KR102665295B1 - Multi-coated capsule-type drug delivery complex and manufacturing method thereof - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하이드로겔; 상기 하이드로겔 내부에 분산되어 위치하는 폴리머 비드; 및 상기 하이드로겔 내부에 분산되어 위치하는 오일 에멀젼;을 포함하고, 상기 하이드로겔, 폴리머 비드 및 오일 에멀젼 중 어느 하나 이상은 약물을 담지하고, 소수성 특성을 갖는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체에 관한 것으로, 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체는 체내 소화액 및 위산에 의한 파괴를 막아 동일한 양의 약물을 투약 시 기존 제품 대비 높은 약물 흡수율로 과도한 양의 약물을 탑재하지 않아도 되는 바, 약물 투약량을 절감하고, 지용성, 수용성, 친수성, 소수성, 난용성 약물을 모두 탑재할 수 있어 부형제 개발비 및 약물 전달시스템 개발 비용을 절감할 수 있고, 약물 복용 시 쪼개거나 씹어먹어도 약물의 효과 감소나 위염 및 궤양, 혈중 약물 농도 등의 부작용이 발생하지 않으며, 복약 순응도가 높아 알약이나 캡슐제를 복약하기 어려운 소아에게도 쉽게 간편하게 사용할 수 있는 효과가 있다.The present invention relates to hydrogel; Polymer beads dispersed within the hydrogel; and an oil emulsion dispersed within the hydrogel, wherein at least one of the hydrogel, polymer beads, and oil emulsion carries a drug and has hydrophobic properties. , The multi-coated capsule-type drug delivery complex of the present invention prevents destruction by digestive juices and stomach acid in the body, and when administering the same amount of drug, it has a higher drug absorption rate than existing products, eliminating the need to load an excessive amount of drug, reducing drug dosage. Since it can load all fat-soluble, water-soluble, hydrophilic, hydrophobic, and poorly soluble drugs, it can reduce excipient development costs and drug delivery system development costs. Even if you break or chew the drug when taking it, the effect of the drug is reduced, gastritis, ulcers, and blood clots can be reduced. There are no side effects such as drug concentration, and the medication compliance rate is high, making it easy to use even for children who have difficulty taking pills or capsules.
Description
본 발명은 약물 전달 복합체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, 경구투여시 약물의 산화 방지와 변성을 막고 서방형으로 약물을 일정하게 방출할 수 있는 다중코팅 약물 전달 시스템에 관한 것이다.The present invention relates to a drug delivery complex, and more specifically, to a multi-coated drug delivery system that prevents oxidation and denaturation of the drug during oral administration and can consistently release the drug in sustained release.
최근 과학기술과 생명공학의 발전으로 여러 치료제가 나오고 있으며 의학 및 의약 관련 연구들이 증가하여 활발히 진행되고 있다. 그 중 약물 전달 시스템(Drug Delivery System, DDS)이란, 치료용 약물을 원하는 부위에 효과적으로 전달하여 부작용을 줄이고 효능을 높이는 첨단 기술로서, 약리적 활성 물질을 다양한 물리 화학적인 기술을 이용하여 최적의 효능을 나타내도록 세포, 조직, 장기 및 기관으로의 전달을 제어하는 일련의 기술, 즉, 환자의 순응도를 높이면서 약물의 부작용을 최소화하고, 효능 및 효과는 극대화하여 필요한 양의 약물을 원하는 부위에 효율적으로 전달할 수 있도록 제형을 설계하는 기술을 의미한다. Recently, with the development of science and technology and biotechnology, various treatments have been released, and medical and pharmaceutical-related research has increased and is being actively conducted. Among them, the Drug Delivery System (DDS) is a cutting-edge technology that reduces side effects and increases efficacy by effectively delivering therapeutic drugs to the desired area. It uses various physical and chemical technologies to deliver pharmacologically active substances to ensure optimal efficacy. A series of technologies that control delivery to cells, tissues, organs, and organs to efficiently deliver the required amount of drug to the desired area by minimizing side effects of drugs while increasing patient compliance and maximizing efficacy and effectiveness. It refers to the technology of designing a dosage form so that it can be delivered.
상기 약물 전달 시스템은 투여 부위에 따라 다양한 투여경로, 예를 들면, 경피 투여형, 주사형, 폐 흡입형, 점막형 및 경구 투여형 등으로 분류될 수 있다. The drug delivery system can be classified into various administration routes depending on the site of administration, for example, transdermal administration type, injection type, pulmonary inhalation type, mucosal type, and oral administration type.
상기 다양한 투여경로는 각각의 문제점을 가지고 있을 수 있는데, 예를 들면, 경피 투여형의 경우, 약물 특성 및 피부 자극성에 따라 경피 흡수가 불가능한 경우가 발생할 수 있고, 주사형의 경우, 감염 위험과 통증으로 인해 환자의 순응도가 낮은 문제점, 폐흡입형 및 점막형의 경우, 특정 약물만 사용이 가능하고, 경구 투여대비 높은 제작 비용 및 사용의 어려움이 있다. The various administration routes may have their own problems. For example, in the case of a transdermal dosage form, transdermal absorption may be impossible depending on the drug characteristics and skin irritation, and in the case of an injection type, there is a risk of infection and pain. Due to this, there are problems with low patient compliance, in the case of pulmonary inhalation type and mucous membrane type, only certain drugs can be used, and there are high production costs and difficulties in use compared to oral administration.
상기 다양한 투여경로 중 경구 투여형의 경우, 상술한 다양한 투여경로를 이용한 약물 전달 시스템 중 가장 사용이 편하고, 안전하고 저렴하여 가장 빈번하게 사용되는 방법이다. 그러나, 약물이 일반적으로 소화관을 통해 이동하는 경로 때문에 대부분의 약물이 체내외 환경적인 요인, 예를 들면, 빛, 공기, 수분, 위산 등에 의해 쉽게 파괴되는 문제가 발생하여 체내 흡수율이 떨어지는 문제점이 있다. Among the various administration routes, the oral dosage form is the most convenient, safe, and inexpensive drug delivery system among the various administration routes described above, and is the most frequently used method. However, due to the route that drugs generally travel through the digestive tract, most drugs are easily destroyed by environmental factors inside and outside the body, such as light, air, moisture, stomach acid, etc., resulting in a low absorption rate in the body. .
구체적으로, 약물의 경구 투여 시 소화기관을 통해 이동하는 과정에 구강 및 식도, 위에서 약물 흡수가 진행되거나, 위산 및 장내 효소들로 인한 약물 변성, 음식물 섭취로 흡수 시간 및 흡수량의 변화 등의 문제가 발생하며, 이와 같은 문제로 실제 경구 투여되는 약물의 양에 비해 매우 소량만 흡수되고, 아스피린 또는 비스테로이드성 항염증제의 경우 위벽 및 소장 벽을 손상해 잠재적으로 궤양을 일으키거나 기존 궤양을 악화시킬 수 있는 문제점이 있다. Specifically, when a drug is administered orally, there are problems such as absorption of the drug in the mouth, esophagus, and stomach as it moves through the digestive system, drug denaturation due to stomach acid and intestinal enzymes, and changes in absorption time and amount due to food intake. Due to this problem, only a very small amount is absorbed compared to the amount of drug actually administered orally, and in the case of aspirin or non-steroidal anti-inflammatory drugs, it can damage the stomach wall and small intestine wall, potentially causing ulcers or worsening existing ulcers. There is a problem.
사용이 간편하고, 안전하고 저렴한 경구 투여를 이용한 약물 전달 시스템을 이용하되, 상술한 문제점들을 해결하기 위하여 여러가지 약물 전달 물질의 개발이 필요한 실정이다. Although a simple-to-use, safe and inexpensive drug delivery system using oral administration is used, the development of various drug delivery materials is necessary to solve the above-mentioned problems.
본 발명의 일 목적은 하이드로겔; 상기 하이드로겔 내부에 분산되어 위치하는 폴리머 비드; 및 상기 하이드로겔 내부에 분산되어 위치하는 오일 에멀젼; 을 포함하고, 상기 하이드로겔, 폴리머 비드 및 오일 에멀젼 중 어느 하나 이상은 약물을 담지하고, 소수성 특성을 갖는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체를 제공하는 것이다. One object of the present invention is hydrogel; Polymer beads dispersed within the hydrogel; and an oil emulsion dispersed within the hydrogel; It includes, and at least one of the hydrogel, polymer beads, and oil emulsion supports a drug and provides a multi-coated capsule-type drug delivery complex having hydrophobic properties.
본 발명의 다른 일 목적은 제 1 약물이 담지된 폴리머 비드를 제조하는 단계(단계 1); 오일 에멀젼을 제조하는 단계(단계 2); 하이드로겔, 상기 폴리머 비드 및 오일 에멀젼을 혼합하여 다중코팅 캡슐을 제조하는 단계(단계 3); 를 포함하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법을 제공하는 것이다. Another object of the present invention is to prepare polymer beads carrying a first drug (step 1); Preparing an oil emulsion (step 2); Preparing a multi-coated capsule by mixing hydrogel, the polymer beads, and oil emulsion (step 3); To provide a method for manufacturing a multi-coated capsule-type drug delivery complex comprising a.
본 발명의 다른 일 목적은 상기 제조방법으로 제조되는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체를 제공하는 것이다. Another object of the present invention is to provide a multi-coated capsule-type drug delivery complex prepared by the above manufacturing method.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 기술적 과제로 한정되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.The technical problem to be achieved by the present invention is not limited to the technical problem mentioned above, and other technical problems not mentioned can be clearly understood by those skilled in the art from the description below. There will be.
상기 목적을 달성하기 위하여, In order to achieve the above purpose,
본 발명은 하이드로겔; 상기 하이드로겔 내부에 분산되어 위치하는 폴리머 비드; 및 상기 하이드로겔 내부에 분산되어 위치하는 오일 에멀젼; 을 포함하고, 상기 하이드로겔, 폴리머 비드 및 오일 에멀젼 중 어느 하나 이상은 약물을 담지하고, 소수성 특성을 갖는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체를 제공한다. The present invention relates to hydrogel; Polymer beads dispersed within the hydrogel; and an oil emulsion dispersed within the hydrogel; It includes, and at least one of the hydrogel, polymer beads, and oil emulsion supports a drug, and provides a multi-coated capsule-type drug delivery complex having hydrophobic properties.
본 발명은 제 1 약물이 담지된 폴리머 비드를 제조하는 단계(단계 1); 오일 에멀젼을 제조하는 단계(단계 2); 하이드로겔, 상기 폴리머 비드 및 오일 에멀젼을 혼합하여 다중코팅 캡슐을 제조하는 단계(단계 3); 를 포함하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법을 제공한다. The present invention includes the steps of preparing polymer beads carrying a first drug (step 1); Preparing an oil emulsion (step 2); Preparing a multi-coated capsule by mixing hydrogel, the polymer beads, and oil emulsion (step 3); A method for manufacturing a multi-coated capsule-type drug delivery complex comprising a is provided.
본 발명은 상기 제조방법으로 제조되는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체를 제공한다. The present invention provides a multi-coated capsule-type drug delivery complex manufactured by the above manufacturing method.
본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체는 체내 소화액 및 위산에 의한 파괴를 막아 동일한 양의 약물을 투약 시 기존 제품 대비 높은 약물 흡수율로 과도한 양의 약물을 탑재하지 않아도 되는 바, 약물 투약량을 절감하고, 지용성, 수용성, 친수성, 소수성, 난용성 약물을 모두 탑재할 수 있어 부형제 개발비 및 약물 전달 시스템 개발 비용을 절감할 수 있다. The multi-coated capsule-type drug delivery complex of the present invention prevents destruction by digestive juices and gastric acid in the body, and when administering the same amount of drug, it has a higher drug absorption rate than existing products, eliminating the need to load an excessive amount of drug, reducing drug dosage. , fat-soluble, water-soluble, hydrophilic, hydrophobic, and poorly soluble drugs can all be loaded, reducing excipient development costs and drug delivery system development costs.
또한, 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체를 이용한 약물 복용 시 쪼개거나 씹어 먹어도 약물의 효과 감소나 위염 및 궤양, 혈중 약물 농도 등의 부작용이 발생하지 않으며, 복약 순응도가 높아 알약이나 캡슐제를 복약하기 어려운 소아에게도 쉽게 간편하게 사용할 수 있다.In addition, when taking drugs using the multi-coated capsule-type drug delivery complex of the present invention, side effects such as reduced drug effectiveness, gastritis, ulcers, and blood drug concentration do not occur even if split or chewed, and the medication compliance is high, so pills or capsules are easy to swallow. It can be easily used even by children who have difficulty taking medication.
나아가, 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법은 하이드로겔, 폴리머 비드 및 오일 에멀젼을 혼합하는 간단한 공정으로 수행되는 바, 종래 소장에서 작용하는 경구 투여형 약물 전달 시스템인 장용 캡슐 등의 제조방법과 비교하여, 공정이 복잡하지 않아, 경제적이고, 원하는 약물 전달 시스템의 설계 및 제조가 용이한 장점이 있다. Furthermore, the manufacturing method of the multi-coated capsule-type drug delivery complex of the present invention is performed by a simple process of mixing hydrogel, polymer beads, and oil emulsion, and is used in the conventional enteric capsule, which is an orally administered drug delivery system that acts in the small intestine. Compared to the manufacturing method, the process is not complicated, so it is economical and has the advantage of being easy to design and manufacture the desired drug delivery system.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 특허청구 범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.The effects of the present invention are not limited to the effects described above, but should be understood to include all effects that can be inferred from the configuration of the invention described in the detailed description or claims of the present invention.
도 1은 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 모식도이다.
도 2는 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법의 흐름도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예의 약물 담지 폴리머 비드의 SEM 이미지이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예 및 비교예에서 제조된 캡슐의 형태 유지여부를 확인한 실험 결과 이미지이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예의 다중코팅 캡슐의 위장관 모델에서의 약물 방출량을 확인한 실험 결과이다.Figure 1 is a schematic diagram of the multi-coated capsule-type drug delivery complex of the present invention.
Figure 2 is a flow chart of the manufacturing method of the multi-coated capsule-type drug delivery complex of the present invention.
Figure 3 is an SEM image of a drug-loaded polymer bead according to an embodiment of the present invention.
Figure 4 is an image showing the results of an experiment confirming whether the capsules manufactured in an example and a comparative example of the present invention maintain their shape.
Figure 5 shows the results of an experiment confirming the drug release amount in a gastrointestinal tract model of a multi-coated capsule according to an embodiment of the present invention.
이하에서는 첨부된 도면들을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시예에 대해 상세하게 설명한다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예는 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이다.Hereinafter, preferred embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the attached drawings. However, the present invention is not limited to the embodiments disclosed below and will be implemented in various different forms, but the present embodiments only serve to ensure that the disclosure of the present invention is complete and to fully convey the scope of the invention to those skilled in the art. This is provided to inform you.
본 발명의 일 양태는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체를 제공한다. One aspect of the present invention provides a multi-coated capsule-type drug delivery complex.
도 1은 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 모식도이다. Figure 1 is a schematic diagram of the multi-coated capsule-type drug delivery complex of the present invention.
도 1을 참조하면, 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체는 하이드로겔; 상기 하이드로겔 내부에 분산되어 위치하는 폴리머 비드; 및 상기 하이드로겔 내부에 분산되어 위치하는 오일 에멀젼;을 포함한다. Referring to Figure 1, the multi-coated capsule-type drug delivery complex of the present invention includes hydrogel; Polymer beads dispersed within the hydrogel; and an oil emulsion dispersed within the hydrogel.
이때, 상기 상기 하이드로겔, 폴리머 비드 및 오일 에멀젼 중 어느 하나 이상은 약물을 담지할 수 있고, 상기 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체는 소수성 특성을 가질 수 있다. At this time, any one or more of the hydrogel, polymer beads, and oil emulsion may support a drug, and the multi-coated capsule-type drug delivery complex may have hydrophobic properties.
본 명세서에서, 상기 하이드로겔이란, 수화젤이라고도 하며, 수용성 고분자가 수소결합, 반데르 발스 힘, 소수성 상호작용 또는 고분자 결정과 같은 물리적 결합, 또는 공유결합에 의해 3 차원의 가교를 형성하고 있는 망상 구조로, 분자간 빈공간을 형성하고, 수상 환경에서 용해되지 않고 상당한 양의 물을 함유할 수 있는 물질을 의미한다. In this specification, the hydrogel is also called a hydrogel, and is a network in which water-soluble polymers form three-dimensional crosslinks through hydrogen bonds, van der Waals forces, hydrophobic interactions, physical bonds such as polymer crystals, or covalent bonds. It refers to a substance that has a structure that forms vacancies between molecules and can contain a significant amount of water without dissolving in an aqueous environment.
상기 하이드로겔은 다양한 수용성 고분자로부터 만들어질 수 있어 여러가지 화학적 조성과 물성을 가지고, 가공이 용이하여, 응용에 따라 다양한 형태로 변형할 수 있는 장점을 가지며, 높은 함수율(water content)과 세포외 기질(extracellular matrix)과의 물리화학적 유사성으로 인하여 높은 생체적합성을 가지고, 상술한 분자간 빈 공간에 다양한 약물을 탑재할 수 있다. The hydrogel can be made from various water-soluble polymers, so it has various chemical compositions and physical properties, is easy to process, and has the advantage of being able to be modified into various forms depending on the application, and has a high water content and extracellular matrix ( Due to its physicochemical similarity to the extracellular matrix, it has high biocompatibility, and various drugs can be loaded into the above-mentioned intermolecular spaces.
상기 하이드로겔이 약물을 탑재하는 경우, 상기 약물의 확산계수에 의존하여 약물이 서서히 방출되게 할 수 있고, 주변 조직에 특정 약물 농도를 장시간에 걸쳐 지속적으로 유지시킬 수 있는 장점을 가지는 바, 약물 전달 분야에서 연구가 활발히 진행되고 있다. When the hydrogel is loaded with a drug, the drug can be released slowly depending on the diffusion coefficient of the drug, and has the advantage of continuously maintaining a specific drug concentration in the surrounding tissue over a long period of time, allowing drug delivery. Research is actively underway in this field.
상술한 하이드로겔의 여러 장점에도 불구하고, 실제 약물 전달 시스템에 응용에 있어, 하이드로겔의 낮은 인장강도 및 높은 함수율 때문에 소수성 약물의 탑재가 어렵고, 수분에 쉽게 스웰링(swelling)되어 약물 방출이 촉진되고, 분해가 가속화되어, 약물을 보호하지 못하여, 이용이 제한적이라는 문제점이 있다. Despite the many advantages of hydrogels described above, when applied to actual drug delivery systems, it is difficult to load hydrophobic drugs due to the low tensile strength and high water content of hydrogels, and they easily swell in moisture, promoting drug release. There is a problem that the decomposition is accelerated and the drug cannot be protected, so its use is limited.
최근에는, 인체내에서 약물 방출 속도를 조절할 수 있는 생분해성 고분자(Biodegradable polymer)를 이용한 서방형 약물 전달 시스템에 대한 연구가 진행되고 있다. Recently, research is being conducted on a sustained-release drug delivery system using biodegradable polymers that can control the drug release rate in the human body.
상기 생분해성 고분자를 이용한 서방형 약물 전달 시스템은 상기 생분해성 고분자에 약물을 탑재하고, 체내에서 농도 차에 의한 확산 및 상기 고분자의 분해에 따른 약물의 방출을 통하여 약물이 체내에 지속적으로 전달되게 하는 원리로 효소에 의한 분해를 저해하며 표적 장기나 세포에 이르기 전 활성이 저해되는 것을 방지하고, 신장과 혈관에서의 흡수를 억제하여 혈중 체류시간을 연장하도록 하는 방법을 이용하는 것이다. The sustained-release drug delivery system using the biodegradable polymer loads the drug on the biodegradable polymer and continuously delivers the drug to the body through diffusion through concentration differences in the body and release of the drug due to decomposition of the polymer. The principle is to use a method that inhibits decomposition by enzymes, prevents activity from being inhibited before reaching target organs or cells, and extends residence time in the blood by inhibiting absorption in the kidneys and blood vessels.
상기 생분해성 고분자는 인체내에서 효소 또는 다른 방법으로 분해되어 생체 친화적이고, 안전한 부산물로 분해되어 정상적인 경로로 대사되므로, 체내 삽입 후 조작이 필요하거나 회수가 필요하지 않은 장점이 있다. The biodegradable polymer is decomposed by enzymes or other methods in the human body and is biocompatible. It is decomposed into safe by-products and metabolized through normal pathways, so it has the advantage of not requiring manipulation or recovery after insertion into the body.
그러나, 상기 생분해성 고분자 또한, 강산에 취약한 바, 위산에 의해 빠르게 분해될 수 있다는 문제점이 있다. However, the biodegradable polymer is also vulnerable to strong acids, so there is a problem in that it can be quickly decomposed by stomach acid.
상술한 바와 같이 약물을 담지한 하이드로겔, 폴리머 비드 또는 하이드로겔 및 폴리머 비드를 경구 투여형 약물 전달 시스템으로 이용되는 경우, 약물의 경구 투여 시, 소화 기관을 통해 이동하는 과정에서 구강 및 식도, 위에서 약물 흡수가 진행되거나, 위산 및 장내 효소들로 인한 약물 변성, 음식물 섭취로 흡수 시간 및 흡수량의 변화 등의 문제가 발생하며, 이와 같은 문제로 실제 경구 투여되는 약물의 양에 비해 매우 소량만 흡수되어, 과량의 약물을 탑재하여야 하고, 약물의 효과 감소나 위염, 궤양, 혈중 약물 농도의 상승 등의 부작용이 일어날 수 있는 위험이 있다. As described above, when drug-loaded hydrogels, polymer beads, or hydrogels and polymer beads are used as an oral drug delivery system, when the drug is administered orally, it enters the oral cavity, esophagus, and stomach while moving through the digestive system. Problems such as drug absorption progress, drug denaturation due to stomach acid and intestinal enzymes, and changes in absorption time and amount due to food intake occur. Due to these problems, only a very small amount is absorbed compared to the amount of drug actually administered orally. , an excessive amount of drug must be loaded, and there is a risk of side effects such as reduced drug effectiveness, gastritis, ulcers, and increased blood drug concentration.
따라서, 상기 약물을 담지한 하이드로겔, 폴리머 비드 또는 하이드로겔 및 폴리머 비드는 소장에서 작용하는 약물 전달 시스템으로 이용에 어려움이 있다. Therefore, it is difficult to use the drug-loaded hydrogel, polymer beads, or hydrogel and polymer beads as a drug delivery system that acts in the small intestine.
최근, 소장에서 작용하는 경구 투여형 약물 전달 시스템에 있어서, 위산에 녹지 않고 소장에서 작용하는 장용캡슐이 개발되어 시중에 판매되고 있으나, 상기 장용캡슐의 경우, 쪼개거나 씹어 삼키지 못하고 소아가 복약하기에 어려움이 있으며, 복약 시 캡슐이 찢어지는 경우 위염 및 궤양을 초래하고 혈중 약물 농도가 급격히 상승하여 부작용의 위험이 커질 수 있다. Recently, in the oral drug delivery system that acts in the small intestine, enteric capsules that do not dissolve in stomach acid and act in the small intestine have been developed and sold on the market. However, the enteric capsules cannot be split or chewed and swallowed, making it difficult for children to take the medication. It is difficult, and if the capsule is torn when taking medication, it can cause gastritis and ulcers, and the drug concentration in the blood can rise rapidly, increasing the risk of side effects.
본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체는 상술한 문제점들을 해결하기 위하여 도출된 것으로, 하이드로겔, 폴리머 비드 및 오일 에멀젼을 포함하고, 상기 오일 에멀젼의 소수성 특성을 이용하여 상기 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체에 소수성 특성을 부여함으로써, 소화액과 위산, 수분을 차단하고, 상기 오일 에멀젼이 하이드로겔과 지지체를 형성하여 단단한 젤 형태로 상기 약물 전달 복합체의 형태를 유지시킬 수 있다. The multi-coated capsule-type drug delivery complex of the present invention was developed to solve the above-mentioned problems, and includes hydrogel, polymer beads, and oil emulsion, and uses the hydrophobic properties of the oil emulsion to deliver the multi-coated capsule-type drug. By imparting hydrophobic properties to the complex, digestive juices, stomach acid, and moisture can be blocked, and the oil emulsion can form a hydrogel and support to maintain the shape of the drug delivery complex in the form of a hard gel.
또한, 상기 오일 에멀젼은 하이드로겔의 스웰링을 막아 약물이 방출되는 것을 방지하여 약물의 손실 없이 상기 약물을 소장까지 안전하게 운반할 수 있는 바, 소장에서 작용하는 경구 투여형 약물 전달 시스템으로 이용할 수 있다. In addition, the oil emulsion prevents the swelling of the hydrogel and prevents the drug from being released, allowing the drug to be safely transported to the small intestine without loss of the drug, so it can be used as an oral drug delivery system that acts in the small intestine. .
예를 들면, 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체는 최종적으로 소장에 도달한 후, 쓸개즙에 의해 유화 및 스웰링이 일어나고, 이자액에 의해 분해되어 소장 내에 체류하며, 약물을 방출 할 수 있게 된다.For example, after the multi-coated capsule-type drug delivery complex of the present invention finally reaches the small intestine, emulsification and swelling occur by bile, and it is decomposed by pancreatic juice to stay in the small intestine and release the drug. .
또한, 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체는 상기 오일 에멀젼 및 폴리머 비드가 상기 하이드로겔 내부에 분산되어 위치함으로써, 물리적인 분쇄가 가해져도, 소수성 특성 및 형태를 유지하는 특성이 소멸되지 않고, 약물이 방출되지 않아, 약물 복용시 쪼개거나 씹어먹어도 약물의 효과 감소나 위염 및 궤양, 혈중 약물 농도 등의 부작용이 발생하지 않는다. In addition, in the multi-coated capsule-type drug delivery complex of the present invention, the oil emulsion and polymer beads are dispersed within the hydrogel, so that even when physically pulverized, the hydrophobic properties and shape-maintaining properties are not lost, Since the drug is not released, even if you break it or chew it when taking the drug, side effects such as reduced drug effectiveness, gastritis, ulcers, or drug concentration in the blood do not occur.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 하이드로겔은 젤라틴(gelatin), 콜라겐(collagen), 히알루론산(hyaluronic acid), 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycans), 알긴산나트륨(poly sodium alginate), 알지네이트(alginate), 히알루로난(hyaluronan), 아가로스(agarose), 폴리하이드록시뷰틸레이트(polyhydroxybutyrate), 피브린(fibrin), 글루텐(gluten), 알부민(albumin), 엘라스틴(Elastin), 셀룰로오스(cellulose), 전분(starch) 및 키토산(chitosan)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상, 예를 들면, 알지네이트를 포함할 수 있다. In one embodiment of the present invention, the hydrogel is gelatin, collagen, hyaluronic acid, glycosaminoglycans, poly sodium alginate, and alginate. , hyaluronan, agarose, polyhydroxybutyrate, fibrin, gluten, albumin, elastin, cellulose, starch ( It may include one or more selected from the group consisting of starch and chitosan, for example, alginate.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 폴리머 비드는 폴리락티드글리코라이드(poly(L-lactide-co-glyucolide, PLGA), 폴리락티드(poly(L-lactide), (PLA)), 폴리락티드글리코라이드(poly(DL-lactide-co-glyucolide, PLGA), 폴리락티드(poly(DL-lactide) (PLA)), 폴리글리코라이드(polyglycolide (PGA)), 폴리카프로락톤(poly(ε(PCL)), 폴리락티드카프로락톤(poly(Llactide-co-carolactone)), 폴리락티드카프로락톤(poly(DL-lactide-co-carolactone) 및 폴리디옥사논(polydioxanone)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상, 예를 들면, PLGA를 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the polymer beads are polylactide glycolide (poly(L-lactide-co-glyucolide, PLGA), polylactide (poly(L-lactide), (PLA)), polylactide Glycolide (poly(DL-lactide-co-glyucolide, PLGA), polylactide (PLA), polyglycolide (PGA), polycaprolactone (poly(ε(PCL) )), one selected from the group consisting of poly(Llactide-co-carolactone), poly(DL-lactide-co-carolactone), and polydioxanone The above may include, for example, PLGA.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 오일 에멀젼은 단백질이 분산된 수용성 용액으로 코팅된 오일을 포함할 수 있다. In one embodiment of the present invention, the oil emulsion may include oil coated with an aqueous solution in which proteins are dispersed.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 오일 에멀젼을 코팅하는 단백질이 분산된 수용성 용액에서, 상기 단백질은 리보좀(Liposome)과 같은 역할을 할 수 있다. In one embodiment of the present invention, in an aqueous solution in which the protein coating the oil emulsion is dispersed, the protein may function like a ribosome (Liposome).
상기 리보좀(Liposome)은 인산(Phosphoric acid)으로 이루어진 머리 부분과 지방산(Fatty acid)으로 이루어진 꼬리로 구성된 인지질이 수용액 내에서, 소수성을 가지는 꼬리 부분이 서로 마주 보는 형태로 형성된 것을 의미하고, 극성 및 무극성의 특징을 동시에 가질 수 있는 것을 특징으로 한다. The ribosome (Liposome) means that phospholipids consisting of a head made of phosphoric acid and a tail made of fatty acid are formed in an aqueous solution with the hydrophobic tail parts facing each other, polar and It is characterized by being able to have non-polar characteristics at the same time.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단백질이 분산된 수용성 용액은 상기 오일 에멀젼에 친수성 특성을 부여함으로써, 소수성 특성을 가지는 오일 및 친수성 특성을 가지는 하이드로겔이 혼합될 수 있게 하는 역할을 할 수 있다. In one embodiment of the present invention, the aqueous solution in which the protein is dispersed may serve to provide hydrophilic properties to the oil emulsion, thereby allowing the oil with hydrophobic properties and the hydrogel with hydrophilic properties to be mixed.
상기 단백질이 분산된 수용성 용액으로 코팅된 오일을 포함하는 오일 에멀젼은 친수성 특성이 부여되어 하이드로겔과 혼합되고, 상기 하이드로겔 내부에 분산되어 위치되면서도, 오일 특유의 소수성 특성을 유지할 수 있고, 나아가, 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체에 소수성 특성을 부여할 수 있게 된다. An oil emulsion containing oil coated with an aqueous solution in which the protein is dispersed is given hydrophilic properties and is mixed with the hydrogel, and while dispersed and positioned inside the hydrogel, it can maintain the oil's unique hydrophobic properties, and further, It is possible to impart hydrophobic properties to multi-coated capsule-type drug delivery complexes.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 오일은 참기름, 콩기름, 피마자유, 옥수수유, 야자유, 낙화생유, 카카오유, 면실유, 해바라기종자유, 홍화유, 아몬드유, 올리브유, 경화유, 올레산, 리놀렌산, 리놀레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 아라카돈산, 미리스트산, 카프르산, 카프릴산, 라우르산, 스테아르산, 에틸 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 옥틸도데실 미리스테이트, 세틸 팔미테이트 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상, 예를 들면, 옥수수유를 포함할 수 있다. In one embodiment of the present invention, the oils include sesame oil, soybean oil, castor oil, corn oil, palm oil, peanut oil, cacao oil, cottonseed oil, sunflower seed oil, safflower oil, almond oil, olive oil, hydrogenated oil, oleic acid, linolenic acid, linoleic acid, and palmar oil. Mitotic acid, palmitoleic acid, arachadonic acid, myristic acid, capric acid, caprylic acid, lauric acid, stearic acid, ethyl oleate, isopropyl palmitate, octyldodecyl myristate, cetyl palmitate and these It may include one or more selected from the group consisting of combinations, for example, corn oil.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단백질은 분리 유청 단백질(whey protein isolate, WPI), 농축 유청 단백질(whey protein concentrate, WPC), 대두단백질(soy protein isolate, SPI), 쌀단백질(rice protein isolate, RPI), 오트단백질(oat protein isolate, OPI), 완두단백질(pea protein isolate, PPI), 카제인(casein), 카제인나트륨(sodium caseinate) 및 이들의 조합으로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상, 예를 들면, 분리 유청 단백질(WPI)을 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the protein is whey protein isolate (WPI), whey protein concentrate (WPC), soy protein isolate (SPI), rice protein isolate, One or more selected from the group consisting of RPI), oat protein isolate (OPI), pea protein isolate (PPI), casein, sodium caseinate, and combinations thereof, for example For example, it may include whey protein isolate (WPI).
본 발명의 일 실시예에서, 상기 폴리머 비드는 제 1 약물을 담지하고, 상기 제 1 약물은 소장에서 방출되는 서방성 제제일 수 있다. In one embodiment of the present invention, the polymer beads carry a first drug, and the first drug may be a sustained-release preparation released in the small intestine.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 상기 폴리머 비드는 소장에서 작용하는 제 1 약물을 담지할 수 있고, 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체는 경구 투여를 통한 복약 시, 소수성 특성으로 인하여, 소화액, 위산 및 수분에 의한 약물의 방출을 방지하여, 상기 제 1 약물의 손실을 저감하고, 상기 제 1 약물을 소화기관을 통하여 소장까지 안전하게 운반할 수 있다. In a specific embodiment of the present invention, the polymer beads can support a first drug that acts in the small intestine, and the multi-coated capsule-type drug delivery complex of the present invention is absorbed into digestive juices due to its hydrophobic properties when taking the drug through oral administration. By preventing the release of the drug due to gastric acid and moisture, loss of the first drug can be reduced, and the first drug can be safely transported through the digestive tract to the small intestine.
예를 들면, 상기 제 1 약물이 항생제 또는 소염진통제와 같이 체내 점막에 손상을 끼칠 수 있는 약물인 경우, 상기 제 1 약물은 상기 폴리머 비드에 담지되어, 체내 점막의 손상을 최소화하고 효과적으로 소장으로 운반되어 서방형으로 안정되게 약물이 방출될 수 있다. For example, if the first drug is a drug that can damage the body's mucosa, such as an antibiotic or anti-inflammatory analgesic, the first drug is carried on the polymer beads to minimize damage to the body's mucosa and effectively transport it to the small intestine. This allows the drug to be released stably in a sustained manner.
상기 소장까지 안전하게 운반된 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체는 쓸개즙에 의해 유화되고, 하이드로겔의 스웰링이 일어나고, 이자액에 의해 분해되어, 소장 내에 체류하며, 6 시간 이상, 예를 들면, 8 시간 이상 약물을 방출할 수 있게 된다. The multi-coated capsule-type drug delivery complex of the present invention, which is safely transported to the small intestine, is emulsified by bile, swelling of the hydrogel occurs, decomposed by pancreatic juice, and stays in the small intestine for more than 6 hours, for example, The drug can be released for more than 8 hours.
본 발명의 또 다른 실시예에서, 상기 폴리머 비드, 오일 에멀젼 및 하이드로겔은 각각 제 1 약물, 제 2 약물 및 제 3 약물을 담지할 수 있고, 상기 제 1 약물, 제 2 약물 및 제 3 약물의 방출시기가 서로 상이할 수 있다. In another embodiment of the present invention, the polymer beads, oil emulsion, and hydrogel can support a first drug, a second drug, and a third drug, respectively, and the first drug, the second drug, and the third drug The release timing may be different.
상기 하이드로겔은 수분에 의하여 스웰링되어 약물을 방출하고, 폴리머 비드는 수분에 분해되지 않는 바, 상기 하이드로겔, 폴리머 비드 및 오일 에멀젼의 혼합 비율을 조절함으로써, 약물의 서방성 및 순차적 방출 거동을 조절할 수 있다. The hydrogel swells with moisture to release the drug, and the polymer beads do not decompose in moisture. By controlling the mixing ratio of the hydrogel, polymer beads, and oil emulsion, sustained release and sequential release behavior of the drug are achieved. It can be adjusted.
예를 들면, 상기 하이드로겔에 담지되는 제 3 약물을 초기에 방출시키고, 이후, 오일 에멀젼에 담지된 제 2 약물 및 폴리머 비드에 담지된 제 1 약물을 서서히 방출되도록 약물 전달 시스템을 설계할 수 있다. For example, the drug delivery system can be designed to initially release the third drug supported on the hydrogel, and then gradually release the second drug supported on the oil emulsion and the first drug supported on the polymer beads. .
또한, 상기 제 1 약물, 제 2 약물 및 제 3 약물은 모두 동일하거나, 상기 제 1 약물, 제 2 약물 및 제 3 약물 중 어느 하나 이상은 종류가 상이할 수 있다. In addition, the first drug, the second drug, and the third drug may all be the same, or one or more of the first drug, the second drug, and the third drug may be of different types.
예를 들면, i) 상기 제 1 약물 및 제 2 약물은 동일한 종류의 약물이고, 제 3 약물은 상이한 종류일 수 있고, ii) 상기 제 2 약물 및 제 3 약물은 동일한 종류의 약물이고, 제 1 약물은 상이한 종류일 수 있고, iii) 상기 제 1 약물 및 제 3 약물은 동일한 종류의 약물이고, 제 2 약물은 상이한 종류일 수 있고, 또는 iv) 상기 제 1 약물, 제 2 약물 및 제 3 약물이 모두 상이한 종류일 수 있다. For example, i) the first drug and the second drug may be of the same type, and the third drug may be of a different type, ii) the second drug and the third drug may be of the same type, and the first drug may be of a different type. The drugs may be of different types, iii) the first drug and the third drug may be of the same type and the second drug may be of a different type, or iv) the first drug, the second drug and the third drug These can all be of different types.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 제 1 약물 제 2 약물 및 제 3 약물 중 어느 하나가, 항생제 또는 소염진통제와 같이 체내 점막에 손상을 끼칠 수 있는 약물인 경우, 상기 제 1 약물 제 2 약물 및 제 3 약물 중 어느 하나는 상기 폴리머 비드, 오일에멀젼 또는 하이드로겔에 담지되어, 체내 점막의 손상을 최소화하고 효과적으로 소장으로 운반되어 서방형으로 안정되게 약물이 방출될 수 있다. In one embodiment of the present invention, when any one of the first drug, the second drug, and the third drug is a drug that can damage the body's mucosa, such as an antibiotic or an anti-inflammatory analgesic, the first drug, the second drug, and Any one of the third drugs can be supported on the polymer beads, oil emulsion, or hydrogel to minimize damage to the body's mucosa and be effectively transported to the small intestine, where the drug can be stably released in sustained release.
본 발명의 다중코팅 캡슐형 복합체는 상기 제 1 약물, 제 2 약물 및 제 3 약물은 방출시기 및 종류가 서로 상이할 수 있는 바, 상기 하이드로겔, 폴리머 비드 및 오일 에멀젼의 혼합 비율을 조절하고, 상기 제 1 약물, 제 2 약물 및 제 3 약물의 종류를 조절하여, 약물의 서방성 및 순차적 방출 거동이 조절된 다양한 약물 전달 시스템을 설계할 수 있다.In the multi-coated capsule complex of the present invention, the first drug, second drug, and third drug may have different release times and types, and the mixing ratio of the hydrogel, polymer beads, and oil emulsion is adjusted, By controlling the types of the first drug, second drug, and third drug, various drug delivery systems with controlled sustained release and sequential release behavior of the drug can be designed.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 제 1 약물, 제 2 약물 및 제 3 약물의 방출시기는 각각 조절될 수 있다. In one embodiment of the present invention, the release times of the first drug, second drug, and third drug can each be adjusted.
예를 들면, 상기 하이드로겔은 하이드로겔에 포함되는 물질의 수화정도를 조절하여, 상기 제 3 약물의 방출 속도를 조절할 수 있다. For example, the hydrogel can control the release rate of the third drug by controlling the degree of hydration of the materials included in the hydrogel.
구체적인 예를 들면, 상기 하이드로겔은 상기 하이드로겔에 포함되는 젤라틴, 알지네이트, 글루텐 등의 수화정도에 따라 상기 하이드로겔에 담지되는 제 3 약물의 약물 방출량에 영향을 끼칠 수 있고, 구체적인 예를 들면, 상기 하이드로겔에 물 10 ml 기준 3 wt%, 5 wt% 또는 7 wt%의 알지네이트가 혼합되었을 때, 상기 알지네이트의 혼합량이 증가할 수록, 상기 하이드로겔에 담지된 제 3 약물의 방출 속도가 줄어들 수 있다. For a specific example, the hydrogel may affect the drug release amount of the third drug supported on the hydrogel depending on the degree of hydration of gelatin, alginate, gluten, etc. contained in the hydrogel. Specific examples include, When 3 wt%, 5 wt% or 7 wt% of alginate based on 10 ml of water is mixed in the hydrogel, as the mixing amount of alginate increases, the release rate of the third drug supported on the hydrogel may decrease. there is.
또 다른 예를 들면, 상기 폴리머 비드는 상기 폴리머 비드의 코팅 두께를 조절하여, 상기 제 1 약물의 방출 속도를 조절할 수 있다. 구체적인 예를 들면, 상기 폴리머 비드의 코팅 두께가 두꺼워 질수록 상기 폴리머 비드에 담지된 제 1 약물의 방출 속도가 줄어들 수 있다. For another example, the polymer bead may control the release rate of the first drug by adjusting the coating thickness of the polymer bead. For a specific example, as the coating thickness of the polymer bead increases, the release rate of the first drug carried on the polymer bead may decrease.
또 다른 예를 들면, 상기 오일 에멀젼은 상기 하이드로겔 내부에 포함되는 용량에 따라 상기 제 2 약물의 방출 속도를 조절할 수 있다. 구체적인 예를 들면, 상기 제 2 약물이 베타 카로틴인 경우, 상기 오일 에멀젼이 상기 하이드로겔 전체 용량의 약 10 %인 경우부터, 상기 제 2 약물의 방출 및 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 보호 기능이 발현될 수 있다. 상기 오일 에멀젼의 용량이 점차 증가할 수록 상기 제 2 약물의 방출 속도는 느려질 수 있다. 다만, 상기 오일 에멀젼의 용량이 상기 하이드로겔 전체 용량의 약 60 % 이상인 경우, 상기 제 2 약물의 방출 속도가 다시 증가하는 경향을 보일 수 있다. For another example, the oil emulsion can control the release rate of the second drug depending on the dose contained within the hydrogel. For a specific example, when the second drug is beta-carotene, when the oil emulsion is about 10% of the total capacity of the hydrogel, the release of the second drug and the multi-coated capsule-type drug delivery complex of the present invention A protective function may occur. As the volume of the oil emulsion gradually increases, the release rate of the second drug may slow down. However, when the volume of the oil emulsion is about 60% or more of the total volume of the hydrogel, the release rate of the second drug may tend to increase again.
상술한 오일 에멀젼의 용량 비율은 본 발명의 일 실시예에 대한 설명으로, 상이한 약물 또는 상이한 조건에서 상기 용량 비율은 상이해질 수 있는 것으로, 이에 제한되는 것은 아니다. The dosage ratio of the oil emulsion described above is a description of one embodiment of the present invention, and the dosage ratio may be different for different drugs or under different conditions, but is not limited thereto.
본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체는 다양한 성질을 가지는 약물을 탑재하고, 이의 방출 속도를 조절할 수 있는 것을 특징으로 할 수 있다. The multi-coated capsule-type drug delivery complex of the present invention can be characterized by loading drugs with various properties and controlling their release rate.
예를 들면, 상기 폴리머 비드, 오일 에멀젼 또는 하이드로겔에 담지 약물은 지용성, 수용성, 친수성, 소수성 또는 난용성의 특성을 가질 수 있다. For example, the drug carried in the polymer beads, oil emulsion or hydrogel may have the characteristics of fat-soluble, water-soluble, hydrophilic, hydrophobic or poorly soluble.
구체적인 실시예에서, 상기 담지되는 약물의 종류가 지용성 또는 소수성인 경우, 상기 오일 에멀젼에 담지하고, 담지되는 약물의 종류가 수용성 또는 친수성인 경우, 상기 하이드로겔에 담지하고, 상기 담지되는 약물의 종류가 난용성인 경우, 상기 폴리머 비드에 담지하여 약물전달 시스템이 설계될 수 있다. In a specific embodiment, if the type of drug to be supported is fat-soluble or hydrophobic, it is supported in the oil emulsion, and if the type of drug to be supported is water-soluble or hydrophilic, it is supported in the hydrogel, and the type of drug to be supported is If it is poorly soluble, a drug delivery system can be designed by supporting it on the polymer beads.
본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체에 상술한 바와 같이, 지용성 약물, 수용성 약물 및 난용성 약물이 모두 담지 되는 경우, 상기 하이드로겔에 담지된 수용성 약물이 먼저 방출되고, 그 다음 상기 오일 에멀젼에 담지된 지용성 약물이 방출되고, 상기 폴리머 비드에 담지된 난용성 약물이 마지막으로 방출될 수 있다. As described above in the multi-coated capsule-type drug delivery complex of the present invention, when a fat-soluble drug, a water-soluble drug, and a poorly soluble drug are all loaded, the water-soluble drug loaded in the hydrogel is released first, and then into the oil emulsion. The loaded fat-soluble drug may be released, and the poorly soluble drug loaded on the polymer beads may be released finally.
본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체는 체내 소화액 및 위산에 의한 파괴를 막아 동일한 양의 약물을 투약 시 기존 제품 대비 높은 약물 흡수율로 과도한 양의 약물을 탑재하지 않아도 되는 바, 약물 투약량을 절감하고, 지용성, 수용성, 친수성, 소수성, 난용성 약물을 모두 탑재할 수 있어 부형제 개발비 및 약물 전달시스템 개발 비용을 절감할 수 있고, 약물 복용 시 쪼개거나 씹어먹어도 약물의 효과 감소나 위염, 궤양, 혈중 약물 농도의 상승 등의 부작용이 발생하지 않으며, 복약 순응도가 높아 알약이나 캡슐제를 복약하기 어려운 소아에게도 쉽게 간편하게 사용할 수 있는 효과가 있다.The multi-coated capsule-type drug delivery complex of the present invention prevents destruction by digestive juices and gastric acid in the body, and when administering the same amount of drug, it has a higher drug absorption rate than existing products, eliminating the need to load an excessive amount of drug, reducing drug dosage. , fat-soluble, water-soluble, hydrophilic, hydrophobic, and poorly soluble drugs can all be loaded, reducing excipient development costs and drug delivery system development costs. Even if the drug is broken or chewed when taking it, the effect of the drug is reduced or gastritis, ulcers, and drugs in the blood are reduced. There are no side effects such as increased concentration, and the drug compliance rate is high, making it easy to use even for children who have difficulty taking pills or capsules.
본 발명의 일 양태는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법을 제공한다. One aspect of the present invention provides a method for producing a multi-coated capsule-type drug delivery complex.
도 2는 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법의 흐름도이다. Figure 2 is a flow chart of the manufacturing method of the multi-coated capsule-type drug delivery complex of the present invention.
도 2를 참조하면, 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법은 제 1 약물이 담지된 폴리머 비드를 제조하는 단계(단계 1); 오일 에멀젼을 제조하는 단계(단계 2); 및 하이드로겔, 상기 폴리머 비드 및 오일 에멀젼을 혼합하여 다중코팅 캡슐을 제조하는 단계(단계 3);를 포함한다. Referring to Figure 2, the method for producing a multi-coated capsule-type drug delivery complex of the present invention includes preparing polymer beads carrying a first drug (step 1); Preparing an oil emulsion (step 2); and mixing the hydrogel, the polymer beads, and the oil emulsion to produce a multi-coated capsule (step 3).
본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법은 제 1 약물이 담지된 폴리머 비드를 제조하는 단계(단계 1) 및 오일 에멀젼을 제조하는 단계(단계 2)를 포함한다.The method for producing a multi-coated capsule-type drug delivery complex of the present invention includes preparing polymer beads carrying a first drug (step 1) and preparing an oil emulsion (step 2).
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단계 1 및 단계 2는 단계 3에서, 하이드로겔과 동시에 혼합되는 폴리머 비드 및 오일 에멀젼을 제조하는 상기 단계 3의 준비 공정에 해당하는 것으로, 상기 단계 1 및 단계 2는 동시에 수행될 수 있고, 상기 단계 2가 먼저 수행된 후, 단계 1이 수행될 수도 있는 것으로, 상기 단계 1 및 단계 2의 수행의 순서는 무방하다. In one embodiment of the present invention, Step 1 and Step 2 correspond to the preparation process of Step 3 for preparing the polymer beads and oil emulsion that are simultaneously mixed with the hydrogel in Step 3, where Step 1 and Step 2 Can be performed simultaneously, and step 2 may be performed first and then step 1, so the order of performing step 1 and step 2 may be arbitrary.
먼저, 상기 단계 1의 제 1 약물이 담지된 폴리머 비드의 제조방법을 설명한다. First, the method for manufacturing the polymer beads carrying the first drug in step 1 will be described.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단계 1은 폴리머 용액 및 제 1 약물 용액을 혼합하는 단계(단계 1-1)를 포함한다. In one embodiment of the present invention, step 1 includes mixing the polymer solution and the first drug solution (step 1-1).
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단계 1-1의 폴리머는 폴리락티드글리코라이드(poly(L-lactide-co-glyucolide, PLGA), 폴리락티드(poly(L-lactide), (PLA)), 폴리락티드글리코라이드(poly(DL-lactide-co-glyucolide, PLGA), 폴리락티드(poly(DL-lactide) (PLA)), 폴리글리코라이드(polyglycolide (PGA)), 폴리카프로락톤(poly(ε(PCL)), 폴리락티드카프로락톤(poly(Llactide-co-carolactone)), 폴리락티드카프로락톤(poly(DL-lactide-co-carolactone) 및 폴리디옥사논(polydioxanone)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상, 예를 들면, PLGA일 수 있다. In one embodiment of the present invention, the polymer of step 1-1 is polylactide glycolide (poly(L-lactide-co-glyucolide, PLGA), poly(L-lactide), (PLA)) , poly(DL-lactide-co-glyucolide, PLGA), poly(DL-lactide) (PLA), polyglycolide (PGA), polycaprolactone (poly (ε(PCL)), a group consisting of poly(Llactide-co-carolactone), poly(DL-lactide-co-carolactone), and polydioxanone It may be one or more selected from, for example, PLGA.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 폴리머 용액은 상술한 폴리머 중 어느 하나 이상을 용매에 용해시켜 제조될 수 있다. In one embodiment of the present invention, the polymer solution may be prepared by dissolving any one or more of the above-described polymers in a solvent.
상기 폴리머를 용해시키는 용매는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 클로로에탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 아세토니트릴, 디메틸설폭시드, 디메틸포름아마이드, 에틸아세테이트, 에틸에테르, 디클로로메탄, 아세톤, 벤젠 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. Solvents for dissolving the polymer include methylene chloride, chloroform, chloroethane, dichloroethane, trichloroethane, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, ethyl acetate, ethyl ether, dichloromethane, acetone, benzene, and mixtures thereof. It may be any one or more selected from the group, but is not limited thereto.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단계 1-1은 상기 폴리머로 상기 제 1 약물을 코팅하기 위하여 수행되는 것으로, 구체적으로, 상기 폴리머 용액에 상기 폴리머 용액 100 중량부 기준 1 내지 10 중량부, 예를 들면, 5 내지 10 중량부의 제 1 약물 용액을 첨가하여 수행될 수 있다. In one embodiment of the present invention, step 1-1 is performed to coat the first drug with the polymer, specifically, 1 to 10 parts by weight based on 100 parts by weight of the polymer solution, e.g. For example, it may be performed by adding 5 to 10 parts by weight of the first drug solution.
이때, 상기 제 1 약물 용액에 폴리머 용액을 첨가하여 상기 공정을 수행하는 경우, 코팅이 역전되는 현상이 발생할 수 있다. At this time, when the process is performed by adding a polymer solution to the first drug solution, a coating reversal phenomenon may occur.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 상기 단계 1-1은 초음파 믹서를 이용하여 약 5 분 이내, 예를 들면, 3 분 이내, 예를 들면, 2 분 가량 믹싱하여 수행될 수 있다. 이때, 혼합하는 공정의 온도는 20 ℃ 이하를 유지하여야 하는데, 상기 온도가 20 ℃를 초과하는 경우, 생성되는 폴리머 비드의 입자가 굵어지거나, 코팅이 제대로 이루어지지 않을 수 있다. In a specific embodiment of the present invention, step 1-1 may be performed by mixing within about 5 minutes, for example, within 3 minutes, for example, about 2 minutes, using an ultrasonic mixer. At this time, the temperature of the mixing process must be maintained below 20°C. If the temperature exceeds 20°C, the particles of the resulting polymer beads may become thick or coating may not be performed properly.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단계 1-1에서 생성되는 폴리머 비드의 크기는 1 μm 내지 10 μm일 수 있고, 상기 단계 1-1의 공정 온도가 더 낮아지거나, 상기 초음파 믹서의 세기가 증가하는 경우, 상기 폴리머 비드의 크기는 더 작아질 수 있다. In one embodiment of the present invention, the size of the polymer beads produced in step 1-1 may be 1 μm to 10 μm, and the process temperature of step 1-1 is lowered or the intensity of the ultrasonic mixer is increased. In this case, the size of the polymer beads may become smaller.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단계 1은 유화법을 이용하여 수행될 수 있고, 단계 1-1에서 제조된 상기 폴리머 용액 및 제 1 약물 용액이 혼합된 용액에 유화제 수용액을 첨가하는 공정을 추가로 포함할 수 있다. In one embodiment of the present invention, step 1 may be performed using an emulsification method, and a step of adding an aqueous emulsifier solution to the mixed solution of the polymer solution and the first drug solution prepared in step 1-1 is added. It can be included as .
상기 유화제는 PVA(Polyvinyl alcohol), tween 계열의 계면활성제 또는 폴록사머(Poloxamer) 중 어느 하나, 예를 들면, PVA를 이용하여 수행될 수 있다. 상기 PVA를 유화제로 이용하는 경우, 폴리머 비드의 표면에 친수성 층을 형성할 수 있고, 이를 이용하여, 후술하는 단계 3의 하이드로겔과 혼합되어, 하이드로겔 내부에 분산되어 위치할 수 있게 된다. The emulsifier may be performed using any one of polyvinyl alcohol (PVA), a tween-based surfactant, or a poloxamer, for example, PVA. When the PVA is used as an emulsifier, a hydrophilic layer can be formed on the surface of the polymer beads, and using this, it can be mixed with the hydrogel of step 3, which will be described later, and dispersed and positioned inside the hydrogel.
구체적인 실시예에서, 상기 유화제 수용액을 첨가하는 공정은 상기 폴리머 용액 및 제 1 약물 용액이 혼합된 용액과 동량의 PVA를 첨가하여 교반기에서 24 시간 이상 교반하여 수행될 수 있다. In a specific embodiment, the process of adding the aqueous emulsifier solution may be performed by adding the same amount of PVA as the mixed solution of the polymer solution and the first drug solution and stirring it in a stirrer for more than 24 hours.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단계 1은 상기 유화제 수용액이 첨가된 혼합 용액을 원심분리기를 사용하여 추출하고, 동결 및 건조하여, 제 1 약물이 담지된 폴리머 비드를 수득하는 공정을 포함할 수 있다. In one embodiment of the present invention, step 1 may include the process of extracting the mixed solution to which the emulsifier aqueous solution was added using a centrifuge, freezing and drying, to obtain polymer beads carrying the first drug. there is.
상기 단계 1의 원심분리 공정, 동결 및 건조 공정은 본 발명의 기술분야에서 자명한 방법이면 이를 제한하지 않고 사용될 수 있다. The centrifugation process, freezing, and drying processes of step 1 may be used without limitation as long as they are obvious methods in the technical field of the present invention.
다음으로, 단계 2의 오일 에멀젼 제조 공정을 설명한다. Next, the oil emulsion manufacturing process in step 2 is described.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단계 2는 단백질이 분산된 수용성 용액 및 오일을 혼합하는 단계(단계 2-2)를 포함한다. In one embodiment of the present invention, step 2 includes mixing an aqueous solution in which the protein is dispersed and oil (step 2-2).
상기 단계 2-2에서, 상기 단백질이 분산된 수용성 용액이 상기 오일과 혼합되어, 상기 오일 표면에 코팅됨으로써, 후술하는 단계 3의 하이드로겔과 혼합되어, 오일 에멀젼이 하이드로겔 내부에 분산되어 위치할 수 있게 된다. In step 2-2, the aqueous solution in which the protein is dispersed is mixed with the oil and coated on the surface of the oil, thereby mixing with the hydrogel of step 3 described later, so that the oil emulsion is dispersed and positioned inside the hydrogel. It becomes possible.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단백질이 분산된 수용성 용액의 상기 수용성 용액은 예를 들면, 인산완충생리식염수 (Phosphate-buffered saline, PBS)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니고, 상기 단백질은 분리 유청 단백질(whey protein isolate, WPI), 농축 유청 단백질(whey protein concentrate, WPC), 대두단백질(soy protein isolate, SPI), 쌀단백질(rice protein isolate, RPI), 오트단백질(oat protein isolate, OPI), 완두단백질(pea protein isolate, PPI), 카제인(casein), 카제인나트륨(sodium caseinate) 및 이들의 조합으로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상, 예를 들면, WPI일 수 있다. In one embodiment of the present invention, the aqueous solution in which the protein is dispersed may be, for example, phosphate-buffered saline (PBS), but is not limited thereto, and the protein is separated. Whey protein isolate (WPI), whey protein concentrate (WPC), soy protein isolate (SPI), rice protein isolate (RPI), oat protein isolate (OPI) , pea protein isolate (PPI), casein, sodium caseinate, and combinations thereof, for example, it may be WPI.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 상기 단백질이 분산된 수용성 용액은 상기 PBS 100 중량부 기준 1 중량부의 WPI를 혼합하고, 초음파 믹서를 이용하여 5 분 이상 믹싱하여 제조될 수 있다. In a specific embodiment of the present invention, the aqueous solution in which the protein is dispersed can be prepared by mixing 1 part by weight of WPI based on 100 parts by weight of the PBS and mixing for 5 minutes or more using an ultrasonic mixer.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단계 2-2는 상기 단백질이 분산된 수용성 용액에 단백질이 분산된 수용성 용액 100 중량부 기준 1 내지 99 중량부, 예를 들면, 50 내지 90 중량부의 오일을 첨가하여 수행될 수 있다. In one embodiment of the present invention, in step 2-2, 1 to 99 parts by weight, for example, 50 to 90 parts by weight, of oil is added to the aqueous solution in which the protein is dispersed, based on 100 parts by weight of the aqueous solution in which the protein is dispersed. It can be performed by doing this.
이때, 상기 오일에 상기 단백질이 분산된 수용성 용액을 첨가하여 상기 공정을 수행하는 경우, 코팅이 역전되는 현상이 발생할 수 있다. At this time, when the process is performed by adding an aqueous solution in which the protein is dispersed in the oil, a coating reversal phenomenon may occur.
또한, 상기 첨가되는 오일이 단백질이 분산된 수용성 용액 100 중량부를 초과하는 경우, 상기 오일 표면에 상기 단백질이 분산된 수용성 용액이 코팅되지 않을 수 있다. Additionally, if the added oil exceeds 100 parts by weight of the aqueous solution in which the protein is dispersed, the surface of the oil may not be coated with the aqueous solution in which the protein is dispersed.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 상기 단계 2-2는 초음파 믹서를 이용하여 약 5 분 이내, 예를 들면, 3 분 이내, 예를 들면, 2 분 가량 믹싱하여 수행될 수 있다. 이때, 혼합하는 공정의 온도는 40 ℃ 이하를 유지하여 수행될 수 있다. In a specific embodiment of the present invention, step 2-2 may be performed by mixing within about 5 minutes, for example, within 3 minutes, for example, about 2 minutes, using an ultrasonic mixer. At this time, the mixing process may be performed by maintaining the temperature at 40°C or lower.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 단계 2는 오일 에멀젼의 내부에 제 2 약물을 담지하기 위하여, 상기 단계 2-2 이전에, 오일 및 제 2 약물을 혼합하여 약물-오일 혼합액을 제조하는 단계(단계 2-1)를 추가로 포함할 수 있다. In one embodiment of the present invention, step 2 includes preparing a drug-oil mixture by mixing oil and the second drug before step 2-2 in order to support the second drug inside the oil emulsion ( Step 2-1) may be additionally included.
상기 단계 2-1은 상기 오일 및 상기 오일 100 중량부 기준 제 2 약물 0.1 중량부 내지 1 중량부, 예를 들면, 0.5 중량부 내지 1 중량부, 예를 들면, 0.8 중량부 내지 1 중량부를 혼합하여 수행될 수 있고, 교반기를 이용하여, 55 ℃ 이상의 온도에서, 30 분 이상 교반하여 수행될 수 있다. Step 2-1 is mixing the oil and 0.1 part by weight to 1 part by weight, for example, 0.5 part by weight to 1 part by weight, for example, 0.8 part by weight to 1 part by weight, based on 100 parts by weight of the oil. It can be performed by using a stirrer, at a temperature of 55°C or higher, and stirring for 30 minutes or more.
이때, 상기 오일 100 중량부 기준 제 2 약물이 1 중량부를 초과하여 혼합되는 경우, 침전물이 발생될 수 있다. At this time, if more than 1 part by weight of the second drug is mixed based on 100 parts by weight of the oil, precipitates may be generated.
다음으로, 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법은 폴리머 비드 및 오일 에멀젼을 혼합하여 다중코팅 캡슐을 제조하는 단계(단계 3)를 포함한다. Next, the manufacturing method of the multi-coated capsule-type drug delivery complex of the present invention includes the step (step 3) of mixing polymer beads and oil emulsion to prepare a multi-coated capsule.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 하이드로겔은 젤라틴(gelatin), 콜라겐(collagen), 히알루론산(hyaluronic acid), 글리코사미노글리칸(glycosaminoglycans), 알긴산나트륨(poly sodium alginate), 알지네이트(alginate), 히알루로난(hyaluronan), 아가로스(agarose), 폴리하이드록시뷰틸레이트(polyhydroxybutyrate), 피브린(fibrin), 글루텐(gluten), 알부민(albumin), 엘라스틴(Elastin), 셀룰로오스(cellulose), 전분(starch) 및 키토산(chitosan)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상, 예를 들면, 알지네이트일 수 있다. In one embodiment of the present invention, the hydrogel is gelatin, collagen, hyaluronic acid, glycosaminoglycans, poly sodium alginate, and alginate. , hyaluronan, agarose, polyhydroxybutyrate, fibrin, gluten, albumin, elastin, cellulose, starch ( It may be one or more selected from the group consisting of starch and chitosan, for example, alginate.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 하이드로겔은 제 3 약물을 담지한 것일 수 있고, 따라서, 본 발명의 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법은 상기 단계 3 이전에, 제 3 약물이 담지된 하이드로겔을 제조하는 공정을 추가로 포함할 수 있다. In one embodiment of the present invention, the hydrogel may be loaded with a third drug, and therefore, the method for manufacturing the multi-coated capsule-type drug delivery complex of the present invention includes loading the third drug before step 3. A process for producing a hydrogel may be additionally included.
구체적인 실시예에서, 상기 제 3 약물이 담지된 하이드로겔을 제조하는 공정은, 제 3 약물을 수용성 용액, 예를 들면, PBS에 첨가하고, 초음파 믹서를 이용하여, 5 분 이상 믹싱하여 제 3 약물 용액을 제조하고, 상기 제 3 약물 용액 100 중량부 대비 3 내지 10 중량부의 알지네이트를 넣고 혼합하여 수행될 수 있다. In a specific embodiment, the process of manufacturing the hydrogel carrying the third drug includes adding the third drug to an aqueous solution, for example, PBS, and mixing for at least 5 minutes using an ultrasonic mixer to form the third drug. It can be performed by preparing a solution, adding 3 to 10 parts by weight of alginate relative to 100 parts by weight of the third drug solution, and mixing.
상기 제 3 약물을 완충액에 넣고 혼합하여 제 3 약물 용액을 제조하는 공정은 상기 제 3 약물이 소수성 특성을 가지는 물질인 경우, 하이드로겔과의 혼합을 용이하게 하기 위하여 수행되는 것으로, 상기 제 3 약물 및 하이드로겔의 혼합이 용이한 경우, 생략될 수 있다. The process of preparing a third drug solution by mixing the third drug in a buffer solution is performed to facilitate mixing with the hydrogel when the third drug is a material with hydrophobic properties. And if mixing of the hydrogel is easy, it may be omitted.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 약물 전달 복합체의 제조방법은 상기 단계 3 이후, 다중코팅 캡슐을 칼슘 수용액에 침지하여 경화시키는 단계(단계 4);를 더 포함할 수 있다. In one embodiment of the present invention, the method of manufacturing the drug delivery complex may further include, after step 3, curing the multi-coated capsule by immersing it in an aqueous calcium solution (step 4).
상기 단계 4는 목표하는 형태와 크기의 다중코팅 캡슐을 형성한 후, 저장 및 이동이 용이하도록 경화시키는 공정으로, 상기 형태와 크기에 따라 약 15 분 내지 30 분 경화하여 수행될 수 있다. Step 4 is a process of forming a multi-coated capsule of the target shape and size and then hardening it for easy storage and movement. It can be performed by curing for about 15 to 30 minutes depending on the shape and size.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 칼슘 수용액은 2 가 양이온인 Ca2+ 이온을 포함하는 물질로, 염화칼슘(CaCl2-), 황산칼슘(CaSO4), 탄산칼슘(CaCO3) 등이 이용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. In one embodiment of the present invention, the calcium aqueous solution is a material containing Ca 2+ ions, which are divalent cations, and calcium chloride (CaCl 2- ), calcium sulfate (CaSO 4 ), calcium carbonate (CaCO 3 ), etc. may be used. However, it is not limited to this.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.The present invention will be described in more detail through the following examples. However, the following examples are only for illustrating the content of the present invention and are not intended to limit the present invention.
실시예Example
실시예 1. 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조 Example 1. Preparation of multi-coated capsule-type drug delivery complex
1-1. 시약 및 재료1-1. Reagents and Materials
Dulecco's PBS(CatNo L PBS-1A) Ca & Mg(CAPRICORN), β-Carotene(C9750, sigmaaldrich), whey protein isolate(WPI), Corn oil(C8267, sigmaaldrich), poly-lactic-co-glycolic acid(PLGA), Dichloromethane(DCM), 멸균 증류수, Poly-vinyl-acetate(PVA) 수용액(0.7 %), Sodium alginate(sigmaaldrich), calcium chloride(sigmaaldrich) 수용액(5 %)를 이용하였다. Dulecco's PBS (CatNo L PBS-1A) Ca & Mg (CAPRICORN), β-Carotene (C9750, sigmaaldrich), whey protein isolate (WPI), Corn oil (C8267, sigmaaldrich), poly-lactic-co-glycolic acid (PLGA) ), Dichloromethane (DCM), sterilized distilled water, poly-vinyl-acetate (PVA) aqueous solution (0.7 %), sodium alginate (sigmaaldrich), and calcium chloride (sigmaaldrich) aqueous solution (5 %) were used.
1-2. β-carotene(약물) 담지 오일 에멀젼의 제조1-2. Preparation of β-carotene (drug) supported oil emulsion
PBS에 PBS 100 중량부 기준 WPI 1 중량부를 혼합하고, 초음파 믹서(500 watt, 20 kHz, puise 5s/1s, Amp 30 %)를 이용하여 5 분 이상 믹싱하여 단백질이 분산된 수용성 용액을 제조하였다. 1 part by weight of WPI based on 100 parts by weight of PBS was mixed with PBS and mixed for more than 5 minutes using an ultrasonic mixer (500 watt, 20 kHz, puise 5s/1s, Amp 30%) to prepare an aqueous solution in which the protein was dispersed.
corn oil에 corn oil 100 중량부 기준 β-carotene 1 중량부를 혼합하고, 교반기(10 stir)를 이용하여 55 ℃이상으로 가열하며 30 분 이상 교반하여 약물-오일 혼합액을 제조하였다. A drug-oil mixture was prepared by mixing corn oil with 1 part by weight of β-carotene based on 100 parts by weight of corn oil, heating to above 55°C using a stirrer (10 stir), and stirring for more than 30 minutes.
상기 단백질이 분산된 수용성 용액에 상기 단백질이 분산된 수용성 용액 100 중량부 기준 90 중량부의 약물-오일 혼합액을 혼합하고, 초음파 믹서(500 watt, 2 kHz, puise 5s/1s, Amp 30 %)를 이용하여 약 2 분 동안 믹싱하여 β-carotene 담지 오일 에멀젼을 제조하였다. 이때, 온도는 40 ℃이하로 유지하였다. 90 parts by weight of drug-oil mixture based on 100 parts by weight of the aqueous solution in which the protein is dispersed is mixed with the aqueous solution in which the protein is dispersed, using an ultrasonic mixer (500 watt, 2 kHz, puise 5s/1s, Amp 30%) Then, mixing was performed for about 2 minutes to prepare a β-carotene-supported oil emulsion. At this time, the temperature was maintained below 40°C.
1-3. β-carotene(약물) 담지 폴리머 비드 제조1-3. Manufacturing of β-carotene (drug) loaded polymer beads
유독성으로 차폐된 용기내에서, DCM에 DCM 100 중량부 기준 PLGA 0.3 중량부를 용해하고, 교반기(10 stir)에서 24 시간 이상 실온에서 교반하여 PLGA 용액을 제조하였다.In a container shielded from toxicity, 0.3 parts by weight of PLGA based on 100 parts by weight of DCM was dissolved in DCM and stirred at room temperature for more than 24 hours in a stirrer (10 stirs) to prepare a PLGA solution.
멸균 증류수에 멸균 증류수 100 중량부 기준 β-carotene 0.3 중량부를 혼합하고 교반기(10 stir)를 이용하여 실온에서 24 시간 이상 교반하여 β-carotene 용액을 제조하였다. A β-carotene solution was prepared by mixing 0.3 parts by weight of β-carotene in sterilized distilled water based on 100 parts by weight of sterilized distilled water and stirring at room temperature for more than 24 hours using a stirrer (10 stir).
상기 PLGA 용액에 PLGA 용액 100 중량부 기준 10 중량부의 β-carotene 용액을 혼합하고, 초음파 믹서(500 watt, 20 kHz, puise 5s/1s, Amp 30 %)를 이용하여 20 ℃이하의 온도에서 약 2 분 동안 믹싱하여 약물-폴리머 혼합액을 제조하였다. Mix 10 parts by weight of β-carotene solution with the PLGA solution based on 100 parts by weight of the PLGA solution, and mix with an ultrasonic mixer (500 watt, 20 kHz, puise 5s/1s, Amp 30%) for about 2 hours at a temperature of 20°C or lower. A drug-polymer mixture was prepared by mixing for several minutes.
상기 약물-폴리머 혼합액과 동량의 PVA(0.7 %)를 첨가하여, 교반기(10 stir)를 이용하여 24 시간 이상 교반하여 혼합하고, 원심분리기를 사용하여 약물 담지 폴리머 비드를 추출하였다. 이때, DCM의 독성을 고려하여, PBS를 이용하여 2 회 내지 3 회 세척하였다. The same amount of PVA (0.7%) as the drug-polymer mixture was added, stirred and mixed using a stirrer (10 stir) for more than 24 hours, and drug-carrying polymer beads were extracted using a centrifuge. At this time, considering the toxicity of DCM, it was washed 2 to 3 times using PBS.
상기 약물 담지 폴리머 비드에 멸균 증류수를 넣고 동결한 후, 동결 건조기를 사용하여 건조하였다. Sterile distilled water was added to the drug-carrying polymer beads, frozen, and then dried using a freeze dryer.
상기 제조된 약물 담지 폴리머 비드의 SEM 이미지를 도 3에 도시하였다. The SEM image of the prepared drug-loaded polymer beads is shown in Figure 3.
상기 도 3을 참조하면, 약물 담지 폴리머 비드의 크기는 약 1 μm 내지 10 μm인 것을 확인할 수 있었다. Referring to FIG. 3, it was confirmed that the size of the drug-carrying polymer beads was about 1 μm to 10 μm.
1-4. β-carotene(약물) 담지 하이드로겔 제조1-4. Manufacturing of β-carotene (drug) loaded hydrogel
PBS에 β-carotene을 혼합하고, 스푼을 사용하여 사전 혼합한 후, 초음파믹서(500 watt, 20 kHz, puise 5s/1s, Amp 30 %)를 이용하여 5 분 이상 믹싱하여 β-carotene이 분산된 수용성 용액을 제조하였다. 상기 β-carotene이 분산된 수용성 용액에 상기 β-carotene이 분산된 수용성 용액 100 중량부 기준 3 중량부 내지 10 중량부의 알지네이트를 첨가하고 혼합하여 약물 담지 하이드로겔을 제조하였다. Mix β-carotene in PBS, pre-mix using a spoon, and mix for more than 5 minutes using an ultrasonic mixer (500 watt, 20 kHz, puise 5s/1s, Amp 30%) to disperse β-carotene. An aqueous solution was prepared. A drug-supporting hydrogel was prepared by adding 3 to 10 parts by weight of alginate to the aqueous solution in which the β-carotene was dispersed and mixing based on 100 parts by weight of the aqueous solution in which the β-carotene was dispersed.
1-5. 다중코팅 캡슐 제조1-5. Manufacturing of multi-coated capsules
상기 실시예 1-2에서 제조한 β-carotene(약물) 담지 오일 에멀젼, 실시예 1-3에서 제조한 β-carotene(약물) 담지 폴리머 비드 및 실시예 1-4에서 제조한 β-carotene(약물) 담지 하이드로겔을 혼합하고, 섭취가 용이한 알약 형태로 성형한 후, 칼슘 수용액(5 %)에 침지시켜 약 15 분 내지 30 분간 경화시켜 다중코팅 캡슐을 제조하였다. The β-carotene (drug)-supported oil emulsion prepared in Example 1-2, the β-carotene (drug)-supported polymer bead prepared in Example 1-3, and the β-carotene (drug) prepared in Example 1-4. ) The supported hydrogel was mixed, molded into a pill shape that was easy to ingest, and then immersed in an aqueous calcium solution (5%) and hardened for about 15 to 30 minutes to prepare a multi-coated capsule.
비교예 1. 하이드로겔 캡슐 제조Comparative Example 1. Hydrogel capsule production
상기 실시예 1-5에서, 상기 실시예 1-2에서 제조한 β-carotene(약물) 담지 오일 에멀젼을 혼합하지 않는 것을 제외하고는, 상기 실시예 1-3 내지 1-5와 동일한 방법을 수행하여 약물 담지 폴리머 비드가 혼합된 하이드로겔 캡슐을 제조하였다. In Example 1-5, the same method as Examples 1-3 to 1-5 was performed, except that the β-carotene (drug)-supporting oil emulsion prepared in Example 1-2 was not mixed. Thus, a hydrogel capsule mixed with drug-carrying polymer beads was prepared.
실험예 1. 형태 유지 여부 확인Experimental Example 1. Checking whether shape is maintained
상기 실시예 1에서 제조된 다중코팅 캡슐 및 비교예 1의 하이드로겔 캡슐의 형태 유지 여부를 확인하기 위하여 수분을 가하고, 이미지를 촬영하여 그 결과를 도 4에 도시하였다. In order to check whether the multi-coated capsule prepared in Example 1 and the hydrogel capsule of Comparative Example 1 maintained their shape, moisture was added, images were taken, and the results are shown in FIG. 4.
상기 도 4를 참조하면, 실시예 1의 다중코팅 캡슐의 경우, 수분을 가하여도 하이드로겔의 스웰링이 일어나지 않아 형태가 그대로 유지되는 반면, 비교예 1의 하이드로겔 캡슐의 경우, 하이드로겔의 스웰링으로 인하여 형태가 파괴되는 것을 확인할 수 있었다. Referring to FIG. 4, in the case of the multi-coated capsule of Example 1, swelling of the hydrogel did not occur even when moisture was added and the shape was maintained as is, whereas in the case of the hydrogel capsule of Comparative Example 1, swelling of the hydrogel It was confirmed that the shape was destroyed due to the ring.
실험예 2. 다중 코팅 캡슐형 복합체의 약물전달 시스템 기능 확인Experimental Example 2. Confirmation of drug delivery system function of multi-coated capsule-type complex
다중 코팅 캡슐형 복합체의 약물전달 시스템 기능을 확인하기 위하여, 체내와 흡사한 위장관 모델을 제작하고, 상기 위장관 모델의 조건을 하기 표 1에 도시하였다: In order to confirm the function of the drug delivery system of the multi-coated capsule complex, a gastrointestinal tract model similar to the body was created, and the conditions of the gastrointestinal tract model are shown in Table 1 below:
상기 표 1의 각 모델 내의 다중 코팅 캡슐의 약물 방출량을 UV Spectrophitometer를 이용한 흡광도 측정을 통하여 확인하였다. The drug release amount from the multi-coated capsules in each model in Table 1 was confirmed through absorbance measurement using a UV Spectrophitometer.
구체적으로, i) 구강 모델 용액에 상기 다중 코팅 캡슐 및 PBS를 혼합한 초기 샘플을 첨가한 구강 모델 샘플에서 15 분 동안 약물을 방출시켜 흡광도를 측정하고, ii) 이어서, 상기 구강 모델 샘플에 위 모델 용액을 첨가한 위 모델 샘플에서 2 시간 동안 약물을 방출시켜 흡광도를 측정하고, iii) 마지막으로, 상기 위 모델 샘플에 소장 모델 용액을 첨가한 소장 모델 샘플에서 2 시간 동안 약물을 방출시켜 흡광도를 측정하였다. 이때, 상기 초기 샘플의 용량은 7.5 ml이고, 상기 다중 코팅 캡슐에 담지된 약물의 농도는 5,000 μM이고, 용량은 1 ml이다. Specifically, i) the absorbance was measured by releasing the drug for 15 minutes in the oral model sample to which the initial sample mixed with the multi-coated capsule and PBS was added to the oral model solution, and ii) the above model was then added to the oral model sample. The absorbance was measured by releasing the drug for 2 hours from the stomach model sample to which the solution was added, and iii) finally, the absorbance was measured by releasing the drug for 2 hours from the small intestine model sample to which the small intestine model solution was added to the stomach model sample. did. At this time, the volume of the initial sample is 7.5 ml, the concentration of the drug contained in the multi-coated capsule is 5,000 μM, and the volume is 1 ml.
상기 실험을 5 회 반복 하고, 5 회 반복 실험의 평균값을 도 5에 도시하였다.The above experiment was repeated 5 times, and the average value of the 5 repeated experiments is shown in Figure 5.
상기 도 5에서, 구강 모델 샘플의 경우, 뮤신 용액의 현탁도가 매우 높아 정확한 흡광도 측정이 이루어지지 않았고, 이에, 상기 구강 모델 샘플의 흡광도 측정값은 도시하지 않았다. In FIG. 5, in the case of the oral model sample, the suspension of the mucin solution was very high, so accurate absorbance measurement was not performed, and therefore, the absorbance measurement value of the oral model sample is not shown.
상기 도 5를 참조하면, 상기 소장 모델 샘플 측정 값은 약 0.7로, 소장 모델에서 2 시간 동안 약물을 방출 시키는 경우, 약 50 % 이상의 약물이 방출되는 것을 확인할 수 있었다. 상기 위 모델 샘플의 측정 값인 0.2는 상기 구강 모델 샘플의 뮤신 용액의 현탁액으로 인한 노이즈로 판단되었다. Referring to FIG. 5, the measurement value of the small intestine model sample was about 0.7, which confirmed that when the drug was released for 2 hours in the small intestine model, more than about 50% of the drug was released. The measured value of 0.2 of the above model sample was determined to be noise caused by the suspension of the mucin solution of the oral cavity model sample.
따라서, 본 발명의 다중 코팅 캡슐형 복합체는 상기 구강 모델 및 위 모델에서 방출이 일어나지 않고, 상기 소장 모델에서 모두 용해되어 방출되는 것을 확인할 수 있었고, 상기 소장 모델에서 약물 방출 시간을 증가시키면, 초기 샘플에 담지 되었던 약물이 소장 모델에서 방출될 것을 예상할 수 있었다. Therefore, it was confirmed that the multi-coated capsule complex of the present invention was not released in the oral cavity model and the stomach model, but was dissolved and released in the small intestine model. When the drug release time was increased in the small intestine model, the initial sample It was expected that the drug contained in would be released in the small intestine model.
따라서, 본 발명의 다중 코팅 캡슐형 복합체는 효과적으로 소장으로 운반되어, 서방형으로 안정되게 약물을 방출할 수 있는 바, 다양한 약물전달 시스템에 이용될 수 있다. Therefore, the multi-coated capsule complex of the present invention can be effectively transported to the small intestine and stably release the drug in sustained release, so it can be used in various drug delivery systems.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.So far, the present invention has been examined focusing on its preferred embodiments. A person skilled in the art to which the present invention pertains will understand that the present invention may be implemented in a modified form without departing from the essential characteristics of the present invention. Therefore, the disclosed embodiments should be considered from an illustrative rather than a restrictive perspective. The scope of the present invention is indicated in the claims rather than the foregoing description, and all differences within the equivalent scope should be construed as being included in the present invention.
Claims (15)
상기 하이드로겔 내부에 분산되어 위치하는 폴리머 비드; 및
상기 하이드로겔 내부에 분산되어 위치하는 오일 에멀젼;
을 포함하고,
상기 하이드로겔, 폴리머 비드 및 오일 에멀젼 중 어느 하나 이상은 약물을 담지하고,
소수성 특성을 갖는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체에서,
상기 하이드로겔은 알지네이트(alginate)인 것을 특징으로 하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체.
hydrogel;
Polymer beads dispersed within the hydrogel; and
An oil emulsion dispersed within the hydrogel;
Including,
At least one of the hydrogel, polymer beads, and oil emulsion carries a drug,
In a multi-coated capsule-type drug delivery complex with hydrophobic properties,
A multi-coated capsule-type drug delivery complex, wherein the hydrogel is alginate.
상기 폴리머 비드는 폴리락티드글리코라이드(poly(L-lactide-co-glyucolide, PLGA), 폴리락티드(poly(L-lactide), (PLA)), 폴리락티드글리코라이드(poly(DL-lactide-co-glyucolide, PLGA), 폴리락티드(poly(DL-lactide) (PLA)), 폴리글리코라이드(polyglycolide (PGA)), 폴리카프로락톤(poly(ε(PCL)), 폴리락티드카프로락톤(poly(Llactide-co-carolactone)), 폴리락티드카프로락톤(poly(DL-lactide-co-carolactone) 및 폴리디옥사논(polydioxanone)으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체.
According to claim 1,
The polymer beads include poly(L-lactide-co-glyucolide, PLGA), poly(L-lactide), (PLA), and poly(DL-lactide). -co-glyucolide, PLGA), polylactide (poly(DL-lactide) (PLA)), polyglycolide (PGA), polycaprolactone (poly(ε(PCL)), polylactide caprolactone Characterized by comprising at least one selected from the group consisting of (poly(Llactide-co-carolactone)), polylactide-co-carolactone (poly(DL-lactide-co-carolactone), and polydioxanone) Multi-coated capsule-type drug delivery complex.
상기 오일 에멀젼은 단백질이 분산된 수용성 용액으로 코팅된 오일을 포함하는 것을 특징으로 하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체.
According to claim 1,
The oil emulsion is a multi-coated capsule-type drug delivery complex, characterized in that it contains oil coated with an aqueous solution in which proteins are dispersed.
상기 오일은 참기름, 콩기름, 피마자유, 옥수수유, 야자유, 낙화생유, 카카오유, 면실유, 해바라기종자유, 홍화유, 아몬드유, 올리브유, 경화유, 올레산, 리놀렌산, 리놀레산, 팔미트산, 팔미톨레산, 아라카돈산, 미리스트산, 카프르산, 카프릴산, 라우르산, 스테아르산, 에틸 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 옥틸도데실 미리스테이트, 세틸 팔미테이트 및 이들의 조합으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체.
According to claim 4,
The above oils include sesame oil, soybean oil, castor oil, corn oil, palm oil, peanut oil, cacao oil, cottonseed oil, sunflower seed oil, safflower oil, almond oil, olive oil, hydrogenated oil, oleic acid, linolenic acid, linoleic acid, palmitic acid, palmitoleic acid, and araca. One selected from the group consisting of donic acid, myristic acid, capric acid, caprylic acid, lauric acid, stearic acid, ethyl oleate, isopropyl palmitate, octyldodecyl myristate, cetyl palmitate, and combinations thereof. A multi-coated capsule-type drug delivery complex comprising the above.
상기 단백질은 분리 유청 단백질(whey protein isolate, WPI), 농축 유청 단백질(whey protein concentrate, WPC), 대두단백질(soy protein isolate, SPI), 쌀단백질(rice protein isolate, RPI), 오트단백질(oat protein isolate, OPI), 완두단백질(pea protein isolate, PPI), 카제인(casein), 카제인나트륨(sodium caseinate) 및 이들의 조합으로 구성되는 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체.
According to claim 4,
The proteins include whey protein isolate (WPI), whey protein concentrate (WPC), soy protein isolate (SPI), rice protein isolate (RPI), and oat protein. A multi-coated capsule type characterized in that it contains one or more selected from the group consisting of isolate, OPI), pea protein isolate (PPI), casein, sodium caseinate, and combinations thereof. Drug delivery complex.
상기 폴리머 비드는 제 1 약물을 담지하고,
상기 제 1 약물은 소장에서 방출되고,
서방성 제제인 것을 특징으로 하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체.
According to claim 1,
The polymer beads carry the first drug,
wherein the first drug is released in the small intestine,
A multi-coated capsule-type drug delivery complex characterized as a sustained-release formulation.
상기 폴리머 비드, 오일 에멀젼 및 하이드로겔은 각각 제 1 약물, 제 2 약물 및 제 3 약물을 담지하고,
상기 제 1 약물, 제 2 약물 및 제 3 약물의 방출시기가 서로 상이한 것을 특징으로 하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체.
According to claim 1,
The polymer beads, oil emulsion, and hydrogel support the first drug, the second drug, and the third drug, respectively,
A multi-coated capsule-type drug delivery complex, characterized in that the release times of the first drug, second drug, and third drug are different from each other.
오일 에멀젼을 제조하는 단계(단계 2); 및
하이드로겔, 상기 폴리머 비드 및 오일 에멀젼을 혼합하여 다중코팅 캡슐을 제조하는 단계(단계 3);
를 포함하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법에서,
상기 하이드로겔은 알지네이트(alginate)인 것을 특징으로 하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법.
Preparing polymer beads carrying a first drug (step 1);
Preparing an oil emulsion (step 2); and
Preparing a multi-coated capsule by mixing hydrogel, the polymer beads, and oil emulsion (step 3);
In the method for manufacturing a multi-coated capsule-type drug delivery complex comprising,
A method for producing a multi-coated capsule-type drug delivery complex, wherein the hydrogel is alginate.
상기 단계 1은,
폴리머 용액 및 제 1 약물 용액을 혼합하는 단계(단계 1-1)을 포함하되,
상기 단계 1-1은 상기 폴리머 용액에 상기 폴리머 용액 100 중량부 기준 1 내지 10 중량부의 제 1 약물 용액을 첨가하여 수행되는 것을 특징으로 하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법.
According to clause 9,
Step 1 is:
Comprising mixing the polymer solution and the first drug solution (step 1-1),
The step 1-1 is performed by adding 1 to 10 parts by weight of the first drug solution based on 100 parts by weight of the polymer solution to the polymer solution.
상기 단계 2는,
단백질이 분산된 수용성 용액 및 오일을 혼합하는 단계(단계 2-2)를 포함하되,
상기 단계 2-2는 상기 단백질이 분산된 수용성 용액에 상기 수용성 용액 100 중량부 기준 1 내지 99 중량부의 오일을 첨가하여 수행되는 것을 특징으로 하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법.
According to clause 9,
In step 2,
Including the step of mixing the aqueous solution in which the protein is dispersed and the oil (step 2-2),
Step 2-2 is a method for producing a multi-coated capsule-type drug delivery complex, characterized in that it is performed by adding 1 to 99 parts by weight of oil based on 100 parts by weight of the aqueous solution to the aqueous solution in which the protein is dispersed.
상기 단계 2-2 이전에,
오일 및 제 2 약물을 혼합하여 약물-오일 혼합액을 제조하는 단계(단계 2-1)를 포함하되,
상기 단계 2-1은 상기 오일 및 상기 오일 100 중량부 기준 제 2 약물 0.1 중량부 내지 1 중량부를 혼합하여 수행되는 것을 특징으로 하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법.
According to claim 11,
Before step 2-2 above,
Comprising the step of mixing the oil and the second drug to prepare a drug-oil mixture (step 2-1),
Step 2-1 is a method of producing a multi-coated capsule-type drug delivery complex, characterized in that the oil and 0.1 to 1 part by weight of the second drug based on 100 parts by weight of the oil are mixed.
상기 하이드로겔은 제 3 약물을 담지한 것을 특징으로 하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법.
According to clause 9,
A method for producing a multi-coated capsule-type drug delivery complex, characterized in that the hydrogel supports a third drug.
상기 단계 3 이후,
상기 다중코팅 캡슐을 칼슘 수용액에 침지하여 경화시키는 단계(단계 4);
를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체의 제조방법.
According to clause 9,
After step 3 above,
Hardening the multi-coated capsule by immersing it in an aqueous calcium solution (step 4);
A method for producing a multi-coated capsule-type drug delivery complex further comprising:
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003523926A (en) | 1998-08-14 | 2003-08-12 | インセプト エルエルシー | Composite hydrogel drug delivery system |
| JP2013501756A (en) | 2009-08-12 | 2013-01-17 | シグモイド・ファーマ・リミテッド | Immunomodulatory composition comprising a polymer matrix and an oil phase |
| CN107496382A (en) | 2017-09-04 | 2017-12-22 | 上海交通大学 | Composite Nano capsule injection aquagel dual drug-loading slow-releasing system and preparation method |
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Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20000011247A (en) | 1998-07-23 | 2000-02-25 | 김윤 | Composition and pharmaceutical dosage form for colonic drug delivery using polysaccharides |
| AU2005299748B2 (en) * | 2004-10-21 | 2009-04-09 | Tgel Bio Co., Ltd | In situ controlled release drug delivery system |
| ES2386177B1 (en) * | 2010-09-21 | 2013-09-23 | Lipotec, S.A. | NANOCAPSULES CONTAINING MICROEMULSIONS |
-
2021
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003523926A (en) | 1998-08-14 | 2003-08-12 | インセプト エルエルシー | Composite hydrogel drug delivery system |
| JP2013501756A (en) | 2009-08-12 | 2013-01-17 | シグモイド・ファーマ・リミテッド | Immunomodulatory composition comprising a polymer matrix and an oil phase |
| CN107496382A (en) | 2017-09-04 | 2017-12-22 | 上海交通大学 | Composite Nano capsule injection aquagel dual drug-loading slow-releasing system and preparation method |
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