KR102685052B1 - 전이성 전립선암의 호르몬 치료 저항성 예측용 신규 바이오마커 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 전이성 전립선암의 호르몬 치료 저항성 예측용 신규 바이오마커 및 이의 용도에 관한 것으로, 전이성 전립선암의 호르몬 치료 저항성 예측용 신규 바이오마커를 제시함으로써 호르몬 치료 전에 전이성 전립선암 환자의 호르몬 반응 여부를 신속하고 정확하게 조기 선별할 수 있으며, 나아가 환자 맞춤 치료법을 제시하여 생존율을 높일 수 있다.
Description
본 발명은 전이성 전립선암의 호르몬 치료 저항성 예측용 신규 바이오마커 및 이의 용도에 관한 것이다.
전립선암(Prostate cancer, PC)은 성인 남성에서 두 번째로 흔하게 진단되는 암으로, 2020년까지 전 세계적으로 140만 명의 새로운 암 사례와 약 37만 5천 명의 사망자가 발생할 것으로 추정된다. 최근에는 근치적 전립선 절제술, 방사선 치료, 호르몬 치료 등 개선된 종합적인 치료로 인해 전립선암의 전반적인 생존율이 증가하고 있으나, 동시에 진행성 또는 전이성 전립선암의 지속적인 증가가 관찰되고 있어 치료 전략의 개선이 요구되고 있다.
암의 악성화는 크게 암이 발병한 부분에만 존재하는 국소화 단계와 다른 장기로 전이하거나 전이할 가능성이 있는 전이 단계로 구분되며, 전이 단계는 호르몬 반응성에 따라 호르몬 민감성 또는 호르몬 감수성 전립선암(hormone sensitive prostate cancer, HSPC)과 호르몬 불응성 또는 거세저항성 전립선암(castrate-resistant prostate cancer, CRPC)으로 구분된다. 대부분의 전이성 전립선암은 처음엔 호르몬 치료를 잘 받아들여 80 ~ 90%의 높은 반응률을 보인다. 따라서 전이성 전립선암으로 진단 시 전이성 호르몬 감수성 전립선암(metastatic HSPC, mHSPC)으로 간주하여 일차 호르몬 치료(primary hormone therapy)로 남성호르몬 박탈 요법(androgen-deprivation therapy, ADT)이 시행되며, 이와 병행하여 도세탁셀(docetaxel)이나 아비라테론 아세테이트(abiraterone acetate), 엔잘루타미드(enzalutamide) 등의 차세대 안드로겐 수용체 표적 치료제(androgen receptor targeting agent) (이차 호르몬 치료, secondary hormone therapy)가 채택된다. 하지만 2 ~ 3년 후에는 호르몬 치료에 더 이상 반응하지 않는 남성호르몬 저항 상태인 거세저항성 전립선암으로 암의 특성이 변하게 되며, 재발이나 통증을 나타나는 진행성 또는 전이성 거세저항성 전립선암인 경우 3 ~ 4년 내에 사망하게 된다.
최근 mHSPC에 대한 다양한 치료법들이 가이드라인으로 제시되고 있으나, 어떤 치료법이 가장 적합한지에 대해서는 바이오마커가 부재한 상황이다. 한편, mHSPC 중 일부 환자에서는 진단 당시부터 CRPC의 특성을 가지면서 ADT나 안드로겐 수용체 표적 치료제 등의 호르몬 치료에 반응하지 않는 경우가 있다는 근거가 최근 보고되고 있으나 (Eur Urol. 2022;81(5):446-455), 치료 전에 호르몬 반응 여부를 선별할 수 있는 바이오마커에 대한 연구가 부족한 실정이다. 따라서, mHSPC에서 조기에 암의 특성을 파악하고 가장 적합한 치료법을 선택할 수 있는 바이오마커의 개발이 절실히 요구되고 있다.
또한, 본 발명의 일 양상은 전이성 전립선암의 호르몬 치료 저항성 예측용 조성물 및 키트를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 다른 양상은 전이성 전립선암의 호르몬 치료 저항성 예측을 위한 정보의 제공 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명의 다른 양상은 전이성 전립선암의 호르몬 치료 저항성을 갖거나 가질 것으로 예상되는 개체를 위한 전이성 전립선암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 양상은 ASF1B, ASPM, BIRC5, CDK1, CDKN3, CENPF, MKI67, NUSAP1, TK1, TOP2A, TPX2, TYMS, UBE2C, UBE2T 및 ZWINT의 유전자 또는 단백질 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 전이성 전립선암의 호르몬 치료 저항성 예측용 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용된 "전이성 전립선암(metastatic prostate cancer)"은 전립선에서 발생한 암이 공격적으로 신체의 다른 부위, 특히 뼈나 림프절로 전이된 경우를 말하며, 통증, 배뇨의 어려움 등 증상이 발생할 수 있다. 전이성 전립선암은 호르몬 반응성에 따라 호르몬 감수성 전립선암(HSPC)과 거세저항성 전립선암(CRPC)로 구분된다. 초기 전이성 전립선암 치료 시 호르몬 치료에 반응하는 HSPC로 예상하여 일차적으로 남성호르몬 박탈 요법(ADT)을 적용하며, 이후 ADT에 대한 치료 효과가 없는 경우, 즉 CRPC에 대해서는 이차 호르몬 치료나 항암요법 (도세탁셀 등)을 고려한다. 하지만 일부 전이성 전립선암 환자에서는 초기 ADT에도 반응하지 않는 경우가 있다. 따라서 본 발명에서는 전이성 전립선암으로 처음 진단된 환자에게서 호르몬 치료의 적합 여부를 판별하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 전이성 전립선암은 전이성 호르몬 감수성 전립선암인 것일 수 있다.
본 발명에서 사용된 "호르몬 치료(hormone therapy)"는 남성호르몬인 안드로겐의 생산을 억제하거나 활성을 차단하여 암세포의 성장저하 및 세포사멸을 유도하는 남성호르몬 박탈 요법(ADT)과 안드로겐 수용체 표적 치료제를 적용한 이차 호르몬 요법을 포괄한다.
상기 ADT는 당업계에 공지된 수술적 거세 또는 약물을 이용한 내과적 거세를 포함하며, 과거에는 고환적출술을 많이 시행하였지만 수술 후 정신적 및 심리적 충격을 고려하여 최근에는 황체형성자극호르몬(Luteinizing hormone, LHRH) 작용제 또는 길항제의 사용 빈도가 늘고 있고, 전립선암 증상의 악화를 예방하기 위해 1세대 항안드로겐제를 병용 투여한다.
상기 안드로겐 수용체 표적 치료제는 새로운 안드로겐 생성 및 수용체 억제제로, 주로 CRPC을 치료하기 위한 이차 호르몬 치료에 사용된다. 현재 미국에서 승인된 안드로겐 수용체 표적 치료제로는 엔잘루타미드, 아팔루타미드 및 다로루타아미드의 항안드로겐제와 아비라테론 아세테이트가 있다.
보다 구체적으로, 상기 호르몬 치료는 황체형성자극호르몬 유사체 또는 작용제(LHRH analogue or agonist), 황체형성자극호르몬 길항제(LHRH antagonist), 항안드로겐제(anti-androgen), 부신 안드로겐 억제제(adrenal androgen inhibitor), 여성호르몬제(estrogenic compound), 5-알파 환원효소 억제제(5α-reductase inhibitor) 및 안드로겐 합성 억제제(androgen synthesis inhibitor)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용하는 것일 수 있다.
상기 황체형성자극호르몬 유사체는 일시적으로 남성호르몬의 대량방출을 유도하여 음성 피드백(negative feedback)을 통해 고환에서의 남성호르몬 생성을 억제한다. 이러한 황체형성자극호르몬 유사체로는 류프로라이드 아세테이트(Leuprolide acetate), 고세렐린(Gosereline), 부세렐린 아세테이트(Buserelin acetate), 나페렐린 아세테이트(Nafarelin acetate) 및 트립토레린 파모에이트(Triptorelin pamoate) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 황체형성자극호르몬 길항제는 직접 LHRH 수용체에서 길항작용을 하여 남성호르몬의 생성을 억제한다. 이러한 황체형성자극호르몬 길항제로는 아바렐릴스(Abarelix), 데가렐릭스(Degarelix) 및 가니렐릭스 아세테이트(Ganirelix acetate) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 항안드로겐제는 안드로겐이 전립선세포 및 기타 조직세포의 안드로겐 수용체에 결합하는 것을 막는 물질로, 전립선암세포의 성장을 억제 또는 중지한다. 이러한 항안드로겐제로는 플루타미드(Flutamide), 바이칼루타미드(Bicalutamide), 닐루타미드(Nilutamide), 엔잘루타미드(Enzalutamide), 아팔루타미드(Apalutamide), 다로루타아미드(Darolutamide) 등의 비스테로이드성 항안드로겐제과 시프로테론 아세테이트(Cyproterone acetate), 메게스트롤 아세테이트(Megestrol acetate) 등의 스테로이드성 항안드로겐제가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 부신 안드로겐 억제제는 혈중 남성호르몬의 10%가 부신에서 기원하므로, 부신 내 남성호르몬의 생성을 차단한다. 이러한 부신 안드로겐 억제제로는 케토콜나졸(Ketoconazole), 아미노글루테치마이드(Aminoglutethimide), 코르티코스테로이드(Corticosteroid) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 여성호르몬제는 시상하부에서 LHRH의 분비를 억제한다. 이러한 여성호르몬제로는 디에틸스틸베스테롤(Diethylstilbesterol), 폴리에스트라디올 포스페이트(Polyestradiol phosphate) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 5-알파 환원효소 억제제는 테스토스테론의 스테로이드 유사체로서 2형 5－알파환원효소와 경쟁적으로 작용한다. 이러한 5-알파 환원효소 억제제로는 피타스테리드(Finasteride) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 안드로겐 합성 억제제는 체내 안드로겐 생합성을 억제하며, 프레드니손(Prednisone)과 함께 사용된다. 이러한 안드로겐 합성 억제제로는 아비라테론 아세테이트(Abiraterone acetate) 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 사용된 "호르몬 치료 저항성"은 전이성 전립선암을 갖거나 가질 것으로 예상되는 개체에서 호르몬 치료에 의한 약효 또는 치료 반응이 저해되거나 더 이상 나타나지 않는 현상을 의미한다.
본 발명의 전이성 전립선암의 호르몬 치료 저항성 예측용 조성물은 전이성 전립선암 환자, 보다 구체적으로 전이성 호르몬 감수성 전립선암 환자 중 호르몬 치료에 반응하지 않는 환자를 선별하기 위해 치료 전에 바이오마커의 발현 여부를 확인하여 호르몬 치료의 반응성을 예측할 수 있다. 여기서 "바이오마커"란 일반적으로 생물학적 시료에서 검출 가능한 물질로서 생체 변화를 알아낼 수 있는 폴리펩티드, 단백질, 핵산, 유전자, 지질, 당지질, 당단백질, 당 등과 같은 유기 생체 분자들을 모두 포함한다.
이러한 바이오마커의 발현 수준을 측정하기 위해서는 각 마커에 특이적으로 결합하는 제제가 요구된다. 여기서 발현 수준이란 특정 유전자의 유전정보를 리보솜에 전달하는 mRNA가 발현되는 정도 또는 이로부터 단백질이 발현되는 정도를 의미한다. 상기 유전자 또는 단백질의 발현 수준은 특정 기준값에 대하여 발현 수준이 그 이상 또는 초과인 경우 "과발현"이라고 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 제제는 각 유전자 또는 단백질에 각각 상보적이거나 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브, 안티센스 뉴클레오티드, 항체, 올리고펩티드, 리간드, PNA(peptide nucleic acid) 및 압타머(aptamer)로부터 선택된 것일 수 있다.
본 발명에서 사용된 "상보적으로 결합하는"이란 표적 서열을 구성하는 폴리뉴클레오티드의 염기에 따라 결합하는 것을 의미하며, 아데닌은 티민과, 구아닌은 시토신과 각각 수소결합을 한다.
본 발명에서 사용된 "프라이머(primer)"는 짧은 자유 3 말단 수산화기를 가지는 핵산 서열로, 상보적인 주형(template)과 염기쌍을 형성할 수 있고 주형 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능을 하는 단일 가닥 올리고뉴클레오티드(single strand oligonucleotide)를 의미한다. 상기 프라이머는 적절한 완충용액 및 온도에서 중합반응 (즉, DNA 중합효소 또는 역전사효소)을 위한 시약 및 상이한 4가지 뉴클레오사이드 트리포스페이트의 존재하에서 DNA 합성을 개시할 수 있다. 또한, 상기 프라이머는 7개 내지 50개의 뉴클레오티드 서열을 가진 센스(sense) 및 안티센스(antisense) 핵산으로 프라이머 쌍을 구성하며, DNA 합성의 개시점으로 작용하는 프라이머의 기본 성질을 변화시키지 않는 수준에서 15 ~ 30개의 뉴클레오티드 서열을 가질 수 있다.
본 발명에서 사용된 "프로브(probe)"는 자연의 또는 변형된 모노머(monomer) 또는 연쇄(linkages)의 선형 올리고머를 의미하며, 디옥시리보뉴클레오티드 및 리보뉴클레오티드를 포함하고, 표적 뉴클레오티드 서열에 특이적으로 혼성화할 수 있으며, 자연적으로 존재하거나 또는 인위적으로 합성된 것이다.
이러한 프라이머 및 프로브는 필요한 경우 분광학적, 광화학적, 생화학적, 면역화학적 또는 화학적 수단에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 검출 가능한 표지를 포함할 수 있다. 상기 검출 가능한 표지는 검출 가능한 신호를 발생시킬 수 있는 표지 물질로서, 형광물질, 예를 들면, Cy3, Cy5 등과 같은 물질을 포함하는 검출 가능한 신호를 발생시킬 수 있는 표지 물질일 수 있다. 상기 검출 가능한 표지는 핵산의 혼성화 결과를 확인할 수 있다.
본 발명에서 사용된 "항체"는 항원성 부위에 대해서 지시되는 특이적인 단백질 분자를 의미한다. 본 발명에서는 각 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 의미하며, 단클론항체, 다클론항체 및 재조합 항체를 모두 포함한다. 여기서 "특이적으로 결합하는"이란 결합에 의해 표적 물질의 존재 여부를 검출할 수 있을 정도로 다른 물질에 비해 표적 물질에 대한 결합력이 뛰어남을 의미한다. 또한, 상기 항체는 2개의 전체 길이의 경쇄(light chain) 및 2개의 전체 길이의 중쇄(heavy chain)를 가지는 완전한 형태뿐만 아니라 항체 분자의 기능적인 단편을 포함한다. 항체 분자의 기능적인 단편이란 적어도 항원 결합 기능을 보유하고 있는 단편을 의미하며, Fab, F(ab'), F(ab')2, Fv 등일 수 있다.
상기 항체는 당업계에 공지된 기술을 통해 용이하게 제조될 수 있다. 예를 들면, 단클론항체는 당업계에 널리 공지된 하이브리도마 방법(hybridoma method) (Kohler 및 Milstein (1976) European Jounral of Immunology 6:511-519), 또는 파지 항체 라이브러리 (Clackson et al, Nature, 352:624-628, 1991; Marks et al, J. Mol. Biol., 222:58, 1-597, 1991) 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 다클론항체는 표적 단백질 항원을 동물에 주사하고 동물로부터 채혈하여 항체를 포함하는 혈청을 수득하는 방법에 의해 생산할 수 있다. 이러한 다클론항체는 염소, 토끼, 양, 원숭이, 말, 돼지, 소, 개 등의 동물로부터 제조 가능하다.
상기 방법으로 제조된 항체는 겔 전지영동, 투석, 염 침전, 이온교환 크로마토그래피, 친화성 크로마토그래피 등의 방법을 이용하여 분리 및 정제할 수 있다.
또한, 본 발명에서는 상기 조성물을 전이성 전립선암의 호르몬 치료 저항성 예측용 키트를 제공한다.
본 발명에서 사용된 "전이성 전립선암의 호르몬 치료 저항성 예측용 키트"는 검사 대상자, 보다 구체적으로 전이성 전립선암 환자로부터 채취한 생물학적 시료를 통해 호르몬 치료의 반응성을 예측할 수 있는 물질을 의미하며, 이를 통해 검사 대상자의 호르몬 치료에 대한 저항성을 신속, 정확하고 간편하게 진단할 수 있다. 본 발명에서는 ASF1B, ASPM, BIRC5, CDK1, CDKN3, CENPF, MKI67, NUSAP1, TK1, TOP2A, TPX2, TYMS, UBE2C, UBE2T 및 ZWINT의 유전자 또는 단백질 발현 수준을 검출하는 제제를 포함할 수 있다.
상기 키트는 통상적인 mRNA 발현 및 단백질 정량 분석에 기반한 진단 키트를 제한 없이 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 키트는 PCR(polymerase chain reaction) 키트, RT-PCR(reverse transcription PCR) 키트, ELSIA 키트 및 마이크로어레이(microarray) 키트로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것일 수 있다.
예를 들면, 상기 키트가 PCR 증폭 과정에 적용되는 경우, 본 발명의 키트는 선택적으로 PCR 증폭에 필요한 시약, 예컨대, 완충액, DNA 중합효소, DNA 중합 효소 보조인자 및 dNTPs를 포함할 수 있으며, 상기 키트가 면역 분석에 적용되는 경우, 본 발명의 키트는 선택적으로 이차항체 및 표지의 기질을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 키트는 상기한 시약 성분을 포함하는 다수의 별도 패키징 또는 컴파트먼트로 제작될 수 있으며, 본 발명의 키트는 DNA 칩을 수행하기 위해 필요한 필수 요소를 포함하는 진단용 키트일 수 있다. DNA 칩 키트는, 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA가 프로브로 부착되어 있는 기판, 및 형광표식 프로브를 제작하기 위한 시약, 제제, 효소 등을 포함할 수 있다. 또한, 기판은 정량 대조구 유전자 또는 그의 단편에 해당하는 cDNA를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 양상은 a) 피험자로부터 분리된 생물학적 시료에서 ASF1B, ASPM, BIRC5, CDK1, CDKN3, CENPF, MKI67, NUSAP1, TK1, TOP2A, TPX2, TYMS, UBE2C, UBE2T 및 ZWINT의 유전자 또는 단백질 발현 수준을 측정하는 단계; 및 b) 상기 측정된 유전자 또는 단백질 발현 수준을 기준값과 비교하는 단계를 포함하는 전이성 전립선암의 호르몬 치료 저항성 예측을 위한 정보의 제공 방법을 제공한다.
상기 a) 및 b) 단계에 대해 다음에서 자세히 살펴보며, 전술한 내용과 공통된 내용은 과도한 복잡성을 회피하기 위하여 그 기재를 생략한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 전이성 전립선암은 전이성 호르몬 감수성 전립선암인 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 호르몬 치료는 황체형성자극호르몬 유사체 또는 작용제(LHRH analogue or agonist), 황체형성자극호르몬 길항제(LHRH antagonist), 항안드로겐제(anti-androgen), 부신 안드로겐 억제제(adrenal androgen inhibitor), 여성호르몬제(estrogenic compound), 5-알파 환원효소 억제제(5α-reductase inhibitor) 및 안드로겐 합성 억제제(androgen synthesis inhibitor)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용하는 것일 수 있다.
상기 a) 단계는 호르몬 치료의 반응성에 대한 검사가 필요한 개체로부터 생물학적 시료를 채취하고 시료 내 유전자 또는 단백질 발현 수준을 측정하는 과정이다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 a) 단계의 피험자는 전이성 전립선암을 갖거나 가질 것으로 예상되는 개체인 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 a) 단계의 생물학적 시료는 전혈, 혈장, 혈청, 림프액, 타액, 소변 및 조직으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것일 수 있다.
본 발명에서의 유전자 또는 단백질 발현 수준은 통상적인 RNA 또는 단백질 발현 분석 방법에 기반하여 제한 없이 측정될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 a) 단계의 유전자 발현 수준은 차세대 염기서열분석(NGS), 중합효소 연쇄반응(PCR), 역전사 중합효소 연쇄반응(RT-PCR), 경쟁적 RT-PCR, 실시간 PCR, 실시간 RT-PCR, 핵산분해효소 보호 분석(nuclease protection assay), in situ 교잡, DNA 마이크로어레이 및 노던 블롯으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 방법으로 측정되는 것일 수 있다.
또한, 상기 a) 단계의 단백질 발현 수준은 효소면역분석(enzyme-linked immunosorbent assay), 웨스턴 블롯(western blot), 방사선면역분석(radioimmunoassay), 면역확산(radioimmunodiffusion), 면역침강(immunoprecipitation), 유세포분석(flow cytometry) 면역조직화학(immunohistochemistry), 면역형광(immunofluorescnce) 및 단백질 마이크로어레이로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 방법으로 측정되는 것일 수 있다.
상기 b) 단계는 생물학적 시료에서 측정된 15개의 유전자 또는 단백질 발현 수준에 근거하여 전이성 전립선암 환자의 호르몬 반응성을 예측하는 과정이다.
본 발명에서 사용된 "기준값(reference value)"은 유전자 (mRNA) 또는 단백질의 과발현/저발현을 나누는 기준이 되는 값을 의미한다. 상기 기준값의 일례로는 특정 약물의 처리 전 개체의 평균 유전자 또는 단백질 발현 수준 이거나 정상 개체의 평균 유전자 또는 단백질 발현 수준일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 또한, 상기 기준값은 특정 환자군의 평균 유전자 또는 단백질 발현 수준의 분포에 따라 정해질 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
보다 구체적으로, 상기 유전자 또는 단백질 발현 수준은 본 발명의 기술분야에서 통상적으로 사용하는 유전자, mRNA 또는 단백질 수준을 측정하는 방법을 이용하여 각 개체의 시료로부터 평균 유전자 (mRNA) 발현 수준이나 단백질 발현 수준을 측정하고, 측정값의 분포에서 상위 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%에 해당하는 경우의 측정값을 기준값으로 설정할 수 있다.
또한, 본 발명의 기준값은 발명의 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 설정될 수 있고, 각종 통계법 및 통계를 구하기 위한 소프트웨어 등을 사용할 수 있다. 본 발명에서 기준값은 시료 (또는 개체)의 총 수(n)에 따라서 달라지거나 설정하고자 하는 목적에 따라서 값이 상이해질 수 있고, 본 발명의 바이오마커를 이용해서 키트 등을 제조하는 경우, 제품의 최적화 수준 등에 따라 달라질 수 있으나, 그 기준값은 본 발명을 참고하여 설정할 수 있는 것이므로, 모두 본 발명에 포함된다. 또한, 본 발명의 기준값은 통상적인 방법에 따라 설정된 소정(pre-determined)의 값일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 b) 단계의 기준값은 전립선암 또는 전이성 전립선암에 대한 의심 증상이 없거나 전립선암 또는 전이성 전립선암으로 진단 받지 않은 개체, 또는 이로부터 수득한 생물학적 시료일 수 있다.
본 발명에서는 전이성 전립선암 환자 또는 의심 개체로부터 얻은 시료를 통해 호르몬 치료에 대한 저항성을 확인하여 호르몬 치료의 처방 여부를 결정할 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 개체에서 15개의 유전자 또는 이에 대한 단백질 발현 수준이 기준값 이상인 경우 상기 개체는 호르몬 치료에 대한 민감성이 낮거나 호르몬 치료에 대한 저항성을 갖는 것으로 구분할 수 있다.
또한, 상기 개체가 이미 호르몬 치료를 받은 개체인 경우, 호르몬 치료에 의한 치료의 예후가 불량할 것으로 예측할 수 있고, 투여된 호르몬 치료제에 대하여 약제 저항성을 갖는다고 판단할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 b) 단계는 기준값과 비교하여 피험자에서 ASF1B, ASPM, BIRC5, CDK1, CDKN3, CENPF, MKI67, NUSAP1, TK1, TOP2A, TPX2, TYMS, UBE2C, UBE2T 및 ZWINT의 유전자 또는 단백질 발현 수준이 증가한 경우 호르몬 치료에 대한 저항성이 있는 것으로 예측하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 양상은 탁산(taxane)계 화합물을 유효성분으로 포함하며, ASF1B, ASPM, BIRC5, CDK1, CDKN3, CENPF, MKI67, NUSAP1, TK1, TOP2A, TPX2, TYMS, UBE2C, UBE2T 및 ZWINT의 유전자 또는 단백질 발현 수준이 기준값보다 높은, 전이성 전립선암의 호르몬 치료 저항성을 갖거나 가질 것으로 예상되는 개체를 위한 전이성 전립선암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물에 대해 다음에서 자세히 살펴보며, 전술한 내용과 공통된 내용은 과도한 복잡성을 회피하기 위하여 그 기재를 생략한다.
본 발명에서 사용된 "탁산계 화합물"은 주목나무에서 추출된 화합물로, 세포내 미세소관(microtubule)의 조합(assembly)을 증진시키고 그 전구체를 안정화시켜 미세소관의 해중합(depolymerization)을 저해함으로써 항암효과를 나타내며 유방암, 위암, 비세포성 폐암, 난소암, 두경부암 등 다양한 암의 치료에 널리 사용되고 있다. 대표적인 탁산 계열의 항암제로는 태평양 주목나무(Taxus brevifolia)의 껍질과 유럽 주목나무(Taxus baccata)의 잎에서 추출된 도세탁셀(docetaxel, 상품명 탁소텔(Taxotere))과 파클리탁셀(paclitaxel, 상품명 탁솔(Taxol))이 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 탁산계 화합물은 도세탁셀 또는 파클리탁셀인 것일 수 있다.
본 발명에서 사용된 "전이성 전립선암 예방 또는 치료"는 전립선 암세포의 성장 또는 증식을 억제시키거나 암 진행 또는 전이를 지연시키는 행위를 포함하며 암의 증상을 호전 또는 개선시키는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용된 "전이성 전립선암 예방 또는 치료용 약학 조성물"은 인간을 포함한 동물의 전이성 전립선암을 치료, 경감, 처치 또는 예방을 목적으로 사용하는 물질을 의미한다.
이와 같은 탁산계 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물은 ASF1B, ASPM, BIRC5, CDK1, CDKN3, CENPF, MKI67, NUSAP1, TK1, TOP2A, TPX2, TYMS, UBE2C, UBE2T 및 ZWINT의 유전자 또는 단백질 발현 수준이 기준값보다 높아 호르몬 치료에 반응하지 않는, 즉 호르몬 치료에 대한 저항성을 갖거나 가질 것으로 예상되는 전이성 전립선암 환자를 대상으로 전립선 암세포의 성장 및 증식을 억제하거나 사멸을 유도함으로써 암 치료 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 전이성 전립선암은 전이성 호르몬 감수성 전립선암인 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 기준값은 전립선암 또는 전이성 전립선암에 대한 의심 증상이 없거나 전립선암 또는 전이성 전립선암으로 진단 받지 않은 개체의 평균 유전자 또는 단백질 발현 수준인 것일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 호르몬 치료는 황체형성자극호르몬 유사체 또는 작용제(LHRH analogue or agonist), 황체형성자극호르몬 길항제(LHRH antagonist), 항안드로겐제(anti-androgen), 부신 안드로겐 억제제(adrenal androgen inhibitor), 여성호르몬제(estrogenic compound), 5-알파 환원효소 억제제(5α-reductase inhibitor) 및 안드로겐 합성 억제제(androgen synthesis inhibitor)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용하는 것일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예컨대, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽 등의 경구형 제형으로 제형화할 수 있고, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 또한, 상기 약학 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로, 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 약학 조성물의 투여량은 상기 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 상기 약학 조성물의 투여로 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 투여 대상이 되는 개체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 질병의 증세나 정도, 성별, 식이, 배설, 해당 개체에 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 잘 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들면, 1일 0.001 내지 1,000 mg/kg, 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg, 또는 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 약학 조성물은 쥐, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 상기 약학 조성물의 투여 경로 및 투여 방식은 각각 독립적일 수 있으며, 그 방식에 있어 특별히 제한되지 않고, 목적하는 해당 부위에 상기 약학적 조성물이 도달할 수 있는 한 임의의 투여 경로 및 투여 방식에 따를 수 있다. 상기 약학적 조성물은 경구 투여 또는 비경구 투여 방식으로 투여할 수 있다. 상기 비경구 투여 방식으로는 예를 들면, 정맥 내 투여, 복강 내 투여, 근육 내 투여, 경피 투여 또는 피하 투여 등이 포함되며, 상기 약학적 조성물을 질환 부위에 도포하거나 분무, 흡입하는 방법 또한 이용할 수 있으나 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서는 전이성 전립선암의 호르몬 치료 저항성 예측용 신규 바이오마커를 제시함으로써 호르몬 치료 전에 전이성 전립선암 환자의 호르몬 반응 여부를 신속하고 정확하게 조기 선별할 수 있으며, 나아가 환자 맞춤 치료법을 제시하여 생존율을 높일 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 mHSPC 환자 모집단 및 이를 이용한 분석 흐름을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 mHSPC 환자에서 아형(subtype) 1 및 2의 r-PFS, PSA-PFS, FFS 및 ttCRPC을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 (A) mHSPC 환자의 아형 1 및 2에서 상향 조절된 유전자에 대한 히트맵, (B) 각 아형의 상향 조절된 유전자를 사용하여 유의하게 풍부한 유전자 온톨로지 용어(term)에 대한 그래프 및 (C) 홀마크(HALLMARK) 유전자 세트를 사용하여 농축 점수(enrichment score)에 대한 ssGSEA의 히트맵이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 홀마크 유전자 세트를 사용한 GSEA 분석 결과를 나타낸 것이다 (ES, 농축 점수(enrichment score); NES, 정규화 농축 점수(normalized enrichment score); P, P 값(p value); FDR, 거짓 발견율(false discovery rate)).
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 mHSPC 환자에서 ONCO, TSG, CIN25, CIN70, ES1, ES2 및 CRPC51를 포함한 공격성 관련 유전자 세트의 ssGSEA를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 데이터 세트 TCGA-PRAD, GSE21032, GSE32269, GSE35988, GSE3325, GSE17951, GSE32448 및 GSE6956 내 PROHIGH 및 PROLOW를 포함한 아형-특이 DEG의 ssGSEA를 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 (A) TCGA-PRAD 및 GSE21032에서 PROHIGH의 각 평균 ssGSEA를 기준으로 높게(HIGH) 또는 낮게(LOW) 발현되는 그룹 간의 DFS, (B) TCGA-PRAD에서 PROLOW 및 PROHIGH의 각 평균 ssGSEA를 기준으로 높게(HIGH) 또는 낮게(LOW) 발현되는 그룹 간의 OS 및 (C) TCGA-PRAD 및 GSE21032에서 PROLOW의 각 평균 ssGSEA를 기준으로 높게(HIGH) 또는 낮게(LOW) 발현되는 그룹 간의 DFS을 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 mHSPC 환자의 도세탁셀(docetaxel, DCT) 및 아비라테론 아세테이트(abiraterone acetate, AAP) 치료군에서 PROHIGH 및 PROLOW 간의 FFS를 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 mHSPC 환자의 PROHIGH 아형에서 AAP 및 DCT 간의 r-PFS, PSA-PFS, FFS 및 ttCRPC를 나타낸 것이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 mHSPC 환자의 PROLOW 아형에서 AAP 및 DCT 간의 r-PFS, PSA-PFS, FFS 및 ttCRPC를 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 전체 mHSPC 환자에서 AAP 및 DCT 간의 r-PFS, PSA-PFS, FFS 및 ttCRPC를 나타낸 것이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 (A) 정상, 원발성 PC 및 mHSPC 샘플 내 19,771개 세포의 발현 프로파일에 대한 UMAP(Uniform manifold approximation and projection) (점은 단일세포를 나타내며, 클러스터별로 색상이 지정됨), (B) 전립선에서 발견되는 각 세포 유형에 대한 표준 마커 유전자, (C) 클러스터 12에서 상위 6개 마커 유전자 (원의 크기는 유전자를 발현하는 세포의 백분율을 나타내며, 회색에서 보라색을 거쳐 파란색으로 색 구배(color gradient)가 증가하는 것은 발현 값의 증가에 해당함), (D) 19,771개 세포의 발현 프로파일에 대한 세포 유형별 UMAP (점은 단일세포를 나타내며, 세포 유형별로 색상이 지정됨), (E) 정상(Normal), 종양(Tumor) 및 mHSPC의 조직 유형별 세포 유형의 백분율 및 (F) 환자별 세포 유형의 백분율을 나타낸 것이다.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따른 (A) mHSPC 환자 샘플 mHSPC_02 및 mHSPC_03에서 세포 유형의 백분율과 세포 유형별 UMAP (점은 단일세포를 나타내며, 세포 유형별로 색상이 지정됨) 및 (B) mHSPC_02 및 mHSPC_03 간의 홀마크 유전자 세트 (G2M checkpoint, E2F target 및 MYC target)와 공격성 관련 유전자 세트 (CRPC51, CIN25 및 CIN70)의 ssGSEA를 나타낸 것이다.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른 (A) mHPSC_02의 면역 세포(immune cell) 및/또는 기저세포(basal cell)를 제외한 세포의 유사시간 궤적 (회색 원은 궤적의 다른 결과 (즉, 세포 운명(cell fate))에 해당함), (B) MHSPC_02 조직의 H&E 염색 (좌측) 및 CDK1 (우측)에 대한 면역조직화학 이미지 및 (C) 처음 촬영하고 (baseline) 두 달 후 추적 관찰한 mHSPC_02의 흉부 CT 스캔 (파란색 및 빨간색 화살표는 종양을 가리킴)을 나타낸 것이다.
도 15는 본 발명의 일 실시예에 따른 (A) mHPSC_03의 면역 세포(immune cell) 및/또는 기저세포(basal cell)를 제외한 세포의 유사시간 궤적 (회색 원은 궤적의 다른 결과 (즉, 세포 운명(cell fate))에 해당함), (B) mHSPC_03 조직의 H&E 염색 (좌측) 및 CDK1 (우측)에 대한 면역조직화학 이미지 및 (C) 처음 촬영하고 (baseline) 세 달 후 추적 관찰한 mHSPC_03의 복부&골반 CT 스캔 (파란색 및 빨간색 화살표는 종양을 가리킴)을 나타낸 것이다.
도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른 (A) CRPC 유사 세포 마커 유전자(CRPC-like cells), Pro 클러스터의 상위 50개 마커 유전자 및 PROHIGH의 DEG에서 공통된 유전자 15개 및 (B) TCGA-PRAD 및 GSE21032에서 15개 유전자의 각 평균 ssGSEA를 기준으로 높게(HIGH) 또는 낮게(LOW) 발현되는 환자 그룹 간의 OS 및/또는 DFS를 나타낸 것이다.
도 17은 본 발명의 일 실시예에 따른 mHSPC 환자의 도세탁셀(DCT) 치료군에서 15개 유전자의 각 평균 ssGSEA를 기준으로 높게(HIGH) 또는 낮게(LOW) 발현되는 환자 그룹 간의 r-PFS, PSA-PFS, TFF 및 ttCRPC를 나타낸 것이다.
도 18은 본 발명의 일 실시예에 따른 mHSPC 환자의 아비라테론 아세테이트(AAP) 치료군에서 15개 유전자의 각 평균 ssGSEA를 기준으로 높게(HIGH) 또는 낮게(LOW) 발현되는 환자 그룹 간의 r-PFS, PSA-PFS, TFF 및 ttCRPC를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 mHSPC 환자에서 아형(subtype) 1 및 2의 r-PFS, PSA-PFS, FFS 및 ttCRPC을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 (A) mHSPC 환자의 아형 1 및 2에서 상향 조절된 유전자에 대한 히트맵, (B) 각 아형의 상향 조절된 유전자를 사용하여 유의하게 풍부한 유전자 온톨로지 용어(term)에 대한 그래프 및 (C) 홀마크(HALLMARK) 유전자 세트를 사용하여 농축 점수(enrichment score)에 대한 ssGSEA의 히트맵이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 홀마크 유전자 세트를 사용한 GSEA 분석 결과를 나타낸 것이다 (ES, 농축 점수(enrichment score); NES, 정규화 농축 점수(normalized enrichment score); P, P 값(p value); FDR, 거짓 발견율(false discovery rate)).
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 mHSPC 환자에서 ONCO, TSG, CIN25, CIN70, ES1, ES2 및 CRPC51를 포함한 공격성 관련 유전자 세트의 ssGSEA를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 데이터 세트 TCGA-PRAD, GSE21032, GSE32269, GSE35988, GSE3325, GSE17951, GSE32448 및 GSE6956 내 PROHIGH 및 PROLOW를 포함한 아형-특이 DEG의 ssGSEA를 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 (A) TCGA-PRAD 및 GSE21032에서 PROHIGH의 각 평균 ssGSEA를 기준으로 높게(HIGH) 또는 낮게(LOW) 발현되는 그룹 간의 DFS, (B) TCGA-PRAD에서 PROLOW 및 PROHIGH의 각 평균 ssGSEA를 기준으로 높게(HIGH) 또는 낮게(LOW) 발현되는 그룹 간의 OS 및 (C) TCGA-PRAD 및 GSE21032에서 PROLOW의 각 평균 ssGSEA를 기준으로 높게(HIGH) 또는 낮게(LOW) 발현되는 그룹 간의 DFS을 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 mHSPC 환자의 도세탁셀(docetaxel, DCT) 및 아비라테론 아세테이트(abiraterone acetate, AAP) 치료군에서 PROHIGH 및 PROLOW 간의 FFS를 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 mHSPC 환자의 PROHIGH 아형에서 AAP 및 DCT 간의 r-PFS, PSA-PFS, FFS 및 ttCRPC를 나타낸 것이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 mHSPC 환자의 PROLOW 아형에서 AAP 및 DCT 간의 r-PFS, PSA-PFS, FFS 및 ttCRPC를 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 전체 mHSPC 환자에서 AAP 및 DCT 간의 r-PFS, PSA-PFS, FFS 및 ttCRPC를 나타낸 것이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 (A) 정상, 원발성 PC 및 mHSPC 샘플 내 19,771개 세포의 발현 프로파일에 대한 UMAP(Uniform manifold approximation and projection) (점은 단일세포를 나타내며, 클러스터별로 색상이 지정됨), (B) 전립선에서 발견되는 각 세포 유형에 대한 표준 마커 유전자, (C) 클러스터 12에서 상위 6개 마커 유전자 (원의 크기는 유전자를 발현하는 세포의 백분율을 나타내며, 회색에서 보라색을 거쳐 파란색으로 색 구배(color gradient)가 증가하는 것은 발현 값의 증가에 해당함), (D) 19,771개 세포의 발현 프로파일에 대한 세포 유형별 UMAP (점은 단일세포를 나타내며, 세포 유형별로 색상이 지정됨), (E) 정상(Normal), 종양(Tumor) 및 mHSPC의 조직 유형별 세포 유형의 백분율 및 (F) 환자별 세포 유형의 백분율을 나타낸 것이다.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따른 (A) mHSPC 환자 샘플 mHSPC_02 및 mHSPC_03에서 세포 유형의 백분율과 세포 유형별 UMAP (점은 단일세포를 나타내며, 세포 유형별로 색상이 지정됨) 및 (B) mHSPC_02 및 mHSPC_03 간의 홀마크 유전자 세트 (G2M checkpoint, E2F target 및 MYC target)와 공격성 관련 유전자 세트 (CRPC51, CIN25 및 CIN70)의 ssGSEA를 나타낸 것이다.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른 (A) mHPSC_02의 면역 세포(immune cell) 및/또는 기저세포(basal cell)를 제외한 세포의 유사시간 궤적 (회색 원은 궤적의 다른 결과 (즉, 세포 운명(cell fate))에 해당함), (B) MHSPC_02 조직의 H&E 염색 (좌측) 및 CDK1 (우측)에 대한 면역조직화학 이미지 및 (C) 처음 촬영하고 (baseline) 두 달 후 추적 관찰한 mHSPC_02의 흉부 CT 스캔 (파란색 및 빨간색 화살표는 종양을 가리킴)을 나타낸 것이다.
도 15는 본 발명의 일 실시예에 따른 (A) mHPSC_03의 면역 세포(immune cell) 및/또는 기저세포(basal cell)를 제외한 세포의 유사시간 궤적 (회색 원은 궤적의 다른 결과 (즉, 세포 운명(cell fate))에 해당함), (B) mHSPC_03 조직의 H&E 염색 (좌측) 및 CDK1 (우측)에 대한 면역조직화학 이미지 및 (C) 처음 촬영하고 (baseline) 세 달 후 추적 관찰한 mHSPC_03의 복부&골반 CT 스캔 (파란색 및 빨간색 화살표는 종양을 가리킴)을 나타낸 것이다.
도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른 (A) CRPC 유사 세포 마커 유전자(CRPC-like cells), Pro 클러스터의 상위 50개 마커 유전자 및 PROHIGH의 DEG에서 공통된 유전자 15개 및 (B) TCGA-PRAD 및 GSE21032에서 15개 유전자의 각 평균 ssGSEA를 기준으로 높게(HIGH) 또는 낮게(LOW) 발현되는 환자 그룹 간의 OS 및/또는 DFS를 나타낸 것이다.
도 17은 본 발명의 일 실시예에 따른 mHSPC 환자의 도세탁셀(DCT) 치료군에서 15개 유전자의 각 평균 ssGSEA를 기준으로 높게(HIGH) 또는 낮게(LOW) 발현되는 환자 그룹 간의 r-PFS, PSA-PFS, TFF 및 ttCRPC를 나타낸 것이다.
도 18은 본 발명의 일 실시예에 따른 mHSPC 환자의 아비라테론 아세테이트(AAP) 치료군에서 15개 유전자의 각 평균 ssGSEA를 기준으로 높게(HIGH) 또는 낮게(LOW) 발현되는 환자 그룹 간의 r-PFS, PSA-PFS, TFF 및 ttCRPC를 나타낸 것이다.
이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
1. 재료 및 방법
1-1. 조직 수집
삼성서울병원에서 2018년 7월부터 2021년 4월까지 초기 도세탁셀(docetaxel, DCT) (n=31) 또는 아비라테론 아세테이트(abiraterone acetate, AAP)와 프리드니손(prednisone) (n=21) 요법으로 치료된 전이성 호르몬 감수성 전립선암(metastatic hormone sensitive prostate cancer, mHSPC) 환자 52명의 전체 전사체 시퀀싱(whole transcriptomic sequencing, WTS) 데이터를 후향적으로 수집하였다. 원내 생명윤리위원회(Institutional Review Board, IRB)는 본 연구를 위한 환자로부터 얻은 보존된 조직 또는 신선한 조직의 사용을 승인하였다 (IRB 승인번호 SMC-2019-08-012). 삼성서울병원 환자 7명의 단일세포 RNA 시퀀싱(single-cell RNA-sequencing, scRNA-seq) 데이터를 수집하였다. 연구 기간 동안 생존한 등록 환자로부터 서면 사전 동의를 얻었다. 익명 처리 프로토콜을 사용하여 개인식별부호(personal identifier)를 제거하였으며, 본 연구에서 사용된 모든 방법은 헬싱키 선언(Declaration of Helsinki) 지침에 따라 수행되었다.
1-2. 조직 검사 및 면역조직화학
모든 조직학적 진단과 검체 적합성(adequacy)은 위원회에서 인증을 받은 병리학자에 의해 검토되었다. 면역조직화학에서는 포르말린으로 고정된 파라핀-임베디드(from formalin-fixed paraffin-embedded, FFPE) 조직 블록에서 4 μm 두께의 절편(section)을 얻었고, CDK1 (Clone: EPR165, Cat# ab133327, Abcam, 1:250)를 사용하였다. 모든 마커에 대해 양성 및 음성 내부 대조군을 사용하였다.
1-3. RNA 시퀀싱 프로세스
52개의 mHSPC와 8개의 인접 비종양 조직(adjacent nontumor tissue)을 이용하여 RNA 시퀀싱(RNA-seq)을 수행하기 위해 RNA 추출 키트 (RNeasy Mini Kit, QIAGEN)를 이용하여 총 RNA를 추출하고 2100 Bioanalyzer (Agilent)를 이용하여 RNA 무결성(integrity)을 검증하였다. 시퀀싱을 위한 라이브러리는 제조사의 지침에 따라 QuantSeq 3' Library Prep Kit (Lexogen Inc.)를 사용하여 생성되었으며 HiSeq 2000 시스템 (Illumina)에서 시퀀싱되었다. 리드(Read)는 기본 매개변수가 있는 STAR (버전 2.5.2b)를 사용하여 GRCh38 인간 참조 게놈(human reference genome)에 매핑되었다. 각 유전자에 매핑된 리드 수는 RSEM (버전 1.3.0)에 의해 RNA-seq를 사용하여 계산되었다. 데이터 처리 및 분석은 R/Bioconductor 라이브러리를 사용하여 수행되었다. 전사체 데이터를 전처리하기 위해 샘플들 중 값이 0인 유전자를 걸러냈다. 인접 비종양 조직의 평균 발현 값을 빼고 각 샘플과 유전자의 발현 값을 중심으로 하여 데이터를 정규화하였다. 데이터 처리 및 분석은 R/Bioconductor 라이브러리를 사용하여 수행되었다.
1-4. scRNA 시퀀싱 및 데이터 분석
환자 7명에서 얻은 mHSPC, 전립선암(prostate cancer, PC) 및 일치된 정상 샘플을 포함한 12개의 조직을 사용하여 scRNA 시퀀싱을 수행하기 위해 제조사의 지침에 따라 단일세포 현탁액 10X Chromium 3' solution (V2 kit)에 대해 5,000 ~ 10,000 세포/채널(channel) 캡처를 목표로 10X 크롬 칩 단일세포(Chromium Chip Single-cell) 라이브러리를 생성 및 준비하였다. 시퀀싱은 삼성 게놈 연구소(Samsung Genomic Institute)에서 Illumina HiSeq 4000 플랫폼으로 수행되었다. 원본 시퀀싱 데이터는 Cell Ranger 소프트웨어 (10X Genomics, 버전 3.0.2)에 의해 처리되었고 인간 참조 게놈 (GRCh38)에 정렬되었다. 중복(Doublet) 및 저품질 세포는 후속 분석에서 제외되었다 (500 미만 또는 8,000 초과 유전자, 및 미토콘드리아 유전자에서 백분율의 15% 이상 발현). 나머지 세포 (총 19,771개)에 대해서는 NormalizeData 함수를 사용하여 유전자 발현 데이터를 정규화하고 Seurat 패키지 (버전 4.1.1)의 ScaleData 함수로 스케일링하였다. 배치 효과(Batch effect)는 Seurat 패키지 (버전 4.1.1)를 사용하여 RunHarmony 함수에 의해 제거되었다.
1-5. 각 클러스터 내 마커 유전자 탐색
클러스터에 대해 차등적으로 발현되는 마커 유전자(differentially expressed marker gene, DEG)를 식별하기 위해 기본 매개변수로 Seurat 패키지의 FindAllMarkers 함수를 사용하였다. 특히 클러스터 12의 경우, 상위 50개의 DEG는 조정(adjusted) p 값이 0.05 미만이고 평균 log2 배수(fold-change)가 1.0보다 큰 유전자들로 배수 순으로 선정되었다.
1-6. 유사시간 궤적 분석(Pseudotime trajectory analysis)
mHSPC_02 및 mHSPC_03 샘플에 대한 단일세포 궤적 분석을 식별하기 위해 Monocle 3 패키지의 learn_graph 함수를 사용하였다 (Nat Biotechnol. 2014;32:381-6) (https://cole-trapnell-lab.github.io/monocle3/). 관강세포(luminal cell) 또는 기저세포(basal cell) 클러스터를 기반으로 시작 위치를 지정하였다.
1-7. GSEA 및 ssGSEA
GSEA(Gene set enrichment analysis) (Cell Syst. 2015;1:417-25) 및 단일 샘플 GSEA(single-sample GSEA, ssGSEA)를 수행하기 위해 Molecular Signatures Database (MSigDB)의 홀마크(HALLMARK) 유전자 세트를 사용하였다. 또한, 종양 억제 유전자(tumor suppressor gene, TSG) (J Genet Genomics. 2017;44:119-21, Nucleic Acids Res. 2013;41:D970-6), 염색체 불안정성(chromosomal instability) (CIN25 및 CIN70) (Nat Genet. 2006;38:1043-8), 인간 배아 줄기세포(human embryonic stem cell, hES) (hES1 및 hES2) (Nat Genet. 2008;40:499-507), 기존 CRPC 유사 세포(pre-existing CRPC-like cell) (CRPC51)과 같은 유전자 세트를 사용하였다 (Eur Urol. 2022;81:446-55). ssGSEA는 "GSVA" 패키지를 사용하여 계산되었으며 (BMC Bioinformatics. 2013;14:7), scRNA-seq에 대한 ssGSEA는 "escape" 패키지를 사용하여 계산되었다.
1-8. 통계 분석
분자 아형(Molecular subtype)에 기초한 식별은 NMF(non-negative matrix factorization) 알고리즘으로 수행하였다. DEG는 순열(permutation) t-test를 사용하여 계산되었다. DEG를 이용한 유전자 온톨로지(Gene Ontology, GO) 분석은 David 웹사이트(https://david.ncifcrf.gov/)를 이용하였다. 기저부, 루미날(luminal) A, 루미날 B, HER2 및 정상을 포함한 PAM50 아형을 식별하기 위해 "genefu" 패키지의 기능 분자 아형을 사용하였다 (Bioinformatics. 2016;32:1097-9). 두 그룹 간 임상병리학적 특성의 비교에서는 "moonBook" 패키지를 사용하였다. Kaplan-Meier 방법은 무진행생존(Progression Free Survival, PFS), 무병생존(Disease Free Survival, DFS), 전체생존(Overall Survival, OS), 무실패생존(failure free survival, FFS) 또는 치료무실패생존(treatment failure-free survival, TFF) 및 CRPC까지의 시간(time to CRPC, ttCRPC)을 추정하는데 사용되었다. 분자 아형 또는 조직 유형 간의 p 값을 계산하기 위해 두 그룹에 대해서는 t-test를, 세 그룹에 대해서는 ANOVA를 사용하였다. 모든 통계 분석은 R 소프트웨어를 사용하여 수행되었다.
1-9. 검증 세트
검증을 위한 데이터 세트는 TCGA-PRAD 및 GEO 웹사이트 (등록 번호: GSE21032, GSE32269, GSE35988, GSE3325, GSE17951, GSE32448 및 GSE6956)에서 얻었다.
각 데이터 세트의 구성은 하기 표 1과 같다 (도 6 참조).
| 데이터 세트 | 전체 | NT | PC | Meta | mCRPC |
| TCGA-PRAD | 550 | 52 | 498 | - | - |
| GSE21032 | 179 | 29 | 131 | 19 | - |
| GSE32269 | 55 | 4 | 22 | - | 29 |
| GSE35988 | 122 | 28 | 59 | - | 35 |
| GSE3325 | 16 | 6 | 7 | 3 | - |
| GSE17951 | 122 | 13 | 109 | - | - |
| GSE32448 | 80 | 40 | 40 | - | - |
| GSE6956 | 89 | 20 | 69 | - | - |
| NT, 비종양(non-tumor); PC, 전립선암(prostate cancer); Meta, 전이성 전립선암(metastatic prostate cancer); mCRPC, 전이성 거세저항성 전립선암(metastatic castrate-resistant prostate cancer) | |||||
2. 결과
2-1. NMF에 기초한 mHSPC의 두 가지 분자 아형 식별
mHSPC 환자의 임상병리학적 특성은 하기 표 2에 나타내었으며, 실험 설계의 세부사항은 도 1에 나타내었다. 먼저 mHSPC의 전사체 전체 양상(landscape)을 이해하기 위해 WTS 데이터에 대한 NMF 알고리즘을 수행하고 계수(coefficients)와 공통 행렬(consensus matrix)을 기반으로 하여 두 가지 분자 아형을 발견하였다. 알고리즘에 따르면, 22개 (42%)의 샘플은 아형 1이었고, 30개 (58%)의 샘플은 아형 2이었다.
다음으로, 분자 아형의 예후 관련성을 평가하기 위해 방사선 무진행생존(radiographic PFS, r-PFS), 전립선 특이 항원 무진행생존(prostate specific antigen PFS, PSA-PFS), 무실패생존(failure free survival, FFS) 및 CRPC까지의 시간(time to CRPC, ttCRPC)을 아형별로 비교하였다. 특히, r-PFS (p=0.0023), PSA-PFS (p=0.049), FFS (p=0.0075) 및 ttCRPC (p=0.0026)를 포함하여, 아형 2 환자는 아형 1 환자보다 현저히 낮은 생존율을 보였다 (도 2). 그러나 하기 표 2를 참조하면, 아형 1과 아형 2 간의 PSA, ECOG, Gleason 점수, CHAARTED 및 LATTITUDE 위험 기준을 포함한 임상 특성에서는 유의한 차이가 없었다.
| 변수 | 총 (n=52) |
아형별 비교 | 아형 2의 요법별 비교 | ||||
| PROLOW (n=22) |
PROHIGH (n=30) |
P 값 | AAP (n=10) |
DCT (n=20) |
P 값 | ||
| 나이 (중앙값, 년) |
67±6.9 | 67±7.0 | 70±6.6 | 0.083 | 70.5±7.4 | 69.5±6.2 | 0.347 |
| PSA (중앙값, ng/ml) |
376.5±915.8 | 508±984 | 340±856.0 | 0.238 | 463±414.0 | 264.4±1017.9 | 0.833 |
| ECOG (n, %) | |||||||
| 0 | 29 (56) | 13 (59) | 16 (53) | 0.896 | 5 (50) | 11 (55) | 1.000 |
| 1-2 | 23 (44) | 9 (41) | 14 (47) | 5 (50) | 9 (45) | ||
| Gleason (n, %) | |||||||
| 높음 (≥8) | 48 (92) | 22 (100) | 26 (87) | 0.204 | 10 (100) | 16 (80) | 0.493 |
| 낮음 (≤ 7) | 3 (6) | 0 (0) | 3 (10) | 0 (0) | 3 (15) | ||
| 미상 | 1 (2) | 0 (0) | 1 (3) | 0 (0) | 1 (5) | ||
| 원발암 단계 (n, %) | |||||||
| cT3 | 26 (50) | 11 (50) | 15 (50) | 0.452 | 3 (37) | 12 (60) | 0.510 |
| cT4 | 24 (46) | 11 (50) | 13 (43) | 5 (63) | 8 (40) | ||
| 미상 | 2 (4) | 0 (0) | 2 (7) | 0 (0) | 0 (0) | ||
| 국소 결절 상태 (n %) | |||||||
| N0 | 10 (19) | 5 (23) | 5 (17) | 0.848 | 0 (0) | 5 (25) | 0.225 |
| N+ | 42 (81) | 17 (77) | 25 (83) | 100 (100) | 15 (75) | ||
| 내장 전이 (N, %) | |||||||
| 아니오 | 36 (69) | 16 (73) | 20 (67) | 0.870 | 5 (50) | 15 (75) | 0.338 |
| 예 | 16 (31) | 6 (27) | 10 (33) | 5 (50) | 5 (25) | ||
| CHAARTED (N, %) | |||||||
| 저용량 | 9 (17) | 3 (14) | 6 (20) | 0.819 | 1 (10) | 5 (25) | 0.628 |
| 고용량 | 43 (83) | 19 (86) | 24 (80) | 9 (90) | 15 (75) | ||
| LATITUDE (N, %) | |||||||
| 저위험 | 8 (15) | 1 (4) | 7 (23) | 0.143 | 1 (10) | 6 (30) | 0.445 |
| 고위험 | 44 (85) | 21 (96) | 23 (77) | 9 (90) | 14 (70) | ||
| PAM50 (N, %) | |||||||
| Basal | 7 (14) | 3 (14) | 4 (13) | 0.169 | 0 (0) | 4 (20) | 0.544 |
| Luminal A | 14 (27) | 7 (32) | 7 (23) | 3 (30) | 4 (20) | ||
| Luminal B | 13 (25) | 3 (14) | 10 (33) | 3 (30) | 7 (35) | ||
| HER2&Normal | 18 (35) | 9 (10) | 9 (31) | 4 (40) | 5 (25) | ||
| 치료법 (N, %) | |||||||
| AAP | 21 (40) | 11 (50) | 10 (33) | 0.355 | |||
| DCT | 31 (60) | 11 (50) | 20 (67) | ||||
2-2. mHSPC 환자의 분자 아형 특징
다음으로 생존 결과와 관련된 분자 메커니즘을 더 잘 이해하기 위해 아형 1 (n=218)과 아형 2 (n=386)에 대해 비교 분석하여 DEG를 확인하였다 (permuted t-test; p 값 < 0.05 및 log2 배수차이 > 1.0; 도 3A). GO 분석 결과, 아형 2는 유사분열 세포 주기(mitotic cell cycle) (ES=13.00, p=1.56x10-35), 세포 구성요소 어셈블리(cellular component assembly) (ES=8.26, p=4.09x10-12) 및 세포 주기 조절(regulation of cell cycle) (ES=7.98, p=5.53x10-20)과 관련된 유전자 활성화를 보였다 (이하 'PROHIGH'라 함, 도 3B). 반면, 아형 1은 항상성(homeostasis) (ES=2.32, p=0.003), 호르몬 대사 과정(hormone metabolic process) (ES=1.33, p=0.019) 및 이온 수송(ion transport) (ES=1.20, p=5.23x10-4)과 관련된 생물학적 과정에서 풍부하였다 (이하 'PROLOW'라 함, 도 3B).
각 분자 아형과 관련된 주요 생물학적 경로를 더 이해하기 위해 홀마크(HALLMARK) 유전자 세트 (n=50)를 사용하여 GSEA 및 ssGSEA를 수행하여 전사체 경로(transcriptomic pathway)를 탐색했다. 전체적으로 세포 주기(cell cycle), MYC 표적(MYC target) 및 PI3K/mTOR 신호전달(PI3K/mTOR signaling) 경로를 포함한 9개의 유전자 세트는 아형 2에서 유의하게 활성화되었다 (t-test, p < 0.0005, 및 FDR < 0.05, 도 3C). 또한, GSEA의 그룹별 비교를 통해 이러한 경로가 PROHIGH 그룹에서 활성화되었음을 확인할 수 있었다 (도 4). 종합하면, 초기 DCT 또는 AAP로 치료된 mHPSC 종양 52개에 대해 분자 계층화(molecular stratification)를 수행하여 임상 결과에 영향을 미칠 수 있는 생물학적으로 구별되는 전사체를 가진 두 개의 분자 하위 유형을 찾았다.
2-3. PRO
HIGH
아형; 공격적인 표현형과 관련이 있으며 잠재적 치료 옵션으로서 도세탁셀을 제시함
아형별 분자 표현형에 대한 이해를 확대하기 위해 암유전자(oncogene, ONCO), 종양억제유전자(TSG), 염색체 불안정성 (CIN25 및 CIN70), 인간 배아 줄기세포 (ES1 및 ES2) 및 CRPC 유사 세포 (CRPC51) 등 기존에 정의된 공격성 관련 유전자 특징을 조사하였다. PROHIGH 아형은 ES2 (p=0.062) 및 TSG (p=0.806)를 제외하고는, ONCO (p=0.003), CIN25 (p=5.20x10-4), CIN70 (p=6.55x10-4), ES1(p=1.31x10-5) 및 CRPC51 (p=4.85x10-5)에서 가장 높은 발현을 보였다 (도 5). 그런 다음 ssGSEA를 통해 도 3의 DEG를 사용하여 8개의 독립된 공공 데이터 세트 내 PC 샘플 1,200개에 걸쳐 적용된 아형-특이 DEG를 평가하였고, 각 조직 아형에서 고유한 발현 패턴을 식별하였다. 특히 이들 유전자는 비종양 조직에서의 발현 수준과 반대로 종양 특이적 발현을 보였으며, 질병이 진행됨에 따라 이들 유전자의 발현이 점진적으로 증가하는 것을 보였다 (도 6). 이러한 결과는 PROHIGH 및 PROLOW 특성이 공개 데이터베이스에서 얻은 1,200개 이상의 PC 샘플을 사용하여 명확하게 검증되었음을 시사한다.
또한, PROHIGH와 PROLOW의 예후 유의성을 평가하기 위해 ssGSEA 점수를 사용하여 PROHIGH DEG를 높은 그룹과 낮은 그룹으로 이분화하였다. PROHIGH 중 점수가 높은 그룹에서는 DFS (TCGA-PRAD, p=0.0037; GSE21032, p=0.029, 도 7A)과 상관관계가 있었으나, OS (TCGA-PRAD, p=0.069, 도 7B)과는 상관관계가 없었다. 반면 PROLOW 중 점수가 높은 그룹에서는 생존 결과와 상관관계가 없었다 (도 7C). 이러한 결과는 PROLOW보다는 PROHIGH가 질병의 공격성과 생존 결과에 중요한 역할을 할 수 있음을 시사한다. 더 중요한 것은 하기 표 3을 참조하면, FFS에 대한 일변량 및 다변량 분석에서도 분자 아형의 예후 유의성이 드러났다. 종합적으로, 이러한 결과는 분자 아형 PROHIGH와 PROLOW가 mHSPC 환자의 주요 예후 인자임을 나타낸다.
| FFS의 일변량 및 다변량 Cox 회귀 분석 | |||||
| 변수 | 일변량 분석 | 다변량 분석 | |||
| HR (95% CI) | P 값 | HR (95% CI) | P 값 | ||
| 나이 | < 중앙값 | Reference | - | Reference | - |
| ≥ 중앙값 | 2.138 (0.927-4.931) |
0.0747 | 1.3032 (0.4286-3.9626) |
0.6407 | |
| PSA | < 중앙값 | Reference | - | Reference | - |
| ≥ 중앙값 | 0.8224 (0.3655-1.85) |
0.637 | 1.1054 (0.3894-3.1377) |
0.8507 | |
| ECOG | 0 | Reference | - | Reference | - |
| 1~2 | 2.03 (0.8965-4.595) |
0.0895 | 3.5845 (1.0659-12.0541) |
0.0391 | |
| LATITUDE | 저위험 | Reference | - | Reference | - |
| 고위험 | 2.073 (0.6165-6.972) |
0.239 | 3.0808 (0.5400-17.5769) |
0.2054 | |
| CHARRTED | 저용량 | Reference | - | Reference | - |
| 고용량 | 1.786 (0.5311-6.006) |
0.349 | 0.6539 (0.1090-3.9215) |
0.6421 | |
| 치료법 | AAP | Reference | - | Reference | - |
| DCT | 0.8648 (0.3373-2.217) |
0.0762 | 0.5912 (0.1932-1.8092) |
0. 3507 | |
| 분자 아형 | PROLOW | Reference | - | Reference | - |
| PROHIGH | 3.381 (1.324-8.635) |
0.0109 | 7.6131 (2.3210-24.9722) |
0.0008 | |
| HR: 위험비(Hazard Ratio), CI: 신뢰구간(Confidence Interval) | |||||
그런 다음 자체 데이터 세트 (mHSPC 환자)의 PROHIGH 및 PROLOW 아형에 따라 치료군(treatment arm)과 관련된 FFS 결과를 테스트하였다. 예상한 바와 같이 PROHIGH 아형은 치료군에 관계없이 PROLOW 아형에 비해 FFS가 짧았다 (도 8). 또한, 치료군에 따라 PROHIGH 환자, PROLOW 환자 및 모든 환자에서 r-PFS, PSA-PFS, FFS 및 ttCRPC를 포함한 생존 결과를 평가하였다. 흥미롭게도, PROHIGH 환자들은 초기 DCT 치료 후 확증 임상시험(pivotal trial)의 결과와 유사한 생존 결과를 보였으나, AAP 치료 후 생존 기간이 상당히 짧았다 (도 9). 그러나 PROLOW 환자 (도 10) 및 모든 환자 (도 11)는 치료법(treatment modality)에 따른 생존 결과의 차이를 보이지 않았다. 이러한 결과는 DCT가 PROHIGH 아형을 가진 mHSPC 환자에게 AAP보다 더 적합한 치료 옵션이 될 수 있음을 시사한다.
2-4. mHSPC의 단일세포 전사체 전체 양상
단일세포 분해능을 기반으로 mHSPC를 더욱 특성화하기 위해 mHSPC 환자 2명과 국소 PC 환자 5명으로부터 12개의 신선한 조직 (mHSPC 2개, PC의 원발성 종양 7개 및 정상 3개)을 수집하고 표준 처리 및 품질 관리 후 19,771개의 세포에서 scRNA-seq 데이터를 생성하였다. 암과 정상 세포를 포함하는 20개의 세포 클러스터를 식별하고 환자와 조직 유형별로 클러스터를 식별하였다 (도 12A). 클러스터는 (1) 표준 마커(canonical marker) 유전자 발현, (2) 공지된 PC의 scRNA-seq 데이터 (도 12B) (Eur Urol. 2022;81:446-55, Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94:2362-7)와의 비교 및 (3) 각 클러스터의 마커 유전자와의 비교에 기초하여 주석처리된(annotated) 기저세포(basal cell), 관강세포(luminal cell), 섬유아세포(fibroblast), 내피세포(endothelial cell)뿐만 아니라 단핵 식세포(mononuclear phagocyte, MNP), 비만세포(mast cell), NK 세포, T 세포 및 B 세포를 포함한 여러 면역 세포를 포함하였다 (도 12B 및 D). 흥미롭게도, 클러스터 12의 세포들은 유비퀴틴 결합 효소(ubiquitin conjugating enzyme E2 C, UBE2C) (Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94:2362-7, PLoS One. 2021;16:e0247827), DNA 국소이성질화효소 Ⅱ 알파(DNA topoisomerase Ⅱ alpha, TOP2A) (Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117:12131-42), 동원체 단백질 F(centromere protein F, CENPF) (J Cell Biol. 1995;130:507-18), 증식 마커 Ki-67(marker of proliferation Ki-67, MKI67) (Chromosoma. 2018;127:175-86), 세포 분화 주기 20(cell division cycle 20, CDC20) (Mol Cell. 2007;27:3-16) 및 사이클린 의존 키나아제 1(cyclin dependent kinase 1, CDK1) (Nature. 2007;448:811-5)을 포함한 증식 관련 마커 유전자의 높은 발현 수준에 따라 식별되었다 (이하 'Pro 클러스터'라 함, 도 12C). 또한 개별 조직의 세포 유형 구성이 상당히 다르며, 대부분의 조직에서 관강세포 관련 클러스터(luminal cluster)가 가장 우세한 것을 발견하였다 (도 12E 및 F). 그리고 mHSPC에서는 관강세포와 Pro 클러스터의 비율이 증가하였다 (도 12E).
mHSPC 환자 2명 (mHSPC_02 및 mHSPC_03)의 클러스터 20개의 비율을 추가로 분석하고 두 환자 간에 유의한 차이가 있는지 조사하였다. 두 mHSPC 환자의 임상적 특성은 하기 표 4에 나타내었다. mHSPC_02는 mHSPC_03보다 Pro 클러스터의 비율이 높았다 (도 13A), 다음으로 도 3A 및 도 5를 참고하여 WTS의 PROHIGH 아형과 관련된 중요한 HALLMARK 경로와 공격성 관련 유전자 세트를 조사하였다. 예상대로, mHSPC_03에서보다 mHSPC_02에서 G2M 체크포인트, E2F 표적 및 MYC 표적을 포함하는 경로와 CRPC51, CIN25 및 CIN70을 포함하는 공격성 관련 유전자가 유의하게 활성화되었다 (도 13B).
| 변수 | mHSPC_02 | mHSPC_03 |
| 나이 | 63 | 71 |
| ECOG | 1 | 0 |
| 진단 시 PSA | 48 | 108 |
| Gleason 점수 (생검) | 8 (4+4) | 9 (4+5) |
| 임상 TNM 단계 | CT4N1M1c | CT3aN1M1b |
| 전이 부위 | 다발성 뼈, 폐 | 다발성 뼈 |
| 위험 그룹 (LATITUDE) | 고위험 | 고위험 |
| 치료 | AAP | AAP |
| 반응성 | 본태성 내성 | 부분 관해 |
2-5. 종양 진행 중 mHSPC의 유사시간 궤적
기저세포와 관강세포 모두 PC의 발달과 기원에 기여하는 것으로 알려져 있으나, 이에 대해서는 여전히 논란이 있다 (Genes Dev. 2013;27:1539-44, Oncogene. 2011;30:1261-71, Oncogene. 2013;32:3655-63). 따라서 여기서는 내재적 세포(intrinsic cell)와 질병 진행 사이의 잠재적 상관관계를 조사하였다. 유사시간 궤적 분석을 사용한 결과, mHSPC_02의 관강세포 또는 기저세포가 궤적 말단에 나타나 최종적으로 Pro 클러스터를 향해 이동하였다 (도 14A). 이 발견은 관강세포 또는 기저세포가 종양을 유발하는 세포일 수 있으며 mHSPC_02 진행으로 증식하는 세포 유형으로 전환될 수 있음을 나타낸다. 흥미롭게도, mHSPC_02의 조직병리학적 검사에서 높은 유사분열률(mitotic rate), 개별 종양세포 괴사(necrosis) 및 CDK1 발현 증가 (종양세포핵의 70%가 양성을 나타냄)가 나타나 높은 증식 활성을 보였다 (도 14B). 또한 AAP 치료한 지 2개월 후 영상에서 검출된 mHSPC_02에서는 기준치(baseline)보다 폐 전이의 부담이 유의하게 증가하는 것을 발견하였다 (도 14C).
mHSPC_03에도 동일한 접근법을 적용하였다. mHSPC_03의 관강세포 또는 기저세포는 궤적의 말단에서 나타나 이동하는 유사한 패턴을 보여주었고, 최종적으로는 Pro 클러스터를 향해 이동하지 않았다 (도 15A). 조직학적 등급이 높았지만 (Gleason 그룹 5) 종양세포 괴사나 높은 유사분열률은 발견되지 않았으며, 종양세포는 CDK1 발현이 낮아 (종양세포핵의 10%가 양성을 나타냄), 증식 활성이 낮은 것으로 나타났다 (도 15B). 특히, mHSPC_03은 기준치(baseline)에 비해 3개월 후 골반 림프절 감소 및 다발성 뼈 전이에 의해 검출된 AAP 치료에 부분 관해를 보였다 (도 15C). 이러한 결과는 서로 다른 전사체 및 유사시간 상태의 단일세포에 서로 다른 생물학적 과정이 관련되어 mHSPC 환자의 뚜렷한 분자 결과, 치료 반응 및 임상 결과에 기여했을 수 있음을 강조한다.
2-6. 예후 특징 유전자 15개의 생성 및 유효성 검증
다음으로, 실제 임상에서 사용할 수 있는 특징 유전자(signature gene)를 생성하고자 하였다. 최근 발표된 연구에서는 저항성 호르몬 요법을 촉진하기 위해 PC에서 기존 CRPC 유사 세포(CRPC-like cell)를 확인하여 이들 마커를 생성하였다 (Eur Urol. 2022;81:446-55). 이를 참고하여 CRPC 유사 세포 마커 유전자 (n=51)와 함께 PROHIGH의 DEG (n=386) 및 Pro 클러스터의 상위 50개 마커 유전자 (n=50)를 비교하여 최종적으로 15개의 공통적으로 상향 조절된 유전자를 확인하였다 (도 16A). 그 특징 유전자들은 두 개의 독립적인 코호트 TCGA-PRAD 및 GSE21032에서 검증되었으며, 예후 특징 유전자 15개를 높게 발현하는 그룹의 환자는 낮게 발현하는 그룹의 환자보다 지속적으로 훨씬 더 짧게 생존하였다 (도 16B). 이러한 결과는 15개의 유전자를 이용하여 PC 환자를 저발현 그룹과 고발현 그룹으로 분류할 수 있으며, 이러한 그룹은 생존 결과와 밀접한 관련이 있음을 보여준다.
자체 데이터 세트를 이용하여 각 치료군에서 예후 특징 유전자 15개의 발현 수준에 따라 r-PFS, PSA-PFS, TFF 및 ttCRPC를 포함한 생존 결과를 분석하였다. DCT 치료군에서는 유전자의 발현 수준에 따른 생존 결과의 명확한 차이가 나타나지 않았다 (도 17). 하지만 AAP 치료군 중 유전자 발현이 높은 경우에는 유전자 발현이 낮은 경우에 비해 생존율이 상당히 낮았으며, AAP와 같은 호르몬 치료에 대해 저항성이 있는 것으로 예상되었다 (도 18). 이러한 결과를 종합하면, 상기 예후 특징 유전자 15개의 발현 수준은 호르몬 치료에 적합한 환자를 선별하는 근거가 될 수 있으며, 이러한 유전자 15개를 높은 수준으로 발현하는 mHSPC 환자에게는 호르몬 치료보다 DCT와 같은 항암요법이 적절한 치료법으로 제시될 수 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (16)
- ASF1B, ASPM, BIRC5, CDK1, CDKN3, CENPF, MKI67, NUSAP1, TK1, TOP2A, TPX2, TYMS, UBE2C, UBE2T 및 ZWINT의 유전자 또는 단백질 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 전이성 전립선암의 호르몬 치료 저항성 예측용 조성물.
- 청구항 1에 있어서,
상기 전이성 전립선암은 전이성 호르몬 감수성 전립선암인 것인 조성물. - 청구항 1에 있어서,
상기 호르몬 치료는 황체형성자극호르몬 유사체 또는 작용제(LHRH analogue or agonist), 황체형성자극호르몬 길항제(LHRH antagonist), 항안드로겐제(anti-androgen), 부신 안드로겐 억제제(adrenal androgen inhibitor), 여성호르몬제(estrogenic compound), 5-알파 환원효소 억제제(5α-reductase inhibitor) 및 안드로겐 합성 억제제(androgen synthesis inhibitor)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용하는 것인 조성물. - 청구항 1에 있어서,
상기 제제는 각 유전자 또는 단백질에 각각 상보적이거나 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브, 안티센스 뉴클레오티드, 항체, 올리고펩티드, 리간드, PNA 및 압타머로부터 선택된 것인 조성물. - 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 전이성 전립선암의 호르몬 치료 저항성 예측용 키트.
- a) 피험자로부터 분리된 생물학적 시료에서 ASF1B, ASPM, BIRC5, CDK1, CDKN3, CENPF, MKI67, NUSAP1, TK1, TOP2A, TPX2, TYMS, UBE2C, UBE2T 및 ZWINT의 유전자 또는 단백질 발현 수준을 측정하는 단계; 및
b) 상기 측정된 유전자 또는 단백질 발현 수준을 정상 대조군과 비교하는 단계를 포함하는 전이성 전립선암의 호르몬 치료 저항성 예측을 위한 정보의 제공 방법. - 청구항 6에 있어서,
상기 전이성 전립선암은 전이성 호르몬 감수성 전립선암인 것인 방법. - 청구항 6에 있어서,
상기 호르몬 치료는 황체형성자극호르몬 유사체 또는 작용제(LHRH analogue or agonist), 황체형성자극호르몬 길항제(LHRH antagonist), 항안드로겐제(anti-androgen), 부신 안드로겐 억제제(adrenal androgen inhibitor), 여성호르몬제(estrogenic compound), 5-알파 환원효소 억제제(5α-reductase inhibitor) 및 안드로겐 합성 억제제(androgen synthesis inhibitor)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용하는 것인 방법. - 청구항 6에 있어서,
상기 a) 단계의 생물학적 시료는 전혈, 혈장, 혈청, 림프액, 타액, 소변 및 조직으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인 방법. - 청구항 6에 있어서,
상기 a) 단계의 유전자 발현 수준은 차세대 염기서열분석(NGS), 중합효소 연쇄반응(PCR), 역전사 중합효소 연쇄반응(RT-PCR), 경쟁적 RT-PCR, 실시간 PCR, 실시간 RT-PCR, 핵산분해효소 보호 분석(nuclease protection assay), in situ 교잡, DNA 마이크로어레이 및 노던 블롯으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 방법으로 측정되는 것인 방법. - 청구항 6에 있어서,
상기 a) 단계의 단백질 발현 수준은 효소면역분석(enzyme-linked immunosorbent assay), 웨스턴 블롯(western blot), 방사선면역분석(radioimmunoassay), 면역확산(radioimmunodiffusion), 면역침강(immunoprecipitation), 유세포분석(flow cytometry) 면역조직화학(immunohistochemistry), 면역형광(immunofluorescence) 및 단백질 마이크로어레이로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 방법으로 측정되는 것인 방법. - 청구항 6에 있어서,
상기 b) 단계는 정상 대조군과 비교하여 피험자에서 ASF1B, ASPM, BIRC5, CDK1, CDKN3, CENPF, MKI67, NUSAP1, TK1, TOP2A, TPX2, TYMS, UBE2C, UBE2T 및 ZWINT의 유전자 또는 단백질 발현 수준이 높은 경우 호르몬 치료에 대한 저항성이 있는 것으로 예측하는 것인 방법. - i) 피험자로부터 분리된 생물학적 시료에서 ASF1B, ASPM, BIRC5, CDK1, CDKN3, CENPF, MKI67, NUSAP1, TK1, TOP2A, TPX2, TYMS, UBE2C, UBE2T 및 ZWINT의 유전자 또는 단백질 발현 수준을 측정하는 단계; 및
ii) 상기 측정된 유전자 또는 단백질 발현 수준을 정상 대조군과 비교하는 단계를 포함하는 탁산계 화합물의 전이성 전립선암 치료 효과 예측을 위한 정보의 제공 방법. - 청구항 13에 있어서,
상기 탁산계 화합물은 도세탁셀 또는 파클리탁셀인 것인 방법. - 청구항 13에 있어서,
상기 전이성 전립선암은 전이성 호르몬 감수성 전립선암인 것인 방법. - 청구항 13에 있어서,
상기 ii) 단계는 정상 대조군과 비교하여 피험자에서 ASF1B, ASPM, BIRC5, CDK1, CDKN3, CENPF, MKI67, NUSAP1, TK1, TOP2A, TPX2, TYMS, UBE2C, UBE2T 및 ZWINT의 유전자 또는 단백질 발현 수준이 높은 경우 탁산계 화합물에 의한 전이성 전립선암 치료 효과가 있는 것으로 예측하는 것인 방법.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR102685052B1 true KR102685052B1 (ko) | 2024-07-12 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150374717A1 (en) * | 2013-03-04 | 2015-12-31 | Aventis Pharma S.A. | Cabazitaxel and its use for treating metastatic prostate cancers |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20150374717A1 (en) * | 2013-03-04 | 2015-12-31 | Aventis Pharma S.A. | Cabazitaxel and its use for treating metastatic prostate cancers |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| J Glob Oncol, 4: 1-12 (2018.09.27.)* |
| Rev Urol, 5 Suppl 2 (Suppl 2): S14-21 (2003)* |
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