를 규제하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 통지일 수 있으며, 이 통지는 제조, 사용 또는 판매의 기관에 의한 승인을 반영한다. 본 키트는 항원-결합 작제물에 대한 사용 방법 또는 투여 요법을 설명하는 지침 또는 지시를 선택적으로 함유할 수 있다.
키트의 하나 이상의 성분이 용액, 예를 들어 수용액 또는 멸균 수용액으로 제공되는 경우, 용기 수단 자체는 흡입제, 주사기, 피펫, 점안기 또는 기타 이러한 유사한 장치일 수 있으며, 이로부터 용액이 대상체에게 투여되거나 키트의 다른 성분에 적용 및 혼합될 수 있다.
키트의 성분은 또한 건조 또는 동결건조된 형태로 제공될 수 있으며, 키트는 동결건조된 성분의 재구성을 위해 적합한 용매를 추가로 함유할 수 있다. 용기의 수 또는 유형에 관계없이, 본 명세서에 기술된 키트는 또한 환자에게 조성물의 투여를 보조하기 위한 기구를 포함할 수 있다. 이러한 기구는 흡입제, 비강 스프레이 장치, 주사기, 피펫, 겸자, 측정 스푼, 점안기 또는 유사한 의학적으로 승인된 전달 비히클일 수 있다.
벰페도익산
(ETC-1002) 및 에제티미브
의
합성
ETC-1002의 구조는 다음과 같다:
ETC-1002 및 ETC-1002의 합성 과정은 발행된 미국 특허 번호 7,335,799에 개시되어 있다. 이 과정의 세부사항은 공개된 미국 특허 공보 번호 US2005/0043278A1의 명세서의 단락 [0247] - [0343]에서 발견될 수 있고, 이것은 본 명세서에 참고로 포함된다.
에제티미브의 구조는 다음과 같다:
에제티미브 및 에제티미브의 합성 과정은 발행된 미국 특허 번호 5,631,365에 개시되어 있다. 이 과정의 세부사항은 명세서의 4페이지 우측 칼럼 43줄부터 시작하여 11페이지 우측 칼럼 65줄까지 에서 발견될 수 있고, 이들 각각은 본 명세서에 참고로 포함된다.
추가로, 양 화합물은 중량이 500 Da 미만인 소분자이며 당업자는 합성 참조 문헌을 사용하여 쉽게 이용가능하거나 또는 상업적으로 입수가능한 화학물질로부터 원하는 최종 화합물을 합성할 수 있을 것이다. 그와 같은 참고 문헌은, 비제한적으로 하기를 포함한다: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, and Supplemental (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989), T. W. Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999.
과립화
일부 양태에서, 본 개시내용은 벰페도익산을 과립화하는 공정(process)을 제공하고, 상기 공정은 벰페도익산, 윤활제 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 건조 혼합하는 단계로, 여기서 상기 윤활제는 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 마그네슘 스테아레이트으로 구성된 군으로부터 선택되는, 단계; HPC-L의 수성 제제(aqueous preparation)를 별도로 혼합하는 단계; 상기 건조 혼합물과 수성 제제를 블렌딩하는 단계; 및 상기 블렌드를 과립화하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 벰페도익산을 과립화하는 공정을 제공하고, 여기서 상기 공정은 블렌드를 과립화하는 급속 혼합기를 사용하는 것을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 벰페도익산을 과립화하는 공정을 제공하고, 여기서 상기 공정은 블렌드를 건조하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 벰페도익산을 과립화하는 공정을 제공하고, 여기서 상기 공정은 블렌드를 밀링(milling) 및 공동-분취(co-sifting)하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 벰페도익산을 과립화하는 공정을 제공하고, 여기서 상기 건조 혼합은 적어도 사십오(45) 분 동안 수행된다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 벰페도익산을 과립화하는 공정을 제공하고, 여기서 상기 건조 혼합은 기간에서 이십사(24) 시간 이하 동안 수행된다.
제조
일부 양태에서, 본 개시내용은 에제티미브 및 벰페도익산을 포함하는 단일층 정제를 제조하는 공정을 제공하고, 상기 공정은 에제티미브를 포함하는 조성물을 과립화하는 단계와 벰페도익산을 포함하는 조성물을 과립화하는 단계로, 여기서 각각의 조성물은 별도로 과립화되는 단계; 상기 에제티미브 및 벰페도익산 과립을 함께 블렌딩하는 단계; 상기 블렌드를 단일 층으로 압착하는 단계; 및 상기 단일 층을 코팅하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 단일층 정제를 제조하는 공정을 제공하고, 여기서 상기 공정은 정제를 건조하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 단일층 정제를 제조하는 공정을 제공하고, 여기서 상기 코팅은 PVA, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 유형 1, 나트륨 라우릴 설페이트, 이산화티타늄 및 탈크 중 하나 이상을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 단일층 정제를 제조하는 공정을 제공하고, 여기서 상기 코팅은 PVA, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 유형 1, 나트륨 라우릴 설페이트, 이산화티타늄 및 탈크 중 각 하나를 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 에제티미브 및 벰페도익산을 포함하는 이중층 정제를 제조하는 공정을 제공하고, 상기 공정은 에제티미브를 포함하는 조성물을 과립화하는 단계와 벰페도익산을 포함하는 조성물을 과립화하는 단계로, 여기서 각각의 조성물은 별도로 과립화되는 단계; 상기 에제티미브 과립을 약제학적으로 허용가능한 부형제와 블렌딩하는 단계; 상기 벰페도익산 과립을 약제학적으로 허용가능한 부형제와 블렌딩하는 단계; 상기 에제티미브 및 벰페도익산 블렌드를 두 (2)개의 별도 층을 함유하는 단일 조성물로 압착하는 단계; 및 상기 조성물을 코팅하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 이중층 정제를 제조하는 공정을 제공하고, 여기서 상기 공정은 정제를 건조하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 이중층 정제를 제조하는 공정을 제공하고, 여기서 상기 벰페도익산 조성물은 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 마그네슘 스테아레이트을 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 이중층 정제를 제조하는 공정을 제공하고, 여기서 상기 에제티미브 조성물은 음이온성 계면활성제를 포함한다.
사용 방법
일 양태에서, 본 개시내용은 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 마그네슘 스테아레이트으로 구성된 군으로부터 선택된 윤활제와 혼합된 에제티미브 및 벰페도익산을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 마그네슘 스테아레이트으로 구성된 군으로부터 선택된 윤활제와 혼합된 벰페도익산; 에제티미브; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 마그네슘 스테아레이트으로 구성된 군으로부터 선택된 윤활제와 혼합된 고정 용량의 벰페도익산; 고정 용량의 에제티미브; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 심혈관 질환의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 고정 용량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 이상지질혈증의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 마그네슘 스테아레이트로 구성된 군으로부터 선택된 윤활제와 혼합된 에제티미브 및 벰페도익산을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 양태에서, 본 개시내용은 이상지질혈증의 치료 또는 예방을 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 마그네슘 스테아레이트로 구성된 군으로부터 선택된 윤활제와 혼합된 벰페도익산; 에제티미브; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 그것을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 조성물이 예방하거나 치료하는 데 유용한 이상지질혈증은 비제한적으로 고지혈증 및 고밀도 지질단백질 (HDL) 콜레스테롤의 낮은 혈중 농도를 포함한다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물에 의한 예방 또는 치료를 위한 고지혈증은 가족성 고콜레스테롤혈증; 가족성 결합성 고지혈증; 지질단백질 리파제 돌연변이로부터 야기되는 감소 또는 결핍을 비롯한, 감소된 또는 결핍된 지질단백질 리파제 수준 또는 활성; 고중성지질혈증; 고콜레스테롤혈증; 우레아 바디의 높은 혈중 농도 (예를 들어 .베타.-OH 부티르산); Lp(a) 콜레스테롤의 높은 혈중 농도; 저밀도 지질단백질 (LDL) 콜레스테롤의 높은 혈중 농도; 초저밀도 지질단백질 (VLDL) 콜레스테롤의 높은 혈중 농도 및 비-에스테르화된 지방산의 높은 혈중 농도이다.
본 개시내용은 환자에서 지질 대사를 변경하기 위한 방법, 예를 들어, 환자의 혈액에서 LDL을 감소시키고, 환자의 혈액에서 유리 트리글리세라이드를 감소시키고, 환자의 혈액에서 고밀도 지질단백질 (HDL)의 수준을 증가시키고, 환자의 혈액에서 초저밀도 지질단백질 (VLDL)의 수준을 감소시키고, 환자의 혈액에서 초저밀도 지질단백질 (VLDL) 입자의 수를 감소시키고, 환자의 혈액에서 VLDL 입자의 크기를 감소시키고, 환자의 혈액에서 아포지질단백질 A-l (ApoAl)의 수준을 증가시키고, 환자의 혈액에서 아포지질단백질 B (ApoB) 대 아포지질단백질 A-l (ApoAl)의 비를 감소시키고, 환자의 혈액에서 HDL 대 LDL의 비를 증가시키고, 그리고 비누화 및/또는 비-비누화 지방산 합성을 억제하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 콜로이드성 이산화규소, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 마그네슘 스테아레이트으로 구성된 군으로부터 선택된 윤활제와 혼합된 벰페도익산; 에제티미브; 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 지질 대사를 변경하기에 효과적인 양으로 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
실시예
제형 개발은 개별 참조 제품의 평가와 함께 두 API의 특성규명으로 개시되었다. 용해 프로파일, 및 약물-약물 및 약물-부형제 혼용성이 특성규명되었다. 또한, 공정 조작이 정의되었고 공정 제어 전략이 검사되었다. 제조 공정 개발은 습식 과립화, 블렌딩, 압축 및 코팅을 주요 공정 옵션으로 확인되었다. 고위험 제형 및 공정 변수를 식별하고 제어 전략을 개발하기 위한 방향을 결정하기 위해 개발 전반에 걸쳐 위험을 평가했다. 개선된 생성물 및 공정 이해로 인한 위험의 감소를 포착하기 위해 개발 후에 위험 평가가 업데이트되었다.
용해 파라미터 (예를 들어 용해 매질, 용적, 장치 및 진탕 속도)는 에제티미브에 대한 계류중인 USP 모노그래프 및 벰페도익산에 대해 IND # 106,654에 열거된 분석 방법에 기초하여 선택되었다. 에제티미브의 입자 크기는 용해에 중요하다; 따라서 각각의 API의 미분화된 형태가 사용되었다. 완제 의약품에서의 불순물을 제어하기 위해 ICH Q3B (R2)에 따라 단일의 공지 및 불특정된 불순물의 한계가 설정되었다.
품질 목표 생성물 프로파일 (QTPP)은 원료 의약품의 특성, 참조 제품의 특성규명, 및 두 화합물에 대해 이용가능한 다른 정보에 기초하여 정의된다. 중요한 품질 속성 (CQA)은 환자에 대한 위험 (안전성 및 효능)에 영향을 줄 수 있는 이들 의약품 속성으로 식별되었다. 본 개시내용은 의약품 제형 또는 제조 공정에 대한 현실적인 변화, 즉: 분석, 함량 균일성, 용해 및 분해 생성물에 영향을 미치도록 영향을 받는 CQA에 중점을 둔다.
초기에, 벰페도익산은 과립화된 물질로 점착성 거동을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이 거동은 압축에 의해 정제를 제조하는 데 특별한 과제를 유발한다. 이 과제를 해결하기 위해, 콜로이드성 실리콘과 셀룰로스 결합제의 혼합물로 활성제를 처리함으로써 과립화 공정을 변형시켰다.
벰페도익산의 과립화는 콜로이드성 이산화규소 및 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC-L)의 혼합물로 변경된다. 이 블렌드는 HPC-L의 용액을 사용하여 추가로 과립화된다. 에제티미브의 용해도는 나트륨 라우릴 설페이트 (SLS) 및 포비돈으로의 균질화에 의해 개선된다. 이 분산물은 그 다음 유동층 공정기의 최상부 분무 부착을 사용하여 부형제 블렌드를 과립화하기 위해 사용되었다. 오파드라이 AMBII 화이트 88Al80040은 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 폴리비닐 알코올과 에제티미브의 비혼용성을 피하기 위해 코팅제로 선택되었다.
이 개발의 목적을 위해, Esperion Therapeutics, Inc.로부터의 벰페도익산 필름 코팅 정제 (180 mg)와 MSD International GmbH (NDA No: 21445)에서 제조된 Zetia® (에제티미브, 10 mg)를 함유하는 의약품을 참조 제품으로 사용했다.
목적은 하기 활동으로 분할되었다: 양 원료 의약품과 함께 선택된 부형제와의 상용성을 연구; 만족스러운 공정 및 안정성 프로파일을 가진 생성물을 개발; FDC 제품의 방출 프로파일을 QC 및 차별적 용해 매질에서의 개별 기준 생성물에 매치. 개발된 FDC 생성물의 약동학을 참조 제품 (공투여된 ETC-1002 (180 mg) 정제 및 Zetia (10 mg))와 함께 연구한다.
Zetia® (에제티미브): Zetia는 10 mg의 에제티미브를 함유하는 경구 투여용 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 이것은 미국에서 2002년에 승인되었다 (NDA No: 21445).
벰페도익산 (ETC-1002) 정제: 벰페도익산 (ETC-1002)은 LDL-C의 상승된 수준을 낮추고 기존 LDL-C 저하 요법과 관련된 부작용을 피하도록 설계된 혁신적인, 분류상 최초인 소분자이다. 이것은 하루에 한 번 복용하도록 의도된다.
실시예
1
약물 방출
에제티미브 및 벰페도익산 둘 모두는 BCS 부류-II 화합물 (난용성 및 고투과성)이고 따라서 약물 방출은 흡수에 대해 속도 제한 과정이다. 참조 제품의 약물 방출 프로파일의 철저한 평가가 수행되었다.
Zetia의 다중 매질 용해: 계류중인 USP 모노그래프 (0.05 M 아세테이트 완충액 내 500 mL 0.45% SLS, pH 4.5 용해 매질, 장치-II, 50 rpm)에 따라 용해 특성규명을 수행하였다. 용해 매질의 온도를 37±0.5℃로 유지하고 방출된 약물 농도를 HPLC를 사용하여 측정하였다. 약물 방출은 또한 대안적 pH (0.45% w/v SLS를 갖는 0.1 N HCl 및 0.45% w/v SLS를 갖는 pH 6.8 인산염 완충액)에서 2개의 추가의 매질서 연구되었다. 다중 매질 용해 프로파일은 표 1 및 도 1에 도시되어 있다.
[표 1]
Zetia는 3개 연구된 매질 모두에서 15분 이내에 80% 초과의 약물 방출로 빠른 용해를 나타냈다. 에제티미브의 수용해도는 매우 낮다; 그러나 0.45% SLS를 사용하면 싱크 상태가 가능하다.
벰페도익산 정제의 다중 매질 용해. IND # 106,654에 상세한 용해 방법에 따라 용해 특성규명을 수행하였다. 용해 조건은 장치-II를 50 rpm에서 사용하여 900 mL 인산염 완충액, pH 6.8이었다. 데이터는 표 2 및 그림 2에 도시되어 있다.
[표 2]
벰페도익산은 이 다중 매질 용해 연구에서 관측된 바와 같이 용해도를 pH 의존적으로 만드는 2개의 카복실산 작용기 (-COOH)를 갖는다. 낮은 용해 값이 0.1 N HCl 및 아세테이트 완충액, pH 4.5에서 관측되었지만, 그러나 QC 매질 (인산염 완충액, pH 6.8)에서는 85% 초과의 약물이 20분 내에 방출되었다.
참조 제품의 물리화학적 특성규명은 표 3에 요약되어 있다.
[표 3]
참조 제품 라벨링 및 관련된 문헌에 기초하여, 표 4는 Zetia (lOmg)의 예상된 조성을 열거한다. Esperion에 의해 제공된 벰페도익산 180 mg 정제의 조성은 표 5 상세히 나타나 있다.
[표 4]
[표 5]
고정 용량 조합 (
FDC
) 생성물
품질 목표 생성물 프로파일 (QTPP)은 의약품의 안전성과 효능을 고려하여 원하는 품질을 보장하기 위해 이상적으로 달성될 수 있는 의약품의 특성에 대한 예상적 요약이다. QTPP는 설계에 의한 품질 (QbD) 접근법의 필수적인 요소이며 의약품의 설계의 기초를 형성한다. FDC 생성물에 대한 QTPP 세트는 표 6에 나열되어 있다.
[표 6]
표 7은 에제티미브 (10 mg) 및 벰페도익산 (180 mg) FDC의 품질 속성을 요약하고 어떤 속성이 중요한 품질 속성 (CQA)으로 분류되었는지를 나타낸다. 제형 및/또는 공정 변수에 의해 영향을 받을 가능성이 있는 CQA는 개발 연구 동안 조사되었다. 제형 및/또는 공정 변수에 의해 영향을 받지 않을 CQA는 연구되지 않았다. 그러나, 이러한 CQA는 여전히 QTPP의 목표 요소이며 우수한 약제학적 품질 시스템과 관리 전략을 통해 보장된다.
[표 7]
용해 방법
벰페도익산 및 에제티미브 FDC 생성물에 대한 용해 방법 개발. 표 8은 FDC 생성물로부터의 약물 방출을 측정하기 위해 사용된 용해 방법을 보여준다. 양 활성물질에 대한 약물 방출 프로파일은 상이한 주입 부피를 갖는 일반적인 크로마토그래피 조건을 사용하여 추정되었다.
[표 8]
에제티미브
차별적 용해 방법의 방법 개발
에제티미브는 불량한 수용해도를 나타낸다 (모든 pH에서 수성 매질 내 불용성); 따라서, 용해 매질에 SLS의 혼입이 필요하다.
QC 용해 매질, 0.05 M 아세테이트 완충액, pH 4.5 내 0.45% SLS는 15분 내에 약물 방출 85% 이상을 달성한다. 참조 제품의 용해를 위한 적합한 식별력을 확인하기 위해 감소된 농도의 SLS 및 가변성 부피의 용해 매질을 평가하였다.
표 9 및 도 3은 다양한 용해 조건에서 참조 제품 조합에 대한 용해 데이터를 나타낸다.
[표 9]
수득된 용해 프로파일에 기초하여, 매질 2 (0.1% SLS를 갖는 900 mL 아세테이트 완충액, pH 4.5)는 차별적 매질인 것으로 제안되었다. 매질 3 (0.2% SLS)은 용량 덤핑 (QC 방출 매질에서 또한 관측된 바와 같음)을 나타내고, 매질 1 (감소된 부피의 매질)은 완전한 약물을 방출하기에 불충분한 싱크 조건을 나타내기 때문에 매질 1 및 3은 선택되지 않았다.
FDC 원형 제형 (배치 번호: 4759-S1-096)은 차별적 용해 매질에서 조합된 참조 제품 (Zetia (10 mg) + 벰페도익산 정제 (180 mg))에 비교할만한 방출을 나타내고, 본 방법의 차별력은 표 10 및 도 4에 표시된 실시예에서 실증된다.
용해 매질의 차별력을 이해하기 위해, 다음 두 배치의 용해 프로파일이 모니터링되었다:
ㆍ배치 번호: 4759-S1-096 - 최상부 분무 과립화로 균질화된 에제티미브
ㆍ배치 번호: 4490-S1-047 - 부형제 (희석제 & 초-붕해제) 혼합되고 이어서 습식 과립화된 에제티미브.
균질화된 API를 갖는 배치인, 배치 번호: 4759-S1-096은 에제티미브가 균질화되지 않은 다른 배치에 비해 더 빠른 방출 프로파일을 가질 것으로 기대되었다. 표 10은 에제티미브 정제 (10 mg)와의 용해 비교 결과를 도시한다. 용해 조건은 다음과 같았다: 0.05 M 아세테이트 완충액, pH 4.5 내 0.1% SLS. USP 장치-II, 50 rpm, 900 mL.
[표 10]
차별적 용해 매질은 에제티미브 과립화에 대한 처리에서의 차이를 반영하였고 예상되는 용출 거동과 상관되었다. 선택된 매질의 차별력이 확인되었다. Zetia (10 mg) + 벰페도익산 (180 mg) (참조 제품)의 용해 프로파일은 테스트 FDC 생성물 (배치 번호: 4759-S 1-096)과 비교할만한 것으로 밝혀졌다.
벰페도익산에
대한 차별적 용해 방법의 방법 개발
QC 방출 매체, (인산염 완충액, pH 6.8)는 용량 덤핑을 나타냈다 (15분 내에 ~ 90%)을 나타냈다. 계면활성제 농도의 최적화 (0.1% 내지 0.45%)가 USP 장치 II를 사용하여 50 rpm에서 1000 mL의 상이한 용해 매질로 수행되었다.
Zetia (10mg) + 벰페도익산 (180mg) 참조 제품에 대해 용해를 수행하였고, 용해 데이터는 표 11 및 도 5에 도시되어 있다.
[표 11]
매질들 매질 1 (아세테이트 완충액, pH 4.5 내 0.1% SLS)은 더 느린 방출 프로파일을 나타내었고 2시간 내에 완전한 회복이 관찰되지 않았다. 매질 3 (0.2 M 인산염 완충액, pH 6.8)은 덤핑 거동을 나타냈다. 매질 2 (아세테이트 완충액, pH 4.5 내 0.45% SLS)는 벰페도익산에 대해 현저한 점진적인 용해 프로파일을 나타냈다. 따라서, 아세테이트 완충액, pH 4.5 내 0.45% SLS, 1000 mL, 50 rpm, USP App-II는 차별적 용해 조건으로 마무리되었다.
본 방법의 차별력은 제형 중 벰페도익산의 입자 크기에서의 약간의 변화로 입증되었으며, 표 12 및 도 6에 도시되어 있다.
[표 12]
기대된 대로 더 거친 등급의 벰페도익산 (#60 잔류/통과 = 32/68)을 갖는 배치는 미세 등급의 벰페도익산 (#60 잔류/통과 = 11.5/88.5)을 갖는 배치와 비교하여 더 낮은 방출을 나타냈다. 용해 프로파일에서의 차이 (활성 성분의 입자에서의 변화에 기인함)는 선택된 용해 조건의 차별력을 반영한다.
5 원료 의약품
벰페도익산은 Esperion Therapeutics, Inc.로부터 입수되었고 에제티미브는 Teva API India Ltd.로부터 입수되었다.
5.1 물리적 특성
표 13은 양자의 API에 대한 물리적 특성을 제공한다.
[표 13]
벰페도익산 및 에제티미브 각각에 대한 32.6% 및 29.60%의 압축성 지수와 1.48 및 1.42의 하우스너의 비율은 API의 매우 불량한 유동능을 시사한다.
5.2 화학적 특성:
화학적 특성은 표 14에 상설되어 있다.
[표 14]
5.2.1 다형성
에제티미브 원료 의약품은 상이한 다형성/수화물 형태를 갖는다.
무수물 (형태 A로 지정됨)
수화물 형태 (형태 B로 지정)
두 다형성 형태 모두 동일한 물리화학적 특성을 나타낸다. FDC 약제학적 개발을 위해, 무수물 형태의 에제티미브 (형태 A)가 사용되었다.
벰페도익산은 다형성 형성의 증거가 없는 결정성 분말이다.
5.2.2 화학적 안정성
불순물 프로파일, 분해 경로를 연구하고 안정성-표시 방법의 개발을 용이하게 하기 위해 벰페도익산의 강제된 분해를 수행하였다. 또한, 강제된 분해 연구에서 얻은 지식을 제형 및 공정 설계와 개발하는 동안 불순물 생성을 방지하기 위해 사용하였다. 명시된 스트레스 조건은 5-20% 분해를 달성하기 위한 것이었다. 응력을 받은 샘플을 스트레스가 없는 샘플 (대조군)과 비교되었다.
벰페도익산에 대한 강제된 분해 조건 및 결과는 표 15에 열거되어 있다.
[표 15]
스트레스 테스트 연구 동안 벰페도익산의 순도 프로파일에서 유의미한 변화는 관측되지 않았다. 이는 모든 연구 조건에서 API가 안정적임을 나타낸다.
에제티미브에 대한 강제된 분해 데이터의 요약은 표 16에 제시되어있다.
[표 16]
에제티미브는 특히 알칼리 (NaOH) 및 과산화물 (H202)에 노출될 때 비교적 불안정한 것으로 관찰되었다. 확인된 주요 분해 산물은 EZT 환형 에테르였다. 그러나, 고체 형태에서는 열 및 광 조사에 안정적이다. 따라서, 에제티미브는 알칼리 및 과산화물에 민감한 것으로 분류된다.
5.3 생물학적 특성
생물학적 특성은 표 17에 제공된다.
[표 17]
5.4 원료 의약품 속성의 위험 평가
의약품 CQA에 대한 각 속성의 영향을 평가하기 위해 원료 의약품 속성의 위험 평가를 수행하였다. 약제학적 개발 전반에 걸쳐 사용된 상대 위험 순위 시스템은 표 18에 요약되어 있다. 평가의 결과와 그에 따른 근거는 표 19, 표 20, 표 21 및 표 22에 제공되어 있다. 각 원료 의약품 속성의 상대적 위험은 높음, 중간 또는 낮음으로 등급화되었다. 의약품 CQA에 큰 영향을 줄 수 있는 이들 속성은 추가 조사가 필요하지만, 의약품 CQA에 낮은 영향을 미치는 속성은 추가 조사가 필요하지 않았다.
[표 18]
[표 19]
[표 20]
[표 21]
[표 22]
5.5 약물-약물 상호작용
개발하에 있는 고정 용량 조합 생성물은 두 원료 의약품의 신규한 조합이고 따라서 활성물질의 상호간의 혼용성의 결정은 중요하다고 간주되었다. 활성물질의 혼용성은 고체 상태에서 비율 1:18 (에제티미브:벰페도익산)에서의 원료 의약품의 2원 혼합물의 HPLC 분석을 통해 평가되었다. 샘플을 각각 2주 및 4주 동안 개방 및 폐쇄된 용기 둘 모두에서 60℃ 및 40℃/75% RH에서 저장하였다. 분해 산물은 가속화된 조건 (40℃/75% RH) 및 60℃의 개방 (스트레스 받음) 샘플에 대해 평가되었다. 샘플에 대한 검정도 수행되었다. 결과는 표 23에 요약되어 있다.
[표 23]
가속화된 조건하에서 서로의 존재하에서 각각의 활성물질에 대한 임의의 불순물에서의 현저한 증가는 없었으며, 검정은 허용가능한 한계 내에 있는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 벰페도익산 및 에제티미브는 화학적으로 양립가능한 것으로 간주 될 수 있다.
5.6 부형제
조합 약물 생성물에 사용된 부형제는 개별 참조 제품에 사용된 부형제, 부형제 혼용성 연구 및 승인된 의약품 제품에서의 사전 사용에 기초하여 선택되었다. 약물-부형제 혼용성 연구는 두 API를 선택된 부형제와 조합했다.
5.6.1 약물-부형제 혼용성 연구
부형제-원료 의약품 혼용성은 고체 상태에서 요구된 비로 부형제 및 두 API의 3원 혼합물의 HPLC 분석을 사용하여 평가되었다. 샘플을 각각 2주 및 4주 동안 개방 및 폐쇄 용기 둘 모두에서 60℃ 및 40℃/75% RH에서 저장하였다. 충전제, 붕해제, 결합제 및 윤활제로서 기능하는 일반적인 부형제를 평가하였다. 각 API에 대한 분해 수준 (관련된 물질)을 HPLC 분석을 사용해 평가하여 임의의 비혼용성의 경우에서 분해를 정량화했다. 분해 산물은 가속화된 조건 (40℃/75% RH) 및 60℃에서 개방 (스트레스) 샘플에 대해 평가되었다. 가속화된 조건 (40℃/75% RH)에서 폐쇄 상태로 유지된 샘플은 개방 (스트레스) 조건에서 분해의 현저한 증가가 관찰될 때 평가되었다. 샘플에 대한 검정도 수행되었다. 결과는 표 24에 요약되어 있다.
표 25는 제형에서 사용된 부형제와 함께 두 가지 활성물질의 혼용성 연구를 설명한다.
[표 24]
[표 25]
벰페도익산에 대해 외관에는 유의미한 변화는 관측되지 않았다; 그러나 40℃/75% RH에서 개방 에제티미브에 대해 환형 에테르 불순물에서의 증가가 관측되었다. 고온 및 습도의 조합은 이 분해를 유발할 수 있었다. 그러나, 벰페도익산 및 부형제의 존재하에서, 에제티미브는 희석되고 열과 습도의 영향은 줄어들 수 있었다.
에제티미브 환형 에테르에서의 증가는 40℃/75% RH에서 4W동안 유지된 개방 컨테이너에서 HPC-L과 조합될 때 관측되었다. 그러나, 이 약물-부형제 조합은 폐쇄된 용기에 있을 때 4W 40℃/75% RH에서 양립가능한 것으로 밝혀졌다. HPC-L는 벰페도익산의 과립화에서 사용되고 에제티미브와 직접 접촉하지 않는다; 따라서, 상기 부형제는 최종 제형에서 선택되었다.
에제티미브 및 벰페도익산 둘 모두의 검정 값은, 에제티미브의 검정 값에서의 하락이 불순물 수준에서의 증가와 함께 관측되는 오파드라이 화이트를 제외하고 초기 샘플에 대해 비교할만하였다. 모든 조건에서 불순물이 증가함에 따라, 부형제인 오파드라이 화이트 (85F18422)는 양립불가능한 것으로 밝혀졌다. 벰페도익산 모노 생성물에 대한 참조 제품은 코팅 정제인 반면 참조 제품인 Zetia는 코팅되지 않은 정제인 것을 인지하는 것이 중요하다. 고정 용량 조합의 목표는 코팅 정제이다. 따라서, 폴리에틸렌 글리콜과 폴리비닐 알코올 (연구된 오파드라이의 주요 구성요소)이 없는 또 다른 오파드라이 시스템과의 추가 혼용성 연구가 제안되었다.
5.6.2 부형제 등급의 선택
약물-부형제 혼용성 연구의 결과에 기초하여, 참조 제품 제형에 동일한 부형제가 고정 용량 복합 생성물의 개발을 위해 선택되었다. 제형에서 사용되는 부형제의 수준은 후속적인 제형 개발 연구에서 연구되었다.
락토스 일수화물 (파마토스® 200M):
락토스 일수화물은 통상적으로 충전제로 사용된다. 일반적으로, 미세 등급의 락토스는 습식-과립화 방법을 사용한 정제의 제조에 사용된다. DFE Pharma로부터의 락토스 일수화물인 파마토스® 200M이 선택되었다. 파마토스 200M의 입자 크기 분포 데이터는 90% 초과의 입자가 100 μm 미만 크기이고 0.56 g/cm3의 벌크 밀도를 가짐을 나타냈다.
미세결정성 셀룰로스 (아비셀® PH-102):
미세결정성 셀룰로스는 직접적인 압축 및 롤러 압축에서 널리 사용되는 충전제이다. 이것은 섬유질 및 연성이기 때문에 압축 동안 소성 변형을 경험한다. 미세결정성 셀룰로스 (아비셀® PH-102)는 더 나은 블렌드 유동 특성을 제공하는 데 도움이 되는 더 큰 입자 크기 (100 μm)를 갖는 희석제로서 현행 벰페도익산 정제 제형에서 사용된다. 수분 함량은 3.0 - 5.0%이고 벌크 밀도는 0.28 - 0.33 g/cc이다.
하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC-L):
하이드록시프로필 셀룰로스는 셀룰로스의 부분-치환된 폴리 (하이드록시프로필) 에테르이다. 하이드록시프로필 셀룰로스는 다양한 용액 점도를 가지는 수많은 상이한 등급으로 상업적으로 입수가능하다. 제형에 사용되는 등급은 6.0 내지 10.0 mPa.s의 점도 범위를 갖는 보통 등급 미세 분말이며, 이것은 정제 투약 형태에서 대부분 결합제로 사용된다.
포비돈 K30 (콜리돈® 30):
포비돈 (콜리돈® 30)은 27.0 - 32.1의 K 값을 갖는 포비돈의 중간 분자량 등급이다. 이것은 다용도이고 정제 및 과립에서 결합제로 널리 사용된다. 현행 제형에서, 포비돈의 수용액은 에제티미브에 대한 최상부 분무 과립화 공정에서 결합제로 사용된다.
나트륨 라우릴 설페이트 (콜리포르® SLS 파인):
나트륨 라우릴 설페이트는 불용성 약물 분자의 용해 개선을 위해 광범위한 경구 약제학적 제형에서 이용된 음이온성 계면활성제이다.
나트륨 라우릴 설페이트는 중요한 교질입자 농도보다 큰 농도, 즉 > 0.0025%에서 가용화제로 사용된다. 이것은 알칼리성 및 산성 조건 둘 모두에서 효과적인 습윤제로 사용된다. 현행 제형에서, 이것은 에제티미브에 대한 용해 향상제로 사용된다.
나트륨 전분 글라이콜레이트 (프리모젤®):
나트륨 전분 글라이콜레이트는 백색 또는 옅은 백색의 자유-유동하는 매우 흡습성인 분말이다. 이것은 정제 제조에서 붕해제로 경구 의약품에서 널리 사용된다. 붕해는 물의 신속한 흡수와 이어서 나트륨 전분 글라이콜레이트를 함유하는 정제의 신속한 및 막대한 팽윤에 의해 발생한다.
많은 붕해제의 유효성은 소수성 부형제, 예컨대 윤활제의 존재에 영향을 받는다. 정제 압축압력을 증가시키는 것은 붕해 시간에 영향이 없는 것으로 나타난다.
콜로이드성 이산화규소 (에어로실® 200P):
Evonik에 의해 제조된 콜로이드성 이산화규소의 상업적 등급인, 콜로이드성 이산화규소 (에어로실® 200 Pharma)는 현행 벰페도익산 정제 제형에서 활택제로 사용되었다.
마그네슘 스테아레이트:
식물성 기원을 사용하여 Avantor에 의해 제조된 마그네슘 스테아레이트는 현행 제형에서 윤활제로 사용되었다. 이것은 # 325 체 (ASTM, 45 μm)를 통과하는 99 내지 100% w/w의 입자 크기 사양 및 LOD < 5.0% w/w를 가진다.
오파드라이 AMB II 88Al80040 화이트:
오파드라이 AMB II 88Al80040은 정제의 미적 외관을 위해 사용된 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 유형 1, 나트륨 라우릴 설페이트, 이산화티타늄 및 탈크를 갖는 폴리비닐 아세테이트 (PVA) 기반 비-기능적 필름 코팅 시스템이다.
표 26 및 표 27은 제안된 제형 및 그것의 IID 제한을 위해 선택된 등급 부형제를 요약한다.
[표 26]
[표 27]
6. 의약품
6.1 일반적인 정보
[표 28]
6.2 제형 개발
혼용성 연구는 벰페도익산 및 에제티미브 둘 모두는 서로 화학적으로 양립가능하고 따라서 단일층 정제를 개발하는 것이 가능하다는 것을 드러냈다. 그러나, 개별 API는 하기 이유로 인해 별도로 과립화될 것이다.
에제티미브는 생리적 pH에 걸쳐 불량한 수용해도를 나타내므로, 계면활성제인 나트륨 라우릴 설페이트 (SLS)가 Zetia 제형에 사용되었다. 이것은 복합 생성물에서 생물학적 동등성을 달성하는 데 바람직하다. 그러나, 벰페도익산은 pH 의존적 용해도를 가짐에도 불구하고 이미 Esperion에 의해 이미 개발된 모노 생성물에서 확립된 계면활성제를 필요로 하지 않는다. 높은 pH에서 그것의 증가된 용해도는 생체내 용해 및 흡수를 보장한다.
벰페도익산은 점착성이고 불량한 유동능을 갖는다. 이 측면은 에제티미브에 적합하지 않을 수 있는 특정 공정 단계 및/또는 부형제를 요구한다.
제형 옵션:
혼용성 연구는 두 API 사이에 임의의 잠재적인 화학적 상호작용을 배제했다; 그러나, 일부 물리적 상호작용이 용해를 저해할 수 있는 가능성이 여전히 있다. 추가로, 단일층 제형에서 SLS의 존재는 벰페도익산의 용해 및 그것의 흡수를 변경할 수 있다. 따라서, 다음과 같은 두 가지 제형을 개발하기로 결정했다:
두 활성물질(별개의 과립의 형태임)이 단일층 정제 안으로 압축되는 FDC-단일층, 및 활성물질이 별개의 층에 존재하는, 두 층 정제로 압축된 양 과립을 갖는 FDC-이중층.
6.2.1 제형 변수의 초기 위험 평가
의약품 CQA에 대한 의약품 제형의 영향에 대해 전체적인 위험 평가가 수행되었다. 의약품 CQA에 영향을 미치는 고위험이 있는 각각의 제형 성분을, 위험을 감소시키기 위해 추가로 평가했다. 제형 변수의 초기 위험 평가는 표 29에 제시되어 있고 위험 배정에 대한 설명은 표 30에 제시되어 있다.
[표 29]
[표 30]
6.2.2 제형 개발 연구
제형 개발은 표 28에 나타낸 초기 위험 평가에서 확인된 바와 같이 높은 및 중간 위험 제형 변수의 평가에 중점을 두었다. 개발은 4단계로 수행되었다. 첫 번째 연구는 벰페도익산 과립화 과정을 최적화했다. 두 번째 연구는 OFAT (one factor at a time; 한 번에 한 요소)에 의해 의약품 CQA에 대한 에제티미브 과립에서 포비돈 수준의 영향을 평가했다. 세 번째 연구는 의약품의 에제티미브 성분에 나트륨 라우릴 설페이트를 통합하는 과정을 마무리했다. 네 번째 연구는 벰페도익산 및 에제티미브를 포함하는 압축 정제에 적절한 코팅 시스템을 선택했다.
[표 31]
공정 선택
참조 제품과 일치하는 즉시 방출 정제의 제작에 의해 벰페도익산 및 에제티미브의 고정 용량 조합의 개발이 시도되었다. 습식 과립화를 사용하여 두 API를 별도로 과립화하였다. 이 접근법은 용해도를 개선하기 위해 에제티미브를 SLS로 처리하고 점착성 거동을 피하기 위해 벰페도익산을 콜로이드성 이산화규소로 처리하는 것을 보장하였다. 초기 개발 작업은 단일층 접근법을 사용하여 수행되었다.
실시예 2: 제형 개발 연구 #1 : 벰페도익산 과립 조성 및 공정 선택
제형 개발 연구 #1의 목표는 API의 점착성을 감소시키는 연구에 기초하여 벰페도익산 과립 조성 및 제조 공정을 선택하는 것이었다.
벰페도익산은 과립화 및 압축 동안 불량한 흐름 및 점착성을 나타냈다. API와 접촉 표면 사이에 물리적 장벽을 생성함으로써 API의 점착이 방지되었다. 이는 표면적이 큰 물질로 API를 코팅함으로써 달성되었다. 콜로이드성 이산화규소가 선택되었다; 이것은 작은 입자 크기와 큰 비표면적을 갖는다. 예비 시험에서 이 접근법은 유망한 것으로 밝혀졌으며, 따라서 콜로이드성 이산화규소의 농도 및 이 표면 처리를 위한 공정을 최적화하기 위해 추가 시험이 수행되었다.
최적화 시험은 Esperion으로부터 수령받은 제형 및 공정을 사용하여 개시하였다. 표 32는 벰페도익산 과립화에 사용된 제형을 나타내고, 표 33은 점착성 거동을 제거하기 위한 시험 배치를 설명한다.
[표 32]
[표 33]
점착성 거동은 과립화 이전에 증가하는 농도에서 콜로이드성 이산화규소로 처리함으로써 현저하게 감소시킬 수 있었다. 또한, 콜로이드성 이산화규소의 수준을 유지하고 표면 처리의 지속시간을 30분에서 45분으로 증가시켜 과립화 또는 압축 공정 동안 임의의 점착이 없는 만족스러운 처리 파라미터를 초래하였다. 벰페도익산 과립의 최종 조성은 표 34에 나열되어 있다.
[표 34]
표 35는 추가의 개발 작업에 대해 선택된 공정 파라미터를 제공한다. 처리 공정의 묘사는 도 7에 도시되어 있다.
[표 35]
실시예 3: 제형 개발 연구 #2: 에제티미브 과립의 최적화:
제형 개발 연구 #2의 목표는 에제티미브의 과립화에 대해 사용된 결합제의 농도를 최적화하는 것이었다. 습식 과립화가 에제티미브 과립의 제조에 대해 사용되었다. SLS을 갖는 포비돈인 결합제 용액 및 에제티미브가 건조-혼합 분말 블렌드의 과립화에 사용되었다. 더 높은 농도의 포비돈 (3 mg/정제)을 사용한 하나의 시험과 더 낮은 농도 (1 mg/정제)를 가진 다른 시험이 결합제 농도가 용해에 미치는 영향을 관찰하기 위해 수행되었다. 에제티미브 과립을 벰페도익산 과립과 별도로 혼합하고 두 시험 모두를 위해 단일층 정제로 압축하였다. 제형의 요약이 표 36에 제공된다. 용해 프로파일을 QC 매질 (0.45% SLS)에서 연구하였고, 표 37 및 도 8에 나타낸다.
[표 36]
[표 37]
결합제 농도가 더 높은 정제는 결합제 농도가 더 낮은 정제보다 초기에 더 느린 방출을 나타냈다. 더 높은 결합제 농도는 정제의 붕해 후에 초기에 과립으로부터의 방출을 지연시킬 수 있다. 따라서, 에제티미브 과립화를 위해 1 mg/정제 결합제 농도를 선택하였다.
실시예 4: 제형 개발 연구 # 3: 에제티미브 과립 - SLS 편입 공정의 최적화:
나트륨 라우릴 설페이트 농도는 적정을 사용하여 참조 제품인 Zetia로부터 추정되었다. Zetia는 정제 당 1.8 mg (~ 2.0 mg) SLS을 함유하는 것으로 측정되었다. 동일한 농도의 계면활성제가 에제티미브 과립화 공정에 매칭하는 용해 프로파일을 달성하는 것으로 간주되었다.
초기에, 에제티미브 과립은 습식 과립화에 의해 제조하였다. 과립화 공정은 희석제인 MCC 및 락토스, 및 초붕해제인 SSG로 에제티미브를 건조-혼합하는 단계와, 이어서 정제수 내에 계면활성제로서 포비돈 K30 및 나트륨 라우릴 설페이트를 함유하는 결합제 용액으로의 과립화를 포함했다. 그러나, 수득된 용해 프로파일은 Zetia 용해 프로파일보다 느렸다. 따라서 일련의 공정 변형 시험이 수행되었다.
친수성 부형제로 에제티미브의 공동-분취 (배치 번호: 4759-S 1-064)
에제티미브는 소수성을 감소시키기 위해 #50 메쉬를 통해 친수성 부형제인, 락토스 일수화물 (파마토스® 200M), 폴리비닐 피롤리돈 (콜리돈® 30)으로 공동-분취되었다. 블렌드는 그런 다음 SLS를 함유하는 결합제 용액으로 과립화되었다. 에제티미브 과립은 그런 다음 추가의 과립 부형제와 블렌딩되고 정제로 압축되었다. 이 시험은 원하는 용해 개선을 얻지 못했다.
에제티미브와 결합제 용액의 균질화에 이은 RMG 과립화 (4759-S1-065)
SLS로 과립화할 때, 계면활성제는 부형제를 포함하여 전체 질량에 걸쳐 분포되었다. 결과적으로, 원하는 용해 개선이 달성되지 않았다. 에제티미브와 SLS 사이의 적절한 접촉을 제공하기 위해, 에제티미브를 결합제 용액에 첨가하고 그 다음 30분 동안 균질화하여 균일한 분산을 달성하였다. 이어서, 이 분산물을 부형제 블렌드로 과립화하였다. 이 과립은 그 다음 추가의 과립 부형제와 블렌딩되고 정제로 압축되었다. 용해 프로파일은 개선되었지만, Zetia의 용해 프로파일과 동등하지는 않았다.
에제티미브와 결합제 용액의 균질화에 이어서 상부 분무 과립화 (배치 번호: 4759-S1-094)
용해 프로파일을 더욱 개선하기 위해, 균질화된 결합제 용액을 고속 혼합 과립기 대신에 유동층 처리기 (FBP)를 사용하여 상부 분무 과립화로 혼입하였다. 과립은 후속으로 추가의 과립 부형제와 블렌딩되고 정제로 압축되었다. 수득된 차별적 용해 매질에서의 용해는 표 38 및 도 9에 나타나 있다.
[표 38]
에제티미브 과립화 (상부 분무 방법)에 대한 공정 파라미터: 표 39에 열거된 공정 파라미터는 에제티미브 과립화에 대해 이용되었다:
[표 39]
2000 정제
2개의 재현성 배치 (배치 번호: 4759-S1-104 및 4759-S1-106)가 동일한 세트의 파라미터를 사용하여 제조되었다. 재현성 시험으로부터 수득된 용해 프로파일은 표 40에 나타나 있고 비교 용해 프로파일은 도 10에 도시되어 있다
[표 40]
재생산된 배치는 이전 배치 및 참조 제품에 유사한 방출 프로파일을 나타냈다. 이 공정은 실험실 규모에서 재현가능한 것으로 간주될 수 있다.
제형 개발 연구 #4: 코팅 시스템 선택
약물-부형제 혼용성 연구 동안, 오파드라이 화이트 85F18422는 에제티미브와 양립할 수 없는 것으로 밝혀졌다. 이 관찰은 오파드라이 화이트로 코팅된 정제의 안정성 연구 동안 확인되었다. 검정 및 불순물 프로파일이 표 41에 제공된다.
[표 41]
오파드라이 화이트 (85F18422)는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)을 가소제로 이용하는 폴리비닐 알코올 (PVA) 기반 코팅 시스템이다. 환형 에테르 불순물의 증가는 이들 물질 중 어느 하나에 기인한다. 따라서, 하기 오파드라이 코팅 시스템이 에제티미브와의 혼용성에 대해 연구되었다. 결과를 검증하기 위해, 압축 정제를 이들 오파드라이 시스템으로 코팅하고 스트레스 연구를 수행하였다.
PVA 및 PEG 함유 오파드라이 시스템 (오파드라이 화이트 88Al80040)
PVA 기반 PEG-유리 오파드라이 화이트 (오파드라이 화이트 AMB II 88Al80040)
PVA 및 PEG-유리 HPMC 기반 오파드라이 화이트 (오파드라이 화이트 03K58821).
개방 용기에서 600C에서 1주일 동안 노출 후 불순물 프로파일은 비교 평가를 위한 반응으로 사용하였다. 결과는 표 42에 제공되어 있다.
[표 42]
가속화된 안정성 데이터:
60℃에서 1주일 동안 상이한 오파드라이 시스템으로 코팅된 압축 정제의 스트레스 안정성 데이터가 표 43에 제공되어 있다.
[표 43]
본 연구는 오파드라이 화이트 88Al80040을 이용한 약물 불안정의 이전의 관찰을 확인했다. 대체 오파드라이 시스템인, 오파드라이 화이트 AMB II 88Al80040 및 오파드라이 화이트 03K58821은 에제티미브 환형 에테르 불순물의 수준에 의해 반영된 바와 같이 API와 양립가능한 것으로 밝혀졌다. 이들 결과는 코팅 정제 제형에 대한 스트레스 안정성 연구 동안 확인되었다. 2개의 오파드라이 시스템 중에서; 오파드라이 화이트 AMB II 88Al80040은 이것이 폴리에틸렌 글리콜을 함유하지 않고 상대적으로 우월한 가공성을 나타냈기 때문에 선택되었다.
6.2.3 원료 의약품 속성 6.2.3의 업데이트된 위험 평가
표 44 및 표 45는 벰페도익산 및 에제티미브의 원료 의약품 속성의 업데이트된 위험 평가를 요약한다.
[표 44]
[표 45]
6.2.4 제형 성분의 업데이트된 위험 평가:
고위험 제형 변수에 대한 허용가능한 범위가 확립되었고 제어 전략에 포함되었다. 제형 개발 연구의 결과에 기초하여, 제형 변수의 위험 평가가 표 46에 업데이트되었다.
[표 46]
6.3 제조 공정 개발
FDC 정제의 제조를 위해 단일층 및 이중층, 2가지 접근법이 사용되었다. 안정성 연구에 대해 수행하는 배치를 생성하였다.
단일층 공정은 에제티미브 및 벰페도익산 과립을 별도로 제조하는 단계, 이들을 함께 블렌딩하는 단계, 및 단일층 정제로 압축하는 단계를 포함했다. 상기 정제는 그 다음 코팅되었다.
이중층 접근법은 과립외 부형제와 함께 벰페도익산 과립을 블렌딩하고 과립외 부형제와 함께 에제티미브 과립을 블렌딩하는 것을 포함했다. 2개의 윤활된 블렌드는 2개의 적층된 FDC 정제로 압축되었고, 하나의 층은 벰페도익산을 포함하고 다른 것은 에제티미브를 포함한다. 이중층 FDC 정제는 그 다음 코팅되었다.
6.3.1 FDC-단일층 정제:
표 47은 단일층 정제의 조성을 제공한다.
[표 47]
FDC-단일층 정제 제조 공정은 도 11에 도시되어 있다.
6.3.2 FDC-이중층 정제
이중층 정제의 최종 제형의 조성은 표 48에 제시되어 있다.
[표 48]
FDC-이중층 정제 제조 공정은 도 12에 도시되어 있다.
압축 정제의 물리적 파라미터. 표 49는 양 정제 변이체의 압축 파라미터를 포함한다:
[표 49]
관찰: 윤활된 블렌드 및 압축 정제의 물리적 파라미터는 양 변이체에 대해 만족스러운 것으로 밝혀졌다. 코팅 파라미터는 만족스러운 것으로 밝혀졌다.
차별적 용해 매질에서 FDC 제형의 용해: 차별적 용해 매질에서 에제티미브에 대한 용해 프로파일: FDC 생성물 대 Zetia (10 mg) + 벰페도익산 (180 mg)의 양 변이체로부터 에제티미브의 비교 용해 프로파일은 표 50 및 도 13에 도시되어 있다. 표 50: 차별적 매질에서 단일층 및 이중층 FDC로부터 에제티미브 방출
[표 50]
결론: 단일층 및 이중층 FDC 정제 둘 모두의 용해는 Zetia (10 mg) (에제티미브) + 벰페도익산 (180 mg) (참조 제품) 용해에 비교할만한 것으로 밝혀졌다.
차별적 용해 매질에서 벰페도익산의 용해 프로파일:
QC 방출 매질인, 인산염 완충액, pH 6.8은 용량 덤핑 (15분 내에 거의 90% 이상)을 나타냈다. 계면활성제 농도 (0.1% 내지 0.45%) 및 용해 용적 (500 mL 내지 1000 mL)의 최적화에 기초하여, 아세테이트 완충액, pH 4.5 내 0.45% SLS, 1000 mL, 50 rpm, 패들 (USP App-II)은 QC 매질에 비교할 때 점진적인 방출 프로파일을 제공했다.
표 51 및 도 14는 FDC 생성물 대 Zetia (10 mg) + 벰페도익산 (180 mg) (참조 제품)의 양 변이체로부터 벰페도익산의 비교 용해 프로파일을 도시한다.
[표 51]
FDC의 양 변이체로부터 벰페도익산의 약물 방출 %는 참조 제품에 비교할만한 방출 프로파일을 나타냈다.
QC 용해 매질에서 FDC 원형 생성물 (에제티미브 성분)의 용해 프로파일:
QC 매질에서 FDC 시험 생성물 (에제티미브 성분)의 용해 프로파일은 표 52, 표 53, 도 15, 및 도 16에 제공되어 있다.
[표 52]
[표 53]
양 변이체 (단일층 및 이중층)의 용해는 QC 매질에서 참조 제품인 Zetia (10 mg)에 유사한 용해를 나타냈다. QC 매질에서 FDC 시험 생성물 (벰페도익산 성분)의 용해 프로파일: FDC 시험 생성물 (벰페도익산 성분)의 용해 프로파일은 표 54, 표 55, 도 17, 및 도 18에 제공되어 있다.
[표 54]
[표 55]
양 변이체로부터 벰페도익산의 용해는 QC 매질에서 참조 제품에 유사한 용해 프로파일을 나타냈다.
6.4 안정성 연구
안정성 장입을 위해, 30개 정제를 1g 폴리에스테르 코일 및 lg 소르비트 캐니스터와 함께 30cc HDPE 병에 포장하였다. 병을 28 mm CRC 캡으로 밀봉하였다.
6.4.1 FDC-단일층 변이체의 안정성 데이터:
단일층 정제에 대한 안정성 데이터는 표 56에 제공되어 있다.
[표 56]
(FDC-이중층 변이체) 이중층 정제에 대한 안정성 데이터는 표 57에 제공되어 있다. 결론: 모든 물리화학적 파라미터는 가속화된 조건하의 2개월에서 만족스럽고 초기와 비교할만한 것으로 밝혀졌다. QC 배지에서의 용해는 비교할만한 것으로 밝혀졌다 (30분 내에 > 90% 방출). 가속화된 조건하의 2개월에서 벰페도익산의 0.1% 미만의 특정되지 않은 불순물이 생성되었다. 불순물 프로파일링은 최대 일일 용량을 기준으로 ICH Q3B (R2)에 따라 가속화된 조건하의 2개월에서 사양 이내에 있는 것으로 밝혀졌다.
[표 57]
약어의 목록:
ACL ATP 시트레이트 분해효소 MCC 미세결정성 셀룰로스
BCS 생물약제학적 분류 시스템 mg 밀리그램
BLOQ 정량화의 수준 미만 Min 분
cfu 콜로니 형성 단위 mL 밀리리터
CQA 중요한 품질 속성 MLT 미생물 한계 테스트
CR 아동용 mm 밀리미터
CU 함량 균일성 mM 밀리몰
DMF 약물 마스터 파일 mPa.s 밀리파스칼.초
DMSO 디메틸 설폭사이드 N 뉴튼
EZT 에제티미브 ND 검출되지 않음
FBP 유동층 가공기 NDA 신약 신청
FDC 고정 용량 조합 NF 국립 처방서
g/mol 몰당 그램 NMT 이하
GMP 양호한 제조 실시 PDR 제약 개발 보고서
HDPE 고밀도 폴리에틸렌 PEG 폴리에틸렌 글리콜
HPC-L 저 치환된 하이드록시프로필 셀룰로스 PI 순도 지수
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피 PK 약동학적
HPMC 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 PSD 입자 크기 분포
hrs 시간 PVA 폴리비닐 알코올
ICH 국제 조화 회의 QbD 설계에 의한 품질
IH 인하우스 QL 정량화 한계
IID: 불활성 성분 데이터베이스 QTPP 품질 목표 생성물 프로파일
IR 즉시 방출 RH 상대 습도
LDL-C 저밀도 지질단백질 콜레스테롤 RLD 참조 목록 약물
RMG 급속 혼합기 과립기 TAMC 총 호기성 미생물 수
RPM 분당 회전 TYMC 총 효모 및 곰팡이 수
SLS 나트륨 라우릴 설페이트 USP 미국 약전
SSG 나트륨 전분 글라이콜레이트 XRD X-선 회절
실시예 5: 점착성의 문제를 해결하기 위한 ETC 1002 연구; 실험실 시험
[표 58]
제형 I에 대한 제조 공정 (4490-S1-024):
건조 믹스 내의 모든 성분을 공동-분취하고 결합제 용액으로 과립화하고, 수득된 과립을 유동층 건조기에서 건조시켰다. 건조된 과립을 미세결정성 셀룰로스, 나트륨 전분 글라이콜레이트와 함께 에제티미브 과립과 블렌딩하고 윤활시켰다. 그런 다음 과립은 정제로 압축하였다.
제형 II에 대한 제조 공정 (4759-S1-058):
ETC 1002 및 콜로이드성 이산화규소는 공동-분취하고 블렌딩하였다. 이 블렌드는 그 다음 미세결정성 셀룰로스 및 과립화된 결합제 용액과 추가로 혼합하였다. 과립을 건조시키고 분취했다. 건조된 과립을 미세결정성 셀룰로스, 나트륨 전분 글라이콜레이트와 함께 에제티미브 과립과 블렌딩하고 윤활시켰다. 그런 다음 과립은 정제로 압축하였다.
[표 59]
결론: 콜로이드성 이산화규소를 이용한 ETC 1002의 표면 처리는 처리되지 않은 API로 압축하는 동안 관찰된 점착성을 감소시켰다.
Claims (46)
- 에제티미브 과립 및 벰페도익산 과립을 포함하는 단일층 정제를 제조하는 방법으로,
1) 벰페도익산을 적어도 콜로이드성 이산화규소와 혼합하여 건조 혼합물을 얻고,
상기 건조 혼합물을 HPC-L 및 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 결합제 용액으로 과립화하여 상기 벰페도익산 과립을 얻는 단계;
2) 에제티미브를 포함하는 결합제 용액을 제조하고,
상기 에제티미브를 포함하는 결합제 용액을 균질화하여 균일한 분산물을 형성하고,
상기 균일한 분산물을 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제로 상부 분무 과립화하여 상기 에제티미브 과립을 얻는 단계;
3) 상기 에제티미브 과립 및 벰페도익산 과립을 함께 블렌딩하여 과립화된 혼합물을 얻는 단계; 및
4) 상기 과립화된 혼합물을 상기 단일층 정제로 압축하는 단계를 포함하는, 방법. - 청구항 1에 있어서, 상기 방법은 상기 단일층 정제를 건조하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 방법은 상기 단일층 정제를 코팅하는 단계를 더 포함하는, 방법.
- 청구항 3에 있어서, 상기 코팅은 PVA, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 유형 1, 나트륨 라우릴 설페이트, 이산화티타늄, 및 탈크 중 하나 이상을 포함하는, 방법.
- 청구항 3에 있어서, 상기 코팅은 PVA, 글리세롤 모노카프릴로카프레이트 유형 1, 나트륨 라우릴 설페이트, 이산화티타늄, 및 탈크 중 각 하나를 포함하는, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 건조 혼합물은 HPC-L를 더 포함하는, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 건조 혼합물은 미세결정성 셀룰로스를 더 포함하는, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 건조 혼합물은 HPC-L 및 미세결정성 셀룰로스를 더 포함하는, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 에제티미브 과립은 포비돈, 락토스 일수화물, 나트륨 라우릴 설페이트, 미세결정성 셀룰로스, 및 나트륨 전분 글라이콜레이트 중 하나 이상을 더 포함하는, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 단일층 정제에서 상기 벰페도익산의 양은 80 mg 내지 250 mg이고; 상기 에제티미브의 양은 5 mg 내지 25 mg인, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 에제티미브를 포함하는 결합제 용액은 나트륨 라우릴 설페이트를 더 포함하는, 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 균일한 분산물을 상부 분무 과립화하는 것은 유동층 처리기를 사용하여 수행되는, 방법.
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100234342A1 (en) * | 2009-03-13 | 2010-09-16 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Ezetimibe compositions |
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