KR102637303B1 - 항콜린제, 코르티코스테로이드 및 베타-아드레날린성 약물을 포함하는 건조 분말 제제의 제조 방법 - Google Patents

항콜린제, 코르티코스테로이드 및 베타-아드레날린성 약물을 포함하는 건조 분말 제제의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 건조 분말 흡입기에서 사용하기 위한 흡입을 위한 분말 제제의 제조 방법으로서, 상기 분말은: (A) 다음의 것을 포함하는 담체: (a) 상기 담체의 총 중량을 기준으로 80 내지 95 중량%의, 적어도 175마이크론의 평균 입자 크기를 가지는 생리학적으로 허용가능한 부형제의 조(coarse) 입자; 및 (b) 상기 담체의 총 중량을 기준으로 19.6 내지 4.9 중량%의, 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자; 및 (c) 상기 담체의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 0.4 중량%의, 지방산의 염; 및 (B) 활성 성분으로서 글리코피로니움 브로마이드, 장기 작용 β2-효능제(long-acting β2-agonist, LABA), 및 흡입성 코르티코스테로이드(inhaled corticosteroid, ICS)의 미분화된 입자;를 포함하고, 상기 방법은: (ⅰ) 글리코피로니움 브로마이드와 ICS의 제1 부분의 중량 비율이 80:20 내지 70:30의 범위로 구성된 마이크로입자를 공밀링(co-milling)으로 제조하는 단계(상기 마이크로입자의 부피 직경은 15 마이크론 이하임); (ⅱ) 제1 혼합물을 얻기 위하여, 생리학적으로 허용가능한 부형제의 조입자, 상기 지방산의 염, 상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자의 제1 부분, 상기 LABA의 미분화된 입자, 단계 (ⅰ)에서 얻은 공밀링된 마이크로입자, 및 상기 ICS의 나머지 부분을 쉐이커 믹서(shaker mixer)의 용기 내에서 적어도 16 r.p.m.의 회전 속도에서 적어도 60분의 시간 동안 혼합하는 단계; 및 (ⅲ) 제2 혼합물을 얻기 위하여, 상기 제1 혼합물에 상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자의 나머지 부분을 첨가하고, 제제를 얻기 위하여 상기 제2 혼합물을 적어도 16 rpm의 회전 속도에서 적어도 120분의 시간 동안 혼합하는 단계를 포함한다.

Description

항콜린제, 코르티코스테로이드 및 베타-아드레날린성 약물을 포함하는 건조 분말 제제의 제조 방법
본 발명은 건조 분말 흡입기에 의하여 흡입에 의한 투여를 위한 분말 제제에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 항콜린제, 베타2-아드레날린성 수용체 효능제, 및 흡입성 코르티코스테로이드의 조합을 포함하는 건조 분말 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
전세계에서, 호흡기 질환은 질병 및 사망의 일반적이고 중요한 원인이다. 사실상, 많은 사람들이 염증이 생기고, 쉽게 허탈되는 기도(easily collapsible airways), 기류 폐쇄, 호기시 어려움 및 빈번한 의료시설 방문 및 입원에 의해 특징지어지는 범주의, 염증성 및/또는 폐쇄성 폐질환을 앓고 있다. 염증성 및/또는 폐쇄성 폐질환의 유형은 천식, 기관지 확장증, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 포함한다.
특히, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은, 기류 제한 및 기도 염증에 의해 특징지어지는 다중 질환이다. COPD의 악화는 환자의 일반적인 웰빙(well-being) 및 일상 활동, 삶의 질에 상당한 영향을 미치고, 의료 체계상에 큰 부담을 안긴다. 그러므로, COPD 관리의 목표는, 증상을 완화시키고 질환의 진행을 예방할 뿐만 아니라, 악화를 예방하고 치료하는 것을 포함한다.
가능한 치료들은 임상 증상을 개선하고, 기도 염증을 감소시키는 반면, 이들은 명백하게 장기간 진행을 늦추거나, 또는 모든 질병요소를 다루지는 않는다. COPD가 계속해서 증가하는 부담으로 인해서, 약물 요법을 최적화하기 위한 새롭고 개선된 치료 전략에 대한 연구가 계속되고 있고, 특히, 병용 요법(combination therapy)은, 이들 작용의 상보 형태가 질병의 복합적인 요소들을 해결하도록 하기 위한 것이다. 최근의 임상 시험으로부터의 증거는, 항콜린제와 함께 흡입성 코르티코스테로이드 및 장기 작용 β2-아드레날린성 수용체 효능제를 조합하는 삼제 요법(triple therapy)이, 심한 중증(severe) COPD의 환자들에서 단독으로 단일 치료하는 것과 관련하여 추가적인 임상 혜택을 제공할 수 있음을 나타낸다.
최근, COPD에 대하여 추천되는 몇 가지 종류의 요법이 있고, 이 중에서 β2-효능제 및 항콜린제와 같은 기관지확장제는, 경증(mild) COPD에 대하여 필요에 따라서, 그리고 중등증(moderate) COPD에 대한 유지요법으로서 처방되는, 경증 및 중등증 질병에서의 증상 관리의 주축이다.
상기 기관지확장제는 흡입에 의해 효과적으로 투여되고, 이에 따라 치료지수(therapeutic index)를 증가시키고, 활성 물질의 부작용을 감소시킨다.
심한 중증 COPD의 치료를 위하여, 가이드라인은 장기작용 기관지확장제 요법에 흡입성 코르티코스테로이드(ICSs)의 추가를 추천한다. 요법의 조합은 이들 작용의 상보 형태가 질병의 복합적인 요소들을 해결하도록 하기 위하여 조사되어 왔다. 최근의 임상 시험으로부터의 데이터는 항콜린제와 함께 장기 작용 β2-효능제(LABA) 및 ICS를 조합하는 삼제 요법이, 중등증 내지 중증 형태의 호흡기 질환들, 특히 중등증 내지 중증 COPD의 환자들에서 단독으로 단일 치료하는 것과 관련하여 추가적인 임상 혜택을 제공할 수 있음을 나타낸다.
현재 연구 하에 있는 흥미로운 삼중 조합은 다음을 포함한다:
ⅰ) 포모테롤, 특히 이것의 푸마레이트 염 (이하에서, FF로 나타냄), 현재 천식, COPD 및 관련된 질병의 치료에서 임상적으로 사용되는, 장기 작용 베타-2 아드레날린성 수용체 효능제;
ⅱ) 글리코피로니움 브로마이드, COPD의 유지 치료(maintenance treatment)를 위해 최근 승인된 항콜린제(항무스카린성);
ⅲ) 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP), 천식 및 다른 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위해, 다양한 브랜드 하에 이용가능한, 강한 효능의 항-염증성 코르티코스테로이드.
가압 정량 도즈 흡입기(pressurized metered dose inhaler, pMDI)에 의한 투여를 위한 용액 제제는 WO 2011/076843에 개시된다.
상기 제제는 기관지 나무(bronchial tree) 전체에 걸쳐 높은 폐 침착 및 균일한 분포를 제공하며, 3개의 활성 성분 모두에 대해 2.0 마이크론 이하의 직경을 가지는 입자들의 높은 분율을 전달할 수 있다는 사실을 특징으로 한다(이하에서는 극미세 분획(extrafine fraction)으로 정의함).
상기 제제의 주요 이점은, 기관지(respiratory tree)의 세기관지-폐포(bronchiole-alveolar) 말단 부위 내로 향상된 침투(penetration)와 관련이 있고, 여기서 염증은 천식 증상의 자연적 악화(spontaneous exacerbation)에서 역할을 하는 것으로 알려져 있고, 베타-2 아드레날린성 수용체의 밀도가 특히 높은 것으로 알려져 있다.
그러나, 이들의 인기에도 불구하고, 대체로 들숨(inspiration)과 함께 장치로부터의 액츄에이션(actuation)을 동시에 발생시키는 어려움으로 인해, pMDI 제제는, 특히 고령 및 소아 환자에게 있어서 일부 약점을 가질 수 있다.
건조 분말 흡입기(DPIs)는, 기도에 약물의 투여를 위한 MDIs에 효과적인 대안이 된다.
일반적으로, 건조 분말로서 흡입을 위해 의도된 약물은, 미분화된(micronized) 입자의 형태로 사용되어야 한다.
예컨대, 상기 세 가지의 활성 성분 모두를 미분화된 형태로 함유하는 건조 분말 흡입기(Dry Powder Inhalers, DPIs)에 의한 흡입을 위한 분말 제제가 WO 2015/004243에 개시되어 있다. 상기 제제는 조 부형제 입자의 분획 및 미세 부형제 입자 및 마그네슘 스테아레이트로 이루어진 분획으로 구성된 담체의 사용을 수반하는 WO 01/78693에 개시된 기술 플랫폼을 이용한다.
본 명세서에, 미분화된 글리코피로니움 브로마이드를 제조하는 가능한 방법이 기술되어 있지만, 선호도로 주어진 것은 아니다.
한편, 다른 항무스카린제와 유사하게, 글리코피로니움 염은 특히 밀링(milling, 분쇄)에 의한 통상적인 미분화 과정 직후에 중대한 안정성 문제에 직면할 수 있다.
실제로, 글리코피로니움 브로마이드는 일단 미분화되면, 응집(aggregate) 및/또는 뭉침(agglomerate)하려는 강한 경향이 있고, 이는 하류 의약품 제조 공정(downstream drug processing), 특히 우수한 호흡성 분율(respirable fraction)을 전달할 수 있는 흡입에 의한 투여를 위한 건조 분말 제제의 제조 공정을 크게 저해한다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 나타낸 문제를 극복하기 위해 글리코피로니움 브로마이드를 LABA 및 ICS와 조합하여 투여하기에 적합한 분말 제제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 건조 분말 흡입기에서 사용하기 위한 흡입을 위한 분말 제제의 제조 방법으로서, 상기 분말은:
(A) 다음의 것을 포함하는 담체:
(a) 상기 담체의 총 중량을 기준으로 80 내지 95 중량%의, 적어도 175마이크론의 질량 중앙 입자 크기를 가지는 생리학적으로 허용가능한 부형제의 조(coarse) 입자; 및
(b) 상기 담체의 총 중량을 기준으로 19.6 내지 4.9 중량%의, 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자, 및 상기 담체의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 0.4 중량%의, 지방산의 염; 및
(B) 활성 성분으로서 글리코피로니움 브로마이드, 장기 작용 β2-효능제(long-acting β2-agonist, LABA), 및 흡입성 코르티코스테로이드(inhaled corticosteroid, ICS)의 미분화된 입자;
를 포함하고,
상기 방법은:
(ⅰ) 글리코피로니움 브로마이드와 ICS의 제1 부분의 중량 비율이 80:20 내지 70:30의 범위로 구성된 마이크로입자를 공밀링(co-milling)으로 제조하는 단계(상기 마이크로입자의 부피 직경은 15 마이크론 이하임);
(ⅱ) 제1 혼합물을 얻기 위하여, 생리학적으로 허용가능한 부형제의 조입자, 상기 지방산의 염, 상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자의 제1 부분, 상기 LABA의 미분화된 입자, 단계 (ⅰ)에서 얻은 공밀링된 마이크로입자, 및 상기 ICS의 나머지 부분을 쉐이커 믹서(shaker mixer)의 용기 내에서 적어도 16 r.p.m.의 회전 속도에서 적어도 60분의 시간 동안 혼합하는 단계; 및
(ⅲ) 제2 혼합물을 얻기 위하여, 상기 제1 혼합물에 상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자의 나머지 부분을 첨가하고, 제제를 얻기 위하여 상기 제2 혼합물을 적어도 16 rpm의 회전 속도에서 적어도 120분의 시간 동안 혼합하는 단계를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 상기 ICS는 베클로메타손 디프로피오네이트이다. 보다 더 바람직한 구현예에서, 상기 LABA는 포모테롤 푸마레이트 이수화물이고, 상기 첨가제는 마그네슘 스테아레이트이다.
정의
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "건조 분말 흡입기(dry powder inhaler, DPI)"는 건조 분말의 형태로 폐에 약제를 전달하는 기구를 의미하는데 DPI는 아래 2가지 기본 유형으로 나눌 수 있다:
ⅰ) 활성 화합물의 사전 세분화된 단일 도즈(pre-subdivided single dose)를 투여하기 위한 단일 도즈 흡입기;
ⅱ) 사전 세분화된 단일 도즈(단회 용량 투여) 또는 다중 도즈(다회 용량 투여, multiple dose)에 충분한 활성 성분의 용량이 사전에 장착된 다중 도즈(다중용량투여) 건조 분말 흡입기(multidose dry powder inhaler, MDPI); 각 도즈는 흡입기 내의 계량 유닛에 의해 생성된다.
이제는 이들의 디자인과 기계적 특징에 엄격하게 의존하는 필요 들숨 유량 속도(l/min)에 기초하여, 건조 분말 흡입기는 다음과 같이 또한 나뉜다.
ⅰ) 저저항 기구(>90 l/min)
ⅱ) 중저항 기구(약 60 - 90 l/min)
ⅲ) 중고저항 기구(약 50 - 60 l/min)
ⅳ) 고저항 기구(30 l/min 미만)
위와 같은 보고된 분류는 유럽 약전(Eur Ph)에 따라서 4 KPa(킬로파스칼)의 압력 떨어짐을 생성하기 위하여 필요한 유량 속도에 대하여 생성된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "고성능 건조 분말 흡입기(high-performing dry powder inhaler)"는 중간 또는 고저항 흡입 작동성(breath-actuated) 다중 도즈 건조 분말 흡입기를 의미하는데, 이는 마우스피스가 구비된 몸체를 포함하고, 분말 약제를 뭉침분쇄(deagglomerating)하기 위한 볼텍스 챔버(vortex chamber)(사이클론, cyclone)를 포함하는 뭉침분쇄기 시스템(deagglomerator system)이 구비되어 있으며, 상기 약제를 전달하기 위한 공기 흐름은 적어도 20 l/min, 바람직하게는 25 내지 40 l/min 범위 내이다.
용어 "무스카린성 수용체 길항제", "항무스카린성 약물" 및 "항콜린성 약물"은 같은 뜻으로 사용될 수 있다.
용어 "글리코피로니움 브로마이드"는 글리코피롤레이트로 또한 알려진, 대략적으로 1:1 라세미 혼합물 내 화합물 (3S,2'R), (3R,2'S)-3-[(사이클로펜틸하이드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-다이메틸피롤리디니움의 브로마이드 염을 나타낸다.
용어 "포모테롤의 약제학적으로 허용가능한 염"은 화합물 2'-하이드록시-5'-[(RS)-1-하이드록시-2 {[(RS)-p-메톡시-α-메틸페네틸] 아미노} 에틸] 폼아닐라이드의 염을 나타낸다.
용어 "베클로메타손 디프로피오네이트"는 화합물 (8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-클로로-11-하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-17-[2-(프로피오닐옥시)아세틸]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일 프로피오네이트를 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 무기염 및 유기염을 포함한다. 유기염의 예로는, 포메이트, 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레이트, 말리에이트, 숙시네이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 지나포에이트(xinafoate), 파모에이트(pamoate), 및 벤조에이트를 포함할 수 있다. 무기염의 예로는, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 포스페이트, 나이트레이트 및 설페이트를 포함할 수 있다.
용어 "생리학적으로 허용가능한 부형제"는 담체로서 사용되는 약리학적으로 불활성(pharmacologically-inert)인 물질을 나타낸다. 본 발명의 명세서에서, 생리학적으로 허용가능한 부형제인 지방산의 염은 첨가제로 정의된다.
표현 "쉐이커 믹서(shaker mixer)"는 넓고 조정 가능한 범위의 회전 속도 및 반전 사이클을 가지는 범용의 믹서를 나타낸다. 상기 믹서에서, 혼합 용기는 짐벌 장착식(gimbal-mounted)이다. 두 개의 회전 축은 서로 수직으로 배치되며, 독립적으로 전원이 공급된다. 두 축의 회전 방향 및 회전 속도는 지속적으로 그리고 독립적으로 변경된다. 이러한 종류의 혼합 과정 파라미터의 설정은 높은 수준의 혼합 효율을 보장할 수 있다. 전형적인 쉐이커 믹서는 dyna-MIX™ (Willy A. Bachofen AG, Switzerland) 또는 3D.S mixer (Erhard Muhr GmbH, Germany)로 상업적으로 입수 가능하다.
표현 "텀블러 믹서(tumbler mixer)"는 혼합 시간과 혼합 속도는 다르지만 회전, 병진(translation) 및 반전의 상호작용을 특징으로 하는 일반적인 운동으로 작동하는 믹서를 나타낸다. 전형적인 텀블러 믹서는 Turbula™ (Willy A. Bachofen AG, Switzerland)로 상업적으로 입수 가능하다.
표현 인스턴트 또는 고전단 믹서는 로터 또는 임펠러가 고정자로 알려진 정적 요소와 함께 전단력을 생성하기 위해 혼합될 분말을 함유하는 탱크 내에서 각각 사용되는 믹서를 나타낸다.
전형적인 고전단 믹서는 P 100 및 P 300 (Diosna GmbH, Germany), Roto Mix (IMA, Italy), 및 Cyclomix™ (Hosokawa Micron Group Ltd, Japan)이다.
용어 "미분화된(micronized)"은 수 마이크론의 크기를 가지는 물질을 나타낸다.
용어 "조(coarse)"는 백 또는 수백 마이크론의 크기를 가지는 물질을 나타낸다.
일반적인 용어로, 입자의 입자 크기는 레이저 회절(laser diffraction)에 의해, 부피 직경(volume diameter)으로 알려진, 고유 등가 구 직경(characteristic equivalent sphere diameter)을 측정함에 의해 정량화된다.
상기 입자 크기는 또한, 예를 들면 체 분석기(sieve analyzer)와 같은 적절한 공지 기구에 의해 질량 직경(mass diameter)을 측정함에 의해 정량화될 수 있다.
상기 부피 직경(VD)은, 입자의 밀도에 의한(상기 입자에 대해 크기 독립적인 밀도로 가정) 질량 직경(MD)과 관련이 있다.
본 출원에서, 활성 성분의 입자 크기 및 미세 입자의 분획의 입자 크기는 부피 직경에 관하여 표현되고, 반면에 조 입자(coarse particle)의 입자 크기는 질량 직경에 관하여 표현된다.
상기 입자는, 입자의 50 중량%의 부피 또는 질량 직경에 대응하는 부피 또는 질량 중앙 직경(VMD(volume median diameter) 또는 MMD(mass median diameter))에 관하여, 그리고 선택적으로, 입자의 각각 10% 및 90%의 부피 또는 질량 직경에 관하여 정의되는 정규(가우스) 분포를 가진다.
입자 크기 분포를 정의하는 다른 일반적인 접근은 세 가지 값을 인용하는 것이다: ⅰ) 분포의 50%는 초과, 50%는 미만인 직경인 중앙 직경 d(0.5); ⅱ) 분포의 90%가 이 값 미만인 d(0.9); ⅲ) 분포의 10%가 이 값 미만인 d(0.1).
스팬은 10%, 50% 및 90% 분위수(quantile)에 기초한 분포의 폭이고, 다음 식에 따라 계산된다.
일반적인 용어로, 동일하거나 또는 유사한 VMD 또는 MMD를 가지는 입자는, 상이한 입자 크기 분포, 및 특히, d(0.1) 및 d(0.9) 수치에 의해 나타내어지는 가우스 분포의 상이한 폭을 가질 수 있다.
에어로졸화(aerosolization) 시, 입자 크기는 질량 공기역학적 직경(mass aerodynamic diameter, MAD)으로서 표현되고, 반면에 입자 크기 분포는 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD) 및 기하 표준 편차(geometric standard deviation, GSD)에 관하여 표현된다. 상기 MAD는 공기 흐름 내에 현탁되어 전달되는 입자의 능력을 나타낸다. 상기 MMAD는 입자의 50 중량%의 질량 공기역학적 직경에 대응한다.
최종 제제에서 활성 성분의 입자 크기는 당해 기술 분야의 통상의 기술자에게 알려진 방법에 따라 주사 전자 현미경에 의해 측정될 수 있다.
용어 "경질 펠렛(hard pellet)"은 코어가 조 부형제 입자로 만들어진 구형 또는 반구형 유닛(unit)을 나타낸다.
용어 "구형화(spheronisation)"는 처리 중 발생하는 입자의 다듬어지는(rounding off) 공정을 나타낸다.
용어 "우수한 흐름성(flowability)"은 제조 공정 시 용이하게 다루어지고, 치료학적 유효 도즈의 정확하고 재현가능한 전달을 가능하게 하는 제제를 나타낸다.
흐름 특성은, 안식각(angle of repose), 카르 지수(Carr index), 하우스너 비(Hausner ratio) 또는 오리피스를 통한 유량(flow rate)과 같은 다른 테스트들에 의해 평가될 수 있다.
본 출원의 명세서에서, 흐름 특성은 European Pharmacopeia (Eur. Ph.) 8.6, 8th Edition에 기재된 방법에 따라 오리피스를 통해 유량을 측정함에 의해 평가되었다.
표현 "우수한 균질성(homogeneity)"은 혼합시, 상대 표준 편차(relative standard deviation, RSD)로서 또한 알려진, 변동계수(coefficient of variation, CV)로서 표현되는, 성분(component)의 분포의 균일도(uniformity)가 5.0% 미만인 분말을 나타낸다. 이것은 보통, 알려진 방법에 따라, 예를 들면 분말의 다른 부분들로부터 샘플을 채취하고, HPLC 또는 다른 동등한 분석 방법에 의해 성분을 테스트함에 의해 결정된다.
표현 "호흡성 분율(respirable fraction)"은 환자 내 폐에 도달하는 활성 입자의 백분율 지수를 나타낸다.
상기 호흡성 분율은, 적절한 시험관 내(in vitro) 장치, 예를 들면, Andersen Cascade Impactor(ACI), Multi Stage Liquid Impinger(MLSI) 또는 Next Generation Impactor(NGI)를 사용하여, 보통의 약전(pharmacopoeia), 특히 European Pharmacopeia (Eur. Ph.) 8.4, 8th Edition에 보고된 방법에 따라 평가된다.
그것은 전달 도즈(delivered dose)에 대한 미세 입자 질량(이전에는 미세 입자 도즈)의 백분율에 의해 계산된다.
상기 전달 도즈는 장치 내 누적 증착(cumulative deposition)으로부터 계산되고, 반면에 상기 미세 입자 질량은, 직경 ＜ 5.0 마이크론을 가지는 입자의 증착으로부터 계산된다.
일반적으로, 30%보다 높은 호흡성 분율은 우수한 에어로졸 성능 지수로 간주된다.
흡입시, 활성 성분이 2.0 마이크론 이하의 입자 크기를 가지는 입자의 분율을 20% 이상 전달할 수 있는 경우에, 제제는 극미세 제제(extrafine formulation)로서 정의된다.
용어 "중간 FPF(mid FPF)"는 2.0 내지 5.0 사이에 포함되는 입자 크기를 가지는 전달 도즈의 분율(fraction)을 나타낸다.
표현 "사용 전 장치 내에서 물리적으로 안정한"은, 건조 분말의 제조시 뿐만 아니라 사용 전 전달 장치 내에서도, 활성 입자가 담체 입자의 표면으로부터 대체적으로 분리 및/또는 격리되지 않는 제제를 나타낸다. 분리 경향은 Staniforth et al. J. Pharm. Pharmacol. 34,700-706, 1982에 따라 평가될 수 있고, 이것은 상대 표준 편차(RSD)로서 표현되는, 테스트 후 분말 제제 내 활성 성분의 분포가 테스트 전 상기 제제의 것에 대하여 유의미하게 변하지 않는 경우에, 허용가능한 것으로 간주된다.
용어 "화학적으로 안정한(chemically stable)"은 제제가, 보관시, 'Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products'에 대해 언급한 EMEA Guideline CPMP/QWP/122/02의 요건을 만족하는 것을 나타낸다.
용어 "표면 코팅"은 상기 입자 주위에 마그네슘 스테아레이트의 막을 형성함에 의한 상기 담체 입자의 표면의 덮음(covering)을 나타낸다. 상기 막의 두께는 X-선 광전자 분광법(XPS)에 의하여, 대략적으로 10 nm 미만으로 추정되었다. 표면 코팅의 백분율은 마그네슘 스테아레이트가 모든 담체 입자의 표면을 코팅한 정도를 나타낸다.
용어 "예방"은 발병 위험을 낮추기 위한 접근을 의미한다.
용어 "치료"는, 임상적 결과를 포함하는, 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근을 의미한다. 유익하거나 원하는 임상적 결과는, 비제한적으로, 탐지할 수 있든 없든 간에, 하나 이상의 증상 또는 상태(condition)의 완화 또는 개선(amelioration), 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않은) 상태, 질환의 확산 방지, 질환의 진행의 지연 또는 늦춤, 질환 상태(state)의 개선 또는 경감 및 (부분적 또는 전체의)차도(remission)를 포함할 수 있다. 이 용어는 또한 치료를 받지 않는 경우에 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장시키는 것을 의미할 수 있다.
"Global Initiative for Asthma (GINA)"에 따라서, "조절되지 않는 지속성 천식(uncontrolled persistent asthma)"은 일상적인 증상, 빈번한 악화, 빈번한 야간 천식 증상, 육체적 활동의 제한, 30% 초과의 가변성(variability)과 함께, 80% 이하로 예상되는 1초간 노력성 호기량(forced expiratory volume in one second, FEV1)에 의해 특징지어지는 형태로서 정의된다. "Global Initiative for Asthma (GINA) 가이드라인 2014"에 따라서, "부분적으로 조절되지 않는 천식(partially uncontrolled asthma)"은 주 2회 미만의 일상적인 증상, 월 2회 미만, 야간 천식 증상, 및 20 내지 30% 사이에 포함되는 가변성과 함께, 80% 초과의 1초간 노력성 호기량(FEV1)에 의해 특징지어지는 형태로서 정의된다.
"Global initiative for chronic Obstructive Pulmonary Disease (GOLD)" 가이드라인에 따라서, "중증 COPD"는 30% 내지 50% 사이로 예상되는 FEV1 및 FEV1과 노력성 폐활량(Forced Vital Capacity, FVC) 사이의 비율이 0.7 미만으로 특징지어지는 형태이다. 초중증(very severe) 형태는 만성 호흡 부전(chronic respiratory failure)에 의해 추가로 특징지어진다.
"치료학적 유효 도즈(therapeutically effective dose)"는 흡입기의 액츄에이션 시에, 흡입에 의해 동시에 투여되는 활성 성분의 양을 의미한다. 상기 도즈는 1회 이상의 액츄에이션으로, 바람직하게는 흡입기의 1회 액츄에이션 (샷(shot))으로 전달될 수 있다. 용어 "액츄에이션(actuation)"은 단일 활성화 (예를 들면, 기계적 또는 호흡)에 의해 장치로부터의 활성 성분의 방출을 나타낸다.
용어 "밀링(milling, 분쇄)"은 조 입자를 15 마이크론 이하의 부피 중앙 직경의 미분화된 입자(마이크로입자)로 쪼갤 수 있는, 입자에 충분한 에너지를 인가하는 임의의 기계적 공정을 나타낸다.
용어 "공밀링(co-milling)"과 "공미분화(co-micronization)"는 같은 뜻이다.
본 명세서에서 수치 범위가 언급되는 경우, 종점이 포함된다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 담체, 및 활성 성분으로서 글리코피로니움 브로마이드, 흡입성 코르티코스테로이드(ICS), 및 장기 작용 β2-효능제(LABA)의 입자를 포함하고, 제1 단계로서, 특정 비율의 글리코피로니움 브로마이드와 ICS의 제1 부분의 마이크로입자를 공밀링으로 제조하는 것인, 건조 분말 흡입기(DPI)에서 사용하기 위한 건조 분말 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 이들의 용매화물(solvate) 형태로 존재할 수 있는 LABA 활성 성분은, 포모테롤, 살메테롤, 인다카테롤, 올로다테롤, 빌란테롤 및 코드 AZD3199로 인용된 초장기작용 β2-아드레노수용체 효능제(ultra-long-acting β2-adrenoreceptor agonist, uLABA) 화합물을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
수화물(hydrate)의 형태로 존재하거나 무수물(anhydrous)일 수 있는 ICS는, 베클로메타손 디프로피오네이트 및 이의 일수화물 형태, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 및 모메타손 푸로에이트를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
바람직하게는, 상기 ICS는 베클로메타손 디프로피오네이트이다. 보다 바람직하게는, 상기 LABA는 포모테롤 푸마레이트 이수화물이다.
글리코피로니움 브로마이드 및 ICS의 마이크로입자는 공밀링에 의해 얻어진다.
유리하게는, 두 활성 성분은, 장치를 사용하고 통상의 기술자에게 알려진 조건에 따라 균질한 혼합물을 얻기 위해 공밀링되기 전에 미리 혼합된다.
유리하게는, 공밀링 단계에서, 글리코피로니움 브로마이드와 ICS 사이의 비율은 중량으로 80:20 내지 70:30이고, 바람직하게는 중량으로 75:25이다.
예를 들어, 25 마이크로그램의 단일 치료학적 유효 도즈의 글리코피로니움 브로마이드가 요구되는 경우, 상기 마이크로입자 내 글리코피로니움 브로마이드와 ICS 사이의 비율이 25 마이크로그램 대 5 마이크로그램 내지 25 마이크로그램 대 15 마이크로그램 사이에서 변동되는 방식으로 적절한 양의 활성 성분이 사용될 것이다.
전달될 ICS가 100 마이크로그램의 단일 치료학적 유효 도즈의 BDP인 경우, 적절한 양이 95에서 85 마이크로그램까지 다양한 단일 도즈에 대응하는 나머지 부분으로 이어서 첨가될 것이다.
광범위한 밀링 장치 및 조건이 적합하다. 요구되는 정도의 힘을 제공하기 위한 적절한 밀링 조건, 예컨대 밀링 강도 및 지속 시간과 같은 밀링 조건의 선택은 밀링이 조 입자를 쪼갤 수 있도록 이러한 밀링 조건을 어떻게 배열할 것인지 이해하는 통상의 기술자의 능력 내에 있을 것이다. 볼 밀링(Ball milling)이 선호되는 방법이다. 선택적으로, 입자를 함유한 유체가 높은 전단 및 난류의 고압 생성 조건에서 밸브를 통해 지나가게 하는 고압 균질기(homogenizer)가 사용될 수 있다. 입자에 대한 전단력, 입자와 기계 표면 또는 다른 입자 사이의 충격 및 유체의 가속으로 인한 캐비테이션(cavitation)은 모두 입자의 파괴에 기여할 수 있다. 이러한 균질기는 상기 마이크로입자의 대규모 제조에 사용하는데 볼밀보다 더 적합할 수 있다.
적절한 균질기는 4000 Bar까지의 압력이 가능한 EmulsiFlex 고압 균질기, Niro Soavi 고압 균질기(2000 Bar까지의 압력이 가능), 및 Microfluidics Microfluidiser (최대 압력 2750 Bar)를 포함한다. 밀링 단계는, 대안적으로, 아지테이터 비드 밀(agitator bead mill), 예를 들어 다이노-밀(DYNO-mill) (Willy A. Bachofen AG, Switzerland) 또는 네취 고에너지 매질 밀(Netzsch high energy media mill)을 포함한다. 메카노 퓨전 시스템(Mechano-Fusion system) (Hosokawa Micron Ltd) 및 하이브리다이저(Hybridizer) (Nara) 또한 본 발명에 사용하기에 적합한다. 가능한 다른 밀링 장치로는 에어 제트 밀(air jet mill), 스파이럴 제트 밀(spiral jet mill), 핀 밀(pin mill), 해머 밀(hammer mill), 나이프 밀(knife mill) 및 울트라 원심 밀(ultracentrifugal mill)을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 스파이럴 제트 밀이 사용될 수 있다.
밀링 단계 후, 마이크로입자의 부피 직경은 15 마이크론 이하이고, 유리하게는 12 마이크론 이하, 보다 바람직하게는 10 마이크론 이하이다. 바람직한 구현예에서, 상기 마이크로입자의 90 중량%는 8 마이크론 미만, 바람직하게는 7 마이크론 미만의 직경을 가질 수 있고, 부피 중앙 직경은 1.0 내지 3.0 마이크론 사이에 포함될 수 있으며, 상기 마이크로입자의 10% 이하는 0.6 마이크론 보다 작은 직경을 가질 수 있다.
담체 A)는 a) 조 부형제 입자의 분획과 미분화된 부형제 입자로 구성된 분획 b), 및 호흡성 분율을 향상시키는데 기여하는 첨가제로서 지방산의 염으로 구성된다.
상기 조 부형제 입자는 80 내지 95 중량%가 175 마이크론 이상의 질량 중앙 직경을 가지는 생리학적으로 허용가능한 부형제로 구성된다.
유리하게는, 상기 모든 조 입자는 100 내지 600 마이크론 사이의 범위 내에 포함되는 질량 직경을 가진다.
본 발명의 특정 구현예에서, 상기 조 입자의 질량 직경은 150 내지 500 마이크론 사이일 수 있고, 바람직하게는 200 내지 400 마이크론 사이일 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 조 입자의 질량 직경은 210 내지 360 마이크론 사이에 포함된다.
일반적으로, 통상의 기술자는 상업적으로 이용 가능하거나, 또는 적절한 분급기(classifier)를 사용하여 체거름(sieving)에 의해 가장 적당한 크기의 조 부형제 입자를 선택할 것이다.
유리하게는, 상기 조 부형제 입자는 본 명세서 내에서 통칭하여 균열(fissure)로서 나타내는, 그 위에 갈라진 틈(cleft) 및 골짜기(valley) 및 다른 오목한 영역이 있는, 상대적으로 매우 갈라진(fissured) 표면을 가질 수 있다. 상기 "상대적으로 매우 갈라진" 조 입자는, 본 명세서 내에 교시 내용이 참고로 추가되는, WO 01/78695, 구체적으로 15페이지 28째줄에서 17페이지 26째줄, 및 WO 01/78693, 구체적으로 12페이지 16째줄에서 14페이지 11째줄에 기재된 균열 지수(fissure index) 및/또는 주름 인자(rugosity coefficient)의 면에서 정의될 수 있고, 이들은 보고된 기재에 따라 특징지어질 수 있다. 유리하게는, 상기 조 입자의 균열 지수는 적어도 1.25 정도, 바람직하게는 적어도 1.5 정도, 더욱 바람직하게는 적어도 2.0 정도이다.
상기 조 입자는 WO 01/78695에 보고된 바와 같이 측정된 탭 밀도(tapped density) 또는 총 침입 부피(total intrusion volume)의 면에서 특징지어질 수 있다.
상기 조 입자의 탭 밀도는, 유리하게는 0.8 g/cm3 미만, 바람직하게는 0.8 내지 0.5 g/cm3 사이일 수 있다. 총 침입 부피는 적어도 0.8 cm3 정도, 바람직하게는 적어도 0.9 cm3일 수 있다.
미분화된 입자 b)의 분획은 19.6 내지 4.9 중량%의 생리학적으로 허용가능한 부형제의 입자(여기서 상기 입자의 적어도 90%는 15 마이크론 미만, 바람직하게는 12 마이크론 미만의 부피 직경을 가짐)를 포함한다. 유리하게는, 상기 입자의 부피 중앙 직경은 3 내지 7 마이크론 사이, 바람직하게는 4 내지 6 마이크론 사이에 포함되고, 상기 입자의 10% 이하는 2.5 마이크론 미만, 바람직하게는 2.0 마이크론 미만의 직경을 가진다.
유리하게는, 미세 및 조 부형제 입자는 임의의 약학적 불활성(pharmacologically inert), 생리학적으로 허용가능한 물질 또는 이들의 조합으로 구성될 수 있고; 바람직한 부형제는 결정질 당(crystalline sugar), 특히 락토오스로 만들어지고; 가장 바람직하게는 α-락토오스 일수화물로 만들어진다.
바람직하게는, 조 부형제 입자 및 미세 부형제 입자는 모두 α-락토오스 일수화물로 구성된다.
상기 분획 b)는 0.1 내지 0.4 중량%의 지방산의 염, 예컨대 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 베헨산, 또는 이들의 (에스터 및 염과 같은) 유도체를 더 포함한다. 이러한 지방산의 염의 구체적인 예로는: 마그네슘 스테아레이트; 소듐 스테아릴 푸마레이트; 소듐 스테아릴 락틸레이트; 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트가 있다.
바람직한 지방산의 염은 마그네슘 스테아레이트이다.
유리하게는, 이들이 첨가제로 사용되는 경우, 마그네슘 스테아레이트는 표면 코팅 정도가 적어도 5%정도, 보다 유리하게는 10% 초과인 그러한 식으로 조대한(coarse) 그리고 미분화된 부형제 입자 a) 및 b)의 표면을 코팅한다.
마그네슘 스테아레이트가 부형제 입자의 표면을 코팅하는 정도는, 본 명세서 내에 교시 내용이 참고로 추가되는 WO 2015/004243, 구체적으로는 12페이지 16째줄에서 14페이지 11째줄에 기재된 방법에 따라 결정될 수 있다.
보다 유리하게는, 조 입자 a)의 분획, 미분화된 부형제 입자, 및 마그네슘 스테아레이트 사이의 비율은 85:14.7:0.3 내지 90:9.8:0.2 중량 사이에 포함될 수 있고, 바람직하게는 90:9.8:0.2 중량이다.
유리하게는, 조 입자 a)의 총량은 마그네슘 스테아레이트의 총량 및 미분화된 부형제 입자의 제1 부분과 혼합된다.
유리하게는, 상기 제 1부분은 미분화된 부형제 입자 전체의 총 중량을 기준으로 40% 내지 60%, 보다 유리하게는 45 내지 55%에 포함되고, 바람직하게는 50%이다.
혼합은, 임의의 적절한 믹서, 예를 들면 Turbula™와 같은 텀블러 믹서 내에서, 적어도 5분 동안, 바람직하게는 적어도 30분 동안, 보다 바람직하게는 적어도 2시간 동안 수행될 수 있다.
일반적으로, 통상의 기술자는 균질한 혼합을 얻기 위해 혼합 시간 및 믹서의 회전 속도를 조정할 것이다.
상기 보고된 정의에 따른 경질 펠렛을 얻기 위해 구형화된(spheronized) 담체 입자가 요구될 때, 상기 혼합하는 단계는 통상적으로 적어도 4시간 동안 수행될 수 있다.
혼합하는 단계는 입자 크기를 변경시키지 않기 때문에, 당해 기술 분야의 통상의 기술자는 원하는 입자 크기 분포를 획득하기 위하여, 분급기를 사용하여 또는 체거름에 의해, 마그네슘 스테아레이트 뿐만 아니라 조 부형제 입자, 미분화된 부형제 입자의 적절한 크기를 선택하여, 블렌드의 최종 입자 크기가 최초(staring) 크기에 부합되는 것이 확실하도록 할 것이다.
또한 원하는 입자 크기 분포의 물질들은 상업적으로 입수 가능하다.
본 발명의 일 구현예에서, 조 부형제 입자 a), 미분화된 부형제 입자의 50% 및 마그네슘 스테아레이트의 입자로 구성되는 담체 A는, Turbula™ 믹서 또는 dyna-MIX 믹서 내에서 11 내지 45 rpm, 바람직하게는 16 내지 32 rpm의 회전 속도에서 적어도 30분의 시간 동안, 바람직하게는 60 내지 300분 사이에 포함되는 시간 동안 혼합됨으로써 제조될 수 있다.
단계 ⅱ)에서, 담체 A), ICS, LABA 및 항무스카린성 약물의 미분화된 입자는 회전 속도 및 반전 사이클(inversion cycle)의 범위가 넓고 조절 가능한 쉐이커 믹서의 용기로 부어진다.
상기 유형의 믹서는 이들의 다용성(versatility) 때문에 특히 적합하다는 것이 실제로 발견되었다. 실제로, 상기 믹서들로, 혼합 내에서 분말 유동을 계속해서 변화시키고 드럼 내부에서 분말 유동 패턴을 생성하고 혼합 효과를 증가시키기 위해 회전 사이클에 잦은 변화를 설정할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, dyna-MIX™ 믹서가 사용된다.
단계 ⅱ)의 블렌드는 적어도 16 r.p.m., 바람직하게는 20 내지 28 r.p.m.의 회전 속도에서, 적어도 60분 동안, 바람직하게는 60 내지 120분 사이에 포함되는 시간 동안 혼합된다.
단계 ⅲ)에서, 미분화된 생리학적으로 허용가능한 부형제의 나머지 부분이 첨가되고, 16 rpm 이상, 바람직하게는 16 내지 32 r.p.m. 사이의 회전 속도에서, 적어도 120분, 바람직하게는 120 내지 180분 사이의 시간 동안 혼합된다.
선택적으로, 생성된 혼합물은 체를 통해 걸러진다. 통상의 기술자는 조 입자의 입자 크기에 따라 체의 메쉬(mesh) 크기를 선택할 것이다.
단계 ⅲ)의 블렌드는 ⅳ) 활성 성분의 균질한 분포를 얻기 위해 임의의 적절한 믹서 내에서 최종적으로 혼합될 수 있다.
통상의 기술자는 균질한 혼합을 얻기 위해 적절한 믹서를 선택하고, 혼합 시간 및 믹서의 회전 속도를 조정할 것이다.
유리하게는, 공지된 방법에 따라 결정된 바와 같이, 각각의 활성 성분은 결정질 형태로, 보다 바람직하게는 결정화도(crystallinity degree)가 95% 초과, 보다 더 바람직하게는 98% 초과로, 본 발명의 제제 내에 존재한다.
본 발명의 방법으로 얻어지는 분말 제제는 흡입에 의해 폐로 투여되어야 하기 때문에, 미분화된 입자 (B)의 적어도 99% [d(v,0.99)]는 10 마이크론 이하의 부피 직경을 가져야 할 것이고, 실질적으로 모든 입자는 8 내지 0.4 마이크론 사이에 포함되는 부피 직경을 가져야 할 것이다.
유리하게는, 기관지(respiratory tree)의 말단 관에 더 잘 도달하기 위해, ICS 및 LABA 활성 성분의 미분화된 입자의 90%는 6.0 마이크론 보다 작은, 바람직하게는 5.0 마이크론 이하의 부피 직경을 가질 것이고, 부피 중앙 직경은 1.2 내지 2.5 마이크론 사이, 바람직하게는 1.3 내지 2.2 마이크론 사이에 포함될 것이며, 상기 입자의 10% 이하는 0.6 마이크론 보다 작은, 바람직하게는 0.7 마이크론 이하, 보다 바람직하게는 0.8 마이크론 이하의 직경을 가질 것이다.
이에 따라, 스팬으로서 표현되는, ISC 및 LABA 활성 성분 입자들의 입자 크기 분포의 폭은, 유리하게는 1.0 내지 4.0 사이, 보다 유리하게는 1.2 내지 3.5 사이일 것이다. Chew et al J Pharm Pharmaceut Sci 2002, 5, 162-168에 따라, 스팬은 [d (v, 0.9) - d(v,0.1)]/d(v,0.5)에 대응한다.
활성인 입자의 크기는, 레이저 회절에 의해 부피 직경으로 알려진, 고유 등가 구 직경을 측정하여 결정된다. 보고된 실시예에서, 상기 부피 직경은 Malvern 장치를 사용하여 측정되었다. 그러나, 다른 동등한 장치가 당해 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 사용될 수 있다.
바람직한 구현예에서, Helos Aspiros 기기(Sympatec GmbH, Clausthal-Zellerfeld, 독일)가 사용된다. 일반적인 조건은 Fraunhofer FREE 또는 Fraunhofer 　HRLD 알고리즘, R1 (0.1/0.18-35 마이크론) 또는 R2 (0.25/0.45-87.5 마이크론) 렌즈, 1 바(bar) 압력이다.
입자 크기 측정과 관련하여, d(v0,1)에 대한 ± 30%의 CV와 d(v0,5), d(v0,9) 및 d(v0,99)에 대한 ± 20%의 CV는 실험 오차 내에 있는 것으로 간주된다.
제제에 사용되는 미분화된 LABA 및 ICS 활성 성분은 알려진 방법에 따라 적절한 밀(mill) 내에서 처리함에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 다른 직경의 그라인딩 챔버를 가지는 상업적으로 입수가능한 제트 밀 미분쇄기와 같은 통상적인 유체 에너지 밀(fluid energy mill)을 사용하여 그라인딩(grinding)에 의해 이들을 제조할 수 있다.
장치의 유형 및 배치의 크기에 따라, 당해 기술 분야의 통상의 기술자는, 원하는 입자 크기를 얻기 위해, 작동 압력, 투입 속도(feeding rate) 및 기타 작동 조건과 같은 밀링 파라미터를 적절히 조정할 것이다. 바람직하게는, 미분화된 활성 성분 모두는 미분화 공정 동안 임의의 첨가제의 사용 없이 수득된다.
본 발명의 방법에 따라 수득가능한 활성 성분으로서 글리코피로니움 브로마이드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 및 포모테롤 푸마레이트 이수화물의 미분화된 입자를 포함하는 분말 제제는 물리적 및 화학적으로 안정하고, 자유롭게 유동가능하며, 상기 활성 성분의 우수한 균질성을 나타낸다.
담체 입자 및 활성 성분 사이의 비율은 사용된 흡입기의 유형 및 요구되는 도즈에 의존할 것이다.
본 발명의 공정으로 얻어진 분말 제제는 모든 활성 성분의 치료학적 양을 흡입기의 1회 이상의 액츄에이션(샷(shot) 또는 불기(puff))으로 전달하는 데 적합할 수 있다.
유리하게는, 상기 제제는, 50 내지 600 ㎍ 사이, 바람직하게는 100 내지 500 ㎍ 사이에 포함되는 모든 세 가지의 활성 성분의 치료학적 유효 도즈를 전달하기에 적합할 것이다.
예를 들면, 상기 제제는 액츄에이션 당 3-15 ㎍ 포모테롤 (푸마레이트 이수화물로서), 유리하게는 액츄에이션 당 5.5-6.5 ㎍ 또는 10-13 ㎍, 바람직하게는 액츄에이션 당 6 또는 12 ㎍, 액츄에이션 당 25-250 ㎍ 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP), 유리하게는 액츄에이션 당 40-60 ㎍, 또는 액츄에이션 당 80-120 ㎍, 또는 액츄에이션 당 160-240 ㎍, 및 액츄에이션 당 5-65 ㎍ 글리코피로니움 (브로마이드로서), 유리하게는 액츄에이션 당 5-15 ㎍, 또는 액츄에이션 당 20-30 ㎍, 바람직하게는 12.5 ㎍ 또는 25 ㎍을 전달하기에 적합할 것이다.
특정 구현예에서, 상기 제제는 액츄에이션 당 6 ㎍ 포모테롤 (푸마레이트 이수화물로서), 액츄에이션 당 100 ㎍ 베클로메타손 디프로피오네이트 및 액츄에이션 당 12.5 ㎍ 글리코피로니움 (브로마이드로서)을 전달하기에 적합하다.
또 다른 구현예에서, 상기 제제는 액츄에이션 당 12 ㎍ 포모테롤 (푸마레이트 이수화물로서), 액츄에이션 당 200 ㎍ 베클로메타손 디프로피오네이트 및 액츄에이션 당 25 ㎍ 글리코피로니움 (브로마이드로서)을 전달하기에 적합하다.
상기 건조 분말 제제는 임의의 건조 분말 흡입기와 함께 이용될 수 있다.
건조 분말 흡입기(DPI)들은 2가지 기본 유형으로 나눌 수 있다:
ⅰ) 활성 화합물의 단일 세분화된 도즈의 투여를 위한, 단일(single) 도즈 흡입기; 각각의 단일 도즈는 보통 캡슐 내에 충전된다;
ⅱ) 보다 긴 치료 사이클을 위해 충분한 활성 성분의 양으로 미리 로딩된 다중 도즈 흡입기.
상기 건조 분말 제제는, 각각의 치료학적 복용량이 장치의 액츄에이션을 통해 요구에 따라 꺼내어(withdraw)질 수 있는 저장소(reservoir)를 포함하는 다중 도즈 DPI들 또는 단일 도즈 흡입기들과 함께 사용될 수 있다.
사용될 수 있는 일반적인 다중 도즈 장치는, 예를 들면, GlaxoSmithKline의 Diskus™, AstraZeneca의 Turbohaler™, Schering의 Twisthaler™, Innovata의 Clickhaler™, Teva의 Spiromax™, Meda의 Novolizer™, 및 Almirall의 Genuair™이다.
시판되는 단일 도즈 장치의 예로는, GlaxoSmithKline의 Rotohaler™, Boehringer Ingelheim의 Handihaler™, Novartis의 Breezehaler™을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 공정으로 얻어진 분말 제제는 WO 2004/012801, 구체적으로 1페이지 첫째줄에서 39페이지 마지막째줄에 개시된 다중 도즈 건조 분말 흡입기로 이루어진 군으로부터 선택되는 고성능 다중 도즈 DPI, 또는 본 명세서 내에 교시 내용이 참고로 추가되는 WO2016/000983, 구체적으로 1페이지 5째줄에서 15페이지 34째줄에 개시된 이의 변형체 내에 충진된다.
다른 적절한 고성능 다중 도즈 DPI는 Novolizer™, 및 Genuair™이다.
제제 내로의 수분의 침입(ingress)으로부터 DPI를 보호하기 위하여, EP 1760008, 구체적으로 2페이지 [0009]단락에서 9페이지 [102]단락에 개시된 것과 같이 수분 침입에 견딜 수 있는 유연한(flexible) 패키지로 상기 장치를 감싸는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 제제의 투여는 모든 유형 및 중증도의 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)의 예방 및/또는 치료를 위해 지시된다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 제제는 또한, 만성 폐쇄성 기관지염과 같은 점액(mucus)의 존재 및 염증의 결과로서 말초 기도의 폐쇄에 의해 특징지어지는 추가적인 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 지시된다.
특정 구현예에서, 상기 제제는, 중증 및/또는 초중증 형태의 COPD의 예방 및/또는 치료에, 특히 증상, 기류 제한 및 악화력(history of exacerbation)이 있는 COPD 환자의 유지 치료에 특히 적합하다.
또한, 이는 LABA와 조합한 중간용량 또는 고용량의 ICS로 조절되지 않는 환자에서 천식 및 지속성 천식의 예방 및/또는 치료에 적합할 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 구체적으로 설명할 것이다.
실시예들
실시예 1 - 담체의 제조
다음의 입자 크기를 가지는 미분화된 알파-락토오스 일수화물 (DFE Pharma, Germany)이 사용되었다: d(v0.1) = 1.5 마이크론; d(v0.5) = 3.6 마이크론; 및 d(v0.9) = 7.5 마이크론.
약 1694g의 상기 미분화된 알파-락토오스 일수화물, 약 69.2g의 마그네슘 스테아레이트 (Peter Greven, Germany) 및 약 31.13㎏의, 212-355 마이크론의 질량 직경을 가지는 α-락토오스 일수화물의 갈라진 조 입자(비율 90:10 w/w)를 TurbulaTM 믹서 (Willy A. Bachofen AG, Germany)의 용기 내로 투입하고 혼합하였다. 상기 혼합은 16 r.p.m.의 회전 속도에서 240분 동안 수행되었다.
실시예 2 - 공-밀링된 마이크로입자의 제조 및 특성화
상업적으로 이용가능한 Rac-글리코피로니움 브로마이드(rac-GB) 및 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP)가 사용되었다.
균질한 혼합물을 얻기 위하여, 결정성 활성 성분들은 75:25 중량 비율로 TurbulaTM 믹서 내에서 미리 혼합되었다.
그러고 나서 다음의 파라미터를 적용한 스파이럴 제트 밀 MC50(Micro-Macinazione, Lugano, Switzerland)을 사용하여 결정질 혼합물을 미분화하였다:
- 분말 투입 속도: 0.875 Kg/h
- 밀링 체적 유량(volumetric flow rate): 16 nm3/h
- 투입 체력 유량: 8 nm3/h
비교 목적으로, 결정성 rac-GB 단독을 다음의 공정 파라미터로 미분화하였다:
- 분말 투입 속도: 0.875 Kg/h
- 밀링 체적 유량: 16 nm3/h
- 투입 체적 유량: 8 nm3/h
공-미분화된 마이크로입자 및 기준 미분화된 글리코피로니움 브로마이드를 다음 조건에 노출시켰다:
- 30℃/65% 상대 습도(relative humidity, RH)에서 3일 동안 개방형 트레이에서 얇은 층(~0.5 cm);
- 25℃/90% RH에서 4시간 동안 개방형 트레이에서 얇은 층(~0.5 cm)
이하의 분석을 수행하였다:
ⅰ) Malvern 분석에 의한 d(v0.1), d(v0.5) 및 d(v0.9)의 관점에서 입자 크기 분포(particle size distribution, PSD),
ⅱ) 알려진 과정에 따른 Brunauer-Emmett-Teller(BET) 질소 흡착법에 의한 비표면적(Specific Surface Area, SSA), 및
ⅲ) 동적 증기 흡착(Dynamic Vapour Sorption, DVS) 기기 (Mettler Toledo GmbH, Switzerland)를 이용한 물의 재결정화.
분석 결과는 표 1에 요약하였다.
표 1
알 수 있는 바와 같이, 공-미분화된 마이크로입자는 두 조건에 노출될 때 입자 크기 분포 및 관련된 다른 파라미터에서 유의한 변화를 나타내지 않는 반면, 미분화된 GB 단독은 특히 25℃ 및 90% RH에서, 상당한 응집이 발생했음을 나타내는 입자 크기의 유의한 증가를 겪었다.
실시예 3 - 건조 분말 제제의 제조
실시예 2에서 수득된 마이크로입자가 사용되었다.
다음의 입자 크기를 가지는 미분화된 포모테롤 푸마레이트 이수화물(FF)이 사용되었다: d(v0.1) = 0.9 마이크론; d(v0.5) = 2.3 마이크론; 및 d(v0.9) = 4.2 마이크론.
다음의 입자 크기를 가지는 베클로메타손 디프로피오네이트 (BDP)가 사용되었다: d(v0.1) = 0.7 마이크론; d(v0.5) = 1.5 마이크론; 및 d(v0.9) = 2.8 마이크론.
흡입기의 액츄에이션 당 100 마이크로그램의 최종 치료학적 유효 도즈를 갖기 위해, 실시예 1에서 수득된 담체를 dyna-MIX™ 믹서 내에서 포모테롤 푸마레이트 이수화물, 마이크로입자, 및 BDP의 나머지 부분과 함께 혼합하였다.
상기 믹서는 두 회전축에 대하여 양자택일적으로 24 내지 28 r.p.m. 사이의 회전 속도에서 80분의 시간 동안 작동되었다.
이어서, 1694g의 미분화된 알파-락토오스 일수화물을 첨가하고, 두 회전축에 대하여 양자택일적으로 16 내지 32 r.p.m. 사이의 회전 속도에서 150분의 시간 동안 혼합되었다.
생성된 혼합물은 600 마이크론의 메쉬 크기 체가 구비된 Frewitt (Fribourg, Switzerland)로부터 이용가능한 체거름 기계 내로 주입되었다.
체거름 시, 활성 성분의 균질한 분포를 얻기 위해 블렌드는 Dynamix 믹서 내에서 교대로 24 및 32 r.p.m.의 회전 속도에서 60분 동안 최종적으로 혼합되었다.
10 mg의 담체에 대한 활성 성분의 비율은, 6 마이크로그램(㎍)의 FF 이수화물(이론적 전달 도즈 4.5 ㎍), 100 마이크로그램(㎍)의 BDP 및 12.5 마이크로그램(㎍)의 글리코피로니움 브로마이드 (이론적 전달 도즈 10.0 ㎍)이다.
분말 제제는, WO 2004/012801에 개시된 다중도즈 건조 분말 흡입기 내에 그것을 로딩한 후 에어로졸 성능 및 활성 성분의 분포의 균일도 면에서 특징지어진다.
활성 성분의 분포의 균일도는 블렌드의 다른 부분으로부터 10개 샘플을 채취함으로써 평가되고, HPLC에 의해 평가되었다.
상기 결과들 (평균 값 ± RSD)은 표 2에 보고된다.
에어로졸 성능의 평가는, European Pharmacopeia 8.5th Ed 2015, par 2.9.18, pages 309-320에 보고된 조건에 따라 Next Generation Impactor (NGI)를 사용하여 수행되었다. 흡입기 장치로부터 3 도즈들의 에어로졸화 후, 상기 NGI 장치는 분해(disassemble)되고, 상기 단계에서 증착된 약물의 양은, 용매 혼합물로 세정하여 회수되고, 이어서 High-Performance Liquid Chromatography(HPLC)에 의해 정량화되었다.
다음의 파라미터들이 계산된다: ⅰ) 상기 임팩터(impactor)의 모든 부분 내 회수된 장치로부터 전달된 약물의 양인 전달 도즈; ⅱ) 5.0 마이크론 이하의 입자 크기를 가지는 전달 도즈의 양인 미세 입자 질량(FPM); ⅲ) 2.0 마이크론 이하 및/또는 1.0 마이크론 이하의 입자 크기를 가지는 전달 도즈의 양인 극미세 FPM(extrafine FPM); ⅳ) 2.0 내지 5.0 마이크론 사이에 포함되는 입자 크기를 가지는 전달 도즈의 양인 중간 FPM(mid FPM); ⅴ) 상기 미세 입자 질량과 전달 도즈 사이의 비율인 미세 입자 분율(FPF); ⅵ) MMAD.
상기 결과들(평균 값±S.D)은 표 2에 보고된다.
표 2
실시예 4 - 고형화 경향(caking tendency)의 결정
수분은 고형화(caking, 케이킹)을 유발할 수 있을 정도로 글리코피로니움 브로마이드(GB) 입자 사이의 응집 강도를 증가시키는 것으로 알려져 있다. 또한, 45% 이상의 주변 상대 습도(RH)에 의해 유발되는 상 변화(즉, 미분화된 GB 입자에 존재하는 무정형 분획의 결정화)는 덩어리 및 심각한 고형화를 유발하는 GB 입자의 융합(fusing)/소결(sintering)을 초래할 수 있다.
테스트는 본 발명의 공-밀링된 마이크로입자 대 기준 미분화된 GB의 응집/고형화 경향을 결정하기 위해 수행되었다.
물질들은 실시예 2에 보고된 바와 같이 제조되었다.
샘플들은 다음의 주변 조건에서 테스트되었다:
- 30% RH, 22℃;
- 60% RH, 32℃;
- 30% RH, 32℃에서 60% RH, 32℃로 전환.
실험은 Surface Measurement Systems (London, UK)의 동적 수분 흡착 분석기(Dynamic Vapour Sorption(DVS) Analyzer)를 사용하여 수행되었다.
본 발명의 공-밀링된 마이크로입자는 기준 물질에 비해 케이크(cake)를 형성 할 가능성이 상당히 낮다.

Claims (12)

  1. 건조 분말 흡입기에서 사용하기 위한 흡입을 위한 분말 제제의 제조 방법으로서, 상기 분말은:
    (A) 다음의 것을 포함하는 담체:
    (a) 상기 담체의 총 중량을 기준으로 80 내지 95 중량%의, 적어도 175마이크론의 평균 입자 크기를 가지는 생리학적으로 허용가능한 부형제의 조(coarse) 입자; 및
    (b) 상기 담체의 총 중량을 기준으로 19.6 내지 4.9 중량%의, 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자; 및
    (c) 상기 담체의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 0.4 중량%의, 지방산의 염; 및
    (B) 활성 성분으로서 글리코피로니움 브로마이드, 장기 작용 β2-효능제(long-acting β2-agonist, LABA), 및 흡입성 코르티코스테로이드(inhaled corticosteroid, ICS)의 미분화된 입자;
    를 포함하고,
    상기 방법은:
    (ⅰ) 글리코피로니움 브로마이드와 ICS의 제1 부분의 중량 비율이 80:20 내지 70:30의 범위로 구성된 마이크로입자를 공밀링(co-milling)으로 제조하는 단계, 여기서 상기 마이크로입자의 부피 직경은 15 마이크론 이하임;
    (ⅱ) 제1 혼합물을 얻기 위하여, 생리학적으로 허용가능한 부형제의 조입자, 상기 지방산의 염, 상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자의 제1 부분, 상기 LABA의 미분화된 입자, 단계 (ⅰ)에서 얻은 공밀링된 마이크로입자, 및 상기 ICS의 나머지 부분을 쉐이커 믹서(shaker mixer)의 용기 내에서 적어도 16 r.p.m.의 회전 속도에서 적어도 60분의 시간 동안 혼합하는 단계; 및
    (ⅲ) 제2 혼합물을 얻기 위하여, 상기 제1 혼합물에 상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자의 나머지 부분을 첨가하고, 제제를 얻기 위하여 상기 제2 혼합물을 적어도 16 rpm의 회전 속도에서 적어도 120분의 시간 동안 혼합하는 단계;
    를 포함하고,
    여기서
    상기 생리학적으로 허용가능한 부형제는 알파-락토오스 일수화물이고;
    상기 지방산의 염은 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 소듐 스테아릴 락틸레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 및 마그네슘 라우릴 설페이트로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 흡입성 코르티코스테로이드(ICS)는 베클로메타손 디프로피오네이트이고;
    상기 장기 작용 β2-효능제(LABA)는 포모테롤 푸마레이트 이수화물인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    (ⅳ) 상기 활성 성분들의 균질한 분포(homogeneous distribution)를 얻기 위하여 (ⅲ)에서 얻어진 상기 제제를 추가로 혼합하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자의 상기 제1 부분은 상기 생리학적으로 허용가능한 부형제의 미분화된 입자 모두의 총 중량을 기준으로 40% 내지 60%인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서,
    상기 지방산의 염은 마그네슘 스테아레이트인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  9. 제1항, 제2항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (ⅱ)에서 상기 혼합은 20 내지 28 r.p.m 사이에 포함되는 회전 속도에서, 60 내지 120분 사이에 포함되는 시간 동안에 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. 제1항, 제2항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    단계 (ⅲ)에서 상기 혼합은 16 내지 32 r.p.m 사이에 포함되는 회전 속도에서, 120 내지 180분 사이에 포함되는 시간 동안에 수행되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  11. 삭제
  12. 제1항, 제2항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조 입자는 210 내지 360㎛ 사이에 포함되는 질량 직경을 가지는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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