KR102633005B1 - 자연적으로 풍부한 소재를 사용한 초경량이고 유연하며 웨어러블한 코르티솔 압타센서와, 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명에 따른 자연적으로 풍부한 소재를 사용한 초경량이고 유연하며 웨어러블한 코르티솔 압타센서는, 박막의 필름 위에 소스 및 드레인을 갖는 패턴화된 전극; 상기 전극에 고정된 나노 섬유; 및 상기 나노 섬유에 결합되는 코르티솔 압타머;를 포함하는 것을 특징으로 한다.
Description
본 발명은 자연적으로 풍부한 소재를 사용한 초경량이고 유연하며 웨어러블한 코르티솔 압타센서와, 이의 제조 방법에 관한 것으로, 구체적으로는 인체에 무해한 소재를 사용하여 신체 또는 피복에 부착이 가능하고, 유연성을 가지며, 성능 유지 기간을 증대시킬 수 있고, 검출 한계 성능을 향상시킬 수 있는 자연적으로 풍부한 소재를 사용한 초경량이고 유연하며 웨어러블한 코르티솔 압타센서와, 이의 제조 방법에 관한 것이다.
2019년 코로나 바이러스 감염증(COVID-19) 팬데믹의 정도를 포함하여 전 세계가 다양한 종류의 스트레스에 시달리면서 스트레스 수준 관리의 필요성이 점점 더 분명해지고 있다.
우울증 및 불안과 관련하여 임상적으로 확인된 스트레스 호르몬인 코르티솔(cortisol)은 개인에게 정신적, 육체적으로 영향을 미친다.
그러나, 현재 코르티솔 모니터링 방법은 데이터 분석을 위한 전문 인력, 크고 복잡한 기계 및 시간이 필요하다.
사람들은 사회, 개인 생활, COVID-19 대유행의 정도로부터 다양한 스트레스를 받고 있으며, 개인의 신체 건강과 함께 심리적 건강을 지속적으로 악화시키고 있다.(비특허 문헌 1)
삶의 질을 향상시키기 위해 스트레스 호르몬 모니터의 중요성이 증가한다. 특히 자연 경보 시스템으로서 핵심 기능을 수행하고 기분을 제어하고 동기를 제공하기 위해 뇌 영역과 통신하는 코르티솔을 모니터링하는 것이 필수적이다.
코르티솔은 콜레스테롤에서 파생된 글루코코르티코이드(glucocorticoid) 스테로이드 호르몬이고 여러 가지 심리적 기능에 중요한 역할을 하는 의학적으로 입증된 스트레스 바이오 마커이다.
코르티솔은 혈당 수치, 탄수화물 대사, 혈압을 유지하면서 심각하고 불치의 스트레스 반응을 제어한다.
과도한 코르티솔은 피로, 뼈 취약성 및 비만과 같은 증상을 유발할 가능성이 높으며 쿠싱 증후군으로 이어질 가능성이 높다.(비특허 문헌 2)
반면, 코르티솔이 부족하면 체중 감소, 피로, 피부가 어두워지고 궁극적으로 애디슨 병의 증상이 나타난다.(비특허 문헌 3)
또한, 코르티솔의 정상 범위는 시간에 따라 변한다 : 아침에 136-690 nM 이고, 저녁에 55-386 nM 이다.(비특허 문헌 4,5)
따라서, 인간의 삶의 질을 위해 코르티솔을 모니터링하는 것은, 특히 이러한 팬데믹 상태에서 중요하다.
코르티솔은 일반적으로 전기화학적인 효소결합 면역흡착 분석(ELISA), 가스 크로마토그래피-질량 분석(GC-MS), 방사성 면역 분석, 표면강화 라만 분광법(SERS), 및 자외선 분광법으로 분석된다.(비특허 문헌 4,5)
이러한 방법들을 통해 테스트 결과를 얻으려면, 고도로 훈련된 전문가, 대규모 샘플 준비, 크고 복잡한 기기 사용 능력, 확장된 데이터 분석 시간이 필요하다.
그럼에도 불구하고 이러한 방법으로 얻은 결과 중 일부는 신뢰할 수 없다.(비특허 문헌 3,6-9)
가장 일반적으로 사용되는 분석 기술의 단점을 극복하기 위해서 친환경 소재를 이용한 유연하고 웨어러블한 전자 기기의 개발은, 최근 높은 유연성, 우수한 기계적 특성 및 탄성과 같은 고유한 특성과 인간 건강 및 감정 모니터링의 분야에 광범위한 응용으로 인해 매력적이 되었다.(비특허 문헌 10-14,21-23)
이러한 우수한 특성으로 실크 기판은 용해에 의해 금속 전극과 같은 물질을 조직에 전달하는 효율적인 매개체로서 중요한 역할을 하는 것으로 입증되었다.(비특허 문헌 15)
그러나, 특정 바이오마커에 대한 높은 유연성, 감도 및 안정성을 갖는 센서의 개발은 생물학적 시스템의 직접 모니터링에 대한 연구가 거의 없기 때문에 여전히 어려운 과제이다.
게다가, 초경량 실크 기판의 필요성을 보여주는 진단, 치료 및 원격 제어와 같은 다양한 목적을 위해 의류에 통합되거나 피부에 장착될 수 있는 유연하고 웨어러블한 센서에 대한 수요가 높다.(비특허 문헌 16-19)
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본 발명은 전술한 바와 같은 종래의 여러 문제점들을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 인체에 무해한 소재를 사용하여 신체 또는 피복에 부착이 가능하고, 유연성을 가지며, 성능 유지 기간을 증대시킬 수 있고, 검출 한계 성능을 향상시킬 수 있는 자연적으로 풍부한 소재를 사용한 초경량이고 유연하며 웨어러블한 코르티솔 압타센서와, 이의 제조 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
상기와 같은 목적들을 달성하기 위하여, 본 발명의 제1관점에 따른 자연적으로 풍부한 소재를 사용한 초경량이고 유연하며 웨어러블한 코르티솔 압타센서는, 박막의 필름 위에 소스 및 드레인을 갖는 패턴화된 전극; 상기 전극에 고정된 나노 섬유; 및 상기 나노 섬유에 결합되는 코르티솔 압타머;를 포함하는 것을 특징으로 한다.
이때, 상기 필름은 실크로 형성된 것이 바람직하다.
또한, 상기 전극은 금(Au)으로 형성될 수 있다.
아울러, 상기 나노 섬유는, 전도성 폴리아크릴로나이트릴(polyacrylonitrile, PAN)을 전기 방사한 다음, 카복실화된 PEDOT(poly(3,4-ethylenedioxythiophene))를 증기 증착 중합하여 형성될 수 있다.
본 발명의 제1관점에 따른 자연적으로 풍부한 소재를 사용한 초경량이고 유연하며 웨어러블한 코르티솔 압타센서는, 전도성 폴리아크릴로나이트릴(polyacrylonitrile, PAN) 나노 섬유(NFs)를 전기 방사하고 카복실화된 PEDOT(poly(3,4-ethylenedioxythiophene))의 후속 증착에 의해 감지 채널이 형성되고, 상기 PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs) 상에 코르티솔 압타머(aptamer)가 접합되어 이루어지는 것을 포함할 수 있다.
이러한 코르티솔 압타센서는, 코르티솔보다 100 배 더 높은 농도에서 여러 간섭 물질이 존재하는 경우 10pM의 검출 한계를 보이는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 제1관점에 따른 자연적으로 풍부한 소재를 사용한 초경량이고 유연하며 웨어러블한 코르티솔 압타센서는, 박막의 실크 필름 위에 소스 및 드레인을 갖는 금(Au)으로 패턴화된 전극; PEDOT(poly(3,4-ethylenedioxythiophene)-폴리아크릴로나이트릴(PAN)로 이루어져 상기 전극에 고정된 나노 섬유; 및 상기 나노 섬유에 결합되는 코르티솔 압타머;를 포함할 수도 있다.
이때, 상기 PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)의 표면에 압타머 분자를 도입할 수 있다.
이와 같은 압타머 분자는 축합제를 사용하여 PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)에 부착되어 카르복시산과 아민 기 사이에 아미드 결합을 형성하는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 압타머는 플루오레세인-5-이소티오시아네이트(fluorescein-5-isothiocyanate , FITC)로 표지될 수 있다.
한편, 본 발명의 제2관점에 따른 자연적으로 풍부한 소재를 사용한 초경량이고 유연하며 웨어러블한 코르티솔 압타센서의 제조 방법은, 박막의 실크 필름 위에 소스 및 드레인 라인을 갖는 금(Au) 전극을 패턴화하고, 상기 금 전극에 나노 섬유(NFs)를 고정하며, 상기 나노 섬유에 코르티솔 압타머를 결합시키는 것을 특징으로 한다.
이때, 상기 나노 섬유는 전도성 폴리아크릴로나이트릴(polyacrylonitrile, PAN)을 전기 방사한 다음, 카복실화된 PEDOT(poly(3,4-ethylenedioxythiophene))를 증기 증착 중합하여 형성할 수 있다.
또한, 상기 금 전극에 상기 PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)를 고정시키기 위해 SH-Au 결합을 사용하여 상기 금 전극에 시스테인을 코팅하고, PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)의 카르복실기를 1 wt% 결합시약과 반응시켜 상기 나노 섬유(NFs)를 시스테인과 결합시킬 수 있다.
아울러, 상기 압타머는 5' 또는 3'에 플루오레세인-5-이소티오시아네이트(fluorescein-5-isothiocyanate , FITC)로 표지될 수 있다.
게다가, 상기 실크 필름은, 고치를 Na2CO3 수용액에서 끓여 고무 성분을 제거하고, 고체 잔류물을 증류수로 세척한 다음 실온에서 건조시키며, 얻어진 누에고치 타래를 리튬브로마이드(LiBr) 수용액에 녹이고, 제조된 용액을 증류수에 투석하여 과도한 염을 제거하며, 상기 용액을 초원심분리하여 최종적으로 얻어진 피브로인(fibroin) 용액은 저온에서 저장되고, 상기 피브로인 용액을 기판에 캐스팅하여 투명한 실크 필름을 제조하는 것을 특징으로 한다.
이러한 코르티솔 압타센서는, 코르티솔보다 100 배 더 높은 농도에서 여러 간섭 물질이 존재하는 경우 10pM의 검출 한계를 보인다.
또한, 상기 PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)의 표면에 압타머 분자를 도입할 수 있다.
이때, 상기 압타머 분자는 축합제를 사용하여 PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)에 부착되어 카르복시산과 아민 기 사이에 아미드 결합을 형성한다.
기타 실시예의 구체적인 사항은 "발명을 실시하기 위한 구체적인 내용" 및 첨부 "도면"에 포함되어 있다.
본 발명의 이점 및/또는 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 각종 실시예를 참조하면 명확해질 것이다.
그러나, 본 발명은 이하에서 개시되는 각 실시예의 구성만으로 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로도 구현될 수도 있으며, 단지 본 명세서에서 개시한 각각의 실시예는 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구범위의 각 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐임을 알아야 한다.
전술한 과제의 해결수단에 의하면 본 발명은 다음과 같은 효과를 가진다.
본 발명에서 PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs) 층으로 구성된 초경량이고 유연하며 웨어러블한 압타 센서는 전형적인 스트레스 호르몬인 코르티솔을 검출하기 위해 자연적으로 풍부한 실크 소재를 사용하여 환경 친화적인 기판에 성공적으로 제조되었다.
전기 측정 결과는 센서가 옴 거동, 전이 곡선 및 농도에 비례하는 신호 강도와 같은 안정적이고 신뢰할 수 있는 전기적 특성을 나타냄을 보였다.
전극 형 센서는 감도 (10pM), 선택성과 같은 우수한 성능을 보여 주었다.
주목할만 하게, 센서를 면봉과 사람의 피부에 이식했을 때 성능이 상당히 유지되었다.
본 발명은 환경 부담이 미미한 초경량 웨어러블 및 일회용 기기에 대한 향후 관련 연구 활동에 중요한 정보를 제공할 것이다.
실크 기판에 초경량 웨어러블 센서를 생산할 수 있는 가능성을 추가로 지지하려면 보다 광범위한 연구가 필요하다.
얻어진 결과를 주의깊게 해석하고 사용함으로써, 중요한 바이오마커인 코르티솔을 검출하는 보다 정교한 바이오 센서를 생산할 수 있을 것이다.
더욱이, 본 발명은 코르티솔 농도 변동과 관련된 질병의 진단을 위한 효과적인 전략을 개발하기 위한 훌륭하고 실질적인 아이디어를 제공할 수 있다.
도 1은 실크 기판 기반 코르티솔 압타센서의 전체 개략도이다.
도 2 내지 도 4는 폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)의 제조와 관련된 도면들로서, 도2는 전기방사에 의한 폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs) 증기 증착 중합(VDP) 제조의 개략도이고, 도 3은 본래 폴리아크릴로나이트릴(PAN) 템플릿의 FE-SEM 이미지이며, 도 4는 폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs) 표면에 코팅된 중합 PEDOT의 FE-SEM 이미지이다.
도 5 내지 도 9는 코르티솔 압타센서의 제조와 특성에 관한 도면들로서, 도 5는 코르티솔 압타센서의 전체 제조 공정을 나타낸 도면이고, 도 6은 내부 형태를 보여주는 실크 필름의 단면 SEM 이미지이며, 도 7은 비변형 실크 필름의 X선 회절도이고, 도 8은 TGA 장비로 검사된 실크 필름의 열 안정성을 나타낸 그래프이며, 도 9는 금(Au) 패턴의 파손이나 손실이 나타나지 않는 폴리에스터(PET) 필름으로 전사한 후 유연성과 수용성 특성을 명확하게 보여주는 광학 이미지이다.
도 10 내지 도 13은 압타머 고정화의 특징을 나타낸 도면들로서, 도 10은 본래 나노 섬유(NFs) (왼쪽)와 압타머 상에 FITC로 표지된 나노 섬유(NFs) (오른쪽)의 형광 이미지이고, 도 11은 본래 나노 섬유(NFs) (흑색)와 압타머-접합 나노 섬유(NFs) (적색)의 FT-IR 분광법에 따른 그래프이며, 도 12는 본래 나노 섬유(NFs) (흑색)와 압타머-접합 나노 섬유(NFs) (적색)의 라만 스펙트럼이고, 도 13은 나노 섬유(NFs) 상에 압타머 접합 전(흑색)과 후(적색)의 XPS 스펙트럼이다.
도 14 내지 도 19는 코르티솔 압타센서의 전기적인 특성을 나타낸 도면들로서, 도 14는 압타머 유무에 따른 나노 섬유(NFs)의 I-V 그래프이고, 도 15는 코르티솔 압타센서를 폴리에스터(PET) 필름에 옮긴 후 반응 챔버를 가진 소스/드레인 및 게이트 전극으로 구성된 액체-이온 게이트 코르티솔 압타센서의 개략도이며, 도 16은 0.02V의 게이트 전압 단계에서 -0.1V 내지 0.1V 범위의 코르티솔 압타 센서의 Ids-Vds 출력 특성(Vds = 0 내지 -10 mV)을 나타낸 그래프이고, 도 17은 다양한 농도의 코르티솔 압타 센서를 사용한 실시간 반응(1 pM 내지 10 μM)을 나타낸 그래프이며, 도 18은 코르티솔 압타센서의 농도 곡선을 나타낸 그래프이고, 도 19는 100nM 차단 물질로부터 코르티솔의 식별(10pM)을 나타낸 그래프이다.
도 20 내지 도 23은 실크 기판 기반 코르티솔 압타센서의 응용을 나타낸 도면들로서, 도 20은 스왑가능한 코르티솔 압타센서의 광학 이미지이고, 도 21은 면봉에 인공 타액을 묻혀 액체-이온 게이트 FET 시스템을 사용하여 실시간 응답을 모니터링한 그래프이며, 도 22는 인간과 돼지 피부 상 웨어러블 코르티솔 압타센서의 광학 이미지이고, 도 23은 피부에 인공 땀을 묻혀 액체-이온 게이트 FET 시스템을 사용하여 실시간 응답을 모니터링한 그래프이다.
도 2 내지 도 4는 폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)의 제조와 관련된 도면들로서, 도2는 전기방사에 의한 폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs) 증기 증착 중합(VDP) 제조의 개략도이고, 도 3은 본래 폴리아크릴로나이트릴(PAN) 템플릿의 FE-SEM 이미지이며, 도 4는 폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs) 표면에 코팅된 중합 PEDOT의 FE-SEM 이미지이다.
도 5 내지 도 9는 코르티솔 압타센서의 제조와 특성에 관한 도면들로서, 도 5는 코르티솔 압타센서의 전체 제조 공정을 나타낸 도면이고, 도 6은 내부 형태를 보여주는 실크 필름의 단면 SEM 이미지이며, 도 7은 비변형 실크 필름의 X선 회절도이고, 도 8은 TGA 장비로 검사된 실크 필름의 열 안정성을 나타낸 그래프이며, 도 9는 금(Au) 패턴의 파손이나 손실이 나타나지 않는 폴리에스터(PET) 필름으로 전사한 후 유연성과 수용성 특성을 명확하게 보여주는 광학 이미지이다.
도 10 내지 도 13은 압타머 고정화의 특징을 나타낸 도면들로서, 도 10은 본래 나노 섬유(NFs) (왼쪽)와 압타머 상에 FITC로 표지된 나노 섬유(NFs) (오른쪽)의 형광 이미지이고, 도 11은 본래 나노 섬유(NFs) (흑색)와 압타머-접합 나노 섬유(NFs) (적색)의 FT-IR 분광법에 따른 그래프이며, 도 12는 본래 나노 섬유(NFs) (흑색)와 압타머-접합 나노 섬유(NFs) (적색)의 라만 스펙트럼이고, 도 13은 나노 섬유(NFs) 상에 압타머 접합 전(흑색)과 후(적색)의 XPS 스펙트럼이다.
도 14 내지 도 19는 코르티솔 압타센서의 전기적인 특성을 나타낸 도면들로서, 도 14는 압타머 유무에 따른 나노 섬유(NFs)의 I-V 그래프이고, 도 15는 코르티솔 압타센서를 폴리에스터(PET) 필름에 옮긴 후 반응 챔버를 가진 소스/드레인 및 게이트 전극으로 구성된 액체-이온 게이트 코르티솔 압타센서의 개략도이며, 도 16은 0.02V의 게이트 전압 단계에서 -0.1V 내지 0.1V 범위의 코르티솔 압타 센서의 Ids-Vds 출력 특성(Vds = 0 내지 -10 mV)을 나타낸 그래프이고, 도 17은 다양한 농도의 코르티솔 압타 센서를 사용한 실시간 반응(1 pM 내지 10 μM)을 나타낸 그래프이며, 도 18은 코르티솔 압타센서의 농도 곡선을 나타낸 그래프이고, 도 19는 100nM 차단 물질로부터 코르티솔의 식별(10pM)을 나타낸 그래프이다.
도 20 내지 도 23은 실크 기판 기반 코르티솔 압타센서의 응용을 나타낸 도면들로서, 도 20은 스왑가능한 코르티솔 압타센서의 광학 이미지이고, 도 21은 면봉에 인공 타액을 묻혀 액체-이온 게이트 FET 시스템을 사용하여 실시간 응답을 모니터링한 그래프이며, 도 22는 인간과 돼지 피부 상 웨어러블 코르티솔 압타센서의 광학 이미지이고, 도 23은 피부에 인공 땀을 묻혀 액체-이온 게이트 FET 시스템을 사용하여 실시간 응답을 모니터링한 그래프이다.
이하, 첨부한 도면을 참고로 하여 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명을 상세하게 설명하기 전에, 본 명세서에서 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 무조건 한정하여 해석되어서는 아니되며, 본 발명의 발명자가 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해서 각종 용어의 개념을 적절하게 정의하여 사용할 수 있고, 더 나아가 이들 용어나 단어는 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야 함을 알아야 한다.
즉, 본 명세서에서 사용된 용어는 본 발명의 바람직한 실시예를 설명하기 위해서 사용되는 것일 뿐이고, 본 발명의 내용을 구체적으로 한정하려는 의도로 사용된 것이 아니며, 이들 용어는 본 발명의 여러 가지 가능성을 고려하여 정의된 용어임을 알아야 한다.
또한, 본 명세서에 있어서, 단수의 표현은 문맥상 명확하게 다른 의미로 지시하지 않는 이상, 복수의 표현을 포함할 수 있으며, 유사하게 복수로 표현되어 있다고 하더라도 단수의 의미를 포함할 수 있음을 알아야 한다.
본 명세서의 전체에 걸쳐서 어떤 구성 요소가 다른 구성 요소를 "포함"한다고 기재하는 경우에는, 특별히 반대되는 의미의 기재가 없는 한 임의의 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 임의의 다른 구성 요소를 더 포함할 수도 있다는 것을 의미할 수 있다.
더 나아가서, 어떤 구성 요소가 다른 구성 요소의 "내부에 존재하거나, 연결되어 설치된다"고 기재한 경우에는, 이 구성 요소가 다른 구성 요소와 직접적으로 연결되어 있거나 접촉하여 설치되어 있을 수 있고, 일정한 거리를 두고 이격되어 설치되어 있을 수도 있으며, 일정한 거리를 두고 이격되어 설치되어 있는 경우에 대해서는 해당 구성 요소를 다른 구성 요소에 고정 내지 연결시키기 위한 제 3의 구성 요소 또는 수단이 존재할 수 있으며, 이 제 3의 구성 요소 또는 수단에 대한 설명은 생략될 수도 있음을 알아야 한다.
반면에, 어떤 구성 요소가 다른 구성 요소에 "직접 연결"되어 있다거나, 또는 "직접 접속"되어 있다고 기재되는 경우에는, 제 3의 구성 요소 또는 수단이 존재하지 않는 것으로 이해하여야 한다.
마찬가지로, 각 구성 요소 간의 관계를 설명하는 다른 표현들, 즉 " ~ 사이에"와 "바로 ~ 사이에", 또는 " ~ 에 이웃하는"과 " ~ 에 직접 이웃하는" 등도 마찬가지의 취지를 가지고 있는 것으로 해석되어야 한다.
또한, 본 명세서에 있어서 "일면", "타면", "일측", "타측", "제 1", "제 2" 등의 용어는, 사용된다면, 하나의 구성 요소에 대해서 이 하나의 구성 요소가 다른 구성 요소로부터 명확하게 구별될 수 있도록 하기 위해서 사용되며, 이와 같은 용어에 의해서 해당 구성 요소의 의미가 제한적으로 사용되는 것은 아님을 알아야 한다.
또한, 본 명세서에서 "상", "하", "좌", "우" 등의 위치와 관련된 용어는, 사용된다면, 해당 구성 요소에 대해서 해당 도면에서의 상대적인 위치를 나타내고 있는 것으로 이해하여야 하며, 이들의 위치에 대해서 절대적인 위치를 특정하지 않는 이상은, 이들 위치 관련 용어가 절대적인 위치를 언급하고 있는 것으로 이해하여서는 아니된다.
더욱이, 본 발명의 명세서에서는, "…부", "…기", "모듈", "장치" 등의 용어는, 사용된다면, 하나 이상의 기능이나 동작을 처리할 수 있는 단위를 의미하며, 이는 하드웨어 또는 소프트웨어, 또는 하드웨어와 소프트웨어의 결합으로 구현될 수 있음을 알아야 한다.
또한, 본 명세서에서는 각 도면의 각 구성 요소에 대해서 그 도면 부호를 명기함에 있어서, 동일한 구성 요소에 대해서는 이 구성 요소가 비록 다른 도면에 표시되더라도 동일한 도면 부호를 가지고 있도록, 즉 명세서 전체에 걸쳐 동일한 참조 부호는 동일한 구성 요소를 지시하고 있다.
본 명세서에 첨부된 도면에서 본 발명을 구성하는 각 구성 요소의 크기, 위치, 결합 관계 등은 본 발명의 사상을 충분히 명확하게 전달할 수 있도록 하기 위해서 또는 설명의 편의를 위해서 일부 과장 또는 축소되거나 생략되어 기술되어 있을 수 있고, 따라서 그 비례나 축척은 엄밀하지 않을 수 있다.
또한, 이하에서, 본 발명을 설명함에 있어서, 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 구성, 예를 들어, 종래 기술을 포함하는 공지 기술에 대한 상세한 설명은 생략될 수도 있다.
본 명세서에서는, 바이오센서 기판으로서 자연적으로 풍부한 소재인 실크를 사용한 초경량이고 유연하며 웨어러블한 코르티솔 검출 바이오센서를 개시한다.
감지 채널은 전도성 폴리아크릴로나이트릴(polyacrylonitrile, PAN) 나노 섬유(NFs)를 전기 방사하고 카복실화된 PEDOT(poly(3,4-ethylenedioxythiophene))의 후속 증착에 의해 생성되었다.
PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs) 상에 코르티솔 압타머(aptamer)의 접합(conjugation)은 표적 분자(target molecule)에 대한 중요한 감지 메커니즘을 제공했다.
감지 테스트는 실크 기판 기반 코르티솔 압타센서를 이동시킨 후 폴리에스터(PET) 필름 위에 액체 이온 게이트 전계 효과 트랜지스터(liquid-ion gated field-effect transistor, FET)로 수행되었다.
센서 성능은 100 배 더 높은 농도에서 간섭 물질이 있을 때 10 pM의 검출 한계와 높은 선택성을 보였다.
액체 이온 게이트 FET 시스템을 가지는 코르티솔 압타센서의 실제 사용 및 실시간 모니터링은 피부와 면봉으로의 성공적인 전달에 의해 입증되었다.
본 발명은 웨어러블하고 스왑(swap)이 가능하며 일회용의 바이오 센서의 기판으로서 자연적으로 풍부한 소재를 사용하여 수많은 질병에 대한 추가 응용 및 현장 모니터링의 가능성을 뒷받침하는 확실한 예이다.
종래 코르티솔 검출이 광범위하게 연구되었기 때문에(비특허 문헌 24-30), 코르티솔을 검출하기 위한 새로운 방법이 본 발명에서 설계되었다.
초경량이고, 유연하며, 웨어러블하고, 스왑 가능한 코르티솔 압타센서가 개시된다.
실크 기판은 유연성이 높고 폐기가 쉬우며 비정질 특성이 있어 다른 기판으로 이동할 수 있다.(비특허 문헌 31-33)
또한, 압타 센서는 구부러 졌을 때 금속 패턴이 느슨해지거나 절단되지 않았기 때문에 뛰어난 유연성을 보였다.
코르티솔 압타 센서의 우수한 기능은 폴리에스터(PET)로 이동한 후 특성화되었다.
코르티솔 압타 센서는 코르티솔 검출을 위한 압타머-접합 PEDOT-폴리아크릴로나이트릴 (PAN) 나노 섬유(NFs)로 구성되어 있으며, 코르티솔보다 100 배 더 높은 농도에서 여러 간섭 물질이 존재하는 경우 10pM의 검출 한계로 높은 성능과 높은 선택성을 보여주었다.(비특허 문헌 20,40)
이는 웨어러블하고 스왑 가능한 코르티솔 압타센서의 높은 잠재적 유용성을 확장한다.
이러한 결과는 실크 기판 기반 코르티솔 압타 센서를 사용하는 휴대용 및 현장 모니터링 시스템의 가능성을 설명한다.
[재료]
브롬화 리튬(lithium bromide, LiBr), 탄산 나트륨(sodium carbonate, Na2CO3), 염화철 (III) (iron (III) chloride, FeCl3), 폴리아크릴로니트릴(polyacrylonitrile, PAN, average Mw = 150,000 kg/mol), 3,4-에틸렌디옥시티오펜(3,4-ethylenedioxythiophene, EDOT), 카르복실화 3,4-에틸렌디옥시티오펜(carboxylated 3,4-ethylenedioxythiophene, EDOT-COOH), 용매로서의 디메틸포름아미드(dimethylformamide, DMF), 축합제로서 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르 폴리늄 클로라이드(4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride , DMT-MM), 시스테인(cysteine), 코르티솔(cortisol), 코르티코스테론(corticosterone), 프레드니솔론(prednisolone) 및 코르티손(cortisone)과 같은 나노 섬유 준비를 위한 화학물질은 Aldrich (미국 위스콘신 주 밀워키)에서 구입했고, 추가 정제없이 사용되었다.
서열 5'-ATG GGC AAT GCG GGG TGG AGA ATG GTT GCC GCA CTT CGG C/3AmMO/-3'의 코르티솔 압타머는 IDT (Coralville, IA, U.S.)에 의해 합성되었다.
인공 타액 (1700-0303)과 인공 땀 (1700-0506)은 인성 크로마텍 (InsungChromatech, 대한민국)에서 구입했다.
[전기 방사에 의해 폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)의 준비]
폴리아크릴로나이트릴(PAN)을 디메틸포름아미드(DMF)에 용해시켜 전구체 용액 (10 wt %)을 얻었고 용해를 촉진하기 위해 약 75 ℃에서 부드럽게 교반했다.
그 후, 전기 방사기(ESR 200R; Nano NC, Seoul, Korea)에 연결된 일회용 주사기로 균질 한 전구체 용액을 주입했다.
바늘 틈과 알루미늄 호일로 덮인 평평한 수집기 사이에 15-20kV의 전기장이 적용되었다.
주사기 팁과 접지된 평면 수집기 사이의 거리는 20cm이고, 유량은 1.0mL/h로 조정되었다.
모든 전기 방사는 챔버 내에서 수행되었고, 제품은 4시간 동안 수집되었다.
[폴리아크릴로나이트릴 나노 섬유(PAN NFs) 상에 EDOT/EDOT-COOH의 증기 증착 중합(Vapor deposition polymerization, VDP)]
폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)를 습윤을 위해 수성 개시제 용액 (FeCl3, 10 wt%)에 담근 후 완전히 건조시켰다.
다음, 나노 섬유(NFs)는 증기 증착 중합(VDP)용으로 설계된 밀봉 장치를 구비한 플라스크 타입 반응기로 옮겨졌다.
단량체(monomer) 혼합물 (EDOT (90 wt%) / EDOT-COOH (10 wt%))을 포함하는 반응기를 실온에서 비우고 반응기 내부에 진공을 가했다.
그 후, 반응기를 70 ℃에서 가열하여 단량체 혼합물을 증발시켰다.
증기 증착 중합(VDP)은 기화된 단량체 분위기의 온도에서 24 시간 동안 진행되었다.
중합 후에, 잔류 단량체는 환기를 통해 반응기로부터 제거되었다.
[실크 필름의 제조]
Bombyx mori 고치를 30분 동안 Na2CO3 수용액(0.02 M)에서 끓여 고무 성분을 제거했다.
고체 잔류물을 증류수(DW)로 세척하고 실온에서 12 시간 동안 건조시켰다.
얻어진 누에고치 타래(1g)를 리튬브로마이드(LiBr) 수용액(9.3 M, 4 mL)에 녹이고, 제조된 용액을 증류수(DW)에 2일 동안 투석하여 과도한 염을 제거하였다.
용액은 10000rpm으로 초원심분리되었고, 최종적으로 얻어진 피브로인(fibroin) 용액은 4 ℃ 에서 저장되었다.
마지막으로, 피브로인 용액을 기판에 캐스팅하여 약 40μm 두께의 투명한 실크 필름을 제작하였다.
[PEDOT- 폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs) 실크 기판 기반 코르티솔 압타센서의 제조]
얇은 실크 필름 위에 100μm 폭과 40μm 간격의 소스 / 드레인 라인 및 150nm 두께의 금(Au) 전극을 패턴화 된 섀도우 마스크를 통해 전자빔(E-beam, ZZZ550-2, MAESTECH) 증발기로 패턴화하였다.
전극에 PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)를 고정시키기 위해, SH-Au 결합을 사용하여 전극에 시스테인을 코팅하고, PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)의 카르복실기를 1 wt% 결합시약(DMT-MM)과 반응시켜 나노 섬유(NFs)를 시스테인과 결합시켰다.
얻어진 나노 섬유(NFs)를 증류수에 분산시키고, 압타머 용액과 결합시약 (DMT-MM)을 한방울씩 추가하였다.
압타머를 나노 섬유(NFs)에 부착하는 결합 반응은 1시간 동안 진행되었다.
실크 기판 기반 전극을 적용 가능한 기판으로 옮기기 위해, 실크 필름을 기판에 적층한 다음 증류수(DW)를 사용하여 약 3분 동안 용해하였다.
[특성화]
코르티솔 압타머는 5' 또는 3'에 플루오레세인-5-이소티오시아네이트(fluorescein-5-isothiocyanate , FITC)로 표지되었다.
FITC-표지 압타머 및 비표지 압타머는 PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)에 고정되었고, 압타머-기능화 된 PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)의 형광 이미지는 Evos FL 기기 (Thermo Fisher Scientific Corporation)에 의해 얻어졌다.
FT-IR 및 Raman 스펙트럼은 각각 FT-IR (Alpha-p) 및 Raman (BX41RF-LED Olympus, 633 nm 레이저) 분광계에서 기록되었다.
10kV의 가속 전압에서 MSE20 주사 전자 현미경으로 SEM 현미경 사진을 얻었다.
실크 필름의 미세 구조는 XRD (X-ray diffraction) (SmartLab, Rigaku Co.)를 사용하여 분석하고, 실크 필름의 열 안정성은 열 중량 분석 (TGA) (TGA 93-18, Setaram, 프랑스)에 의해 측정하였다.
[감지 테스트]
센서 성능을 결정하기 위해, 코르티솔 압타센서를 폴리에스터(PET) 필름, 면봉 및 피부에 옮겼다.
그 후, 코르티솔이 포함된 PBS 용액을 전극형 센서 시스템을 가지는 면봉에 도입하였다.
프로브 스테이션 (MSTECH, MODEL 4000)에 연결된 Keithely 2612A SourceMeter를 사용하여 실시간 응답을 얻었다.
전류 변화는 식 ΔI/Io = (I-Io)/Io 에 따라 정규화되었다. 여기서, Io 는 초기 실시간 전류이고, I 는 측정된 실시간 전류이다.
도 1은 실크 기판 기반 코르티솔 압타센서의 전체 개략도이다.
코르티솔 압타센서는 소스 및 드레인을 갖는 패턴화된 금(Au) 전극으로 구성되고, PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)는 중앙에 보여진다.
PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)는 표적(코르티솔)을 검출하기 위해 특정 바이오프로브(코르티솔 압타센서)와 결합한 후 센서 채널 역할을 했다.
왼쪽과 오른쪽의 그림은 웨어러블(왼쪽)하고 스왑이 가능한(오른쪽) 응용을 위한 코르티솔 압타센서를 나타낸다.
도 2 내지 도 4는 폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)의 제조와 관련된 도면들로서, 도2는 전기방사에 의한 폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs) 증기 증착 중합(VDP) 제조의 개략도이고, 도 3은 본래 폴리아크릴로나이트릴(PAN) 템플릿의 FE-SEM 이미지이며, 도 4는 폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs) 표면에 코팅된 중합 PEDOT의 FE-SEM 이미지이다.
도 2는 코르티솔 압타센서에서 채널로서 중요한 역할을 하는 PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)의 준비를 위한 순차적인 전기방사 및 증기 증착 중합(VDP) 공정을 나타내는 개략도이다.
먼저, 폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)는 감지 매개체의 준비를 위한 등뼈(backbone) 역할을 하는 종래의 전기방사 공정에 의해 제조되었다.
비록 이와 같은 목적을 위해 다양한 폴리머가 사용될 수 있지만, 전기 방사에 적합하고 화학적 불활성, 열 안정성, 기계적 내구성과 같은 여러 장점이 있기 때문에 폴리아크릴로나이트릴(PAN)이 선택되었다.
또한, 폴리아크릴로나이트릴(PAN)은 산성/염기성 조건에서 안정적이며 대부분의 일반적인 용매에 불용성이다. 아울러, 단단한 반결정질 영역의 존재는 기계적 견고성을 제공한다.
도 3은 전기방사 장치에 의해 제조된 충분히 큰 종횡비를 갖는 본래 폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)의 SEM 이미지를 나타낸다.
비드가 폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)에 분명히 존재하지 않는다는 것은 주목할만 하다.
이러한 점은 비드의 불규칙한 형성이 센서 측정 중 신호 변환에 물리적 장애가 될 수 있기 때문에 센서 구성에 바람직하다.
이 후, 간단한 증기 증착 중합(VDP) 공정에 의해 폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs) 표면에 PEDOT 층이 통합되었다.
증기 증착 중합(VDP) 공정의 실행 가능성이 이전에 입증되었으므로, 균일한 PEDOT 층이 자발적으로 생성될 것으로 예상되었다.(비특허 문헌 20)
도 4는 일련의 절차를 통해 얻어진 PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)의 SEM 이미지를 나타낸다.
폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)의 구조적 특징은 증기 증착 중합(VDP) 공정 후에도 거의 완전히 유지되었다. 그러나, PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)의 표면 모양은 폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)의 표면 모양과 달랐다.
우선, PEDOT 층 두께의 변화 때문에 표면 거칠기가 증가했다.
비록 전기 화학적 중합을 하는 EDOT-COOH 단량체의 반응성이 EDOT의 반응성 보다 낮더라도, PEDOT 형성에 대한 전체 반응은 표면적을 증가시킨 FeCl3의 높은 환원 잠재력으로 인해 자발적이고 상대적으로 빠르다.
바늘 타입 잔류물의 형성은 개시제(FeCl3) 결정의 존재에 기인한다.
중합은 개시제 농도가 비교적 높은 부위에서 국부적으로 가속화될 수 있다.
도 5 내지 도 9는 코르티솔 압타센서의 제조와 특성에 관한 도면들로서, 도 5는 코르티솔 압타센서의 전체 제조 공정을 나타낸 도면이고, 도 6은 내부 형태를 보여주는 실크 필름의 단면 SEM 이미지이며, 도 7은 비변형 실크 필름의 X선 회절도이고, 도 8은 TGA 장비로 검사된 실크 필름의 열 안정성을 나타낸 그래프이며, 도 9는 금(Au) 패턴의 파손이나 손실이 나타나지 않는 폴리에스터(PET) 필름으로 전사한 후 유연성과 수용성 특성을 명확하게 보여주는 광학 이미지이다.
도 5는 설계된 센서 시스템의 기판으로 사용된 실크 필름을 얻기 위한 일반적인 절차를 나타낸다.
누에가 방출하는 실크는 피브로인과 세리신(sericin)으로 구성되며, 여기서 피브로인은 끈적 끈적한 세리신으로 둘러싸인 실크의 구조적 중심이다.
투명하고 균일한 얇은 필름을 얻으려면 전구체로부터 피브로인을 분리하는 것이 중요하다.
피브로인은 아미노산 Gly-Ser-Gly-Ala-Gly-Ala로 구성되며 베타 주름 시트를 형성한다.
사슬 사이에 수소 결합이 형성되고, 글리신(Gly)의 높은 비율 (50%)로 인해 밀착이 가능하다.
알라닌(Ala)과 세린(Ser)의 첨가는 도입된 수많은 수소 결합으로 인해 섬유를 강하고 파손되지 않도록 한다.
도 6은 내부 형태를 보여주는 실크 필름의 단면 SEM 이미지를 나타낸다.
이미지는 폴리머 영역과 자유 공극을 명확하게 보여준다.
그러나, 미세구조를 이해하는 것은 어렵다.
이에 따라, 도 7에 도시된 바와 같이 XRD를 사용하여 실크 필름의 미세구조를 추가로 분석해야 했다.
실크 필름은 넓은 영역만 관찰되었고 결정 영역과 관련된 눈에 띄는 피크가 없었기 때문에 비정질이라는 것이 분명했다.
이러한 특징은 유연성과 광학 투명성에 기여할 수 있다.
TGA 장비로 검사된 실크 필름의 열 안정성은 도 8에 나타낸다.
고분자 물질의 전형적인 프로파일이 얻어졌으며, 100 ℃ 이하에서 잔류물과 휘발성 성분이 천천히 점진적으로 제거되었음을 보여준다.
250 ℃ 이상에서 발생된 갑작스런 열화는 필름이 센서 기판으로서 충분한 열 안정성을 가지고 있음을 나타낸다.
주목할 만하게, 잔류 질량 분율(residual mass fraction)이 상대적으로 높았다.
이것은 수소 결합과 같은 일반적인 특정 상호 작용으로 인한 미세구조 안정성과 관련이 있을 수 있다.
실크 기판에 증착하여 패턴화된 금(Au) 전극은 코르티솔 압타센서의 베이스로 사용되었다.
폴리에스터(PET) 필름으로 옮기고 실크를 녹여 금(Au) 패턴만 남겼다.
그런 다음, 코르티솔 압타머-접합 PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)가 부착되었다.
여기에서, 도 9의 광학 이미지는 금(Au) 패턴의 파손이나 손실이 나타나지 않는 폴리에스터(PET) 필름으로 전사한 후 유연성과 수용성 특성을 명확하게 보여준다.
도 10 내지 도 13은 압타머 고정화의 특징을 나타낸 도면들로서, 도 10은 본래 나노 섬유(NFs) (왼쪽)와 압타머 상에 FITC로 표지된 나노 섬유(NFs) (오른쪽)의 형광 이미지이고, 도 11은 본래 나노 섬유(NFs) (흑색)와 압타머-접합 나노 섬유(NFs) (적색)의 FT-IR 분광법에 따른 그래프이며, 도 12는 본래 나노 섬유(NFs) (흑색)와 압타머-접합 나노 섬유(NFs) (적색)의 라만 스펙트럼이고, 도 13은 나노 섬유(NFs) 상에 압타머 접합 전(흑색)과 후(적색)의 XPS 스펙트럼이다.
센서 시스템을 얻기 위한 다음 단계는 PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)의 표면에 압타머 분자를 도입하는 것이었는데, 이는 후속 실험을 위한 중요한 전제조건이었다.
압타머 분자는 축합제를 사용하여 PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)에 부착되어 카르복시산과 아민 기 사이에 아미드 결합을 형성했다.
압타머의 성공적인 통합은 본래 나노 섬유(NFs) 및 FITC로 표지된 압타머-접합 나노 섬유(NFs)의 형광 현미경 이미지로 확인되었다. (도 10)
본래 나노 섬유(NFs) (왼쪽)에 대해서는 유의미한 형광 이미지가 관찰되지 않았고, FITC로 표지된 압타머-접합 나노 섬유(NFs) (오른쪽)는 명확한 형광 방출을 나타냈다.
도 11에 도시된 바와 같이 압타머의 효과적인 도입을 확인하기 위해 추가 분광 분석이 수행되었다.
나노 섬유(NFs)의 COOH와 압타머의 NH 사이의 공유 결합 형성을 확인하기 위해, 압타머 기능화 전과 후에 FT-IR 스펙트럼을 얻었다.
아미드 기의 발생과 관련된 피크에서 주요 변화가 관찰되었다.
N-H로 인한 3,500 cm -1의 피크는 압타머 부착 후에 더 강해졌다.
C-N 스트레칭에서 비롯된 1,400 cm -1에서 피크 강도도 증가했다. 반대로 C-O 스트레칭과 관련된 1,350 cm -1에서 피크는 약해졌다.
1,200 cm -1에서 아민 벤딩 피크는 압타머 도입 후 크게 감소했다.
이러한 특성들은 아민기의 형성을 지지한다.
다른 일반적인 피크는 압타머 부착 전후에 거의 변하지 않았다.(비특허 문헌 34)
도 12에 도시된 보충의 라만 스펙트럼은 압타머-접합 나노 섬유(NFs)의 성공적인 형성을 더 지지한다.
1,350 cm -1에서 피크 강도가 감소한 반면 1,400 cm -1에서 강도가 증가한 것은 분명하다.
이러한 특징적인 피크의 변화는 압타머 부착에 의한 아미드 형성이 효과적임을 나타낸다.(비특허 문헌 35,36)
이러한 경향은 또한 FT-IR 스펙트럼의 결과와 일치했다.
추가적인 설득력있는 증거는 XPS 분석에 의해 제공되었다.
압타머는 일련의 아미노산으로 구성되고 일부 구성 아미노산에는 인 (P) 원소가 포함되어 있기 때문에 인의 2p 궤도에 있는 전자를 중심으로 XPS 분석을 수행했다.
도 13의 스펙트럼은 약 134 eV에서 피크 강도가 압타머 첨가 후 눈에 띄게 증가했음을 보여 주지만, 본래 나노 섬유(NFs)의 스펙트럼에는 인의 2p 피크가 없었다.(비특허 문헌 37)
이와 같은 결과는 인 함량이 증가하여 상당한 양의 압타머의 부착을 지지함을 나타낸다.
도 14 내지 도 19는 코르티솔 압타센서의 전기적인 특성을 나타낸 도면들로서, 도 14는 압타머 유무에 따른 나노 섬유(NFs)의 I-V 그래프이고, 도 15는 코르티솔 압타센서를 폴리에스터(PET) 필름에 옮긴 후 반응 챔버를 가진 소스/드레인 및 게이트 전극으로 구성된 액체-이온 게이트 코르티솔 압타센서의 개략도이며, 도 16은 0.02V의 게이트 전압 단계에서 -0.1V 내지 0.1V 범위의 코르티솔 압타 센서의 Ids-Vds 출력 특성(Vds = 0 내지 -10 mV)을 나타낸 그래프이고, 도 17은 다양한 농도의 코르티솔 압타 센서를 사용한 실시간 반응(1 pM 내지 10 μM)을 나타낸 그래프이며, 도 18은 코르티솔 압타센서의 농도 곡선을 나타낸 그래프이고, 도 19는 100nM 차단 물질로부터 코르티솔의 식별(10pM)을 나타낸 그래프이다.
전기 측정을 통해 센서 성능을 연구하는 첫 번째 단계는 오믹 관계(ohmic relation)를 기반으로 PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs) 상에 압타머 접합이 있는 바이오 프로브(적색)와 압타머 접합이 없는 바이오 프로브(흑색) 간의 전기적 접촉을 검사하는 것이다.
도 14는 압타머 접합 전후의 I-V값을 나타낸다.
여기에서, 유연한 표면 나노 섬유(NFs) 압타 센서에 대한 I-V 곡선은 -1.0V 내지 + 1.0V의 전압 범위에서 선형으로 관찰되어 우수한 옴 거동(Ohmic behavior)을 나타낸다.
압타머 결합으로 인한 저항의 증가로 인해 미변형 나노 섬유(NFs)의 전도도는 압타머-접합 PEDOT- 폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)의 전도도 보다 높았다.
옴 접촉(ohmic contact)은 표면 기능화 절차 동안 부착 및 세척 단계 후에도 여전히 유지되었다.
이것은 금(Au) 전극 상에 PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)와 코르티솔 압타센서의 공유 고정화가 신뢰할 수 있는 전기적 연결을 생성했음을 나타낸다.
코르티솔 압타 센서를 특성화하는 액체-이온 게이트 FET 시스템의 개략도가 도 15에 도시된다.
코르티솔 압타머와 접합된 PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)는 감지 테스트를 위해 실크 기판 기반 코르티솔 압타 센서를 폴리에스터(PET) 필름에 성공적으로 옮긴 후 코르티솔 압타 센서에 부착되었다.
코르티솔 압타 센서는 FET 시스템에 사용되는 전기 측정을 위한 소스, 드레인 및 게이트 전극으로 구성된다.
이러한 체계는 감지 매개체가 유전체로 공급된 게이트 전압에 의해 영향을 받는 필드의 형성을 지원하기 위한 전해질로서 인산염 완충 식염수 (PBS, pH 7.4)와 같은 액체로 둘러싸여 있는 것을 나타낸다.
PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs) 코르티솔 압타 센서의 p 형 작동 범위를 설정하기 위해, 도 16은 다양한 게이트 전압으로 작동하는 액체 게이트 압타 센서의 출력 곡선을 보여준다.
드레인-소스 전류 (Ids) 는 게이트 Vg (Vds = 0 내지 -10mV 범위)가 음으로 증가함에 따라 음으로 증가하여 p형 (정공 수송, hole-transporting) 거동을 나타낸다.
이러한 현상은 실시간 감지 실험이 p 형 영역에서 수행되었음을 증명하는데 중요했다.
압타머가 표적 물질인 코르티솔에 결합할 때 형태 변화가 발생한다.
압타머의 재구성은 채널로서 작동하는 나노 섬유(NFs)의 표면에 더 가깝게 재형성되도록 시작한다.(비특허 문헌 42)
압타 센서 시스템의 전반적인 실행 가능성은 이전 결과를 통해 확인되었으므로, 감도, 선형 범위, 검출 한계 및 선택도와 같은 주요 센서 성능이 이후에 조사되었다.
도 17은 다양한 코르티솔 농도에 대한 압타머 접합 전(회색)과 접합 후(적색)의 PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs) 코르티솔 압타 센서의 실시간 반응을 나타낸다.
먼저, 압타머 접합이 없는 PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)는 대조군 실험에 도입되었으며 실질적인 반응을 보이지 않았다.
반면, 압타머-접합 PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)의 반응은 10pM 부터 강도 급증을 보였다.
이와 같은 농도 이상에서 유사한 서지 패턴이 일관되게 관찰되었다.
따라서, 검출 한계는 10 pM으로 추론되었다.
농도의 함수로 강도 증가를 정량화하고 검출 한계를 정량적으로 결정하기 위해, 다양한 코르티솔 농도에 대한 정규화된 감도를 평가하고 도 18에 도시하였다.
압타머 접합이 없는 PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs) (회색)에 대한 프로파일은 다양한 농도(1 pM 내지 10 μM)의 코르티솔에 대해 유의미한 반응을 보이지 않았다.(비특허 문헌 38,39)
대조적으로, 압타 센서에 대한 프로파일은 10pM에서 상당한 값을 보였고 갑자기 100nM까지 증가했다.
그런 다음, 증가가 100 nM 이상으로 종료되었다. 결과적으로 선형 응답 범위는 대략 1 pM 내지 10 μM로 결정되었다.
또한, 압타 센서는 코르티코스테론, 코르티손 및 프레드니솔론과 같은 유사한 간섭 물질의 존재에서 탁월한 선택성을 자랑하는 것으로 밝혀졌다.
코르티솔에 대한 압타 센서의 선택성은 상기 언급된 화합물을 사용하여 입증되었다.
도 19는 코르티솔을 도입한 후에만 식별할 수 있는 반응이 있었음을 보여 주며, 이는 유사한 간섭 물질로부터 코르티솔을 구별할 수 있게 한다.(비특허 문헌 41)
도 20 내지 도 23은 실크 기판 기반 코르티솔 압타센서의 응용을 나타낸 도면들로서, 도 20은 스왑가능한 코르티솔 압타센서의 광학 이미지이고, 도 21은 면봉에 인공 타액을 묻혀 액체-이온 게이트 FET 시스템을 사용하여 실시간 응답을 모니터링한 그래프이며, 도 22는 인간과 돼지 피부 상 웨어러블 코르티솔 압타센서의 광학 이미지이고, 도 23은 피부에 인공 땀을 묻혀 액체-이온 게이트 FET 시스템을 사용하여 실시간 응답을 모니터링한 그래프이다.
유연하고 웨어러블한 장치로서 코르티솔 압타 센서의 잠재적인 응용은 면봉(면)과 피부에 센서를 도입함으로써 입증되었다.
도 20은 면봉에 적용된 코르티솔 압타 센서의 패턴화된 전극을 갖는 센서 시스템을 나타낸다.
면으로 구성된 면봉과 실크 기판 사이의 호환성은 실크 기판의 박리가 거시적으로 나타나지 않았기 때문에 양호하도록 요구되었다.
또한, 금(Au) 전극의 디웨팅(dewetting)은 중요하지 않아 안정적인 센서 성능으로 이어졌다.
면봉에서 센서의 감도 테스트는 이전 섹션에서 사용한 것과 동일한 방법인 액체-이온 게이트 FET 시스템을 사용하여 수행되었다.
도 21은 표면 거칠기 때문에 센서 신호가 덜 눈에 띄는 것을 나타낸다. 결과적으로 100pM 이상에서 현저한 피크가 관찰됨에 따라 감도가 약간 감소했다. 또한, 1 차 피크의 선명도가 감소했다.
코르티솔 압타센서는 인간 피부에 도입되었고, 유사한 감도 테스트가 수행되었다.(도 22)
검출 한계는 도 21에서 얻은 값과 유사하였다.
면봉의 표면은 포물선 형태이고 대칭이지만, 인간의 피부는 비대칭이다.
이에 따라, 얻어진 센서 신호는 상대적으로 불안정하고 변동이 심해졌다.(도 23)
이러한 관찰을 고려할 때 코르티솔 압타센서는 유연하고 웨어러블 장치로 사용될 수 있다.
이상, 일부 예를 들어서 본 발명의 바람직한 여러 가지 실시예에 대해서 설명하였지만, 본 "발명을 실시하기 위한 구체적인 내용" 항목에 기재된 여러 가지 다양한 실시예에 관한 설명은 예시적인 것에 불과한 것이며, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 이상의 설명으로부터 본 발명을 다양하게 변형하여 실시하거나 본 발명과 균등한 실시를 행할 수 있다는 점을 잘 이해하고 있을 것이다.
또한, 본 발명은 다른 다양한 형태로 구현될 수 있기 때문에 본 발명은 상술한 설명에 의해서 한정되는 것이 아니며, 이상의 설명은 본 발명의 개시 내용이 완전해지도록 하기 위한 것으로 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것일 뿐이며, 본 발명은 청구범위의 각 청구항에 의해서 정의될 뿐임을 알아야 한다.
Claims (19)
- 박막의 필름 위에 소스 및 드레인을 갖는 패턴화된 전극;
상기 전극에 고정된 나노 섬유; 및
상기 나노 섬유에 결합되는 코르티솔 압타머를 포함하고;
상기 나노 섬유는,
전도성 폴리아크릴로나이트릴(polyacrylonitrile, PAN)을 전기 방사한 다음, 카복실화된 PEDOT(poly(3,4-ethylenedioxythiophene))를 증기 증착 중합하여 형성된 것을 특징으로 하는,
자연적으로 풍부한 소재를 사용한 초경량이고 유연하며 웨어러블한 코르티솔 압타센서. - 청구항 1에 있어서,
상기 필름은 실크로 형성된 것을 특징으로 하는,
자연적으로 풍부한 소재를 사용한 초경량이고 유연하며 웨어러블한 코르티솔 압타센서.
- 청구항 1에 있어서,
상기 전극은 금(Au)으로 형성된 것을 특징으로 하는,
자연적으로 풍부한 소재를 사용한 초경량이고 유연하며 웨어러블한 코르티솔 압타센서.
- 삭제
- 전도성 폴리아크릴로나이트릴(polyacrylonitrile, PAN) 나노 섬유(NFs)를 전기 방사하고 카복실화된 PEDOT(poly(3,4-ethylenedioxythiophene))의 후속 증착에 의해 감지 채널이 형성되고,
PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs) 상에 코르티솔 압타머(aptamer)가 접합되어 이루어지는 것을 포함하고;
상기 나노 섬유는,
전도성 폴리아크릴로나이트릴(polyacrylonitrile, PAN)을 전기 방사한 다음, 카복실화된 PEDOT(poly(3,4-ethylenedioxythiophene))를 증기 증착 중합하여 형성된 것을 특징으로 하는,
자연적으로 풍부한 소재를 사용한 초경량이고 유연하며 웨어러블한 코르티솔 압타센서. - 청구항 5에 있어서,
상기 코르티솔 압타센서는,
코르티솔보다 100 배 더 높은 농도에서 여러 간섭 물질이 존재하는 경우 10pM의 검출 한계를 보이는 것을 특징으로 하는,
자연적으로 풍부한 소재를 사용한 초경량이고 유연하며 웨어러블한 코르티솔 압타센서.
- 박막의 실크 필름 위에 소스 및 드레인을 갖는 금(Au)으로 패턴화된 전극;
PEDOT(poly(3,4-ethylenedioxythiophene)-폴리아크릴로나이트릴(PAN)로 이루어져 상기 전극에 고정된 나노 섬유; 및
상기 나노 섬유에 결합되는 코르티솔 압타머;를 포함하는 것을 특징으로 하는,
자연적으로 풍부한 소재를 사용한 초경량이고 유연하며 웨어러블한 코르티솔 압타센서.
- 청구항 7에 있어서,
상기 PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)의 표면에 압타머 분자를 도입한 것을 특징으로 하는,
자연적으로 풍부한 소재를 사용한 초경량이고 유연하며 웨어러블한 코르티솔 압타센서.
- 청구항 8에 있어서,
상기 압타머 분자는 축합제를 사용하여 PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)에 부착되어 카르복시산과 아민 기 사이에 아미드 결합을 형성하는 것을 특징으로 하는,
자연적으로 풍부한 소재를 사용한 초경량이고 유연하며 웨어러블한 코르티솔 압타센서.
- 청구항 9에 있어서,
상기 압타머는 플루오레세인-5-이소티오시아네이트(fluorescein-5-isothiocyanate , FITC)로 표지된 것을 특징으로 하는,
자연적으로 풍부한 소재를 사용한 초경량이고 유연하며 웨어러블한 코르티솔 압타센서.
- 박막의 실크 필름 위에 소스 및 드레인 라인을 갖는 금(Au) 전극을 패턴화하고,
상기 금 전극에 나노 섬유(NFs)를 고정하며,
상기 나노 섬유에 코르티솔 압타머를 결합시키는 것을 포함하고;
상기 나노 섬유는 전도성 폴리아크릴로나이트릴(polyacrylonitrile, PAN)을 전기 방사한 다음, 카복실화된 PEDOT(poly(3,4-ethylenedioxythiophene))를 증기 증착 중합하여 형성하는 것을 특징으로 하는,
자연적으로 풍부한 소재를 사용한 초경량이고 유연하며 웨어러블한 코르티솔 압타센서의 제조 방법. - 삭제
- 청구항 11에 있어서,
상기 금 전극에 상기 PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)를 고정시키기 위해 SH-Au 결합을 사용하여 상기 금 전극에 시스테인을 코팅하고, PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)의 카르복실기를 1 wt% 결합시약과 반응시켜 상기 나노 섬유(NFs)를 시스테인과 결합시키는 것을 특징으로 하는,
자연적으로 풍부한 소재를 사용한 초경량이고 유연하며 웨어러블한 코르티솔 압타센서의 제조 방법.
- 청구항 11에 있어서,
상기 압타머는 5' 또는 3'에 플루오레세인-5-이소티오시아네이트(fluorescein-5-isothiocyanate , FITC)로 표지되는 것을 특징으로 하는,
자연적으로 풍부한 소재를 사용한 초경량이고 유연하며 웨어러블한 코르티솔 압타센서의 제조 방법.
- 청구항 11에 있어서,
상기 실크 필름은,
고치를 Na2CO3 수용액에서 끓여 고무 성분을 제거하고,
고체 잔류물을 증류수로 세척한 다음 실온에서 건조시키며,
얻어진 누에고치 타래를 리튬브로마이드(LiBr) 수용액에 녹이고, 제조된 용액을 증류수에 투석하여 과도한 염을 제거하며,
상기 용액을 초원심분리하여 최종적으로 얻어진 피브로인(fibroin) 용액은 4 ℃를 포함하는 설정된 온도에서 저장되고,
상기 피브로인 용액을 기판에 캐스팅하여 투명한 실크 필름을 제조하는 것을 특징으로 하는,
자연적으로 풍부한 소재를 사용한 초경량이고 유연하며 웨어러블한 코르티솔 압타센서의 제조 방법. - 청구항 15에 있어서,
상기 코르티솔 압타센서는,
코르티솔보다 100 배 더 높은 농도에서 여러 간섭 물질이 존재하는 경우 10pM의 검출 한계를 보이는 것을 특징으로 하는,
자연적으로 풍부한 소재를 사용한 초경량이고 유연하며 웨어러블한 코르티솔 압타센서의 제조 방법.
- 청구항 11에 있어서,
상기 PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)의 표면에 압타머 분자를 도입하는 것을 특징으로 하는,
자연적으로 풍부한 소재를 사용한 초경량이고 유연하며 웨어러블한 코르티솔 압타센서의 제조 방법. - 청구항 17에 있어서,
상기 압타머 분자는 축합제를 사용하여 PEDOT-폴리아크릴로나이트릴(PAN) 나노 섬유(NFs)에 부착되어 카르복시산과 아민 기 사이에 아미드 결합을 형성하는 것을 특징으로 하는,
자연적으로 풍부한 소재를 사용한 초경량이고 유연하며 웨어러블한 코르티솔 압타센서의 제조 방법.
- 청구항 11, 13 내지 청구항 18 중 어느 하나의 청구항에 따른 자연적으로 풍부한 소재를 사용한 초경량이고 유연하며 웨어러블한 코르티솔 압타센서의 제조 방법에 의해 제조된 코르티솔 압타센서.
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|---|---|---|---|
| KR1020210101824A KR102633005B1 (ko) | 2021-08-03 | 2021-08-03 | 자연적으로 풍부한 소재를 사용한 초경량이고 유연하며 웨어러블한 코르티솔 압타센서와, 이의 제조 방법 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| KR1020210101824A KR102633005B1 (ko) | 2021-08-03 | 2021-08-03 | 자연적으로 풍부한 소재를 사용한 초경량이고 유연하며 웨어러블한 코르티솔 압타센서와, 이의 제조 방법 |
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