KR102686373B1 - Micelle particle comprising amphipathic ginsenoside, composition comprising the same, and preparation method thereof - Google Patents
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Abstract
본 발명은 양친매성 진세노사이드를 포함하는 미셀(micelle) 입자, 이를 포함하는 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to micelle particles containing amphipathic ginsenosides, compositions containing the same, and methods for producing the same.
Description
본 발명은 양친매성 진세노사이드를 포함하는 미셀 입자, 이를 포함하는 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.The present invention relates to micellar particles containing amphipathic ginsenosides, compositions containing the same, and methods for producing the same.
인삼의 사포닌은 일반적으로 진세노사이드(Ginsenoside, GS)라고 부르는데 이는 인삼(Ginseng)에서 분리된 배당체(Glycoside)란 의미로 붙여진 이름이다. 진세노사이드는 스테로이드 유래의 글리코사이드로서 트라이터펜 사포닌의 일종이다.Saponins in ginseng are generally called ginsenosides (GS), a name given to mean glycosides isolated from ginseng. Ginsenoside is a steroid-derived glycoside and a type of triterpene saponin.
진세노사이드는 수백 가지 종류가 존재하며, 다양한 생리 활성을 나타낸다. 그러나 인삼에 고농도로 함유되어 있는 주요 진세노사이드는 수용해도가 낮고, 경구 투여 시 체내 흡수율이 3 내지 5% 수준에 불과하여 다양한 생리 활성 효과를 기대하기 어렵다.There are hundreds of types of ginsenosides and they exhibit diverse physiological activities. However, the major ginsenosides contained in high concentrations in ginseng have low water solubility and when administered orally, the absorption rate in the body is only 3 to 5%, making it difficult to expect various bioactive effects.
본 발명은 양친매성 진세노사이드를 포함하는 미셀(micelle) 입자를 제공한다.The present invention provides micelle particles containing amphipathic ginsenosides.
본 발명은 상기 미셀 입자를 포함하는 약물 전달체 또는 조성물을 제공한다.The present invention provides a drug delivery system or composition containing the micelle particles.
본 발명은 상기 미셀 입자의 제조 방법을 제공한다.The present invention provides a method for producing the above micellar particles.
본 발명은 상기 제조 방법으로부터 제조된 미셀 입자를 제공한다.The present invention provides micellar particles prepared from the above production method.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 구성요소 등이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 구성요소 등이 존재하지 않거나 부가될 수 없음을 의미하는 것은 아니다.The terms used in this application are only used to describe specific embodiments and are not intended to limit the invention. Singular expressions include plural expressions unless the context clearly dictates otherwise. In this application, terms such as “include” or “have” are intended to designate the presence of features, components, etc. described in the specification, but one or more other features or components may not be present or may be added. That doesn't mean there isn't one.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.Unless otherwise defined, all terms used herein, including technical or scientific terms, have the same meaning as commonly understood by a person of ordinary skill in the technical field to which the present invention pertains. Terms defined in commonly used dictionaries should be interpreted as having a meaning consistent with the meaning in the context of the related technology, and unless clearly defined in the present application, should not be interpreted in an ideal or excessively formal sense. No.
본 출원에서 사용된 용어 "나노"는 나노미터(nm) 단위의 크기를 의미할 수 있고, 예를 들어, 1nm 이상 1,000nm 미만의 크기를 의미할 수 있다. 또한, 본 출원에서 사용된 용어 "나노 입자"는 나노미터(nm) 단위의 평균 입경을 갖는 입자를 의미할 수 있고, 예를 들어, 1nm 이상 1,000nm 미만의 평균 입경을 갖는 입자를 의미할 수 있다.The term “nano” used in this application may mean a size in nanometer (nm) units, for example, a size of 1 nm or more and less than 1,000 nm. In addition, the term "nanoparticle" used in this application may mean particles having an average particle diameter in nanometers (nm), for example, particles having an average particle diameter of 1 nm or more and less than 1,000 nm. there is.
본 출원에서 사용된 용어 "마이크로"는 마이크로미터(μm) 단위의 크기를 의미할 수 있고, 예를 들어, 1μm 이상 1,000μm 미만의 크기를 의미할 수 있다. 또한, 본 출원에서 사용된 용어 "마이크로 입자"는 마이크로미터(μm) 단위의 평균 입경을 갖는 입자를 의미할 수 있고, 예를 들어, 1μm 이상 1,000μm 미만의 평균 입경을 갖는 입자를 의미할 수 있다.The term “micro” used in this application may mean a size in micrometers (μm), for example, a size of 1 μm or more and less than 1,000 μm. In addition, the term "micro particle" used in the present application may mean particles having an average particle diameter in micrometers (μm), for example, particles having an average particle diameter of 1 μm or more and less than 1,000 μm. there is.
또한, 본 출원에서 사용된 용어 "제1", "제2" 또는 "제3"은 복수의 구성요소나 복수의 단계를 구별하기 위하여 사용한 것일 뿐, 우선순위를 나타내는 것이 아니다.Additionally, the terms “first,” “second,” or “third” used in this application are only used to distinguish a plurality of components or a plurality of steps, and do not indicate priority.
본 발명은 양친매성 진세노사이드를 포함하는 미셀 입자를 제공한다.The present invention provides micellar particles containing amphipathic ginsenosides.
상기 미셀 입자는, 미셀(micelle) 구조를 갖는 입자를 의미하는 것일 수 있다. 본 발명의 미셀 입자는 양친매성 진세노사이드에 의해 형성되는 것으로, 양친매성 진세노사이드는 천연물(인삼 등)로부터 유래된 것으로 높은 안전성 및 적은 생체 독성을 나타낼 수 있다. 본 발명의 양친매성 진세노사이드는 그 출처의 특별한 제한 없이 사용할 수 있다.The micellar particles may refer to particles having a micelle structure. The micelle particles of the present invention are formed by amphipathic ginsenosides. Amphipathic ginsenosides are derived from natural products (ginseng, etc.) and can exhibit high safety and low biotoxicity. The amphipathic ginsenoside of the present invention can be used without particular restrictions on its source.
상기 양친매성 진세노사이드는 protopanaxadiol(PPD) 계열 진세노사이드, protopanaxatriol(PPT) 계열 진세노사이드 및 지페노사이드(gypenoside, Gyp)로부터 선택되는 1종 이상일 수 있다. 상기 PPD 계열 진세노사이드는 2개의 수산기(C-3번과 C-20번)중 하나 이상에, PPT 계열 진세노사이드는 3개의 수산기(C-3번, C-6번, C-20번) 중 하나 이상에 글루코오스(glucose), 아라비노오스(arabinose), 자일로오스(xylose), 람노오스(rhamnose) 등과 같은 당류가 에스테르(ester) 결합하여 배당체 구조를 이루고 있을 수 있으며, 당류는 이에 한정하지 않는다.The amphipathic ginsenoside may be one or more types selected from protopanaxadiol (PPD) series ginsenoside, protopanaxatriol (PPT) series ginsenoside, and gypenoside (Gyp). The PPD series ginsenoside has at least one of two hydroxyl groups (C-3 and C-20), and the PPT series ginsenoside has three hydroxyl groups (C-3, C-6, and C-20). ), a saccharide such as glucose, arabinose, xylose, rhamnose, etc. may form a glycoside structure by ester bonding to one or more of the following. It is not limited.
상기 PPD 계열 진세노사이드는 구체적으로 Rb1, Rb2, Rc, Rd, Rg3, Rg5, F2, Rh2, CK 등, PPT 계열의 진세노사이드는 구체적으로 Re, Rf, Rg1, Rg2, Rh1, F1 등을 들 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.The PPD series ginsenosides specifically include Rb1, Rb2, Rc, Rd, Rg3, Rg5, F2, Rh2, CK, etc., and the PPT series ginsenosides specifically include Re, Rf, Rg1, Rg2, Rh1, F1, etc. It may be mentioned, but it is not limited to this.
본 발명의 미셀 입자에 포함되는 양친매성 진세노사이드는 양친매성을 가지는 진세노사이드이면 제한 없이 사용될 수 있으며, 구체적으로 3번, 6번, 20번에 당(글루코오스, 자이로스, 아라비노스 등)이 결합되어 있는 진세노사이드일 수 있으며, 보다 구체적으로 지페노사이드 LXXV, 진세노사이드 Rg3 및 진세노사이드 Rg5로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.The amphipathic ginsenoside contained in the micellar particle of the present invention can be used without limitation as long as it is an amphipathic ginsenoside, and specifically, sugars (glucose, gyros, arabinose, etc.) in
본 발명의 일 실시예로서 상기 양친매성 진세노사이드는 하기 구조의 지페노사이드 LXXV일 수 있다.As an example of the present invention, the amphipathic ginsenoside may be gyphenoside LXXV with the following structure.
[지페노사이드 LXXV] [Gyphenoside LXXV]
본 발명의 일 실시예로서 상기 양친매성 진세노사이드는 하기 구조의 진세노사이드 Rg3일 수 있다.As an example of the present invention, the amphipathic ginsenoside may be ginsenoside Rg3 with the following structure.
[진세노사이드 Rg3][Ginsenoside Rg3]
본 발명의 일 실시예로서 상기 양친매성 진세노사이드는 하기 구조의 진세노사이드 Rg5일 수 있다.As an example of the present invention, the amphipathic ginsenoside may be ginsenoside Rg5 with the following structure.
[진세노사이드 Rg5][Ginsenoside Rg5]
상기 미셀 입자는 양친매성 진세노사이드의 자기 조립(self-assembly)에 의해 형성되는 것일 수 있으며, 나노 크기의 미셀 나노 입자일 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.The micelle particles may be formed by self-assembly of amphipathic ginsenosides and may be nano-sized micelle nanoparticles, but are not limited thereto.
상기 미셀 입자가 나노 크기의 미셀 나노 입자인 경우 평균 입경은 1nm 이상 1000nm 미만일 수 있으며, 보다 구체적으로는 10nm 내지 900nm일 수 있다. When the micelle particles are nano-sized micelle nanoparticles, the average particle diameter may be 1 nm or more and less than 1000 nm, and more specifically, may be 10 nm to 900 nm.
또한 본 발명의 미셀 입자는 내부에 소수성 약물을 포함할 수 있다. 본 발명의 미셀 입자는 소수성의 코어 및 친수성의 쉘로 이루어진 미셀(micelle) 구조를 가지며, 소수성의 코어 부분에 소수성 약물을 적재할 수 있다.Additionally, the micelle particles of the present invention may contain a hydrophobic drug therein. The micelle particles of the present invention have a micelle structure consisting of a hydrophobic core and a hydrophilic shell, and can load a hydrophobic drug into the hydrophobic core portion.
본 발명의 미셀 입자는 내부에 포함되는 소수성 약물의 종류나 함량 등에 따라 다양한 크기를 나타낼 수 있다. 구체적으로 미셀 입자 내부에 소수성 약물을 포함하는 경우 본 발명의 미셀 입자는 나노 크기일 수 있으나, 이에 한정하지 않는다. The micelle particles of the present invention may have various sizes depending on the type or content of the hydrophobic drug contained therein. Specifically, when a hydrophobic drug is included inside the micelle particle, the micelle particle of the present invention may be nano-sized, but is not limited thereto.
본 발명의 미셀 입자는 작은 입자 크기로 인해 체내에 쉽게 흡수될 수 있어, 미셀 입자 자체 및/또는 미셀 입자 내부에 적재된 소수성 약물의 체내 흡수율이 증대될 수 있다.The micelle particles of the present invention can be easily absorbed into the body due to their small particle size, which can increase the body absorption rate of the micelle particles themselves and/or hydrophobic drugs loaded inside the micelle particles.
본 발명에 있어서 소수성 약물은, 소수성을 나타내는 약물이면 특별한 제한 없이 사용할 수 있으며, 구체적으로는 μ-oxo-FeSalen, 니클로사마이드(Niclosamide), 메트포르민(Metformine), 플루티카손(Fluticasone), 사이클로스포린(Cyclosporine), 베날팍신(Venalfaxin), 수마트립탄(Sumatriptan), 니페디핀(Nifedipine), 류프로라이드(Leuprolide), 살메테롤(Salmeterol), 디발프로엑스(Divalproex), 디클로페낙(Diclofenac), 고세렐린(Gosereline), 두데소나이드(Dudesonide), 탁솔(Taxol), 크레모퍼(Cremophor) 및 독소루비신(Doxorubicin)으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 본 발명의 일 실시예로서 상기 소수성 약물은 μ-oxo-FeSalen 또는 니클로사마이드일 수 있다.In the present invention, the hydrophobic drug can be used without particular limitation as long as it is a drug that exhibits hydrophobicity, specifically, μ-oxo-FeSalen, Niclosamide, Metformine, Fluticasone, and Cyclosporine ( Cyclosporine, Venalfaxin, Sumatriptan, Nifedipine, Leuprolide, Salmeterol, Divalproex, Diclofenac, Gosereline , Dudesonide, Taxol, Cremophor, and Doxorubicin, but is not limited thereto. In one embodiment of the present invention, the hydrophobic drug may be μ-oxo-FeSalen or niclosamide.
본 발명의 일 실시예로서, 본 발명의 지페노사이드 LXXV를 포함하는 미셀 입자는 소수성 약물로 μ-oxo-FeSalen 또는 니클로사마이드를 포함할 수 있다.As an example of the present invention, the micellar particles containing gyphenoside LXXV of the present invention may contain μ-oxo-FeSalen or niclosamide as a hydrophobic drug.
또한, 본 발명의 미셀 입자는 내부에 프로바이오틱스를 포함할 수 있다. Additionally, the micelle particles of the present invention may contain probiotics therein.
본 발명의 미셀 입자는 내부에 포함되는 프로바이오틱스의 종류나 함량 등에 따라 다양한 크기를 나타낼 수 있다. 구체적으로 미셀 입자 내부에 프로바이오틱스를 포함하는 경우 본 발명의 미셀 입자는 마이크로 크기일 수 있으나, 이에 한정하지 않는다. 상기 내부에 프로바이오틱스를 포함하는 미셀 입자가 마이크로 크기의 미셀 마이크로 입자인 경우 평균 입경은 1μm 내지 900μm일 수 있다.The micelle particles of the present invention may have various sizes depending on the type or content of probiotics contained therein. Specifically, when probiotics are included inside the micelle particles, the micelle particles of the present invention may have a micro size, but are not limited thereto. If the micelle particles containing probiotics therein are micro-sized micelle micro-particles, the average particle diameter may be 1 μm to 900 μm.
내부에 프로바이오틱스를 포함한 본 발명의 미셀 입자는 표면적이 크므로 프로바이오틱스의 운반율 및 안정성이 개선될 수 있다. 또한 작은 입자 크기로 인해 유익균에 의해 쉽게 인지되거나, 혈류 내에서 신속히 용해되어 세포 또는 조직 특정적으로 표적에 도달할 수 있다.The micellar particles of the present invention containing probiotics inside have a large surface area, so the transport rate and stability of the probiotics can be improved. Additionally, due to the small particle size, it can be easily recognized by beneficial bacteria or quickly dissolved in the bloodstream to reach cells or tissue-specific targets.
본 발명에 있어서 프로바이오틱스는, 프로바이오틱스에 해당하면 특별한 제한 없이 사용할 수 있으며, 구체적으로 GRAS(generally recognized as safe) 등재 균주, 보다 구체적으로 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtillis), 락토바실러스 플란타럼(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum), 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei), 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum), 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 비피도박테리움 아니말리스(Bifidobacterium animalis), 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum), 락토바실러스 불가리쿠스(Lactobacillus bulgaricus) 및 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei)로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.In the present invention, probiotics can be used without particular restrictions as long as they are probiotics, and are specifically GRAS (generally recognized as safe) listed strains, more specifically Bacillus subtilis and Lactobacillus plantarum. ), Lactobacillus fermentum , Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus paracasei, Bifidobacterium longum , Lactobacillus acidophilus , Bifidobacterium animalis , Bifidobacterium bifidum, Lactobacillus bulgaricus , and Lactobacillus casei. It is not limited.
본 발명의 미셀 입자는 소수성 코어 및 친수성의 쉘로 이루어진 미셀(micelle) 구조를 가질 수 있으며, 이러한 구조적 특징으로 인하여 수용성 및 체내 흡수율이 향상될 수 있다. 이와 같이 향상된 수용성 및 체내 흡수율로 인하여 진세노사이드 및/또는 그 내부에 포함된 약물이나 프로바이오틱스를 효과적으로 전달하는데 유용하다.The micellar particles of the present invention may have a micelle structure consisting of a hydrophobic core and a hydrophilic shell, and these structural features can improve water solubility and absorption in the body. Due to this improved water solubility and absorption rate in the body, it is useful for effectively delivering ginsenoside and/or drugs or probiotics contained therein.
또한, 본 발명의 미셀 입자는 장기간에 걸쳐 분해(disassembly)됨으로써 체내에서 진세노사이드 및/또는 그 내부에 적재된 약물이 서서히 흡수될 수 있게 할 수 있다. 즉, 본 발명의 미셀 입자는 체내 흡수율은 향상시키면서도 그 흡수는 서서히 이루어지도록 함으로써, 진세노사이드 및/또는 그 내부에 적재된 소수성 약물 자체의 흡수율은 개선하면서도 독성은 저감하는 효과를 제공할 수 있다.In addition, the micelle particles of the present invention can be disassembled over a long period of time, allowing ginsenoside and/or the drug loaded therein to be slowly absorbed into the body. In other words, the micelle particles of the present invention improve the absorption rate in the body while allowing the absorption to occur slowly, thereby improving the absorption rate of the ginsenoside and/or the hydrophobic drug itself loaded therein, while providing the effect of reducing toxicity. .
내부에 소수성 약물을 포함하는 본 발명의 미셀 입자는 분해(disassembly)시 진세노사이드 그 자체 및 내부에 포함된 약물에 의한 병용 약물 효과 기전을 나타낼 수 있다.The micellar particles of the present invention containing a hydrophobic drug inside can exhibit a combined drug effect mechanism by ginsenoside itself and the drug contained therein upon disassembly.
상기 미셀 입자는 외부에 단일 또는 다중의 코팅층이 형성될 수 있으며, 구체적으로는 단일 또는 2 내지 5중의 코팅층이 형성될 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.The micelle particles may have a single or multiple coating layers formed on the outside, and specifically, a single or 2 to 5 coating layers may be formed, but the present invention is not limited thereto.
상기 코팅층은 목적에 따라 히알루론산(hyaluronic acid), 아르긴산(alginic acid) 등과 같은 산(acid); 폴리에틸렌(polyethylene), 폴리펩티드(polypeptide), 유드라짓 S-100(Eudragit S-100, ES-100) 등과 같은 폴리머; 글루코오스(glucose), 수크로오스(sugrose) 등과 같은 당류; 및 금(gold), 은(silver) 등과 같은 금속으로부터 선택되는 1종 이상으로 형성될 수 있으나 이에 한정하지 않는다. 본 발명의 일 실시예로서 상기 코팅층은 아르긴산 및/또는 유드라짓 S-100으로 형성될 수 있다.Depending on the purpose, the coating layer may contain acids such as hyaluronic acid, alginic acid, etc.; Polymers such as polyethylene, polypeptide, Eudragit S-100, ES-100, etc.; Sugars such as glucose, sucrose, etc.; And it may be formed of one or more types selected from metals such as gold, silver, etc., but is not limited thereto. As an embodiment of the present invention, the coating layer may be formed of alginic acid and/or Eudragit S-100.
일례로서 본 발명의 미셀 입자에는 장용성 코팅층이 형성될 수 있다. 장용성 코팅층이 형성된 미셀 입자는 장내 부위까지 보다 효과적으로 전달될 수 있다.As an example, an enteric coating layer may be formed on the micelle particles of the present invention. Micellar particles with an enteric coating layer can be delivered more effectively to the intestinal area.
본 발명은 상기 미셀 입자를 포함하는 약물 전달체를 제공한다.The present invention provides a drug delivery vehicle containing the above micelle particles.
또한 본 발명은 상기 미셀 입자를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.Additionally, the present invention provides a pharmaceutical composition containing the micelle particles.
본 발명의 미셀 입자는 양친매성 진세노사이드를 포함하며, 양친매성 진세노사이드 그 자체가 나타내는 약리적 효과를 나타낼 수 있다.The micelle particles of the present invention contain an amphipathic ginsenoside and can exhibit the pharmacological effects of the amphipathic ginsenoside itself.
일례로서, 진세노사이드는 NLRP3 인플라마좀(inflammasone) 억제 활성을 나타내어 인플라마좀 매개 염증 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있는 바, 진세노사이드를 포함하는 본 발명의 미셀 입자는 그 자체로 인플라마좀 매개 염증 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 상기 인플라마좀 매개 염증 질환은 자가 염증성 질환, 신경 염증성 질환 및 대사성 질환으로부터 선택된 1종 이상의 질환일 수 있다.As an example, ginsenoside exhibits NLRP3 inflammasome (inflammasone) inhibitory activity and can be used for the prevention or treatment of inflammasome-mediated inflammatory diseases, and the micelle particles of the present invention containing ginsenoside are themselves effective in suppressing inflammation. It can be useful in the prevention or treatment of ramasome-mediated inflammatory diseases. The inflammasome-mediated inflammatory disease may be one or more diseases selected from autoinflammatory diseases, neuroinflammatory diseases, and metabolic diseases.
구체적으로, 상기 자가 염증성 질환은 머클-웰스 증후군(Muckle-Wells syndrome; MWS), 성인성 지연성 자가면역 당뇨병(LADA), 가족성 한랭 자가면역성 증후군(FCAS), 크리오피린-관련 주기성 증후군(CAPS), 신생아-발병 다기관 염증성 증후군(NOMID), 만성 영아 신경 피부 관절(CINCA) 증후군, 가족성 지중해열(FMF), 전신 발병 소아 특발성 관절염(SJIA), 소아 류마티스 관절염, 성인 류마티스 관절염, 건식 연령관련 황반변성(DRY AMB), 아토피성 피부염 및 건선으로부터 선택된 1종 이상의 질환일 수 있다. 상기 신경 염증성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 루게릭병, 크로이츠펠트야콥병, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 증후군, 미만성루이소체병, 백색질뇌염, 측두엽간질 및 염증성 척추손상으로부터 선택된 1종 이상의 질환일 수 있다. 상기 대사성 질환은 비만, 제2형 당뇨병, 고지혈증, 고콜레스테롤증, 죽상동맥경화증, 비알코올성지방간(NAFLD) 및 비알코올성지방간염(NASH)으로부터 선택된 1종 이상의 질환일 수 있다. Specifically, the autoinflammatory diseases include Muckle-Wells syndrome (MWS), delayed autoimmune diabetes of adults (LADA), familial cold autoimmune syndrome (FCAS), and cryopyrin-related periodic syndrome (CAPS). ), neonatal-onset multisystem inflammatory syndrome (NOMID), chronic infant neurocutaneous-articular (CINCA) syndrome, familial Mediterranean fever (FMF), systemic-onset juvenile idiopathic arthritis (SJIA), juvenile rheumatoid arthritis, adult rheumatoid arthritis, dry age-related It may be one or more diseases selected from macular degeneration (DRY AMB), atopic dermatitis, and psoriasis. The neuroinflammatory disease may be one or more diseases selected from Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, Lou Gehrig's disease, Creutzfeldt-Jakob disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral syndrome, diffuse Lewy body disease, leukoencephalitis, temporal lobe epilepsy, and inflammatory spinal cord injury. there is. The metabolic disease may be one or more diseases selected from obesity,
본 발명의 미셀 입자를 포함하는 약학 조성물은 비알코올성지방간염(NASH) 및 건식 연령관련 황반변성(DRY AMD)으로부터 선택되는 1종 이상 질환의 예방 또는 치료용일 수 있다. The pharmaceutical composition containing the micellar particles of the present invention may be used for the prevention or treatment of one or more diseases selected from non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and dry age-related macular degeneration (DRY AMD).
또한 일례로서, 진세노사이드는 항암 활성을 나타내어 암의 예방 또는 치료에 사용될 수 있는 바, 진세노사이드를 포함하는 본 발명의 미셀 입자는 그 자체로 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.Also, as an example, ginsenosides exhibit anti-cancer activity and can be used for the prevention or treatment of cancer, and the micellar particles of the present invention containing ginsenosides can themselves be usefully used for the prevention or treatment of cancer.
본 발명은 내부에 소수성 약물을 포함하는 미셀 입자를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은 미셀 입자에 포함된 소수성 약물의 종류에 따라 다양한 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.The present invention provides a pharmaceutical composition comprising micellar particles containing a hydrophobic drug therein. The pharmaceutical composition can be useful for preventing or treating various diseases depending on the type of hydrophobic drug contained in the micelle particles.
구체적으로 본 발명의 일 실시예로서 항암제인 μ-oxo-FeSalen를 포함하는 미셀 입자는 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.Specifically, as an example of the present invention, micelle particles containing μ-oxo-FeSalen, an anticancer agent, can be usefully used in the prevention or treatment of cancer.
구체적으로 본 발명의 일 실시예로서 니클로사마이드를 포함하는 미셀 입자는 코로나바이러스감염증-19(COVID-19)의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.Specifically, as an embodiment of the present invention, micellar particles containing niclosamide can be usefully used in the prevention or treatment of coronavirus infection-19 (COVID-19).
본 발명은 상기 미셀 입자를 포함하는 프리바이오틱스 조성물을 제공한다.The present invention provides a prebiotic composition containing the above micelle particles.
본 발명의 미셀 입자는 유산균의 성장을 촉진할 수 있는 바, 프리바이오틱스로 유용하게 사용될 수 있다.The micelle particles of the present invention can promote the growth of lactic acid bacteria and can be usefully used as prebiotics.
본 발명은 내부에 프로바이오틱스를 포함하는 미셀 입자를 포함하는 신바이오틱스 조성물을 제공한다.The present invention provides a synbiotic composition comprising micellar particles containing probiotics therein.
본 발명의 미셀 입자는 프리바이오틱스로 유용하게 사용될 수 있는 바, 상기 입자의 내부에 프로바이오틱스를 포함하는 경우 신바이오틱스로 유용하게 사용될 수 있다.The micellar particles of the present invention can be usefully used as prebiotics, and if the particles contain probiotics inside, they can be usefully used as synbiotics.
본 발명의 약물 전달체 및 조성물의 투여 경로는 특별히 한정하지 않으며, 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 또는 비경구 투여할 수 있다. 상기 비경구 투여는 피내 주사, 피하 주사, 근육 주사, 정맥 주사, 복강 내 주사 등 주사 투여되는 것일 수 있다. 본 발명의 약물 전달체 및 조성물은 이에 포함된 미셀 입자 내부의 소수성 약물 또는 프로바이오틱스의 종류 등에 따라 그 투여 경로를 적절하게 선택할 수 있다.The route of administration of the drug delivery system and composition of the present invention is not particularly limited, and may be administered orally or parenterally according to the desired method. The parenteral administration may be administered by injection, such as intradermal injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, intravenous injection, or intraperitoneal injection. The administration route of the drug delivery system and composition of the present invention can be appropriately selected depending on the type of hydrophobic drug or probiotic contained within the micelle particles.
상기 약물 전달체 및 조성물은 서방출 제제일 수 있고, 상기 조성물의 약물 방출율은 투여 후 10시간 동안 80% 이하, 70% 이하, 65% 이하 또는 60% 이하일 수 있으나 이에 한정하지 않는다.The drug carrier and composition may be a sustained-release preparation, and the drug release rate of the composition may be 80% or less, 70% or less, 65% or less, or 60% or less for 10 hours after administration, but is not limited thereto.
본 발명의 약물 전달체 및 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 적절하게 조절할 수 있다.The dosage of the drug delivery system and composition of the present invention can be appropriately adjusted depending on the patient's weight, age, gender, health condition, diet, administration time, administration method, excretion rate, and severity of disease.
본 발명의 약물 전달체 및 약학 조성물은 투여를 위해서 미셀 입자 외에 약학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 더 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체로는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤 및 에탄올로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 패치제, 액제, 환약, 캡슐, 과립, 정제, 좌제 등으로 제제화 될 수 있다. 이들 제제는 당 분야에서 제제화에 사용되는 통상의 방법 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법으로 제조될 수 있으며 적재된 약물의 종류에 따라, 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 다양한 제제로 제제화 될 수 있다.The drug carrier and pharmaceutical composition of the present invention may further include one or more pharmaceutically acceptable carriers in addition to micelle particles for administration. As a pharmaceutically acceptable carrier, one or more types selected from saline solution, sterilized water, Ringer's solution, buffered saline solution, dextrose solution, maltodextrin solution, glycerol, and ethanol can be used. Antioxidants, buffer solutions, and bacteriostatic agents may be used as necessary. Other common additives such as can be added. In addition, diluents, dispersants, surfactants, binders, and lubricants can be additionally added to formulate injectable formulations such as aqueous solutions, suspensions, emulsions, etc., pills, capsules, granules, or tablets. Accordingly, the composition of the present invention can be formulated into patches, solutions, pills, capsules, granules, tablets, suppositories, etc. These preparations can be prepared by conventional methods used for formulation in the art or by methods disclosed in Remington's Pharmaceutical Science (latest edition), Mack Publishing Company, Easton PA, and can be prepared according to the type of drug loaded and each disease. Alternatively, it can be formulated into various preparations depending on the ingredients.
또한 본 발명은 하기 단계를 포함하는 양친매성 진세노사이드를 포함하는 미셀 입자 제조 방법을 제공한다:The present invention also provides a method for producing micellar particles containing amphipathic ginsenosides comprising the following steps:
(a) 양친매성 진세노사이드와 제1 용매의 혼합물을 제2 용매와 혼합하는 단계;(a) mixing a mixture of an amphipathic ginsenoside and a first solvent with a second solvent;
(b) 상기 단계 (a)에서 생성된 혼합 용액에서 수용성 층을 분리하는 단계; 및(b) separating the water-soluble layer from the mixed solution produced in step (a); and
(c) 상기 단계 (b)에서 분리된 수용성 층으로부터 상기 미셀 입자를 정제하는 단계.(c) purifying the micelle particles from the water-soluble layer separated in step (b).
상기 단계 (a)는 진세노사이드와 제1 용매의 혼합물을 제2 용매에 첨가하는 것일 수 있으며, 이 경우 층 전환이 일어나면서 본 발명의 미셀 입자를 보다 효율적으로 제조할 수 있다.Step (a) may be adding a mixture of ginsenoside and the first solvent to the second solvent. In this case, layer conversion occurs, allowing the micelle particles of the present invention to be more efficiently produced.
상기 단계 (a)에서 생성된 혼합 용액은 수용성 층과 지용성 층으로 층분리가 일어날 수 있다. 수용성 층과 지용성 층으로 층분리가 일어날 수 있도록 제1 용매 및 제2 용매를 적절하게 선택하여 사용할 수 있다.The mixed solution produced in step (a) may be separated into a water-soluble layer and an oil-soluble layer. The first and second solvents may be appropriately selected and used so that layer separation into a water-soluble layer and an oil-soluble layer can occur.
상기 단계 (a)에서 제1 용매 1mL 당 진세노사이드 0.1mg 내지 100mg의 비율로 혼합할 수 있다. 본 발명의 일 실시예로서, 제1 용매 1mL 당 진세노사이드 1mg을 혼합할 수 있다.In step (a), ginsenoside may be mixed at a ratio of 0.1 mg to 100 mg per 1 mL of the first solvent. As an example of the present invention, 1 mg of ginsenoside can be mixed per 1 mL of the first solvent.
상기 단계 (c)는 pH 5.5 내지 pH 7.5의 투석액으로 투석(dialysis)하여 유리(free) 진세노사이드를 제거하는 것일 수 있다. 상기 투석액으로는 탈이온수를 사용할 수 있으나 이에 한정하지 않는다.Step (c) may be to remove free ginsenosides by dialysis with a dialysate of pH 5.5 to pH 7.5. Deionized water can be used as the dialysate, but is not limited thereto.
본 발명의 제조 방법은 상기 단계 (c) 이후에, 상기 단계 (c)에서 정제된 미셀 입자를 건조하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 건조는 동결 건조일 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.The production method of the present invention may further include the step of drying the micelle particles purified in step (c) after step (c). The drying may be freeze drying, but is not limited thereto.
본 발명의 미셀 입자는 내부에 소수성 약물을 포함하도록 제조할 수 있다. 이 경우 미셀 입자 제조 방법은 구체적으로, 상기 단계 (c)가 상기 단계 (b)에서 분리된 수용성 층과 소수성 약물과 제3 용매의 혼합물을 혼합하는 단계(단계 (c-1)); 및 상기 단계 (c-1)에서 생성된 혼합 용액에서 미셀 입자를 정제하는 단계(단계 (c-2))를 포함한다.The micelle particles of the present invention can be manufactured to contain a hydrophobic drug inside. In this case, the method for producing micelle particles specifically includes the step (c) of mixing the water-soluble layer separated in step (b) with a mixture of a hydrophobic drug and a third solvent (step (c-1)); and purifying micelle particles from the mixed solution produced in step (c-1) (step (c-2)).
또한, 상기 단계 (c-2)는 상기 단계 (c-1)에서 생성된 혼합 용액에 물리적 충격을 가하고 미셀 입자를 정제하는 것일 수 있다.Additionally, step (c-2) may involve applying physical shock to the mixed solution produced in step (c-1) and purifying the micelle particles.
이때 상기 물리적 충격은 특별히 제한되는 것은 아니나 교반 또는 초음파 처리일 수 있다. 상기 물리적 충격은 일례로서 1회 이상, 10 내지 30분간 교반 또는 초음파 처리하는 것일 수 있다. 이러한 물리적 충격을 가함으로써, 제조된 미셀 입자가 내부에 약물을 잘 포함할 수 있도록 한다.At this time, the physical impact is not particularly limited but may be stirring or ultrasonic treatment. For example, the physical shock may be stirring or ultrasonic treatment one or more times for 10 to 30 minutes. By applying this physical impact, the prepared micelle particles are able to contain the drug well inside.
상기 단계 (c-1)에서 소수성 약물 1mg 당 제3 용매 0.1 내지 100mL를 혼합할 수 있다. 본 발명의 일 실시예로서 상기 소수성 약물 1mg 당 제3 용매 1mL를 혼합할 수 있다.In step (c-1), 0.1 to 100 mL of the third solvent may be mixed per 1 mg of the hydrophobic drug. As an example of the present invention, 1 mL of the third solvent may be mixed per 1 mg of the hydrophobic drug.
본 발명의 미셀 입자는 내부에 프로바이오틱스를 포함하도록 제조할 수 있다. 이 경우 미셀 입자 제조 방법은 상기 소수성 약물을 포함하는 미셀 입자 제조 방법과 동일한 방법을 이용하되, 소수성 약물 대신 프로바이오틱스를 사용하여 제조하는 것일 수 있다.The micellar particles of the present invention can be manufactured to contain probiotics inside. In this case, the method for producing micelle particles may be the same as the method for producing micelle particles containing a hydrophobic drug, but using probiotics instead of the hydrophobic drug.
상기 제1 용매 및 상기 제3 용매는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. 상기 제1 용매 및 상기 제3 용매는 특별히 한정되는 것은 아니나, 각각 독립적으로 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올, 글리세롤, 부틸렌글라이콜, 다이프로필렌글라이콜, 플로필렌글라이콜, 메틸프로판다이올 및 PBS(Phosphate buffered saline)와 같은 염의 수용액 중 선택되는 1종 이상을 포함할 수 있다. 상기 탄소수 1 이상 4 이하의 알코올은 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, iso-부탄올, sec-부탄올 또는 tert-부탄올 일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 제1 용매 및 제3 용매는 에탄올일 수 있다.The first solvent and the third solvent may be the same or different from each other. The first solvent and the third solvent are not particularly limited, but are each independently selected from water, alcohol having 1 to 4 carbon atoms, glycerol, butylene glycol, dipropylene glycol, propylene glycol, and methyl propane die. It may include one or more types selected from aqueous salt solutions such as salt and PBS (Phosphate buffered saline). The alcohol having 1 to 4 carbon atoms may be methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, iso-butanol, sec-butanol, or tert-butanol. In one embodiment of the present invention, the first solvent and the third solvent may be ethanol.
상기 제2 용매는 특별히 한정하는 것은 아니나, 식물성 오일일 수 있다. 예를 들어, 지용성 용매는 아보카도오일, 아몬드 오일, 스위트아몬드오일, 비터아몬드오일, 올리브오일, 세사미(참깨)오일, 라이스브랜오일, 홍화오일, 대두유, 콘오일, 카눌라오일, 애프리코트커넬오일, 피치커넬오일, 팜커넬오일, 팜오일, 피마자오일, 해바라기씨오일, 포도씨오일, 목화씨오일, 코코넛오일, 동백오일, 복숭아씨오일, 살구씨오일 대두유, 올리브유, 포도씨유, 카놀라유 및 콘오일 중 선택되는 1종 이상의 식용 오일일 수 있다. 예를 들어, 상기 지용성 용매는 콘오일일 수 있다. 본 발명의 일 실시예로서, 인체에 독성이 없는 식용 용매를 제2 용매로 사용함으로써, 높은 안전성을 갖고 생체 독성이 없으면서도 안정성이 향상된 진세노사이드를 포함하는 미셀 입자 및 이를 포함하는 약물 전달체 또는 조성물을 제조할 수 있다.The second solvent is not particularly limited, but may be vegetable oil. For example, fat-soluble solvents include avocado oil, almond oil, sweet almond oil, bitter almond oil, olive oil, sesame oil, rice bran oil, safflower oil, soybean oil, corn oil, canula oil, and apricot kernel. Oil, peach kernel oil, palm kernel oil, palm oil, castor oil, sunflower seed oil, grape seed oil, cotton seed oil, coconut oil, camellia oil, peach seed oil, apricot seed oil, soybean oil, olive oil, grape seed oil, canola oil and corn oil. It may be one or more edible oils selected from among. For example, the oil-soluble solvent may be corn oil. As an embodiment of the present invention, by using an edible solvent that is not toxic to the human body as a second solvent, micelle particles containing ginsenosides with improved stability and no biotoxicity with high safety, and a drug carrier containing the same, or A composition can be prepared.
상기 제1 용매 및 제2 용매는 양친매성 진세노사이드와 제1 용매의 혼합물을 제2 용매와 혼합하였을 때 생성된 혼합 용액이 수용성 층 및 지용성 층으로 층분리가 일어날 수 있도록 하는 용매일 수 있다.The first solvent and the second solvent may be a solvent that allows the mixed solution produced when the mixture of the amphipathic ginsenoside and the first solvent is mixed with the second solvent to separate into a water-soluble layer and an oil-soluble layer. .
본 발명은 상기 미셀 입자 제조 방법으로 제조된 양친매성 진세노사이드를 포함하는 미셀 입자를 제공한다.The present invention provides micelle particles containing an amphipathic ginsenoside prepared by the above micelle particle preparation method.
본원 명세서에 기재된 양친매성 진세노사이드를 포함하는 미셀 입자, 이를 포함하는 조성물 및 이들의 제조 방법에 대한 설명은, 서로 모순되지 않는 한 어느 하나에 기재된 설명이 다른 하나에도 동일하게 적용될 수 있다.Descriptions of the micellar particles containing amphipathic ginsenoside, compositions containing the same, and methods for producing the same described in the specification herein may be equally applied to the other as long as they do not contradict each other.
본 발명의 미셀 입자는 양친매성 진세노사이드가 자기 조립에 의해 형성되므로, 높은 안전성과 적은 생체 독성을 나타낸다. 또한 다량의 유기 용매를 사용해야 하는 기존의 미셀 입자 제조 방법 대비 환경 친화적으로 제조될 수 있다.Since the micelle particles of the present invention are formed by self-assembly of amphipathic ginsenosides, they exhibit high safety and low biotoxicity. Additionally, it can be manufactured in an environmentally friendly manner compared to existing micelle particle manufacturing methods that require the use of large amounts of organic solvents.
또한, 본 발명의 미셀 입자는 수용성 및 체내 흡수율이 향상되어 우수한 유효성을 가지고, 적재된 약물 또는 프로바이오틱스 등을 보다 효과적으로 전달할 수 있다.In addition, the micellar particles of the present invention have excellent effectiveness due to improved water solubility and absorption in the body, and can deliver loaded drugs or probiotics more effectively.
또한, 본 발명의 미셀 입자는 우수한 수용성 및 체내 흡수율을 가지면서도 흡수가 서서히 진행됨으로써 진세노사이드 및/또는 약물의 체내 독성 저감 효과를 제공할 수 있다.In addition, the micelle particles of the present invention have excellent water solubility and absorption rate in the body, and the absorption progresses slowly, thereby providing the effect of reducing the toxicity of ginsenosides and/or drugs in the body.
또한, 다양한 종류의 소수성 약물 또는 프로바이오틱스를 포함하는, 다기능성 미셀 입자를 제공할 수 있다. 미셀 입자에 다른 약물을 적재하는 경우 입자 자체의 약물 효과 및 적재된 약물의 효과를 통한 이중(dual)의 약물 방출 효과를 가지므로 병용 약물 효과 기전(synergistic mode of action, S-MOA)을 제공할 수 있다.Additionally, multifunctional micelle particles containing various types of hydrophobic drugs or probiotics can be provided. When loading other drugs into micelle particles, it has a dual drug release effect through the drug effect of the particle itself and the effect of the loaded drug, providing a synergistic mode of action (S-MOA). You can.
또한, 미셀 입자 및 이를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법은 독성이 강한 용매, 시약 및 고가의 합성 장비가 필요하지 않으며, 환경 친화적인 방법으로 미셀 입자 및 이를 포함하는 약학 조성물을 제조할 수 있다.In addition, the method for producing micelle particles and pharmaceutical compositions containing them does not require highly toxic solvents, reagents, or expensive synthesis equipment, and the micelle particles and pharmaceutical compositions containing them can be manufactured in an environmentally friendly manner.
도 1은 본 발명의 미셀 입자 제조 방법을 개략하여 도시한 도면이다.
도 2는 본 발명의 약물을 적재한 미셀 입자 제조 방법을 개략하여 도시한 도면이다.
도 3은 제조예 1 및 4에 따라 제조된 미셀 입자의 UV-Vis 흡광 스펙트럼 흡광도 그래프이다.
도 4는 제조예 2에 따라 제조된 미셀 입자의 (a) 입도 분포 그래프, (b) 제타 전위 분포 그래프이다.
도 5는 제조예 3에 따라 제조된 미셀 입자의 (a) 입도 분포 그래프, (b) 제타 전위 분포 그래프이다.
도 6은 제조예 4에 따라 제조된 미셀 입자의 입도 분포 그래프이다.
도 7는 제조예 4에 따라 제조된 미셀 입자의 제타 전위 분포 그래프이다.
도 8은 (a) 제조예 1에 따라 제조된 미셀 입자, (b) 제조예 4에 따라 제조된 미셀 입자, (c) 제조예 5에 따라 제조된 미셀 입자의 TEM 사진이다.
도 9는 본 발명의 미셀 입자의 약물 전달 효과를 확인한 그래프이다.
도 10은 제조예 1에 따라 제조된 미셀 입자의 in vitro 세포 독성 평가에 대한 결과 그래프이다.
도 11은 제조예 5에 따라 제조된 미셀 입자의 in vitro 세포 독성 평가에 대한 결과 그래프이다.
도 12는 본 발명의 미셀 입자의 in vivo 단회투여 독성 평가에 대한 결과 그래프이다.
도 13은 본 발명의 미셀 입자의 in vivo 2주투여 독성 평가에 대한 결과(체중 측정) 그래프이다.
도 14는 본 발명의 미셀 입자의 in vivo 2주투여 독성 평가에 대한 결과(혈액검사) 그래프이다.
도 15는 본 발명의 미셀 입자의 항염증 효과를 확인한 그래프이다.
도 16은 본 발명의 미셀 입자의 프리바이오틱스 효과를 확인한 그래프이다.Figure 1 is a diagram schematically showing the method for producing micelle particles of the present invention.
Figure 2 is a diagram schematically showing a method for producing drug-loaded micelle particles of the present invention.
Figure 3 is a UV-Vis absorption spectrum absorbance graph of micelle particles prepared according to Preparation Examples 1 and 4.
Figure 4 shows (a) a particle size distribution graph and (b) a zeta potential distribution graph of micelle particles prepared according to Preparation Example 2.
Figure 5 is (a) a particle size distribution graph and (b) a zeta potential distribution graph of micelle particles prepared according to Preparation Example 3.
Figure 6 is a particle size distribution graph of micelle particles prepared according to Preparation Example 4.
Figure 7 is a zeta potential distribution graph of micelle particles prepared according to Preparation Example 4.
Figure 8 shows (a) micelles prepared according to Preparation Example 1. TEM images of particles, (b) micelle particles prepared according to Preparation Example 4, and (c) micelle particles prepared according to Preparation Example 5.
Figure 9 is a graph confirming the drug delivery effect of the micelle particles of the present invention.
Figure 10 is a graph showing the results of in vitro cytotoxicity evaluation of micelle particles prepared according to Preparation Example 1.
Figure 11 is a graph showing the results of in vitro cytotoxicity evaluation of micelle particles prepared according to Preparation Example 5.
Figure 12 is a graph showing the results of the in vivo single-dose toxicity evaluation of the micellar particles of the present invention.
Figure 13 is a graph of the results (body weight measurement) of the toxicity evaluation of the micelle particles of the present invention after 2 weeks of administration in vivo .
Figure 14 is a graph of the results (blood test) of the toxicity evaluation of the micelle particles of the present invention after 2 weeks of administration in vivo .
Figure 15 is a graph confirming the anti-inflammatory effect of the micelle particles of the present invention.
Figure 16 is a graph confirming the prebiotic effect of the micelle particles of the present invention.
이하, 본 발명을 실시예를 이용하여 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서 본 발명은 하기 실시예에 의해 한정되지 않으며, 다양하게 수정 및 변경될 수 있다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail using examples. However, the following examples are for illustrating the present invention, and the present invention is not limited by the following examples and may be modified and changed in various ways.
<제조예><Manufacturing example>
제조예 1. 양친매성 진세노사이드를 포함하는 미셀 입자 제조(1)Preparation Example 1. Preparation of micelle particles containing amphipathic ginsenoside (1)
지페노사이드 LXXV(Gyp 75, 순도 98% 이상) 1 내지 30 mg을 에탄올 1 mL에 녹인 후 콘 오일(corn oil) 1 mL가 들어있는 바이알에 분주 후 4분간 교반(40rpm) 하였다. 층 전환된 상층액(수용성 층, 미셀 입자 Gyp 75_MP 형성)을 피펫을 이용하여 조심스럽게 분리하였다. 이후 Dialysis bag(MWCO(Molecular weight cut-off) 6,000 ~ 8,000)에 넣어 PBS(pH 7.2) 조건에서 반응하지 않은 유리(free) 진세노사이드를 제거하였다(150 rpm, 12h).1 to 30 mg of gyphenoside LXXV (
투석(dialysis) 후 UV-VIS 분광광도계(UV-VIS spectroscopy, NB1-A-190104, Microdigital co., Korea), 투과전자현미경(Transmission Electron Microscope, TEM, Talos L120C, FEI, Czech)으로 입자 흡광도, 형상 및 크기를 확인하였다(도 3 및 도 6(a)).After dialysis, particle absorbance, The shape and size were confirmed (Figures 3 and 6(a)).
도 3 및 도 8(a)로부터 본 발명의 미셀 입자가 형성된 것을 확인할 수 있었다. 구체적으로, 유리(free) 진세노사이드 대비 본 발명의 미셀 입자의 경우 콜로이드 입자(colloid particle)에 의해 350nm 내지 600nm 영역에서 흡수 피크를 나타내고, 제조된 미셀 입자는 약 200nm의 미셀 나노 입자인 것을 알 수 있었다. From Figures 3 and 8(a), it was confirmed that micelle particles of the present invention were formed. Specifically, compared to free ginsenoside, the micelle particles of the present invention show an absorption peak in the region of 350 nm to 600 nm due to colloid particles, and the manufactured micelle particles are found to be micelle nanoparticles of about 200 nm. I was able to.
제조예 2. 양친매성 진세노사이드를 포함하는 미셀 입자 제조 (2)Preparation Example 2. Preparation of micelle particles containing amphipathic ginsenoside (2)
상기 제조예 1에서 지페노사이드 LXXV 대신 진세노사이드 Rg3를 이용한 것을 제외하고, 동일한 방법을 이용하여 진세노사이드 Rg3 미셀 입자를 제조하고, 크기 및 콜로이드 안정성(제타전위, Zeta Potential)을 확인하였다(도 4).Ginsenoside Rg3 micelle particles were prepared using the same method, except that ginsenoside Rg3 was used instead of gyphenoside LXXV in Preparation Example 1, and the size and colloidal stability (Zeta Potential) were confirmed (Zeta Potential) Figure 4).
도 4로부터 DLS(dynamic light scattering) 측정 결과 약 200 내지 300nm의 크기를 보이는 것이 확인되며, -80 mV 수준의 제타전위를 나타내어 안정적인 미셀 입자를 유지하는 것을 확인하였다.From Figure 4, dynamic light scattering (DLS) measurement results confirm that the size is approximately 200 to 300 nm, and the zeta potential is at the level of -80 mV, confirming that stable micelle particles are maintained.
제조예 3. 양친매성 진세노사이드를 포함하는 미셀 입자 제조 (3)Preparation Example 3. Preparation of micelle particles containing amphipathic ginsenoside (3)
상기 제조예 1에서 지페노사이드 LXXV 대신 진세노사이드 Rg5를 이용한 것을 제외하고, 동일한 방법을 이용하여 진세노사이드 Rg5 미셀 입자를 제조하고, 크기 및 콜로이드 안정성(제타전위, Zeta Potential)을 확인하였다(도 5).Ginsenoside Rg5 micelle particles were prepared using the same method, except that ginsenoside Rg5 was used instead of gyphenoside LXXV in Preparation Example 1, and the size and colloidal stability (Zeta Potential) were confirmed (Zeta Potential) Figure 5).
도 5로부터 DLS(dynamic light scattering) 측정 결과 약 200 내지 300nm의 크기를 보이는 것이 확인되며, -70 mV 수준의 제타전위를 나타내어 안정적인 미셀 입자를 유지하는 것을 확인하였다.As a result of FIG. 5, dynamic light scattering (DLS) measurement results confirm that the size is approximately 200 to 300 nm, and the zeta potential is at the level of -70 mV, confirming that stable micelle particles are maintained.
제조예 4. 약물을 적재한 미셀 입자 제조 (1)Preparation Example 4. Preparation of drug-loaded micelle particles (1)
지페노사이드 LXXV(Gyp 75, 순도 98% 이상) 1mg을 에탄올 1mL에 녹인 후 콘 오일(corn oil) 1mL가 들어있는 바이알에 분주 후 4분간 교반(40rpm) 하였다. 층 전환된 상층액(수용성 층, 미셀 입자 Gyp 75_MP 형성)을 피펫을 이용하여 조심스럽게 분리하였다. 난용성 항암제인 μ-oxo-FeSalen(FS) 1mg을 에탄올 1mL에 녹인 후 상기 Gyp 75_MP 용액과 혼합하여 초음파를 1분간 가하였다. 이후 Dialysis bag(MWCO 1,000)에 넣고 PBS(pH 7.2) 조건에서 반응하지 않은 유리(free) 진세노사이드를 제거하였다(150 rpm, 12h).1 mg of Zyphenoside LXXV (
투석(dialysis) 후 UV-VIS 분광광도계(UV-VIS spectroscopy, NB1-A-190104, Microdigital co., Korea), 투과전자현미경(Transmission Electron Microscope, TEM, Talos L120C, FEI, Czech), 입자 분석기(particle size analyzer)로 입자의 흡광도, 형상, 크기 및 콜로이드 안정성(제타전위, Zeta Potential)을 확인하였다(도 3, 도 6, 도 7 및 도 8(b)).After dialysis, UV-VIS spectroscopy (NB1-A-190104, Microdigital co., Korea), Transmission Electron Microscope (TEM, Talos L120C, FEI, Czech), particle analyzer ( The absorbance, shape, size, and colloidal stability (Zeta Potential) of the particles were confirmed using a particle size analyzer (Figures 3, 6, 7, and 8(b)).
도 3 및 도 8(b)로부터 본 발명의 약물이 적재된 미셀 입자가 형성된 것을 확인할 수 있었다. 구체적으로, 약물이 적재된 미셀 입자(Gyp 75_MP_FS)의 경우 FS가 나타내는 400nm 및 790nm 영역에서 흡수 피크를 나타내므로 미셀 입자의 내부에 약물이 적재되었음을 확인하였고, 제조된 미셀 입자는 약 200nm의 미셀 나노 입자인 것을 알 수 있었다. 도 6 및 도 7로부터 DLS(dynamic light scattering) 측정 결과 약 200 내지 300nm의 크기를 보이는 것이 확인되며, -87.7 mV 수준의 제타전위를 나타내어 안정적인 미셀 입자를 유지하는 것을 확인하였다. From Figures 3 and 8(b), it was confirmed that micelle particles loaded with the drug of the present invention were formed. Specifically, in the case of the drug-loaded micelle particle (Gyp 75_MP_FS), it was confirmed that the drug was loaded inside the micelle particle as it showed absorption peaks in the 400nm and 790nm regions indicated by FS, and the manufactured micelle particle had a micelle nanometer of about 200nm. It was found that it was a particle. 6 and 7, it was confirmed that dynamic light scattering (DLS) measurements showed a size of about 200 to 300 nm and a zeta potential of -87.7 mV, confirming that stable micelle particles were maintained.
제조예 5. 약물을 적재한 미셀 입자 제조 (2)Preparation Example 5. Preparation of drug-loaded micelle particles (2)
지페노사이드 LXXV(Gyp 75, 순도 98% 이상) 1mg을 에탄올 1mL에 녹인 후 콘 오일(corn oil) 1mL가 들어있는 바이알에 분주 후 4분간 교반(40rpm)하였다. 층 전환된 상층액(수용성 층, 미셀 입자 Gyp 75_MP 형성)을 피펫을 이용하여 조심스럽게 분리하였다. 소수성 약물인 니클로사마이드 1mg을 에탄올 1mL에 녹인 후 상기 Gyp 75_MP 용액과 혼합하여 초음파를 1분간 가하였다. 이후 Dialysis bag(MWCO 1,000)에 넣고 PBS(pH 7.2) 조건에서 반응하지 않은 유리(free) 진세노사이드를 제거하였다(150rpm, 12h).1 mg of gyphenoside LXXV (
투석(dialysis) 후 투과전자현미경(CS corrected Transmission Electron Microscope, Cs-TEM, JEM-ARM200F, JEOL Ltd, Japan)으로 통해 입자의 형상 및 크기를 확인하였다(도 8(c)). After dialysis, the shape and size of the particles were confirmed using a transmission electron microscope (CS corrected Transmission Electron Microscope, Cs-TEM, JEM-ARM200F, JEOL Ltd, Japan) (Figure 8(c)).
도 8(c)로부터 본 발명의 약물이 적재된 미셀 입자가 형성된 것을 확인할 수 있었으며, 제조된 미셀 입자는 약 300nm의 미셀 나노 입자인 것을 알 수 있었다.From Figure 8(c), it was confirmed that micelle particles loaded with the drug of the present invention were formed, and the prepared micelle particles were micelle nanoparticles of about 300 nm.
제조예 6. 프로바이오틱스를 적재한 미셀 입자 제조Preparation Example 6. Preparation of micelle particles loaded with probiotics
진세노사이드 Rg3(Rg3, 순도 98% 이상) 1mg을 에탄올 1 mL에 녹인 후 콘 오일(corn oil) 2mL가 들어있는 바이알에 분주 후 4분간 교반(40rpm)하였다. 층 전환된 상층액(수용성 층, 미셀 입자 Rg3 75_MP 형성)을 피펫을 이용하여 조심스럽게 분리하였다. 유산균 용액(락토바실러스 플란타럼(Lactobacillus plantarum), CFU: 1×107/mL) 2 mL를 상기 Rg3 75_MP 용액과 혼합하여 초음파를 1분간 가하였다. 이후 Dialysis bag(MWCO 1,000)에 넣고 PBS(pH 7.2) 조건에서 반응하지 않은 유리(free) 진세노사이드를 제거하였다(150rpm, 12h).1 mg of ginsenoside Rg3 (Rg3, purity 98% or more) was dissolved in 1 mL of ethanol and then dispensed into a vial containing 2 mL of corn oil and stirred (40 rpm) for 4 minutes. The layer-converted supernatant (aqueous layer, forming micelle particles Rg3 75_MP) was carefully separated using a pipette. 2 mL of lactic acid bacteria solution (Lactobacillus plantarum, CFU: 1×10 7 /mL) was mixed with the Rg3 75_MP solution and ultrasonic waves were applied for 1 minute. Afterwards, it was placed in a dialysis bag (MWCO 1,000) and unreacted free ginsenosides were removed under PBS (pH 7.2) conditions (150 rpm, 12 h).
아르긴산(Arginic acid, AA) 분말 1 mg을 탈이온수(deionized water, DIW)에 분산시킨 뒤 산성 조건(pH 2)에서 완전히 용해한 용액을 혼합하여 교반(150 rpm, 15분)하였다. 여기에, ES-100(Eudragit S-100) 1mg을 DIW 1mL에 분산시킨 용액을 추가로 혼합하여 교반(150rpm, 15분)하였다. 이후 원심분리기를 이용해 원심분리(12,000 rpm, 10분, 4℃)하여 상층액을 제거하고 동결 건조하였다. 1 mg of arginic acid (AA) powder was dispersed in deionized water (DIW), and the completely dissolved solution was mixed and stirred (150 rpm, 15 minutes) under acidic conditions (pH 2). Here, a solution in which 1 mg of ES-100 (Eudragit S-100) was dispersed in 1 mL of DIW was further mixed and stirred (150 rpm, 15 minutes). Afterwards, the supernatant was removed by centrifugation (12,000 rpm, 10 minutes, 4°C) using a centrifuge and freeze-dried.
<실험예> <Experimental example>
실험예 1. 제조된 미셀 입자의 약물 전달 효과 확인Experimental Example 1. Confirmation of drug delivery effect of manufactured micelle particles
96-웰 플레이트에 골육종(Human Osteosarcome) 세포, 대장암(Human colon cancer) 세포, 위암(Human gastric cancer) 세포를 각각 1Х104 개씩 분주하였다. 유리(free) 지페노사이드 LXXV(Gyp75)를 10% 에탄올에 녹이고, PBS(pH 7.2)를 첨가하여 최종 농도가 10μM이 되도록 하였다. 상기 제조예 1에서 제조한 미셀 입자 Gyp75_MP, 상기 제조예 4에서 제조한 미셀 입자 Gyp75_MP_FS 및 유리(free) 항암제(μ-oxo-FeSalen, FS)의 농도를 10μM이 되도록 하였다(PBS, pH 7.2). 시험 물질(Gyp75, Gyp75_MP, Gyp75_MP_FS 및 FS)을 각각 96-웰 플레이트에 첨가하여 12시간 후 각 세포 생존율(cell viability, %)을 확인하였다(도 9).Human Osteosarcoma cells, Human colon cancer cells, and Human gastric cancer cells were dispensed into 96-well plates at 1Х10 4 each. Free gyphenoside LXXV (Gyp75) was dissolved in 10% ethanol, and PBS (pH 7.2) was added to bring the final concentration to 10 μM. The concentration of the micelle particle Gyp75_MP prepared in Preparation Example 1, the micelle particle Gyp75_MP_FS prepared in Preparation Example 4, and the free anticancer agent (μ-oxo-FeSalen, FS) was set to 10 μM (PBS, pH 7.2). Test substances (Gyp75, Gyp75_MP, Gyp75_MP_FS, and FS) were each added to a 96-well plate, and cell viability (%) was confirmed after 12 hours (FIG. 9).
도 9로부터 동일 농도 투여 시 Gyp75_MP는 골육종(Osteosarcoma) 세포에 대해 약 15%의 항암효과를 보이고, 위암(gastric cancer) 세포에 대해서는 30% 정도의 항암효과를 보이는 것을 확인하였다. 또한 Gyp75_MP_FS는 모든 암종에서 60 내지 70%의 항암효과를 보임을 확인하였다. FS 자체는 배지에 용해되지 않는 점으로 볼 때, 세포 내 엔도시토시스(endocytosis)에 의해 세포가 사멸된 것으로 보여지지 않는다. 반면 Gyp75_MP_FS는 Gyp75_MP 투여에 비해 약 65 내지 70%의 높은 사멸 효과를 보였다. 즉, 본 발명의 미셀 입자는 수용성 및 용해도를 향상시킬 수 있으며, 또한 나노 스케일의 작은 크기로 인해 암세포에 대한 세포 내 흡수율을 높여 현저히 우수한 암세포 표적 효능(tumor targeting efficacy)을 나타낼 수 있음을 확인하였다.From Figure 9, it was confirmed that when administered at the same concentration, Gyp75_MP showed an anticancer effect of about 15% on osteosarcoma cells and an anticancer effect of about 30% on gastric cancer cells. In addition, it was confirmed that Gyp75_MP_FS showed an anticancer effect of 60 to 70% in all cancer types. Considering that FS itself is not dissolved in the medium, it does not appear that the cells were killed by intracellular endocytosis. On the other hand, Gyp75_MP_FS showed a high killing effect of about 65 to 70% compared to Gyp75_MP administration. In other words, it was confirmed that the micelle particles of the present invention can improve water solubility and solubility, and also exhibit significantly excellent tumor targeting efficacy by increasing the intracellular absorption rate for cancer cells due to their small nanoscale size. .
실험예 2. 제조된 미셀 입자의 Experimental Example 2. Prepared micelle particles in vitroin vitro 세포 독성 평가 (1) Cytotoxicity evaluation (1)
우태아혈청(Fetal bovine serum)을 10% 첨가한 배지(High glucose Dulbecco's Modified Eagle Medium)로 2일마다 배지를 교환하며, 인간 간암 세포주(HepG2)를 37℃, 5% CO2에서 배양하였다. 인간 간암 세포주(HepG2)를 24-웰 플레이트에 1Х105 cell/well 농도로 분주한 뒤, 유리(free) 지페노사이드 LXXV(Gyp75)와 제조예 1에서 제조된 미셀 입자를 각각 농도 별(0.01, 0.1, 1, 10, 100 μg/mL)로 투여하였다. 24시간 배양 후 물질 투여 없이 배양한 세포를 음성대조군(Control)으로 하여 EZ-Cytox kit(Dogen, Korea)를 사용해 세포 생존율(Cell viability, %) 분석하였다(도 10). The medium was changed every two days with medium (High glucose Dulbecco's Modified Eagle Medium) supplemented with 10% fetal bovine serum, and human liver cancer cell line (HepG2) was cultured at 37°C and 5% CO 2 . The human liver cancer cell line (HepG2) was dispensed into a 24-well plate at a concentration of 1Х10 5 cell/well, and free gyphenoside LXXV (Gyp75) and micelle particles prepared in Preparation Example 1 were added at different concentrations (0.01, 0.1, 1, 10, and 100 μg/mL). After 24 hours of culture, cells cultured without substance administration were used as a negative control and cell viability (%) was analyzed using the EZ-Cytox kit (Dogen, Korea) (FIG. 10).
도 10으로부터 유리 진세노사이드 및 본 발명의 미셀 입자는 모두 10 μg/mL까지는 독성이 전혀 없는 것으로 확인하였으며, 100 μg/mL에서도 거의 독성이 거의 없는 것으로 확인하였다. 특히 유리 진세노사이드 대비 본 발명의 미셀 입자의 경우 세포 생존율이 높아 독성이 줄어든 것을 확인하였다.From Figure 10, it was confirmed that both the free ginsenoside and the micelle particles of the present invention were completely non-toxic up to 10 μg/mL, and were confirmed to have almost no toxicity even at 100 μg/mL. In particular, it was confirmed that compared to free ginsenoside, the micelle particles of the present invention had a higher cell survival rate and reduced toxicity.
실험예 3. 제조된 미셀 입자의 Experimental Example 3. Prepared micelle particles in vitroin vitro 세포 독성 평가 (2) Cytotoxicity evaluation (2)
우태아혈청(Fetal bovine serum)을 10% 첨가한 배지(Roswell Park Memorial Institute 1640 medium)로 2일마다 배지를 교환하며, 인간 폐암 세포주(A549)를 37℃, 5% CO2에서 배양하였다. 인간 폐암 세포주(A549)를 96-웰 플레이트에 1Х104 cell/well 농도로 분주한 뒤, 제조예 5에서 제조된 미셀 입자와 니클로사마이드를 각각 농도 별로 투여하였다. 24시간 배양 후 물질 투여 없이 배양한 세포를 음성대조군(CTL)으로 하여 EZ-Cytox kit(Dogen, Korea)를 사용해 세포 생존도(Cell survival rate, %)를 분석하였다(도 11).The medium was changed every two days with medium (Roswell Park Memorial Institute 1640 medium) supplemented with 10% fetal bovine serum, and human lung cancer cell line (A549) was cultured at 37°C and 5% CO 2 . The human lung cancer cell line (A549) was dispensed into a 96-well plate at a concentration of 1Х10 4 cell/well, and then the micelle particles prepared in Preparation Example 5 and niclosamide were administered at different concentrations. After 24 hours of culture, cells cultured without administration of substances were used as a negative control group (CTL), and cell survival rate (%) was analyzed using the EZ-Cytox kit (Dogen, Korea) (FIG. 11).
도 11으로부터 니클로사마이드 처리 시 2.5μM 이상의 농도에서 세포 독성이 나타나는 반면, 니클로사마이드를 적재한 미셀 입자(Gyp 75_MP_NS)의 경우 10μM까지 세포 독성이 전혀 없는 것을 확인하였다.From Figure 11, it was confirmed that when treated with niclosamide, cytotoxicity appeared at a concentration of 2.5 μM or higher, whereas in the case of niclosamide-loaded micelle particles (Gyp 75_MP_NS), there was no cytotoxicity at all up to 10 μM.
실험예 4. 제조된 미셀 입자의 Experimental Example 4. Prepared micelle particles in vivoin vivo 단회투여 독성 평가 Single dose toxicity evaluation
상기 제조예 1에서 제조한 미셀 입자(Gyp 75_MP)의 in vivo 단회투여 독성 평가를 진행하였다. 구체적으로 Sprague-Dawley 래트를 그룹당 각각 암수 5마리씩 배정 후 하기 표 1과 같이 Gyp75_MP 농도(0, 100, 500, 1,000 mg/kg)에 따른 4개 실험군(G1 내지 G4) 대하여 14일 동안 체중을 측정하였다(도 12). In vivo single-dose toxicity evaluation of the micelle particles (Gyp 75_MP) prepared in Preparation Example 1 was conducted. Specifically, Sprague-Dawley rats were assigned 5 males and 5 males per group, and body weight was measured for 14 days for 4 experimental groups (G1 to G4) according to Gyp75_MP concentration (0, 100, 500, 1,000 mg/kg) as shown in Table 1 below. (Figure 12).
도 12로부터 본 발명의 미셀 입자는 최고 농도인 1,000 mg/kg에서도 체중 감소가 나타나지 않는 바 독성이 없음을 확인하였다. 또한 사망한 래트가 없는 바, 치사량은 적어도 1,000mg/kg을 초과하는 것을 확인하였다.From Figure 12, it was confirmed that the micelle particles of the present invention are not toxic, as they did not cause weight loss even at the highest concentration of 1,000 mg/kg. Additionally, since no rats died, it was confirmed that the lethal dose exceeded at least 1,000 mg/kg.
실험예 5. 제조된 미셀 입자의 Experimental Example 5. Prepared micelle particles in vivoin vivo 2주투여 독성 평가 Toxicity evaluation after 2 weeks of administration
유리(free) 지페노사이드LXXV(Gyp 75)와 상기 제조예 1에서 제조한 미셀 입자(Gyp 75_MP)의 in vivo 2주투여 독성 평가를 진행하였다. 구체적으로 Sprague-Dawley 래트를 그룹당 각각 암수 5마리씩 배정 후 하기 표 2와 같이 Gyp 75 또는 Gyp75_MP 농도(0, 125, 250, 500, 1,000 mg/kg)에 따른 7개 실험군(G1 내지 G7)에 매일 각각의 시험 물질을 투여하고(대조군은 시험 물질 대신 물을 투여함), 14일 동안 체중을 측정하였으며(도 13), 혈액검사(WBC, RBC, HGB, HCT, MCV, MCH, MCHC 등)를 진행하였다(도 14). Toxicity evaluation of free gyphenoside LXXV (Gyp 75) and micellar particles (Gyp 75_MP) prepared in Preparation Example 1 was conducted in vivo after 2 weeks of administration. Specifically, Sprague-Dawley rats were assigned to each group, 5 males and 5 males, and then administered daily to 7 experimental groups (G1 to G7) according to
도 13 및 14로부터 체중 측정 및 혈액검사(WBC, RBC, HGB, HCT, MCV, MCH, MCHC 등) 결과 대조군 대비 특이사항이 없는 것을 확인하였다. 다만 Gyp 75_MP는 1,000 mg/kg인 경우에도 사망한 래트가 없었으나, Gyp 75의 경우 500 mg/kg에서 암컷 래트 한 마리가 사망하였다. 즉, 유리 진세노사이드 대비 본 발명의 미셀 입자의 경우 독성이 줄어든 것을 확인하였다.From Figures 13 and 14, it was confirmed that there were no unusual results compared to the control group as a result of weight measurement and blood tests (WBC, RBC, HGB, HCT, MCV, MCH, MCHC, etc.). However, no rat died even at 1,000 mg/kg of Gyp 75_MP, but in the case of
실험예 6. 제조된 미셀 입자의 항염증 효과 확인Experimental Example 6. Confirmation of anti-inflammatory effect of manufactured micelle particles
인간 간암 세포주(HepG2)에 비알콜성지방간염(non-alcoholic steatohepatitis; NASH)을 유도하는 팔미테이트(palmitate) 0.4 mM을 분주한 뒤 제조예 1에서 제조한 미셀 입자를 각각 농도 별 (0.1, 1 μg/mL)로 투여하였다. 24시간 배양 후 염증(pro-inflammatory) 마커(COX-2, IL-6 및 TNF-α)의 발현양을 real-time PCR을 통해 측정하였다(도 15).After dispensing 0.4 mM of palmitate, which induces non-alcoholic steatohepatitis (NASH), into a human liver cancer cell line (HepG2), the micelle particles prepared in Preparation Example 1 were mixed at different concentrations (0.1, 1). administered in μg/mL). After 24 hours of culture, the expression level of pro-inflammatory markers (COX-2, IL-6, and TNF-α) was measured through real-time PCR (FIG. 15).
도 15로부터 본 발명의 미셀 입자 투여시 염증 마커(COX-2, IL-6 및 TNF-α)의 발현량이 감소되는 것을 확인하였다. 즉, 본 발명의 미셀 입자는 우수한 항염증 효과를 나타내는 바, 비알콜성지방간염 등의 치료에 유용하게 사용할 수 있음을 알 수 있었다.From Figure 15, it was confirmed that the expression level of inflammatory markers (COX-2, IL-6, and TNF-α) was reduced upon administration of the micelle particles of the present invention. In other words, it was found that the micelle particles of the present invention exhibit excellent anti-inflammatory effects and can be usefully used in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis and the like.
실험예 7. 제조된 미셀 입자의 프리바이오틱스 효과 확인Experimental Example 7. Confirmation of prebiotic effect of manufactured micelle particles
일반 우유 170μL 및 요구르트 음료(불가리스) 20μL의 혼합물에 지페노사이드 LXXV(Gyp 75), 진세노사이드 Rg3(Rg3), 제조예 1에서 제조한 미셀 입자(Gyp75_MP) 및 제조예 2에서 제조한 미셀 입자(Rg3_MP)를 각각 10μL 첨가하여 섞은 후 유산균 배양기에서 4시간 동안 배양하였다. 배양이 끝난 시료는 냉장고(4℃)에서 16시간 보관하였고, 이후 DIW로 3번 세척하였다(12,000rpm, 10분, 4℃). DIW로 1: 500으로 희석하여 흡광도(190~900nm)를 측정하였다(도 16).Gyphenoside LXXV (Gyp 75), ginsenoside Rg3 (Rg3), micelle particles prepared in Preparation Example 1 (Gyp75_MP), and micelle particles prepared in Preparation Example 2 in a mixture of 170 μL of regular milk and 20 μL of yogurt drink (Vulgaris). (Rg3_MP) was added at 10 μL each, mixed, and cultured in a lactic acid bacteria incubator for 4 hours. After culturing, the sample was stored in a refrigerator (4°C) for 16 hours and then washed three times with DIW (12,000 rpm, 10 minutes, 4°C). It was diluted 1:500 with DIW and the absorbance (190-900 nm) was measured (Figure 16).
도 16으로부터 본 발명의 미셀 입자는 유산균 내에 유입하여 유산균의 성장을 촉진함을 확인하였다. 즉, 유산균이 본 발명의 미셀 입자를 프리바이오틱스(prebiotics)로 인식하여 대사에 이용하였음을 확인하였다.From Figure 16, it was confirmed that the micelle particles of the present invention flow into lactic acid bacteria and promote the growth of lactic acid bacteria. In other words, it was confirmed that lactic acid bacteria recognized the micelle particles of the present invention as prebiotics and used them for metabolism.
이상, 본 발명을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.Having described the present invention in detail, it will be clear to those skilled in the art that these specific techniques are merely preferred embodiments and do not limit the scope of the present invention. Accordingly, the substantial scope of the present invention will be defined by the appended claims and their equivalents.
Claims (28)
상기 양친매성 진세노사이드는 지페노사이드 LXXV인 것을 특징으로 하는, 미셀 입자.
In micelle particles containing amphipathic ginsenosides,
Micellar particles, characterized in that the amphipathic ginsenoside is gyphenoside LXXV.
상기 미셀 입자의 평균 입경은 10nm 내지 900nm인 것인, 미셀 입자.
In claim 1,
The micelle particles have an average particle diameter of 10 nm to 900 nm.
상기 미셀 입자는 내부에 소수성 약물을 포함하는 것인, 미셀 입자.
According to paragraph 1,
The micelle particles contain a hydrophobic drug therein.
상기 소수성 약물은 μ-oxo-FeSalen, 니클로사마이드(Niclosamide), 메트포르민(Metformine), 플루티카손(Fluticasone), 사이클로스포린(Cyclosporine), 베날팍신(Venalfaxin), 수마트립탄(Sumatriptan), 니페디핀(Nifedipine), 류프로라이드(Leuprolide), 살메테롤(Salmeterol), 디발프로엑스(Divalproex), 디클로페낙(Diclofenac), 고세렐린(Gosereline), 두데소나이드(Dudesonide), 탁솔(Taxol), 크레모퍼(Cremophor) 및 독소루비신(Doxorubicin)으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 미셀 입자.
According to paragraph 4,
The hydrophobic drugs include μ-oxo-FeSalen, Niclosamide, Metformine, Fluticasone, Cyclosporine, Venalfaxin, Sumatriptan, Nifedipine, Leuprolide, Salmeterol, Divalproex, Diclofenac, Gosereline, Dudesonide, Taxol, Cremophor, and Micellar particles, which are one or more types selected from doxorubicin.
상기 미셀 입자는 내부에 프로바이오틱스를 포함하는 것인, 미셀 입자.
According to paragraph 1,
The micelle particles contain probiotics therein.
상기 프로바이오틱스는 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtillis), 락토바실러스 플란타럼(Lactobacillus plantarum), 락토바실러스 퍼멘텀(Lactobacillus fermentum), 락토바실러스 람노서스(Lactobacillus rhamnosus), 락토바실러스 파라카제이(Lactobacillus paracasei), 비피도박테리움 롱검(Bifidobacterium longum), 락토바실러스 아시도필루스(Lactobacillus acidophilus), 비피도박테리움 아니말리스(Bifidobacterium animalis), 비피도박테리움 비피덤(Bifidobacterium bifidum), 락토바실러스 불가리쿠스(Lactobacillus bulgaricus) 및 락토바실러스 카제이(Lactobacillus casei)로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 미셀 입자.
According to clause 6,
The probiotics include Bacillus subtilis, Lactobacillus plantarum , Lactobacillus fermentum , Lactobacillus rhamnosus , Lactobacillus paracasei, Bifidobacterium longum , Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium bifidum , Lactobacillus bulgaricus ), and one or more micelle particles selected from Lactobacillus casei .
상기 미셀 입자는 양친매성 진세노사이드의 자기조립(self-assembly)에 의해 형성되는 것인, 미셀 입자.
According to paragraph 1,
The micelle particles are formed by self-assembly of amphipathic ginsenoside.
상기 미셀 입자는 외부에 단일 또는 2 내지 5중의 코팅층이 더 형성되는 것인, 미셀 입자.
According to paragraph 1,
The micelle particles are those in which a single or 2 to 5 coating layers are further formed on the outside of the micelle particles.
상기 코팅층은 히알루론산, 아르긴산, 폴리에틸렌, 폴리펩티드, 유드라짓 S-100, 글루코오스, 수크로오스, 금 및 은으로부터 선택되는 1종 이상으로 형성하는 것인, 미셀 입자.
According to clause 9,
The coating layer is formed of one or more types selected from hyaluronic acid, arginic acid, polyethylene, polypeptide, Eudragit S-100, glucose, sucrose, gold, and silver.
A drug delivery system comprising the micelle particles according to claim 1.
A pharmaceutical composition comprising micellar particles according to claim 1.
상기 약학 조성물은 비알코올성지방간염(NASH) 및 건식 연령관련 황반변성(DRY AMD)으로부터 선택되는 1종 이상 질환의 예방 또는 치료용인 것인, 약학 조성물.
According to clause 12,
The pharmaceutical composition is for the prevention or treatment of one or more diseases selected from non-alcoholic steatohepatitis (NASH) and dry age-related macular degeneration (DRY AMD).
A pharmaceutical composition comprising micellar particles according to claim 4.
상기 약학 조성물은 미셀 입자 내부에 μ-oxo-FeSalen를 포함하고 암의 예방 또는 치료용인 것인, 약학 조성물.
According to clause 14,
The pharmaceutical composition contains μ-oxo-FeSalen inside micelle particles and is for preventing or treating cancer.
상기 약학 조성물은 미셀 입자 내부에 니클로사마이드를 포함하고 코로나바이러스감염증-19(COVID-19)의 예방 또는 치료용인 것인, 약학 조성물.
According to clause 14,
The pharmaceutical composition contains niclosamide inside micelle particles and is for preventing or treating coronavirus infection-19 (COVID-19).
A prebiotic composition comprising micelle particles according to claim 1.
A synbiotic composition comprising micelle particles according to claim 6.
(a) 양친매성 진세노사이드와 제1 용매의 혼합물을 제2 용매와 혼합하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)에서 생성된 혼합 용액에서 수용성 층을 분리하는 단계; 및
(c) 상기 단계 (b)에서 분리된 수용성 층으로부터 상기 미셀 입자를 정제하는 단계.
A method for producing micelle particles containing an amphipathic ginsenoside, comprising the following steps, wherein the amphipathic ginsenoside is gyphenoside LXXV:
(a) mixing a mixture of an amphipathic ginsenoside and a first solvent with a second solvent;
(b) separating the water-soluble layer from the mixed solution produced in step (a); and
(c) purifying the micelle particles from the water-soluble layer separated in step (b).
상기 단계 (a)는 상기 양친매성 진세노사이드와 제1 용매의 혼합물을 상기 제2 용매에 첨가하는 것인, 미셀 입자 제조 방법.
According to clause 19,
Step (a) is a method of producing micelle particles in which a mixture of the amphipathic ginsenoside and a first solvent is added to the second solvent.
상기 단계 (c)는 pH 5.5 내지 pH 7.5의 투석액으로 투석(dialysis)하여 유리 진세노사이드를 제거하는 것인, 미셀 입자 제조 방법.
According to clause 19,
The step (c) is a method of producing micelle particles in which free ginsenosides are removed by dialysis with a dialysate of pH 5.5 to pH 7.5.
상기 단계 (c)는 상기 단계 (b)에서 분리된 수용성 층과 소수성 약물과 제3 용매의 혼합물을 혼합하는 단계(단계 (c-1)); 및 상기 단계 (c-1)에서 생성된 혼합 용액에서 미셀 입자를 정제하는 단계(단계 (c-2))를 포함하는 것인, 미셀 입자 제조 방법.
According to clause 19,
Step (c) includes mixing the water-soluble layer separated in step (b) with a mixture of a hydrophobic drug and a third solvent (step (c-1)); and purifying micelle particles from the mixed solution produced in step (c-1) (step (c-2)).
상기 단계 (c-2)는 상기 단계 (c-1)에서 생성된 혼합 용액에 물리적 충격을 가하고 미셀 입자를 정제하는 것인, 미셀 입자 제조 방법.
According to clause 22,
The step (c-2) is a method of producing micelle particles by applying physical shock to the mixed solution produced in step (c-1) and purifying the micelle particles.
상기 물리적 충격은 교반 또는 초음파 처리인 것인, 미셀 입자 제조 방법.
According to clause 23,
A method of producing micelle particles, wherein the physical impact is stirring or ultrasonic treatment.
상기 제1 용매는 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올, 글리세롤, 부틸렌글라이콜, 다이프로필렌글라이콜, 플로필렌글라이콜, 메틸프로판다이올 및 PBS(Phosphate buffered saline)으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 미셀 입자 제조 방법.
According to clause 19,
The first solvent is at least one selected from water, alcohol having 1 to 4 carbon atoms, glycerol, butylene glycol, dipropylene glycol, propylene glycol, methylpropanediol, and Phosphate buffered saline (PBS). Method for producing micelle particles.
상기 제2 용매는 아보카도오일, 아몬드 오일, 스위트아몬드오일, 비터아몬드오일, 올리브오일, 세사미(참깨)오일, 라이스브랜오일, 홍화오일, 대두유, 콘오일, 카눌라오일, 애프리코트커넬오일, 피치커넬오일, 팜커넬오일, 팜오일, 피마자오일, 해바라기씨오일, 포도씨오일, 목화씨오일, 코코넛오일, 동백오일, 복숭아씨오일, 살구씨오일 대두유, 올리브유, 포도씨유, 카놀라유 및 콘오일로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 미셀 입자 제조 방법.
According to clause 19,
The second solvent includes avocado oil, almond oil, sweet almond oil, bitter almond oil, olive oil, sesame oil, rice bran oil, safflower oil, soybean oil, corn oil, canula oil, apricot kernel oil, Choose from peach kernel oil, palm kernel oil, palm oil, castor oil, sunflower seed oil, grape seed oil, cotton seed oil, coconut oil, camellia oil, peach seed oil, apricot seed oil, soybean oil, olive oil, grape seed oil, canola oil and corn oil. A method for producing micelle particles, which is one or more types of micelle particles.
상기 제3 용매는 물, 탄소수 1 내지 4의 알코올, 글리세롤, 부틸렌글라이콜, 다이프로필렌글라이콜, 플로필렌글라이콜, 메틸프로판다이올 및 PBS(Phosphate buffered saline)으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 미셀 입자 제조 방법.
According to clause 22,
The third solvent is at least one selected from water, alcohol having 1 to 4 carbon atoms, glycerol, butylene glycol, dipropylene glycol, propylene glycol, methylpropanediol, and Phosphate buffered saline (PBS). Method for producing micelle particles.
Micellar particles produced by the production method of claim 19.
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