KR102683903B1 - 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 bcl2 저해제의 항암 효과 증진용 조성물 - Google Patents
아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 bcl2 저해제의 항암 효과 증진용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 BCL2 저해제의 항암 효과 증진용 조성물로서, 보다 구체적으로는 아리피프라졸과 병용 치료 시 BCL2 저해제의 항암 효과 증진제로서 작용하여, 암을 치료할 수 있는 BCL2 저해제의 항암 효과 증진용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 유효량의 아리피프라졸을 BCL2 저해제와 병용하여 투여함으로써, 암세포 고사를 유도하는 등 BCL2 저해제 항암 효과 증진 효과가 우수하므로, BCL2 저해제 항암 효과 증진제로 유용하게 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 BCL2 저해제의 항암 효과 증진용 조성물로서, 보다 구체적으로는 아리피프라졸과 병용 치료 시 BCL2 저해제의 항암 효과 증진제로서 작용하여, 암을 치료할 수 있는 BCL2 저해제의 항암 효과 증진용 조성물에 관한 것이다.
인간 여포성 림프종에서 재발 염색체 변위(recurrent chromosomal translocation)의 분단점(break points) 부분에서 발견된 BCL2 유전자의 초기 연구에서 BCL2가 과발현된 조혈세포는 사이토카인의 결핍이 유도되어도 죽지 않고, 생쥐의 림프구의 축적을 촉진하는 것이 관찰되었으며, 이후 BCL2는 미토콘드리아에서 cytochrome c 방출을 제어하여 세포고사(apoptosis)를 억제하는 기능을 보이는 것으로 밝혀졌다. 세포 내에서 BCL2 단백질이 과하게 만들어지면 암세포의 항암제 치료 저항성의 원인이 될 수 있다. BH3 단백질은 BCL2 단백질의 세포고사 조절 기능을 저해하여 세포고사를 촉진하거나 유도할 수 있다. 최근에는 BH3 단백질의 기능 또는 구조를 모방하는 화학물질 형태의 여러 BCL2 저해제가 개발되어 혈액이나 림프절에 생기는 암을 치료하는 데 있어서 임상적으로 이용되고 있으며 암세포에 세포고사를 유도하여 항암효과를 나타낸다. 경구 처방이 가능한 최초의 BCL2 저해제로 나비토클락스가 개발되어 전임상 및 임상시험에서 뛰어난 암 치료 효능을 보였지만, 처방 환자에서 혈소판감소증을 동반하는 부작용을 보였다. 이를 개선한 후속 약물로 베네토클락스가 개발되어 임상적으로 이용되고 있다. 최근에는 CD20 항체 또는 PI3K 저해제와 BCL2 저해제를 병용 처리하여 BCL2 저해제의 항암 효능을 증진하는 연구가 진행되고 있다.
Blood. 2009 Apr 30; 113(18): 4403-13.
Blood Adv. 2020 Mar 10; 4(5): 819-829.
본 발명의 목적은 아리피프라졸을 유효성분으로 포함하는 BCL2 저해제의 항암 효과 증진용 약학 조성물 또는 건강기능식품 조성물을 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명은 목적은 BCL2 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 아리피프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물 또는 건강기능식품 조성물을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 아리피프라졸을 유효성분으로 포함하는 BCL2 저해제의 항암 효과 증진용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 아리피프라졸을 유효성분으로 포함하는 BCL2 저해제의 항암 효과 증진용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 BCL2 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 아리피프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 BCL2 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 아리피프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명은 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 BCL2 저해제의 항암 효과 증진용 조성물로서, 보다 구체적으로는 아리피프라졸과 병용 치료 시 BCL2 저해제의 항암 효과 증진제로서 작용하여, 암을 치료할 수 있는 BCL2 저해제의 항암 효과 증진용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 유효량의 아리피프라졸을 BCL2 저해제와 병용하여 투여함으로써, 암세포 고사를 유도하는 등 BCL2 저해제 항암 효과 증진 효과가 우수하므로, BCL2 저해제 항암 효과 증진제로 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 MCF-7 세포 및 BT-474 내에서 아리피프라졸 단독 또는 BCL2 저해제와 병용처리가 PARP 절단(cleavage)에 미치는 영향을 나타낸다.
도 2는 림프종세포 (DOHH-2), 뇌암세포 (U251), 대장암세포 (DLD-1, SW480), 전립선암세포 (PC3), 폐암세포 (H460), 골육종세포 (HOS) 내에서 아리피프라졸 단독 또는 BCL2 저해제와 병용처리가 PARP 절단에 미치는 영향을 나타낸다.
도 2는 림프종세포 (DOHH-2), 뇌암세포 (U251), 대장암세포 (DLD-1, SW480), 전립선암세포 (PC3), 폐암세포 (H460), 골육종세포 (HOS) 내에서 아리피프라졸 단독 또는 BCL2 저해제와 병용처리가 PARP 절단에 미치는 영향을 나타낸다.
본 발명은 아리피프라졸을 유효성분으로 포함하는 BCL2 저해제의 항암 효과 증진용 약학 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 BCL2 저해제는 베네토클락스, 나비토클락스, ABT-737 또는 A-1155463일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 상기 암은 유방암, 림프종, 뇌종양, 뇌암, 대장암, 전립선암, 폐암, 골육종, 골암, 췌장암, 피부암, 구강암, 구강인두암, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 만성 또는 급성 백혈병, 방광암, 신장암 또는 간암일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 상기 약학 조성물은 암세포의 PARP 절단(cleavage)을 유도할 수 있다.
또한, 본 발명은 아리피프라졸을 유효성분으로 포함하는 BCL2 저해제의 항암 효과 증진용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 BCL2 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 아리피프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 BCL2 저해제는 베네토클락스, 나비토클락스, ABT-737 또는 A-1155463일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 상기 암은 유방암, 림프종, 뇌종양, 뇌암, 대장암, 전립선암, 폐암, 골육종, 골암, 췌장암, 피부암, 구강암, 구강인두암, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 만성 또는 급성 백혈병, 방광암, 신장암 또는 간암일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 BCL2 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 아리피프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명에서 용어, "약학적으로 허용가능한 염"은 인간에게 투여하기에 적합한 안전성 및 효능 프로파일을 갖는 염을 의미한다. 구체적으로는, BCL2 저해제 또는 아리피프라졸의 제약상 허용되는 염으로서, 구체적인 형태로는 무기 산, 예컨대 염산, 질산, 인산, 황산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 아인산 및 이들의 혼합물로부터 유도된 염 뿐만 아니라 유기산, 예컨대 지방족 모노- 및 디카르복실산, 페닐-치환된 알칸산, 히드록시 알칸산, 알칸디오산, 방향족 산, 및 지방족 및 방향족 술폰산으로부터 유도된 염을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 조성물이 약학조성물인 경우, 상기 약학적 조성물은 BCL2 저해제 또는 아리피프라졸 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있는데, 이러한 약학적으로 허용되는 담체는 약품 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일 등을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기 약학적 조성물은 첨가제로서 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 증상 정도에 따라 투여 방법이 결정되는데, 통상적으로는 국소 투여 방식이 바람직하다. 또한, 상기 약학적 조성물 중 유효성분의 투여량은 투여경로, 질병의 정도, 환자의 나이, 성별, 체중 등에 따라 달라질 수 있으며, 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다.
상기 약학적 조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내(intracerebroventricular)주사에 의해 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때, 제형은 용액, 현탁액 또는 유화액 형태이거나 엘렉시르제, 엑스제, 분말제, 과립제, 정제, 경고제, 로션제, 연고제 등의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물이 건강기능식품 조성물인 경우, 상기 건강기능식품 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐, 시럽, 음료 또는 환의 형태로 제공될 수 있으며, 상기 건강기능식품 조성물은 유효성분인 본 발명에 따른 BCL2 저해제 또는 아리피프라졸 이외에 다른 식품 또는 식품 첨가물과 함께 사용되고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합양은 그의 사용 목적 예를 들어 예방, 건강 또는 치료적 처치에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
상기 건강기능식품 조성물에 함유된 BCL2 저해제 또는 아리피프라졸의 유효용량은 상기 약학조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
상기 건강기능식품의 종류에는 특별한 제한이 없고, 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등을 들 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
<실시예 1>
암세포 내에서 아리피프라졸이 BCL2 저해제 유도 세포고사에 미치는 영향을 확인하기 위하여, MCF-7 세포에 아리피프라졸을 단독처리하거나 BCL2 저해제(베네토클락스, 나비토클락스, ABT-737 또는 A-1155463)와 병용처리하였다. 24 시간 후 PBS로 세척한 후 세포로부터 단백질을 추출하여 웨스턴블랏으로 PARP 절단(cleavage) 정도를 확인하였다. 도 1에 나타난 바와 같이, 아리피프라졸 또는 BCL2 저해제 각각의 처리에 의한 PARP 절단(cleavage) 유도 효과 보다 아리피프라졸과 BCL2 저해제를 병용 처리할 때에 보다 우수한 PARP 절단(cleavage) 유도 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
<실시예 2>
암세포 내에서 아리피프라졸이 BCL2 저해제 유도 세포고사에 미치는 영향을 확인하기 위하여, Bt-474 세포에 아리피프라졸을 단독처리하거나 BCL2 저해제(베네토클락스, 나비토클락스, ABT-737 또는 A-1155463)와 병용처리하였다. 24 시간 후 PBS로 세척한 후 세포로부터 단백질을 추출하여 웨스턴블랏으로 PARP 절단(cleavage) 정도를 확인하였다. 도 1에 나타난 바와 같이, 아리피프라졸 또는 BCL2 저해제 각각의 처리에 의한 PARP 절단(cleavage) 유도 효과 보다 아리피프라졸과 BCL2 저해제를 병용 처리할 때에 보다 우수한 PARP 절단(cleavage) 유도 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
<
실시예
3>
다양한 암세포에서 아리피프라졸이 BCL2 저해제 유도 세포고사에 미치는 영향을 확인하기 위하여, 림프종세포 (DOHH-2), 뇌암세포 (U251), 대장암세포주 (DLD-1, SW480), 전립선암세포 (PC3), 폐암세포 (H460), 골육종세포 (HOS) 내에서 PARP 절단(cleavage) 측정 실험을 하기와 같이 수행하였다.
각 암세포에 아리피프라졸을 단독처리하거나 BCL2 저해제(베네토클락스 또는 나비토클락스)와 병용 처리하였다. 16시간 후 PBS로 세척한 후 세포로부터 단백질을 추출하여 웨스턴블랏으로 PARP 절단(cleavage) 정도를 확인하였다.
도 2에 나타난 바와 같이, 아리피프라졸 또는 BCL2 저해제 각각의 처리에 의한 PARP 절단(cleavage) 유도 효과 보다 아리피프라졸과 BCL2 저해제를 병용 처리할 때에 보다 우수한 PARP 절단(cleavage) 유도 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
Claims (9)
- 아리피프라졸을 유효성분으로 포함하는, 베네토클락스, 나비토클락스, 화학식 1로 표시되는 ABT-737 및 화학식 2로 표시되는 A-1155463으로 이루어진 군에서 선택된 BCL2 저해제의 항암 효과 증진용 약학 조성물.
[화학식 1]
[화학식 2]
- 삭제
- 제1항에 있어서, 상기 암은 유방암, 림프종, 뇌종양, 뇌암, 대장암, 전립선암, 폐암, 골육종, 골암, 췌장암, 피부암, 구강암, 구강인두암, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 만성 또는 급성 백혈병, 방광암, 신장암 또는 간암인 것을 특징으로 하는 BCL2 저해제의 항암 효과 증진용 약학 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학 조성물은 암세포의 PARP 절단(cleavage)를 유도하는 것을 특징으로 하는 BCL2 저해제의 항암 효과 증진용 약학 조성물.
- 아리피프라졸을 유효성분으로 포함하는, 베네토클락스, 나비토클락스, 화학식 1로 표시되는 ABT-737 및 화학식 2로 표시되는 A-1155463으로 이루어진 군에서 선택된 BCL2 저해제의 항암 효과 증진용 건강기능식품 조성물.
[화학식 1]
[화학식 2]
- 베네토클락스, 나비토클락스, 화학식 1로 표시되는 ABT-737 및 화학식 2로 표시되는 A-1155463으로 이루어진 군에서 선택된 BCL2 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 아리피프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
[화학식 1]
[화학식 2]
- 삭제
- 제6항에 있어서, 상기 암은 유방암, 림프종, 뇌종양, 뇌암, 대장암, 전립선암, 폐암, 골육종, 골암, 췌장암, 피부암, 구강암, 구강인두암, 자궁암, 난소암, 직장암, 위암, 자궁내막암, 자궁경부암, 질암, 소장암, 갑상선암, 부갑상선암, 만성 또는 급성 백혈병, 방광암, 신장암 또는 간암인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 베네토클락스, 나비토클락스, 화학식 1로 표시되는 ABT-737 및 화학식 2로 표시되는 A-1155463으로 이루어진 군에서 선택된 BCL2 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 아리피프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
[화학식 1]
[화학식 2]
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020200118959 | 2020-09-16 | ||
KR20200118959 | 2020-09-16 |
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Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017023047A1 (ko) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | 성균관대학교산학협력단 | 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 또는 암 예방 또는 치료용 조성물 |
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017023047A1 (ko) | 2015-08-03 | 2017-02-09 | 성균관대학교산학협력단 | 아리피프라졸을 유효성분으로 함유하는 염증성 질환 또는 암 예방 또는 치료용 조성물 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Anticancer Research, 36(10), 5153~5161, 2016. |
PLOS ONE, 15(8), E0235676/1-15, 2020. |
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