KR102658119B1 - Gprasp1 유전자를 이용한 조기발병연령을 가진 우울증진단용 바이오마커 조성물, 이를 이용한 조기발병연령을 가진 우울증진단에 대한 정보제공방법 및 진단키트 - Google Patents

Gprasp1 유전자를 이용한 조기발병연령을 가진 우울증진단용 바이오마커 조성물, 이를 이용한 조기발병연령을 가진 우울증진단에 대한 정보제공방법 및 진단키트 Download PDF

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Abstract

본 발명은 바이오마커를 이용한 우울증 진단기술에 대한 것으로, 보다 구체적으로는 특정 유전자의 변이가 보다 이른 발병연령에서 우울증이 발병할 위험도를 증가시키는 것을 근거로 개발된 GPRASP1 유전자를 이용한 조기발병연령을 가진 우울증진단용 바이오마커조성물, 상기 바이오마커조성물을 이용한 조기발병연령을 가진 우울증진단에 대한 정보제공방법 및 진단키트에 대한 것이다.

Description

GPRASP1 유전자를 이용한 조기발병연령을 가진 우울증진단용 바이오마커 조성물, 이를 이용한 조기발병연령을 가진 우울증진단에 대한 정보제공방법 및 진단키트{Biomarker composition for diagnosing depression with earlier age at onset using the GPRASP1 gene, information provision method and diagnostic kit for diagnosing depression with earlier age at onset using the same}
본 발명은 바이오마커를 이용한 우울증 진단기술에 대한 것으로, 보다 구체적으로는 특정 유전자의 변이가 보다 이른 발병연령에서 우울증이 발병할 위험도를 증가시키는 것을 근거로 개발된 GPRASP1 유전자를 이용한 조기발병연령을 가진 우울증진단용 바이오마커조성물, 상기 바이오마커조성물을 이용한 조기발병연령을 가진 우울증진단에 대한 정보제공방법 및 진단키트에 대한 것이다.
우울증은 질병 부담이 높은 만연한 정신 장애이다. 우울증의 유전적 유전 가능성에 대한 실질적인 증거에도 불구하고 우울증의 유전적 구조는 여전히 불분명하다 (Sullivan et al., 2000). 주요 우울증에 대한 유전적 마커를 식별하지 못한 이전의 게놈 전체 연관 연구 (GWAS) (Major Depressive Disorder Working Group of the Psychiatric Gwas Consortium et al., 2013)는 예를 들어 표본 크기를 최대화 (Howard et al., 2019; Hyde et al., 2016; Wray et al., 2018;)하거나 발병 연령 (AAO) 및 재발 (CONVERGE Consortium, 2015; Power et al., 2012) 측면에서 샘플을 정제하는 것과 같은 우울증의 이질성을 극복하기 위한 다양한 분석 전략이 필요함을 시사했다.
발병 연령(Age at onset: AAO)은 조기 발병 우울증이 장애의 가족력과 관련이 있다는 가족 응집 및 유전성 연구 결과에 근거하여 우울증의 근본적인 유전적 위험의 잠재적 지표로 간주되었다 (Kendler et al., 2009; Nienberg et al. , 2007; Tozzi et al., 2008). 더욱이 장애가 있는 부모의 자녀에서 조기 발병 우울증의 위험은 대조군 자녀보다 13 배 더 컸다 (Wickramarantne and Weissman et al., 1998). 최근 GWAS는 우울증에 대한 유전적 요인의 중요성이 성인 우울증과 조기 발병 우울증간에 차이가 있으며, 조기 발병 사례가 정신 분열증 및 양극성 장애와 더 큰 유전적 중복을 보임을 제안했다 (Power et al., 2017). 이 발견은 청소년기 발병 우울증이 ADHD 및 정신 분열증과 유전적으로 겹치는 매우 조기 발병 우울증에 대해 뚜렷한 우울증 특이적 유전적 프로파일(다 유전성 위험 점수를 기반으로 함)을 가지고 있다는 후속 연구에서 뒷받침되었다 (Kwong et al., 2019; Rice et al., 2019).
우울증의 AAO와 관련된 유전적변이에 관한 연구 결과의 일예로 TUSC3 유전자는 남성의 조기 발병 우울증과 관련이 있는 반면, 염색체 3의 유전자 간 영역은 성인 발병 우울증과 관련이 있다(Power et al., 2012 및 2017)는 것이다. 더욱이 이전의 GWAS는 우울증의 유전적 배경을 완전히 포착하지 못하는 흔하고 영향이 적은 유전 변이만을 조사했다. 또한 GWAS는 특정 변이체의 반복검증 부족 및 확인된 변이체의 알려지지 않은 기능으로 인해 우울증의 AAO와 특정 변이체의 연관성을 확인하지 못했다.
따라서, 조기 발병연령(AAO)을 갖는 우울증의 유전적 표지를 식별하면 유전적 감수성 선별을 통해 질병 부담을 줄일 수 있으므로, 성인을 대상으로 한 조기발병 연령을 갖는 우울증을 예측하는 새로운 유전자 마커가 개발될 필요가 있다.
대한민국등록특허번호 제10-1919753 호
본 발명자들은 다수의 연구결과 40세 이전에 우울증이 발병할 위험과 유의한 연관성이 있는 조기발병연령을 가진 우울증 예측용 바이오마커를 밝힘으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 CCL14, FYB, GPRASP1 및 CTNND2 유전자 중 하나 이상에서 특정 부위의 변이가 40세 이전에 발병하는 조기발병연령을 가진 우울증을 예측할 수 있음을 확인함으로써, 성인을 대상으로 40세 이전에 우울증이 발병할 위험을 비교적 정확하게 판단할 수 있는 조기발병연령을 가진 우울증 예측용 바이오마커를 포함하는 조기발병연령을 가진 우울증 예측용 바이오마커조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 조기발병연령을 가진 우울증 예측용 바이오마커를 검출함으로써 유전적 감수성 선별을 통해 우울증 발병 전 또는 초기에 우울증 환자를 식별하고 조기 개입을 통해 치료약물 또는 치료방법에 대한 의사 결정 과정에 기여할 수 있어 질병 부담을 줄일 수 있는 조기발병연령을 가진 우울증진단에 대한 정보제공방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 개체로부터 분리한 생물학적 시료로부터 조기발병연령을 가진 우울증 예측용 바이오마커의 변이부위를 확인함으로써 조기 발병 우울증에 대한 유전적 위험 인자가 있는 환자를 예측할 수 있으므로 환자의 우울증 증상이 깊어지기 전에 선제적으로 예방 및/또는 치료할 수 있어 임상적 유용성을 갖는 조기발병연령을 가진 우울증예측용 진단키트 및 마이크로어레이를 제공하는 것이다.
본 발명의 목적들은 이상에서 언급한 목적들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 목적들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상술된 본 발명의 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 GPRASP1 유전자의 rs201921260(T>C)부위를 포함하는 10 내지 100개 뉴클레오티드 길이의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 상보적인 폴리뉴클레오티드를 대조군으로 포함하는데, 상기 rs201921260부위의 염기가 C로 확인되면, 상기 rs201921260부위의 염기가 T인 대조군과 비교하여 보다 이른 나이에 우울증이 발병할 위험도가 2.95배 증가하는 것으로 예측되는 조기발병연령을 가진 우울증진단용 바이오마커조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상술된 바이오마커조성물을 검출할 수 있는 검출수단을 포함하는 조기발병연령을 가진 우울증 진단키트을 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 검출수단은 상기 바이오마커조성물에 포함된 폴리뉴클레오티드를 검출할 수 있는 프로브, 상기 폴리뉴클레오티드를 증폭할 수 있는 프라이머쌍, 및 상기 폴리뉴클레오티드의 cDNA 중 하나 이상을 포함한다.
또한, 본 발명은 상술된 바이오마커조성물을 포함하는 조기발병연령을 가진 우울증 진단용 마이크로어레이를 제공한다.
또한, 본 발명은 피검사자의 생물학적 시료에서 GPRASP1 유전자의 DNA 또는 RNA를 수득하는 단계; 및 상기 수득한 DNA 또는 RNA로부터 상술된 바이오마커조성물에 포함된 rs201921260부위의 염기를 확인하는 단계;를 포함하는데, 상기 rs201921260부위의 염기가 C로 확인되면, 상기 rs201921260부위의 염기가 T인 대조군과 비교하여 보다 이른 나이에 우울증이 발병할 위험도가 2.95배 증가하는 것으로 예측되는 것을 특징으로 하는 조기발병연령을 가진 우울증진단에 대한 정보제공방법을 제공한다.
바람직한 실시예에 있어서, 상기 피검사자는 20세 이상의 성인이고, 상기 생물학적 시료는 혈액을 포함하는 체액 또는 조직으로부터 선택된다.
먼저, 본 발명의 바이오마커조성물에 의하면 CCL14, FYB, GPRASP1 및 CTNND2 유전자 중 하나 이상에서 특정 부위의 변이가 40세 이전에 발병하는 조기발병연령을 가진 우울증 예측을 위한 바이오마커가 될 수 있음을 확인함으로써 성인을 대상으로 40세 이전에 우울증이 발병할 위험을 비교적 정확하게 판단할 수 있다.
또한, 본 발명의 조기발병연령을 가진 우울증진단에 대한 정보제공방법에 의하면 조기발병연령을 가진 우울증 예측용 바이오마커를 이용한 유전적 감수성 선별을 통해 우울증 발병 전 또는 초기에 우울증 환자의 식별이 가능하므로 우울증이 깊어지기 전에 의사가 조기 개입하여 치료약물 또는 치료방법을 결정하도록 기여할 수 있다.
또한, 본 발명의 진단키트 및 마이크로어레이에 의하면 개체로부터 분리한 생물학적 시료로부터 조기발병연령을 가진 우울증 예측용 바이오마커의 변이부위를 확인함으로써 조기 발병 우울증에 대한 유전적 위험 인자가 있는 환자를 예측할 수 있으므로 환자의 우울증 증상이 깊어지기 전에 선제적으로 예방 및/또는 치료할 수 있어 임상적 유용성을 갖는다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급한 효과로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도 1은 본 발명의 분석 과정의 개요를 도시한 흐름도(VCF: 변이 호출 형식 파일, FDR:허위 발견 비율)이다.
도 2는 모든 우울증 환자를 대상으로 한 우울증 발병연령과 CCL14 유전자 변이의 연관성에 대해로그 순위 테스트를 사용한 Kaplan-Meier 생존 분석 결과 그래프이다.
도 3은 모든 우울증 환자를 대상으로 한 우울증 발병연령과 FYB 유전자 변이의 연관성에 대해로그 순위 테스트를 사용한 Kaplan-Meier 생존 분석 결과 그래프이다.
도 4는 모든 우울증 환자를 대상으로 한 우울증 발병연령과 GPRASP1 유전자 변이의 연관성에 대해 로그 순위 테스트를 사용한 Kaplan-Meier 생존 분석 결과 그래프이다.
도 5는 모든 우울증 환자를 대상으로 한 우울증 발병연령과 CTNND2 유전자 변이의 연관성에 대해 로그 순위 테스트를 사용한 Kaplan-Meier 생존 분석 결과 그래프이다.
본 발명에서 사용하는 용어는 단지 특정한 실시예들을 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 발명의 설명에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성 요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성 요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성 요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안된다. 상기 용어들은 하나의 구성 요소를 다른 구성 요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성 요소는 제2 구성 요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성 요소도 제1 구성 요소로 명명될 수 있다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 의미를 갖는 것으로 해석되어야 하며, 본 발명에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
구성 요소를 해석함에 있어서, 별도의 명시적 기재가 없더라도 오차 범위를 포함하는 것으로 해석한다.
시간 관계에 대한 설명일 경우, 예를 들어, '~후에', '~에 이어서', '~다음에', '~전에' 등으로 시간 적 선후관계가 설명되는 경우, '바로' 또는 '직접'이 사용되지 않는 이상 연속적이지 않은 경우도 포함한다.
인간의 genome은 유전적으로 0.1%이상의 다양성을 보이는데 이러한 차이는 유전지문인식의 도구로 이용할 수가 있다. 개개인의 유전지문인식 패턴으로 단일염기다형성(SNP)을 이용할 수 있으며 human genome project에 의해 1000만개 이상의 다양성이 인종별, 국가별로 광범위하게 알려져 있다. 이러한 SNP은 간단하게 시퀀싱을 통해 detection할 수 있으며, 이런 다양성은 희귀하고 개별적이며 그리고 특이적이다. 하지만 어떤 부분에 있어서는 매우 빈번하게 변이가 있을 수도 있다. 본 발명자들은 상기와 같은 단일염기다형성(SNP)의 특징을 이용하면 간단하게 조기발병연령을 가진 우울증을 진단할 수 있음을 발견하였다
본 발명에서 사용되는 용어 "진단"은 병리학적 상태의 존재 또는 특징을 확인하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적과 관련하여, "진단"은 체액의 생체외 분석에 기초하여 성인 환자를 대상으로 40세 이전에 우울증이 발생할 가능성을 결정하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 용어, "rs_id"란 1998년부터 SNP 정보를 축적하기 시작한 NCBI가 초기에 등록되는 모든 SNP에 대하여 부여한 독립된 표지자인 rs-ID를 의미한다. 이와 같이 표에 기재된 rs_id는 본 발명의 유전자변이를 나타내는 SNP 마커를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "바이오마커"는 질환 상태를 나타낼 수 있는 물질을 의미한다. 조기발병연령을 가진 우울증 진단에 관한 본 발명의 문맥에서, "바이오마커"는 CCL14 유전자, FYB 유전자, GPRASP1 유전자 및 CTNND2 유전자 중 어느 하나의 특정 SNP부위를 의미한다. "바이오마커"는 그 종류에 따라 우울증을 앓고 있거나 또는 정상의 건강한 상태에 비하여 조기발병 연령을 가진 우울증에 걸리기 쉬운 개체에서 나타날 수도 있고, 나타나지 않을 수도 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "혈액"은 전혈, 혈청 및 혈장을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "예측하는"은 개체가 생물학적 질환을 발병할 가능성이 현저하게 높다고 발견하는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "생물학적 시료"는 개체로부터 얻어진 다양한 시료 유형을 포함하며 또한 진단 또는 모니터링 분석에서 사용될 수 있다. 생물학적 유체 시료는 혈액, 뇌척수액(CSF), 뇨 및 생물 유래의 다른 액체 시료를 포함한다. 필요에 따라, 시료는 예를 들면 농축 및 분리를 위해 미리 처리할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "개체"는 포유동물, 바람직하게는 인간이고, 용어 개체 또는 대상체는 본 발명에서 서로 교환적으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "조기발병연령"은 우울증이 발생하는 연령을 의미하는 발병연령 중 특히 20세 이상의 성인이 40세 이전에 우울증이 발병한 것으로 20세≤조기발병연령≤40세를 의미한다.
이하, 첨부한 도면 및 바람직한 실시예들을 참조하여 본 발명의 기술적 구성을 상세하게 설명한다.
그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화 될 수도 있다. 발명 전체에 걸쳐 본 발명을 설명하기 위해 사용되는 동일한 참조번호는 동일한 구성요소를 나타낸다.
본 발명의 기술적 특징은 CCL14, FYB, GPRASP1 및 CTNND2 유전자 중 하나 이상의 특정부위의 변이가 조기발병연령을 가진 우울증예측을 위한 바이오마커가 될 수 있음을 확인하고, 이에 착안하여 성인을 대상으로 40세 이전에 우울증이 발병할 가능성에 대한 예측 및/또는 진단을 위해 CCL14 유전자, FYB 유전자, GPRASP1 유전자 및 CTNND2 유전자 중 어느 하나 이상의 특정 SNP를 검출하는 구성을 포함하는 조기발병연령을 가진 우울증진단용 진단키트 및 조기발병연령을 가진 우울증예측에 대한 정보제공방법을 제공하는 것에 있다.
여기서, CCCL14 유전자는 C-C 모티프 케모카인 리간드 유전자 14 (C-C motif chemokine ligand 14 (CCL14) gene)로서, 사이토카인 유전자 클러스터 중 하나 인 CCL14는 백혈구를 유인하고 활성화하여 면역 세포 항상성과 염증을 조절하는 것으로 알려져 있다 (Moelants et al., 2013). FYB 유전자는 FYN 결합 단백질유전자(FYN binding protein (FYB) gene)로서 T 세포 신호 전달 및 mTOR 신호 전달 경로에 관여하는 어댑터 단백질을 암호화하는데, 이는 T 세포 활성화 및 IL-2를 포함한 염증성 사이토카인의 생성과 관련이 있다 (da Silva et al., 1997; Griffith et al., 2001; Kotajima-Murakami et al., 2019). 염증에서의 주된 역할에 따라 CCL14 및 FYB는 체계적인 홍반성 루푸스 및 당뇨병과 관련이 있는 것으로 나타났다 (Addobbati et al., 2013, 2015; Vyshkina et al., 2008; Suchy-Dice et al., 2014). 염증이 우울증 장애의 기저에 있는 병인 기전 중 하나로 밝혀졌기 때문에 CCL14 및 FYB 유전자의 변종은 초기 AAO에서 우울증의 위험을 증가시킬 수 있다.
GPRASP1 유전자는 G 단백질 결합 수용체 관련 분류 단백질 1 유전자(G protein-coupled receptor-associated sorting protein 1(GPRASP1) gene)인데 M2- 무스카린성 아세틸콜린 수용체(CHRM2)의 직접적인 상호 작용 파트너로, 콜린성 시스템 활성도가 기분에 미치는 영향을 고려하였을 때 (Furey and Drevets, 2006), 우울증 장애에 대한 유전적 위험 인자로 고려될 수 있다 (Luo et al., 2005; Wang et al. 2004). CTNND2 유전자는 카테닌 델타2 유전자(Catenin delta 2(CTNND2) gene)로서 피질 및 해마 뉴런 (Ho et al., 2000)에서 발현되는 δ-catenin을 암호화하고 대뇌의 초기 발달 과 수지상돌기 유지과정 (Turner et al., 2015)에서 뇌의 뉴런 이동에 필수적인 역할을 한다. 신경 유지 및 가소성에 중요한 역할에 근거해 CTNND2 유전자는 쥐의 불안 관련 특성 (Rat Genome Sequencing Consortium, 2013)뿐만 아니라 인간 GWAS (Nivard)의 불안 및 주요 우울 장애와 관련이 있는 것으로 나타났다. et al., 2014).
따라서, 본 발명의 조기발병연령을 가진 우울증진단용 바이오마커조성물은 CCL14 유전자의 rs75238886(G>A)부위를 포함하는 10 내지 100개 뉴클레오티드 길이의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 상보적인 폴리뉴클레오티드를 대조군으로 포함하거나, FYB 유전자의 rs35384751(G>T)부위를 포함하는 10 내지 100개 뉴클레오티드 길이의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 상보적인 폴리뉴클레오티드를 대조군으로 포함하거나, GPRASP1 유전자의 rs201921260(T>C)부위를 포함하는 10 내지 100개 뉴클레오티드 길이의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 상보적인 폴리뉴클레오티드를 대조군으로 포함하거나, CTNND2 유전자의 rs202234398(G>A)부위를 포함하는 10 내지 100개 뉴클레오티드 길이의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 상보적인 폴리뉴클레오티드를 대조군으로 포함할 수 있다.
후술하는 바와 같이 본 발명은 CCL14, FYB, GPRASP1 및 CTNND2 유전자 중 하나 이상에서 특정부위의 변이가 성인을 대상으로 40세 이전에 우울증이 발병할 위험을 증가시키는 효과를 명확히 확인하였기 때문이다.
즉, 본 발명의 바이오마커조성물에 포함된 CCL14, FYB, GPRASP1 및 CTNND2 유전자 중 하나 이상에서 얻어진 특정 SNP 폴리누클레오티드는 후술하는 바와 같이 AAO를 고려하여 우울증에 대한 유전적 표지자를 확인하기 위해 한국인 우울증 환자 1,000 명의 샘플에 대한 전장 엑솜시퀀싱을 수행하여 특정유전자의 단일염기 다형성(single nucleotide polymorphism, SNP)이 조기발병연령을 가진 우울증 진단과 관련이 있는 바이오마커가 될 수 있는지를 조사하여 얻어진 것으로, 전장 엑솜 시퀀싱은 CCL14, FYB, GPRASP1 및 CTNND2 유전자의 4 가지 변이가 발병 초기에 우울증 장애 위험 증가와 관련된 것으로 밝혀졌기 때문이다. 전장 엑솜 시퀀싱 분석은 엑솜(단백질 코딩 영역)에서 희귀한 변종과 일반적인 변종을 모두 포착하는 이점이 있었다.
한편, 본 발명의 조기발병연령을 가진 우울증 진단키트는 바이오마커조성물에 포함된 CCL14 유전자의 rs75238886(G>A)부위, FYB 유전자의 rs35384751(G>T)부위, GPRASP1 유전자의 rs201921260(T>C)부위, CTNND2 유전자의 rs202234398(G>A)부위 중 어느 하나의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 상보적인 폴리뉴클레오티드를 검출할 수 있는 검출수단을 포함한다. 여기서, 검출수단은 바이오마커조성물에 포함된 폴리누클레오티드를 검출할 수 있는 프로브, 폴리뉴클레오티드를 증폭할 수 있는 프라이머쌍, 및 폴리뉴클레오티드의 cDNA 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
필요한 경우 조기발병연령을 가진 우울증진단을 위해 바이오마커조성물을 포함하는 마이크로어레이로 구현할 수 있음은 물론이다.
또한, 본 발명의 조기발병연령을 가진 우울증진단에 대한 정보제공방법은 피검사자의 생물학적 시료에서 CCL14 유전자의 DNA 또는 RNA, FYB 유전자의 DNA 또는 RNA, GPRASP1 유전자의 DNA 또는 RNA, CTNND2 유전자의 DNA 또는 RNA 중 어느 하나를 수득하는 단계; 및 상기 수득한 DNA 또는 RNA로부터 상기 바이오마커조성물에 포함된 rs75238886부위의 염기, rs35384751부위의 염기, rs201921260부위의 염기, rs202234398부위의 염기 중 어느 하나를 확인하는 단계;를 포함한다. 여기서, 후술하는 조사결과와 같이 rs75238886부위의 염기가 A로 확인되면, rs75238886부위의 염기가 G인 대조군과 비교하여 보다 이른 나이에 우울증이 발병할 위험도가 2.2배 증가하는 것으로 진단할 수 있고, rs35384751부위의 염기가 T로 확인되면, rs35384751부위의 염기가 G인 대조군과 비교하여 보다 이른 나이에 우울증이 발병할 위험도가 1.53배 증가하는 것으로 진단할 수 있으며, rs201921260부위의 염기가 C로 확인되면, rs201921260부위의 염기가 T인 대조군과 비교하여 보다 이른 나이에 우울증이 발병할 위험도가 2.95배 증가하는 것으로 진단할 수 있고, rs202234398부위의 염기가 A로 확인되면, 상기 rs202234398부위의 염기가 G인 대조군과 비교하여 보다 이른 나이에 우울증이 발병할 위험도가 1.94배 증가하는 것으로 진단할 수 있다.
실시예
1. 연구개요
전향적 설계를 사용하여 치료 반응의 바이오 마커를 조사한 항우울제 치료 효과 및 반응 향상을 위한 바이오 마커 발견 연구(MAKE BETTER study) 데이터에 대해 분석이 수행되었다. 연구의 세부 사항은 이전에 발표되었다 (Kang et al., 2018). 현재 연구는 유전자 검사를 위해 혈액 샘플을 제공하는 데 동의한 모든 참가자의 기준 데이터를 분석했다. 최근 전남 대학교 병원 정신건강의학과를 방문하여 주요 우울 장애, 기분 부전 장애 또는 기타 우울 장애 진단을 받은 환자가 Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI, 정신질환의 진단 및 통계편람 Fourth Edition [DSM-IV]에 기반한 구조화된 진단 인터뷰)를 통해 (Sheehan et al., 1998)이 연속적으로 모집되었다. 자격 기준은 하기와 같다.
<자격 기준>
MAKE BETTER 연구의 경우 포함 기준은 다음과 같다. i) 7 세 이상; ii) Mini-International Neuropsychiatric Interview (Sheehan et a l., 1998)를 사용하여 확인 된 바와 같이, 달리 명시되지 않은 주요 우울 장애, 기분 부전 장애 또는 달리 분류되지 않는 우울 장애 (NOS)로 진단 됨; iii) Hamilton Depression Rating Scale (Hamilton, 1960) 점수 ≥ 14; iv) 설문지를 작성하고 연구의 목적을 이해하며 사전 동의 양식에 서명 할 수 있다. 제외 기준은 다음과 같다. i) 불안정하거나 통제 할 수없는 의학적 상태; ii) 심각한 신체적 질병으로 인해 정신과적 평가를 완료하지 못하거나 약물 요법을 준수 할 수 없음; iii) 양극성 장애, 조현병, 조현정동장애, 조현양상장애, 달리 분류되지 않은 정신증적 장애 또는 기타 정신병적 장애의 현재 또는 평생 DSM-IV 진단; iv) 기질성 정신병, 간질 또는 발작 장애의 병력; v) 항 경련제 치료 이력; vi) 우울 장애 (예 : 알코올 / 약물 의존성)를 제외한 모든 정신과 적 진단을 위한 입원 vii) 현재 우울증 에피소드에 대한 전기 경련 요법; viii) 임신 또는 모유 수유.
MAKE BETTER 연구는 전남 대학교 병원 기관 심의위원회에서 승인받았으며, 모든 참여자에게 서면 동의서를 받았다.
2. 전장 엑솜 시퀀싱
유전자 검사에 동의한 MAKE BETTER 참가자의 정맥혈 샘플에서 DNA를 추출했다. SureSelect Human All Exon V5-UTR 키트 (Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA)를 사용하여 엑솜 캡처를 수행한 후, 시퀀싱은 제조업체의 프로토콜에 따라 100-bp 또는 150-bp 읽기에서 페어드엔드 모드(in paired-end mode)로 수행했다 (HiSeq2500; Illumina, San Diego, CA, USA). 캡처된 엑솜 데이터를 처리하는 데 GATK (Genome Analysis Toolkit) 버전 3.3-0 (van der Auwera et al., 2013)에 포함된 모범 사례 권장 사항에 따르는 생물 정보학 파이프라인을 사용하였다 . BWA 0.7.5a는 인간 게놈 참조 서열 (hg19 / GRCh37)에 판독된 핵산조각(read)을 정렬하는데 사용되었다 (Li et al., 2010). 정렬된 read는 InDel (짧은 삽입 및 삭제) 재정렬, Picard 소프트웨어 (ver. 1.92; http://picard.sourceforge.net)의 MarkDuplicates 패키지 및 염기서열점수 재보정 (BQSR)을 사용하여 추가로 처리되었다.
단일 뉴클레오티드 변이체 및 InDel 발견은 GATK (Haplotype Caller)를 사용하여 모든 샘플에서 동시에 수행되었다 (DePristo et al., 2011; McKenna et al., 2010; van der Auwera et al., 2013). 변이 dbNSFP (ver. 2.9.1) 및 Ensembl GRCh37.75를 사용하는 SnpEff 4.2 (Cingolani et al., 2012a) 및 SnpSift 4.2 (Cingolani et al., 2012b) 소프트웨어로 주석 처리되었다.
3. 우울증 환자의 인구학적 및 임상적 특성
우울증 장애의 AAO와 잠재적으로 연관된 인구학적 및 임상적 특성을 평가했다. 연령, 교육 연수, 고용 상태 및 만성 신체장애 개수에 대한 데이터를 얻었다. 우울장애에 대한 정보로는 우울 장애 진단, 우울 삽화 개수, 우울증의 AAO, 현재 에피소드 기간, 우울 장애 가족력, 과거 자살 시도 이력, Hamilton Rating Scale에 따른 우울 증상의 심각도(Hamilton, 1960), 병원 불안 우울증 척도의 불안 하위 척도에 따른 불안 증상의 심각도(Zigmond and Snaith, 1983), Brief Psychiatric Rating 척도의 자살 관련 항목에 따른 자살 생각의 심각도 (Overall and Gorham, 1962), 그리고 DSM-IV 기준 (American Psychiatric Association, 2000)에 기반한 멜랑콜리아, 비정형 및 정신증적 양상을 포함한 우울증의 세부진단 양상도 확보하였다.
4. 통계분석
참가자들은 이전 연구를 기반으로 세 그룹 (조기 발병: 20≤ 연령 ≤ 40 세, 성인 발병: 40<연령<65세, 후기 발병: 연령 ≥ 65 세)으로 나누었다 (Alexopoulos, 2005; Power et al., 2012; Wickramarantne 및 Weissman et al., 1998). 사회 인구학적 및 임상적 요인을 포함한 기준 특성을 분산 분석 (ANOVA)을 통해 그룹간에 비교하고 Scheffㅹ의 사후 테스트 또는 χ2 테스트를 적절하게 적용했다. AAO (P <0.05)와 유의하게 연관된 요인은 다음 단계에서 수행된 보정된 분석에서 공변량으로 입력되었다.
분석 과정은 도 1에 설명되어 있다. 아미노산 변화를 초래하는 모든 비동의적 변이를 분석했다. 우울증 장애의 AAO에 대한 개별 변이의 영향을 추정하기 위해 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 위험 비율을 얻었다.
사회 인구학적 및 임상적 특성에 대한 보정과 함께 우울 장애의 AAO 측면에서 개별 코딩 변이의 보인자와 비보인자를 비교했다. 다중 비교로 인해 Benjamini-Hochberg 방법으로 FDR (False Discovery Rate) 보정된 P- 값을 얻었다. FDR 보정 P- 값 <0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었다.
시퀀스된 핵산조각(read)의 품질은 전처리 중에 기계적 필터링 과정에서 발생할 수 있는 오류에 대해 IGV 뷰어 (http://software.broadinstitute.org /software/igv/)를 사용하여 bam 파일을 확인함으로써 평가되었다. 위양성 변이가 제거되었다. 결과를 확인하기 위해 세 명의 생물 정보학 전문가가 최종 수동 검토도 수행했다. Kaplan-Meier 분석과 log-rank 테스트를 사용하여 후보 변이에 따라 AAO를 비교하고 개별 변이가 우울증 장애의 AAO에 미치는 영향을 그래프로 표기했다.
후보 변이의 임상적 영향은 t 테스트, 윌콕슨 순위합검정, χ2 테스트 또는 Fisher의 정확한 테스트를 사용하여 개별 변이 각각 및 확인된 모든 변이중 어느 한 변이에 대한 와 이형 접합 또는 동형 접합 보인자와 비보유자를 비교하여 결정되었다.
모든 통계 분석은 R 소프트웨어 (ver. 3.2.3; http://www.rproject.org/)를 사용하여 수행되었다.
5. 결과
(1) 대상
MAKE BETTER 연구에 참여한 1,262 명의 환자 중 우울증 장애가 있는 1,000 명의 환자가 유전자 검사에 동의하여 연구 집단에 포함되었다. 환자의 특성은 하기 표 1에 나열되어 있다. 채혈에 동의하지 않은 사람은 채혈을 한 사람에 비해더 많은 우울삽화를 보였고 (P <0.001), 현재 직장을 갖는 경우가 더 많았으며 (P = 0.003), 자살 사고가 덜 심각한 경우가 많았으며 (P = 0.039), 멜랑콜리형 양상을 보이는 경우(P = 0.037)가 많았다. 1,000 명의 환자의 평균 (SD) AAO는 52.0 (16.4) 년 (범위 : 8-84 년)이었다.
우울증 조기 발병 환자는 더 젊고, 고학력이었으며, 현재 무직인 경우가 많았고, 더 많은 우울삽화를 경험했으며, 우울증 장애의 가족력과 자살 시도 과거력이 있었으며 , 더 심한 불안 증상, 자살사고 및 비전형적 양상을 보였다. 다른 AAO 그룹에 비해 미혼일 가능성이 많았고 멜랑콜리형양상을 보일 가능성이 적었다 (P <0.05). 이러한 중요한 요인은 Cox 비례 위험 모델에 공변량으로 포함되었다.
(2) 우울 장애의 AAO와 관련된 유전적 변이
우울 장애의 AAO에 대한 개별 비동의적 변이의 영향을 추정하기 위해 변이 보인자와 비보유자 그룹을 사회 인구학적 및 임상적 특성에 대한 보정 후 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 비교했다. FDR 보정된 P- 값은 위에서 언급 한 바와 같이 Benjamini-Hochberg 절차로 얻었다.
판독 품질을 확인한 후 후보 유전자 (FDR 보정 P <0.1)를 추가 분석하여 FDR 보정 P <0.05를 가진 유전자를 최종 분석에 포함했다. 표 2는 FDR (False Discovery Rate)로 보정 된 P- 값이 있는 Cox 비례 위험 모델로 도출한 중요한 변이 및 관련 유전자의 수를 나타낸 것이다. 표 3은 우울장애의 조기발병연령과 관련된 통계적으로 유의한 유전적 변이를 나타낸 것이다.
FDR adjusted p-value < 0.1 FDR adjusted p-value < 0.05
N=33
RNPEP,SNAP47,SNAP47,PRSS38,TET1,TBRG1,CIT,FOXA1,TEKT5,GCSH,HS3ST3B1,LIG3,CCL14,ABCA7,DOCK6,PER2,COL6A1,ELFN2,CASR,ADIPOQ,MFSD8,FAM218A,FAM114A1,CTNND2,PCDHB11,FYB,DST,LANCL2,EXT1,HTRA4,OTUD6B,OR2K2,ORM1,GPRASP1		 N=4
CCL14, CTNND2, FYB, GPRASP1
Gene Position rsID PP2 SIFT CADD Carrier (homozygotes) Wild Type Cox-PH
FDR-adjusted P		 HR 95 %CI 1KGP 1KGP
EAS
CCL14 chr17:34313612 G>A rs75238886 0.773 0 12.72 31(0) 969 0.00008‡ 2.2 1.52-3.18 0.02556 0.0466
FYB chr5:39202689 G>T rs35384751 0.459 0 8.0 111(1) 889 0.00008‡ 1.53 1.25-1.87 0.01637 0.0288
GPRASP1 chrX:101909416 T>C rs201921260 0.999 0.51 7.5 10(0) 990 0.00308† 2.95 1.56-5.55 0.00053 0.001
CTNND2 chr5:11364820 G>A rs202234398 0.919 0.16 24.5 14(0) 986 0.02785* 1.94 1.12-3.38 0.0004 0.002
rsID, 참조 ID; SIFT, =orting Intolerant From Tolerant; PP2, = PolyPhen2; CADD, Combined Annotation Dependent Depletion; Cox-PH FDR로 보정된 P, FDR (False Discovery Rate)로 보정 된 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 얻은 P- 값, HR, 위험비, CI, 신뢰 구간, 1KGP, 1000 Genome Project Phase 3의 대립 유전자 빈도; 1KGP EAS, 1000 Genome Project Phase 3에서 동아시아의 대립 유전자 빈도.
*, p 값 <0.05; †, p- 값 <0.01'‡, p- 값 <0.001
표 3에 나타난 바와 같이 4 개의 변이체, 즉 CC 모티프 케모카인 리간드 14 (CCL14) 유전자의 rs75238886, FYN 결합 단백질 (FYB) 유전자의 rs35384751, G 단백질 결합 수용체 관련 분류 단백질 1 (GPRASP1) 유전자의 rs201921260 및 카테닌의 rs202234398 델타 2 (CTNND2) 유전자는 조기발병의 높은 위험 (1.53 - 2.95)과 유의하게 연관되었다.
우울 장애의 AAO는 로그 순위 테스트와 함께 Kaplan-Meier 생존 분석을 사용하여 각 개별 변이의 보인자와 비보유자간에 비교되었고 그 결과는 도 2 내지 도 5에 나타내었다. 도시된 바와 같이 네 가지 변종 중 하나를 가지고 있는 환자는 조기 AAO로 우울증을 겪을 가능성이 더 높았다.
(3) 우울증 환자의 임상적 특징과 유전적 변이의 연관성
확인된 변이의 임상적 영향을 추정하기 위해 각각의 변이 및 4개의 변이중 하나 이상의 변이의 보인자와 비보유자를 t 테스트, Wilcoxon의 순위 합계 테스트, χ2 테스트 또는 Fisher의 정확함을 사용하여 임상 특성 측면에서 비교하고 그 결과를 표 4에 나타내었다.
HAMD, Hamilton Depression Rating Scale; HADS, Hospital Anxiety Depression Scale; BPRS, Brief Psychiatric Rating Scale.
표 4에 나타난 바와 같이 4개 변이 중 한 개 이상의 변이가 있는 우울증 환자는 더 젊고 조기 AAO에서 우울증을 겪을 가능성이 더 크다. 또한, 그들은 재발이 잦고 비전형적인 우울증을 경험할 가능성이 더 높았다. 그러나 조기 AAO를 제외하고는 어떠한 임상적 특성과도 관련된 개별 변이는 없었다.
이상과 같은 전장 엑솜 시퀀싱 분석의 주요 발견은 CCL14, FYB, GPRASP1 및 CTNND2 유전자의 네 가지 변종이 조기발병연령을 갖는 우울증의 발병 위험 증가와 관련이 있다는 것이다. AAO를 제외한 우울증 환자의 임상적 특징과 관련된 개별 변이는 없었지만, 4개변이중 한 개라도 변이가 있는 경우 더 젊은 연령, 조기 AAO, 재발 및 비정형 우울증과 관련이 있었다. 즉 적어도 하나의 후보 변이를 가진 우울증 환자는 더 젊었고, 개별 변이가 임상적 특징과 관련이 없었음에도 불구하고 재발하고 비정형적인 우울증을 경험할 가능성이 더 높았다.
이러한 결과와 일치하게, 우울장애의 발병연령(AAO)은 증상과 임상 과정에 영향을 미치는 것으로 알려져있다. 조기 발병 우울증 환자는 만성 경과를 보일 가능성이 더 높고 더 많은 우울삽화를 경험했다 (Zisook et al., 2007, 2004). 기분의 반응성과 반대방향의 신체반응(과식 및 과수면)을 특징으로 하는 비전형양상의 우울증은 일반적으로 조기 발병 우울증의 양상이다 (Novik et al., 2004; Stewart et al., 2009).
본 발명은 전장 엑솜 시퀀싱을 사용하여 우울장애 AAO의 유전적 마커를 확인한 최초의 연구이다. GWAS가 특정 변이체의 반복검증된 바 없고 검증된 변이체라도 알려지지 않은 기능으로 인해 우울증의 AAO와 특정 변이체의 연관성을 확인하지 못했기 때문에, 전장 엑솜 시퀀싱을 사용했는데, 이는 일반변이 및 희귀변이를 모두 포착 할 수 있다는 장점이 있었다.
이와 같이, 임상적 함의 측면에서 본 발명에 따라 조기발병연령을 가진 우울증 검사용 바이오마커로 사용하는 것은 비 침습성과 편리성의 이점을 제공하고, 유전적 감수성 선별 즉 조기발병연령을 갖는 우울증의 유전적 표지를 식별함으로써 치료약물 또는 치료방법에 대한 의사 결정 과정에 기여할 수 있을 것이어서 환자의 우울증 등을 선제적으로 예방하거나 치료할 수 있는 잠재적 도구로서 큰 도움이 될 수 있을 것이다.
본 발명은 이상에서 살펴본 바와 같이 바람직한 실시 예를 들어 도시하고 설명하였으나, 상기한 실시 예에 한정되지 아니하며 본 발명의 정신을 벗어나지 않는 범위 내에서 당해 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 다양한 변경과 수정이 가능할 것이다.

Claims (6)

  1. GPRASP1 유전자의 rs201921260(T>C)부위를 포함하는 10 내지 100개 뉴클레오티드 길이의 폴리뉴클레오티드 또는 이의 상보적인 폴리뉴클레오티드를 대조군으로 포함하는데,
    상기 rs201921260부위의 염기가 C로 확인되면, 상기 rs201921260부위의 염기가 T인 대조군과 비교하여 보다 이른 나이에 우울증이 발병할 위험도가 2.95배 증가하는 것으로 예측되는 조기발병연령을 가진 우울증진단용 바이오마커조성물.
  2. 제 1 항의 바이오마커조성물을 검출할 수 있는 검출수단을 포함하는 조기발병연령을 가진 우울증 진단키트.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 검출수단은 상기 바이오마커조성물에 포함된 폴리뉴클레오티드를 검출할 수 있는 프로브, 상기 폴리뉴클레오티드를 증폭할 수 있는 프라이머쌍, 및 상기 폴리뉴클레오티드의 cDNA 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 조기발병연령을 가진 우울증 진단키트.
  4. 제 1 항의 바이오마커조성물을 포함하는 조기발병연령을 가진 우울증 진단용 마이크로어레이.
  5. 피검사자의 생물학적 시료에서 GPRASP1 유전자의 DNA 또는 RNA를 수득하는 단계; 및
    상기 수득한 DNA 또는 RNA로부터 제 1 항의 바이오마커조성물에 포함된 rs201921260부위의 염기를 확인하는 단계;를 포함하는데,
    상기 rs201921260부위의 염기가 C로 확인되면, 상기 rs201921260부위의 염기가 T인 대조군과 비교하여 보다 이른 나이에 우울증이 발병할 위험도가 2.95배 증가하는 것으로 예측되는 것을 특징으로 하는 조기발병연령을 가진 우울증진단에 대한 정보제공방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 피검사자는 20세 이상의 성인이고, 상기 생물학적 시료는 혈액을 포함하는 체액 또는 조직으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조기발병연령을 가진 우울증진단에 대한 정보제공방법.
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Shi 등, Molecular Psychiatry, 제16권, 페이지 193-201 (2011)

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