KR102632535B1 - 펜알레노 아이소퀴놀리늄계 화합물 및 이를 포함하는 조영제 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 생체적합성 및 형광 강도가 우수한 펜알레노 아이소퀴놀리늄 기반 신규 화합물 및 이를 포함하는 조영제 조성물에 관한 것이다.

Description

펜알레노 아이소퀴놀리늄계 화합물 및 이를 포함하는 조영제 조성물 {Phenaleno isoquinolinium-based compound and imaging agent composition comprising the same}

본 발명은 펜알레노 아이소퀴놀리늄계 화합물 및 이를 포함하는 조영제 조성물에 관한 것이다.

감시림프절(sentinel lymph node, SLN)은 암 전이 모니터링에 있어 매우 중요한 인자로, 원발종양으로부터 배출되는 림프액이 처음으로 도달되는 림프절을 의미하며, 감시림프절 모니터링을 통해 종양의 전이 가능성을 진단한다. 이를 SLN 매핑(mapping)이라고 하며, 이는 암 조직에 림프절 염색색소를 주입하고 다양한 분자영상 기법을 이용하여 종양 주의의 림프절을 찾아낸 후 이를 절제 및 조직 검사를 시행함으로써 림프절 전이 여부 확인 및 전이암을 진단하는 방법이다. SLN 조직검사에서 전이가 없는 경우 다른 림프절을 떼어내지 않고 경과관찰함으로써 불필요한 수술로 인한 합병증 유발 위험성을 감소시키고 경제적 비용을 줄일 수 있다. 현재 SLN 맵핑은 초기 유방암, 상피성 흑생종에서 표준적인 진단법으로 사용되고 있으며, 대장암, 위암, 폐암, 식도암 및 구강암 등 다른 암종을 대상으로 임상 적용 가능성에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.

종양 주위의 림프절을 정확히 찾아내기 위한 여러 가지 분자영상 기법 중 대표적으로 방사성동위원소를 이용하는 핵의학적 영상기법과 생체 염료액을 사용하는 광학영상기법을 들 수 있다. 핵의학적 영상기법에 사용되는 방사성 표지 프로브(probe)로는 technetium-99m(⁹⁹mTc) sulfur colloid가 잘 알려져 있다. 방사성동위원소를 이용하는 방법은 생체 내 깊은 곳에 위치하는 림프절 전이를 확인할 수 있는 이점이 있는 반면, 방사성동위원소가 고가이고, 낮은 해상도로 인해 종양에서 가까운 SLN은 확인이 어려우며, 체내에 잔존하게 되는 방사성 물질에 대한 안전성이 우려되는 문제가 있다.

광학영상기법에 사용되는 생체 염료액으로는 isosulfan blue, methylene blue 등이 있으며, isosulfan blue의 경우 초기 동물실험을 통해 림프계를 선택적으로 염색하는 능력이 발견되어 SLN 이미징에 널리 사용되었으나, 과민반응 등의 부작용이 보고된 바 있다. methylene blue는 주입 후 5~10분 후 림프관의 위치를 확인할 수 있으나, blue dye 특성상 체내 깊은 곳에 위치하는 림프절의 확인이 어려우며, 작은 분자량으로 인해 림프절을 쉽게 통과하여 여러 림프절을 푸른색으로 염색시킴으로써 정확한 진단에 한계를 보이고 있다.

한편, 근적외선(Near-infrared, NIR) 염료를 사용한 근적외선 형광영상은 암, 염증 등 다양한 질병 진단에 활용되고 있다. 체내 많은 부분을 차지하고 있는 물과 지방은 적외선 영역에서 주로 빛을 흡수하여 근적외선 영역대에서 조직 투과 깊이가 길어지기 때문에 깊숙이 위치한 장기에 형광염료를 주입함으로써 비침습적 모니터링이 가능하다. 근적외선 형광염료로는 인도시아닌그린(indocyanine green, ICG), IRDye800, IR-780iodide, heptamethine cyanine dye 등이 있다. 그 중 ICG는 생체 독성이 없고 근적외선 영역의 빛 흡수율이 높아 식품의약국(FDA) 승인을 받아 임상에서 사용중이며, 최근에는 근적외선 형광 특성을 이용하여 SLN 이미징에 활용되고 있다. 그러나 ICG는 양친매성 특성으로 인해 수용액 내에서 쉽게 응집되어 불안정하고 양자 수율(quantum yield)이 급격히 감소되는 양상을 보이며, 작은 입자 크기로 인해 림프절을 쉽게 통과하여 SLN의 형광이 오래 지속되지 않아 SLN 맵핑 효율이 감소되는 문제가 있다. 이에 생체 내에서 안정성과 형광특성이 우수한 NIR 형광 프로브의 개발이 요구되고 있다.

한편, N-헤테로사이클릭 화합물은 우수한 형광 방출 특성을 가져 형광체로 주목받고 있으며, 일 예로, 퀴놀리지늄(quinolizinium) 기반 유기 감광제인 4TPA-BQ가 보고되었다(Agnewandte Chemie International Edition, 2020, 59, 9470). 또한, 본 발명자들은 생체 내 염증 모니터링이 가능한 벤조퀴놀리지늄(benzoquinolizinium) 기반 염증 조영제인 medical fluorephore (MF) 1을 개발하였으며(Jouranl of Materials Chemistry B, 2019, 7, 7326), 더 나아가 신규 펜알레노 아이소퀴놀리늄(phenaleno isoquinolinium) 기반 근적외선 형광 조영제를 개발하여 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 종래 조영제의 낮은 민감성, 잠재적 독성 및 낮은 생체적합성 문제를 해결하기 위해 안출된 것으로, 감도가 우수하며, 높은 생체적합성을 갖는 신규 화합물 및 이를 포함하는 조영제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 상기 목적을 달성하기 위하여, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다.

화학식 1

{상기 화학식 1에서,

1) R¹은 C₁~C₂₀의 알킬기; C₂~C₂₀의 알켄일기; 또는 C₇~C₂₀의 아릴알킬기;이며,

2) R²는 치환 또는 비치환된 C₁~C₂₀의 알킬기; 치환 또는 비치환된 C₂~C₂₀의 알켄일기; 치환 또는 비치환된 C₆~C₂₀의 아릴기; 및 치환 또는 비치환된 C₂~C₂₀의 헤테로아릴기;로 이루어진 군에서 선택되고,

3) X^-는 무기산 이온, 유기산 이온 및 할라이드이다.}

또한, 다른 측면에서 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 조영제 조성물 및 이를 이용하여 감시림프절 조직을 영상화하는 방법을 제공한다.

본 발명에 따른 화합물은 간단한 반응으로 손쉽게 제조할 수 있으며, 생체 적합성 및 형광 강도가 우수하여 각종 암 및 다른 질환의 진단용 조영제로서 활용 가능하다.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 본 발명 화합물의 농도별 형광 수명 영상(FLI) 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 본 발명 화합물의 세포 생존력 평가 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 본 발명 화합물을 마우스에 주입시 마우스의 체중 변화를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 본 발명 화합물을 마우스에 주입시 조직학적 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 본 발명 화합물을 이용한 감시림프절의 형광 이미징 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 본 발명 화합물을 이용한 감시림프절의 형광 이미징 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 본 발명 화합물을 이용한 감시림프절의 형광 현미경 영상을 나타낸 것이다.

이하, 본 발명의 실시예를 참조하여 상세하게 설명한다. 본 발명을 설명함에 있어, 관련된 공지 구성 또는 기능에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명은 생략한다.

본 명세서 및 첨부된 청구의 범위에서 사용된 바와 같이, 달리 언급하지 않는 한, 하기 용어의 의미는 하기와 같다:

본 명세서에서 "알킬기"는 직쇄 또는 분지쇄, 또는 환식 탄화수소 라디칼, 또는 이들의 조합물을 의미하고, 이는 완전 포화되거나, 일부 또는 전부 불포화일 수 있고, 지정된 수의 탄소 원자를 갖는(예를 들어, C₁~C₂₀은 1 내지 20개 탄소를 의미한다) 2가 및 다가 라디칼을 포함할 수 있다.

본 명세서에서 "알켄일기"는 탄소-탄소 이중결합을 가진 탄소쇄를 의미한다.

본 명세서에서 "아릴기"는 탄소 원자와 수소 원자를 포함하는 단환상 또는 다환상 방향족 기를 의미한다.

본 명세서에서 "아릴알킬기"는 아릴기로 치환된 알킬기를 의미한다.

본 명세서에서 "헤테로고리기"는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 단환상 또는 다환상 고리를 의미하며, 지환족 및/또는 방향족을 의미할 수 있다.

본 명세서에서 "할라이드"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐을 의미한다.

이하, 본 발명의 일 측면에 따른 화합물 및 이를 포함하는 조영제 조성물에 대하여 설명한다.

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 펜알레노 아이소퀴놀리늄(phenaleno isoquinolinium)계 화합물을 제공한다.

화학식 1

{상기 화학식 1에서,

1) R¹은 C₁~C₂₀의 알킬기; C₂~C₂₀의 알켄일기; 또는 C₇~C₂₀의 아릴알킬기;이며,

2) R²는 치환 또는 비치환된 C₁~C₂₀의 알킬기; 치환 또는 비치환된 C₂~C₂₀의 알켄일기; 치환 또는 비치환된 C₆~C₂₀의 아릴기; 및 치환 또는 비치환된 C₂~C₂₀의 헤테로고리기;로 이루어진 군에서 선택되고,

3) X^-는 무기산 이온, 유기산 이온 또는 할라이드이며,

4) 여기서, 상기 알킬기, 알켄일기, 아릴알킬기, 아릴기 및 헤테로고리기는 중수소; 할로겐; C₁~C₁₀의 알킬기; C₁~C₁₀의 알콕시기; C₆~C₂₀의 아릴기; 및 -NR'R";으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 더욱 치환될 수 있고,

5) 상기 R' 및 R"은 서로 독립적으로 C₁~C₁₀의 알킬기; 페닐기; 및 할로겐화된 페닐기;로 이루어진 군에서 선택된다.}

상기 화학식 1에서, R¹은 바람직하게는 C₁~C₂₀의 알킬기일 수 있으며, 보다 바람직하게는 C₁~C₁₀의 알킬기일 수 있고, 더욱 바람직하게는 C₁~C₆의 알킬기일 수 있다.

상기 화학식 1에서, R²는 바람직하게는 치환 또는 비치환된 페닐기; C₁~C₂₀의 알킬기; 또는 치환 또는 비치환된 C₂~C₂₀의 헤테로고리기;일 수 있다.

일 예로서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화학식 2의 화합물로 나타낼 수 있다.

화학식 2

{상기 화학식 2에서, R² 및 X^-는 상기에서 정의된 바와 동일하다.}

또한, 일 예로서, 본 발명은 상기 화학식 1이 하기 화합물들 중 어느 하나로 표시되는 화합물을 포함한다.

{상기 화합물에서, X^-는 상기에서 정의된 바와 동일하다.}

또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 조영제 조성물을 제공한다.

본 발명에서 상기 조영제 조성물은 광학 영상화(optical imaging)용으로 사용될 수 있다.

본 발명에서 상기 조영제는 영상진단 검사 또는 시술 시 조직이나 혈관, 또는 병변 등의 목적하는 부위에서 현저한 차이를 나타내도록 하는 물질로, 본원에서 조영제는 조영제로서 기능하는 유효성분을 의미할 수 있다. 즉, 본원에서 조영제는 피검체에 주입되어 혈광이나 발광 현상을 이용하여 외부에서 빛을 검출함으로써 광학영상을 얻을 수 있도록 하는 조영제로 정의될 수 있고, 생체 내에서 완전(즉, 원상태) 포유동물 신체의 관심있는 부의의 광학 영상화에 적합한 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 포유동물은 인간일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 영상화는 침투성(예를 들어, 수술 중 또는 내시경) 또는 비-침투성일 수도 있다. 생검(예를 들어, 내시경 장치에서 생검 채널을 통해) 또는 종양 절제(예를 들어, 종양 가장자리 확인을 통하여 수술 중 절차 동안에)를 수월하게 하기 위하여 영상화가 임의로 사용될 수도 있다.

본 발명에서 상기 광학 영상화(optical imaging)란, 근적외선 영역 광과의 상호작용을 기초로 하여, 질병의 검출, 단계결정 또는 진단, 질병 발생의 모니터링조사, 또는 질병 치료의 모니터링 조사를 위해 영상을 형성하는 어떠한 방법을 의미한다. 광학 영상화는, 형광시그널을 감지할 수 있는 형광현미경, 공초점 형광 현미경, 분광광도계, 형광측정기, CCD 카메라, 실시간 생체 세포 관찰용 현미경(Delta Vision), 라이카 형광실체현미경(Leica MZ10F), 라이카 도립현미경(Leica DMI3000B), 형광입체현미경 또는 플루오르세인 현미경에 의해서 수행될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 조영제 조성물은 조영제로서 본 발명의 펜알레노 아이소퀴놀리늄계 화합물을 포함하며, 본 발명의 화합물은 표적에서 근적외선 파장 범위의 빛을 흡수하고 형광 발광하여 형광 신호를 증가시킴으로써 표적을 시각화할 수 있다.

바람직한 구현예에서, 상기 표적하고자 하는 조직은 감시림프절(sentinel lymph node, SLN)일 수 있다. 감시림프절은 투과성의 림프 도관들로 둘러싸여 물질의 배출이 신속한 관계로 기존의 조영제로는 탐색이 어려웠으나, 본 발명의 조영제 조성물은 감시림프절 중의 세포 속으로 섭취 및 유지되어, 감시림프절 내 보유시간이 증가되며, 빠른 정맥 역류로 인하여 탐색이 곤란하였던 감시림프절까지도 우수하게 국소화하는 특징을 가져 감시림프절 탐색용으로 우수한 특징을 갖는다.

또한, 본 발명의 조영제 조성물은 암 또는 암의 전이의 진단을 위하여 사용될 수 있다. 상기 암으로는 뇌암, 신경내분비 암, 골수종, 림프종, 백혈병, 림프관 혈관내피세포육종(lymphangioendotheliosarcoma), 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 회돌기세포교종, 수막종, 신경모세포종, EMC(extraskeletal myxoid chondrosarcoma), 위암, 폐암, 유방암, 난소암, 간암, 기관지암, 비인두암, 후두암, 췌장암, 방광암, 부신암, 대장암, 결장암, 자궁경부암, 전립선암, 골암, 피부암, 갑상선암, 부갑상선암, 요관암, 자궁경부암, 고환 종양, 폐암종, 소세포 폐암종, 방광암종, 상피 암종, 신경교종, 대장선암, 전립선암종, 대장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평상피세포암, 기저세포암, 선암종, 신세포암종, 간세포암, 담도암, 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골육종, 척색종, 혈관육종, 내피세포육종, 림프관 육종, 윤활막종, 중피종, 유윙 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 횡문근종, 땀샘암종, 피지샘 암종, 유두상암종, 유두상선암, 낭선암종, 연수갑상선암종, 기관지암종, 융모상피암, 고환종, 배아성암종, 윌름 종양, 카포시육종 또는 망막모세포종을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 암 이외의 질병 진단에도 사용될 수 있다.

또한, 본 발명은 암의 발병 또는 진행상황을 진단하기 위한 정보를 제공하기 위해 상기 조영제 조성물을 사용하여 감시림프절 조직을 영상화하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명에서, 상기 조영제 조성물은 상기 펜알레노 아이소퀴놀리늄계 화합물 외에 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 또는 미네랄 오일 등일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 코코아 버터 및 좌제 왁스, 착색제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 부형제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.

상기 부형제는 원하는 특정 투여 형태에 적합한, 임의의 및 모든 용매, 불활성 희석제, 분산제 및/또는 과립화제, 표면 활성제 및/또는 에멀젼화제, 붕해제, 결합제, 방부제, 완충제, 윤활제 및/또는 오일이 포함된다. 코코아 버터 및 좌제 왁스, 착색제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제와 같은 부형제가 또한 조성물에 존재할 수 있다.

예시적인 희석제에는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 인산칼슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 인산수소칼슘, 인산나트륨, 락토오스, 수크로오스, 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 카올린, 만니톨, 소르비톨, 이노시톨, 염화나트륨, 건조 전분, 옥수수 전분, 분당(powdered sugar), 및 이들의 조합이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

예시적인 방부제에는 산화방지제, 킬레이트화제, 항미생물성 방부제, 항진균성 방부제, 알코올 방부제, 산성 방부제, 및 기타 방부제가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

예시적인 산화방지제에는 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아코르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 모노티오글리세롤, 메타중아황산칼륨, 프로피온산, 프로필 갈레이트, 아스코르브산나트륨, 중아황산나트륨, 요오드화나트륨, 메타중아황산나트륨, 아질산나트륨, 아황산나트륨 및 티오황산나트륨이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

예시적인 킬레이트화제에는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 및 이의 염 및 수화물(예를 들어, 에데트산나트륨, 에데트산이나트륨, 에데트산삼나트륨, 에데트산칼슘이나트륨, 에데트산이칼륨 등), 시트르산 및 이의 염 및 수화물(예를 들어, 시트르산 1수화물), 푸마르산 및 이의 염 및 수화물, 말산 및 이의 염 및 수화물, 인산 및 이의 염 및 수화물, 및 타르타르산 및 이의 염 및 수화물이 포함된다. 예시적인 항미생물성 방부제에는 염화벤즈알코늄, 염화벤즈에토늄, 벤질 알코올, 브로노폴, 세트리미드, 세틸피리디늄 클로라이드, 클로로헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 클로로자일레놀, 크레졸, 에틸 알코올, 글리세린, 헥세티딘, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 질산페닐제2수은, 프로필렌 글리콜 및 티메로살이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

예시적인 항진균성 방부제에는 부틸 파라벤, 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 벤조산, 하이드록시벤조산, 벤조산칼륨, 소르브산칼륨, 벤조산나트륨, 프로피온산나트륨 및 소르브산이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

예시적인 알코올 방부제에는 에탄올, 폴리에틸렌 글리콜, 페놀, 페놀성 화합물, 비스페놀, 클로로부탄올, 하이드록시벤조에이트 및 페닐에틸 알코올이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

예시적인 산성 방부제에는 비타민 A, 비타민 C, 비타민 E, 베타-카로텐, 시트르산, 아세트산, 데하이드로아세트산, 아스코르브산, 소르브산 및 피트산이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

기타 다른 방부제에는 토코페롤, 토코페롤 아세테이트, 데테록심 메실레이트(deteroxime mesylate), 세트리미드, 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 에틸렌디아민, 나트륨 라우릴 설페이트(SLS), 나트륨 라우릴 에테르 설페이트(SLES), 중아황산나트륨, 메타중아황산나트륨, 아황산칼륨, 메타중아황산칼륨, Glydant Plus, Phenonip, 메틸파라벤, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon 및 Euxyl이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

예시적인 완충제에는 시트르산염 완충 용액, 아세트산염 완충 용액, 인산염 완충 용액, 염화암모늄, 탄산칼슘, 염화칼슘, 시트르산칼슘, 글루비온산칼슘, 글루셉트산칼슘, 글루콘산칼슘, D-글루콘산, 글리세로인산칼슘, 락트산칼슘, 프로판산, 레불린산칼슘, 펜탄산, 제2인산칼슘, 인산, 제3인산칼슘, 수산화인산칼슘, 아세트산칼륨, 염화칼륨, 글루콘산칼륨, 칼륨 혼합물, 제2인산칼륨, 제1인산칼륨, 인산칼륨 혼합물, 아세트산나트륨, 중탄산나트륨, 염화나트륨, 시트르산나트륨, 락트산나트륨, 제2인산나트륨, 제1인산나트륨, 인산나트륨 혼합물, 트로메타민, 수산화마그네슘, 수산화알루미늄, 알긴산, 발열성 물질 제거수, 등장 식염수, 링거 용액, 에틸 알코올 등, 및 이들의 조합이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 조영제 조성물은 경구 또는 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여를 하는 경우, 정맥내 주입, 동맥내 주입, 피하 주입, 근육내 주입, 관절내(intra-articular) 주입, 활액내(intra-synovial) 주입, 수망강내 주입, 간내(intrahepatic) 주입, 병변내(intralesional) 주입, 두개강내(intracranial) 주입 또는 국소적으로 비경구 투여될 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 조영제 조성물은 주사제로 제제화되어 정맥내 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

또한, 상기 조영제 조성물은, 제한되지는 않지만, 각각 통상의 방법에 따라 액체, 현탁액, 페이스트, 분말, 농축액, 적절한 농도로 혼합하기 위한 과립화 분말 또는 고체 형태를 포함한 여러 가지 형태를 가질 수 있다. 예컨대, 본 발명의 조영제 조성물은 주사제, 경피 투여용 제제, 삽관용 제제, 경구용 제제, 직장투여용 제제의 형태로 제조될 수 있다.

본 발명의 조영제 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다.

이하에서, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 합성예 및 실험예에 대하여 실시예를 들어 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 하기 실시예로 한정되는 것은 아니다.

[ 합성예 ]

본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 반응식 1과 같이 반응하여 제조될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.

<반응식 1>

상기 반응식 1에서와 같이, 본 발명의 화합물은 Rh(III) 촉매하에 간단한 원스텝 N-annulation 반응을 통해 제조될 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 화학식 2로 표시되는 화합물은 하기 반응식 2와 같이 반응하여 제조될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.

1. 1a 합성예 : N-( pyren -1- ylmethyl ) butan -1-amine, CAS No. 94964-63-3

둥근바닥플라스크 25 mL에 1-pyrene aldehyde (2.17 mmol, 1.5 g), n-butylamine (2.17 mmol, 102 mL) 및 methanol (4 mL)을 넣고 24시간 동안 교반 및 환류시킨 후 0℃로 냉각한 뒤 sodium borohydride (6.51 mmol, 0.25 g)를 첨가하고 24시간 동안 교반하였다. 반응이 종결되면 물을 천천히 첨가한 뒤 디클로로메탄으로 3회 세척하였다. 유기층을 무수 Na₂SO₄로 건조시키고 감압 여과 후 농축한 뒤 컬럼 크로마토그래피(n-hexane:ethyl acetate = 5:1)를 이용하여 생성물 0.49 g을 얻었다(백색 고체, 수율 78%).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.37 (d, J = 9.24 Hz, 1H), 8.19-8.12 (m, 4H), 8.04 (s, 2H), 8.03-7.98 (m, 2H), 5.30 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.80 (t, J = 7.16 Hz, 2H), 1.43-1.35 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.36 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 134.5 131.6, 131.1, 130.8, 129.3, 127.8, 127.7, 127.26, 127.22, 126.1, 125.3, 125.29, 125.21, 124.9, 123.4, 52.2, 50.0, 32.6, 20.8, 14.2.

2. MF37 합성예 : 9-butyl-7,8- diphenylphenaleno[1,9-gh]isoquinolin -9- ium tetrafluoroborate

바이알 5 mL에 N-(pyren-1-ylmethyl)butan-1-amine (0.3 mmol, 86.8 mg), diphenylacetylene (0.45 mmol, 80 mg), copper acetate (0.6 mmol, 108 mg), [Cp*RhCl₂]₂ (5 mol%), sodium tetrafluoroborate (0.45 mmol, 50 mg) 및 methanol (1 mL)을 넣고 100℃에서 밤새 교반한 뒤 여과하고, 여과액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂:MeOH=5:1)를 이용하여 생성물 0.1 g을 얻었다(적색 고체, 수율 60%).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.03 (s, 1H), 9.53 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.12 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 7.43-7.37 (m, 8H), 7.29-7.27 (m, 2H), 4.90 (t, J = 8.04 Hz, 2H), 1.97-1.91 (m, 2H), 1.34 (quint, J = 7.44 Hz, 2H), 0.77 (t, J = 7.32 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 146.1, 143.3, 138.7, 138.5, 135.3, 134.2, 133.7, 132.6, 131.5, 131.2, 130.56, 130.51, 130.3, 130.1, 129.0, 128.75, 128.70, 128.6, 128.2, 127.9, 127.4, 124.3, 123.2, 122.2, 121.5, 120.3, 59.7, 34.3, 19.4, 13.2; HRMS (ESI) calcd for C₃₅H₂₈N+ 462.2216, found 462.2214.

3. MF38 합성예 : 9-butyl-7,8- bis(4-methoxyphenyl)phenaleno[1,9-gh] isoquinolin-9-ium tetrafluoroborate

N-(pyren-1-ylmethyl)butan-1-amine 및 1,2-bis(4-methoxyphenyl)ethyne을 상기 합성법을 이용하여 생성물 0.1 g을 얻었다(적색 고체, 수율 82%).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 10.99 (s, 1H), 9.56 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.17-8.13 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 7.27-7.25 (m, 2H), 7.18-7.16 (m, 2H), 6.96-6.91 (m, 4H), 4.89 (t, J = 7.88 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.41-1.32 (m, 2H), 0.81 (t, J = 7.32 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 160.7, 159.8,146.0, 143.7, 139.0, 138.9, 136.0, 133.8, 132.8, 132.1, 131.9, 131.8, 130.8, 130.5, 129.2, 128.4, 128.1, 127.7, 126.6, 124.6, 123.6, 122.5, 121.7, 120.6, 114.4, 114.3, 59.9, 55.6, 55.5, 34.5, 19.7, 13.5; HRMS (ESI) calcd for C₃₇H₃₂NO₂+ 522.2428, found 522.2428.

4. MF39 합성예 : 9-butyl-7,8- bis(4-fluorophenyl)phenaleno[1,9-gh] isoquinolin-9-ium tetrafluoroborate

N-(pyren-1-ylmethyl)butan-1-amine 및 1,2-bis(4-fluorophenyl)ethyne을 상기 합성법을 이용하여 생성물 0.78 g을 얻었다(적색 고체, 수율 67%).

¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.31 (s, 1H), 9.66 (d, J = 9.24 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.35 (t, J = 7.68 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.66 (dd, J = 8.58, 5.48 Hz, 2H), 7.44 (dd, J = 8.56, 5.6 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 18.74, 9.04 Hz, 4H), 4.66 (t, J = 7.76 Hz, 2H), 1.94-1.90 (m, 2H), 1.32-1.24 (m, 2H), 0.76 (t, J = 7.32 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, DMSO) δ 163.7, 163.0, 161.2, 160.6, 146.2, 142.8, 137.9, 137.4, 135.0, 133.5, 133.19, 133.10, 132.6, 132.5, 131.9, 131.0, 130.5 (d, J_{C -F} = 2.54 Hz), 130.3, 129.4, 128.8, 128.7, 128.4, 127.8, 127.6 (d, J_{C -F} = 3.42 Hz), 123.5, 122.6, 121.9, 120.8, 120.3, 115.6, 115.4, 58.8, 32.7, 18.9, 13.0; HRMS (ESI) calcd for C₃₅H₂₆F₂N+ 498.2028, found 498.2027.

5. MF40 합성예 : 9-butyl-7,8- dipropylphenaleno[1,9-gh]isoquinolin -9- ium tetrafluoroborate

N-(pyren-1-ylmethyl)butan-1-amine 및 4-octyne을 상기 합성법을 이용하여 생성물 0.5 g을 얻었다(노란색 고체, 수율 74%).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.19 (s, 1H), 9.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 8.96 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.49 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 8.20-8.11 (m, 2H), 5.03 (t, J = 7.84 Hz, 2H), 3.39-3.35 (m, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H), 2.10-2.06 (m, 2H), 1.95-1.83 (m, 4H), 1.64-1.58 (m, 2H), 1.31-1.23 (m, 6H), 1.05 (t, J = 7.28 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 146.6, 143.0, 138.9, 135.9, 135.1, 134.0, 132.6, 131.8, 131.1, 130.8, 129.3, 128.4, 128.1, 127.7, 124.4, 123.7, 122.5, 121.3, 117.7, 58.8, 35.0, 31.5, 31.3, 24.4, 23.7, 20.0, 14.9, 14.7, 13.7; HRMS (ESI) calcd for C₂₉H₃₂N+ 394.2529, found 394.2525.

6. MF41 합성예 : 9-butyl-7,8- bis(4-(dimethylamino) phenyl) phenaleno[1,9-gh] isoquinolin-9-ium tetrafluoroborate

N-(pyren-1-ylmethyl)butan-1-amine 및 4,4'-(ethyne-1,2-diyl)bis(N,N-dimethylaniline)을 상기 합성법을 이용하여 생성물 0.43 g을 얻었다(흑갈색 고체, 수율 67%).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.85 (s, 1H), 9.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 9.16 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 7.64 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 8.19-8.13 (m, 3H), 7.91 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 7.10-7.06 (m, 4H), 6.72 (dd, J = 6.84, 2.0 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.88 Hz, 2H), 5.01 (t, J = 7.92 Hz, 2H), 3.03 (s, 6H), 3.00 (s, 6H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.37-1.30 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.32 Hz, 3H); ¹³C NMR (100 MHz, CDCl₃) δ 150.8, 150.1, 147.4, 144.6, 139.3, 138.4, 136.3, 133.3, 132.4, 132.0, 131.7, 131.5, 131.0, 130.9, 129.0, 127.9, 127.8, 124.6, 123.8, 123.6, 122.2, 122.0, 121.0, 118.7, 112.1, 111.7, 59.4, 40.5, 40.3, 34.7, 29.97, 29.94, 19.8, 13.6; HRMS (ESI) calcd for C₃₉H₃₈N₃+ 548.3060, found 548.3061.

7. MF49 합성예 : 9-butyl-7,8- di(thiophen-2-yl)phenaleno[1,9-gh] isoquinolinium tetrafluoroborate

바이알 5 mL에 N-(pyren-1-ylmethyl)butan-1-amine (0.104 mmol, 30 mg), 1,2-di(thiophen-2-yl)ethyne (0.156 mmol, 29.7 mg), copper acetate (0.2 mmol, 37.5 mg), [Cp*RhCl₂]₂ (5 mol%), sodium tetrafluoroborate (0.156 mmol, 17.3 mg) 및 methanol (1 mL)을 넣고 100℃에서 밤새 교반한 뒤 여과하고, 여과액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂:MeOH=5:1)를 이용하여 생성물 54 mg을 얻었다 (적색 고체, 수율 90%).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.05 (s, 1H), 9.55 (dd, J = 9.14, 2.04 Hz, 1H)), 8.69 (dd, J = 9.12, 2.08 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 7.76 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.23-8.14 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 9.04, 1.96 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.29-7.28 (m, 1H), 7.14-7.10 (m, 3H), 4.93 (t, J = 8.12 Hz, 2H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.44-1.39 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.36 Hz, 3H), LC/MS(ESI) m/z : 490 [M]⁺

8. MF50 합성예 : 9-butyl-7,8-dip- tolylphenaleno[1,9-gh]isoquinolinium tetrafluoroborate

바이알 5 mL에 N-(pyren-1-ylmethyl)butan-1-amine (0.104 mmol, 30 mg), 1,2-di-p-tolylethyne (0.156 mmol, 32.2 mg), copper acetate (0.2 mmol, 37.5 mg), [Cp*RhCl₂]₂ (5 mol%), sodium tetrafluoroborate (0.156 mmol, 17.3 mg) 및 methanol (1 mL)을 넣고 100℃에서 밤새 교반한 뒤 여과하고, 여과액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂:MeOH=5:1)를 이용하여 생성물 43 mg을 얻었다 (적색 고체, 수율 74%).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.09 (s, 1H), 9.68 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 8.80 (d, J = 9.12 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 7.16 Hz, 1H), 8.23-8.18 (m, 2H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 7.22-7.20 (m, 6H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.88 (t, J = 8.16 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.98-1.90 (m, 2H), 1.39-1.33 (m, 2H), 0.80 (t, J = 7.36 Hz, 3H), LC/MS(ESI) m/z : 474 [M]⁺

9. MF51 합성예 : 9-butyl-7,8- bis(4-(diphenylamino) phenyl) phenaleno[1,9- gh]isoquinolinium tetrafluoroborate

바이알 5 mL에 N-(pyren-1-ylmethyl)butan-1-amine (0.069 mmol, 20 mg), 4,4'-(ethyne-1,2-diyl)bis(N,N-diphenylaniline) (0.10 mmol, 52.9 mg), copper acetate (0.2 mmol, 25 mg), [Cp*RhCl₂]₂ (5 mol%), sodium tetrafluoroborate (0.10 mmol, 11.5 mg) 및 methanol (1 mL)을 넣고 100℃에서 밤새 교반한 뒤 여과하고, 여과액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피(CH₂Cl₂:MeOH=5:1)를 이용하여 생성물 36.6 mg을 얻었다 (적색 고체, 수율 60%).

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 11.51 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 8.35-8.33 (m, 2H), 8.26 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 7.56 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 8H), 7.19-7.06 (m, 20 H), 5.04 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.49-1.40 (m, 2H), 0.85 (t, J = 7.36 Hz, 3H), LC/MS(ESI) m/z : 797 [M]⁺

실험예 1. 광학 특성 분석

상기 합성예에서 제조된 본 발명 화합물에 대하여 광학 특성을 분석하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 본 발명 화합물 MF37 내지 MF40은 114-142 nm의 긴 스토크스 시프트(Stokes shift)가 나타났으며, 강한 형광 신호를 나타내었다. 반면, MF41은 약한 형광 신호를 나타내었다.

	여기 파장 (nm)	방출 파장 (nm)	절대적 양자 수율 (%)	흡광 계수
1a	344	377	15.67	56134
MF37	468	610	73.41	27240
MF38	486	600	76.89	38233
MF39	477	596	71.20	24360
MF40	462	576	86.50	19111
MF41	476	510	N.D	15760

또한, 본 발명 화합물의 농도(0.02~10 mM)에 따른 in vitro 형광 세기를 분석한 결과, 형광 신호가 농도 의존적으로 증가하는 경향을 나타냄에 따라본 발명 화합물이 생체 내 이미징에 적합한 광학 특성을 가짐을 알 수 있다(도 1).

실험예 2. in vitro 세포 독성 평가

차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포, L929 세포 및 뮤린 대식세포(RAW 264.7)를 대상으로 in vitro 세포 독성 평가를 진행하였다.

CHO 세포 및 L929 세포는 10% 소 태아 혈청(FBS: Hyclone) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신(Gibco, Grand Island, NY)이 보충된 RPMI 1640 배지(Hyclone, Logen UT, USA)에서 성장시켰으며, 대식세포 RAW 264.7은 10% FBS 및 1% 페니실린-스트렙토마이신이 보충된 DMEM (Dulbecco's modified eagle medium, Sigma)에서 성장시켰다.

세포 증식 분석은 Cell Counting Kit (CCK-8, Dojindo Laboratories, Tokyo, Japan)를 사용하였다. 먼저, CHO, L929 및 RAW 264.7 세포를 96-웰 플레이트에 웰당 1×10⁴의 밀도로 시딩한 후 MF37, MF38, MF39 및 MF40을 0.31, 0.63, 1.25 및 2.50 μM 농도로 24시간 배양하였다. 그 후 CCK-8 용액 10 ㎕를 각 웰에 첨가하고 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 흡광도는 마이크로플레이트 리더(BMG Labtech, Offenburg, Germany)를 사용하여 450 nm에서 측정하였다.

그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 본 발명 화합물이 처리된 세포와 아무 것도 처리되지 않은 대조군 세포 비교시 유사한 세포 생존율을 보여 세포에 대한 독성이 거의 없는 것으로 나타났다. 따라서 본 발명 화합물은 체내 안전성이 매우 우수함을 알 수 있다.

실험예 3. in vivo 생체적합성 평가

본 발명 화합물의 급성독성 평가를 위해 DMSO 및 식염수를 포함한 총 부피 100 ㎕의 본 발명 화합물(본 발명 화합물 : DMSO : saline = 25% : 5% : 70%) 1 mg/kg을 ICR 마우스 6마리에 정맥 내 투여하였으며, 7일 동안 마우스의 체중 및 신체 활동을 관찰하였다. 대조군 마우스는 아무 처리도 하지 않았다. 그 결과, 도 3에서 볼 수 있듯이 시험군과 대조군 모두 체중 감소가 나타나지 않았다.

또한, 마우스로부터 수집한 혈액 샘플을 제조업체의 지침(TBA 120-FR; Toshiba, JP)에 따라 혈청 생화학 분석을 수행하였다. 그 결과, 하기 표 2에서 보는 바와 같이, 시험군과 대조군에서 혈중 요소 질소(blood urea nitrogen, BUN), 크레아티닌(CU), 총 빌리루빈(TBIL), 알라닌 아미노 전이효소(ALT) 및 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 수준에서 유의한 차이가 없음을 알 수 있다.

	BUN(mg/dL)	CREA(mg/dL)	TBIL(mg/dL)	AST(U/L)	ALT(U/L)
대조군	18.43±2.5	0.20±0.0	0.20±0.1	40.33±2.5	26.33±0.6
MF37	21.10±5.9	0.20±0.0	0.17±0.1	38.00±3.6	25.33±7.8
MF38	18.75±1.34	0.25±0.07	0.2±0.0	42.5±10.61	26.5±10.61
MF39	17.13±1.7	0.23±0.1	0.00.20±	32.00±3.6	22.67±1.5
MF40	19.83±3.5	0.27±0.1	0.20±0.1	44.67±9.0	26.67±3.1

또한, 조직병리학적 평가를 위해 모든 조직을 10% 중성 완충 포르말린(BBC Biochemicals, Mount Vernon, WA, USA)에 고정시킨 후 조직처리기(Thermo Fisher Scientific, Inc., Runcorn, UK)를 이용하여 분석용 샘플을 준비하였다. 파라핀이 내장된 조직 블록을 4 ㎛로 절단하고 글라스 슬라이드에 장착한 뒤 autostainer (Dako Coverstainner; Agilent, Santa Clara, CA, USA)를 이용하여 헤마톡실린과 에오신으로 염색하였다. 그 결과, 도 4에서 보는 바와 같이, 본 발명 화합물로 처리된 마우스는 대조군과 비교시 주요 장기인 뇌, 심장, 비장, 폐, 간 및 신장에서 이상이 없는 것으로 나타났으며, 이로써 우수한 생체적합성을 가짐을 알 수 있다.

실험예 4. 형광 이미징 분석

본 발명 화합물 MF37, MF38, MF39 및 MF40 1 mg/kg을 마우스(N=5)의 발바닥에 피하 주사한 후 IVIS 스펙트럼 CT (PerkinElmer)를 이용하여 생체 내 형광 수명 영상(fluorescence lifetime imaging, FLI)을 얻었다(스캔 시간: 1초~5분, Ex/Em: 465 nm/720 nm, 노출 시간: 1~2초, f/stop: 2, binning: 8, field of view: 21.8). 마우스는 특정 병원체가 없는 6주령 암컷 Balb/c 누드 마우스(SLC, Inc., Shizuoka, Japan)를 사용하였다. LIVINGIMAGE v 2.12 (Perkin Elmer) 및 IGOR Image Analysis FX (Wave Metrics, Lake Oswego, OR, USA) 소프트웨어를 사용하여 회색조 및 형광 색상 이미지를 중첩하였으며, 신호 강도는 총 복사 효율 [p/s]/[μW/cm²] 단위로 표시된다.

그 결과, 도 5에서 볼 수 있듯이 주입 후 1분 이내에 감시림프절이 시각화되었으며, 이미지 수집 동안 형광신호가 지속됨을 알 수 있다.

이미지 획득 후 감시림프절을 포함한 장기를 절제하고 IVIS 스펙트럼 CT (PerkinElmer)를 사용하여 영상화하였다. 그 결과(도 6), in vivo 형광 이미징 결과와 동일하게 감시림프절에서 강한 형광 신호를 나타내었다. 반면, 대조군 림프절에서는 약한 형광 신호를 나타내었다.

또한, 사멸 후 감시림프절과 대조군 림프절을 제거하고 -80℃에서 동결시킨 후 Tissue Tek® O.C.T. 화합물(Sakura Finetek, Torrance, CA, USA)에 포매하여 림프절의 동결 절편(30 ㎛)을 준비한 뒤 100-W 수은 증기 램프와 Peltier 냉각 CCD 카메라(DP71, Olympus)가 장착된 직립형 epifluorescence microscope (IX-71 Provis, Olympus, Rungis, France)를 이용하여 형광을 관찰하였다. 그 결과, 도 7에서 보는 바와 같이, 감시림프절에서는 본 발명 화합물의 국소화(localization)를 나타낸 반면, 대조군 림프절에서는 그렇지 않은 것을 확인할 수 있다.

상기 결과로부터 본 발명 화합물이 림프절 이미징 프로브에 적합함을 알 수 있다.

이상의 설명은 본 발명을 예시적으로 설명한 것에 불과한 것으로, 본 발명에 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가지는 자라면 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 다양한 변형이 가능할 것이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 실시예들은 본 발명을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시예에 의하여 본 발명의 사상과 범위가 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 보호범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 모든 기술은 본 발명의 권리범위에 포함하는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (10)

1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물
   화학식 1
   

   

   
   {상기 화학식 1에서,
   1) R¹은 C₁~C₂₀의 알킬기; C₂~C₂₀의 알켄일기; 또는 C₇~C₂₀의 아릴알킬기;이며,
   2) R²는 치환 또는 비치환된 C₁~C₂₀의 알킬기; 치환 또는 비치환된 C₂~C₂₀의 알켄일기; 치환 또는 비치환된 C₆~C₂₀의 아릴기; 및 치환 또는 비치환된 C₂~C₂₀의 헤테로고리기;로 이루어진 군에서 선택되고,
   3) X^-는 무기산 이온, 유기산 이온 또는 할라이드이며,
   4) 여기서, 상기 알킬기, 알켄일기, 아릴알킬기, 아릴기 및 헤테로고리기는 중수소; 할로겐; C₁~C₁₀의 알킬기; C₁~C₁₀의 알콕시기; C₆~C₂₀의 아릴기; 및 -NR'R";으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 더욱 치환될 수 있고,
   5) 상기 R' 및 R"은 서로 독립적으로 C₁~C₁₀의 알킬기; 페닐기; 및 할로겐화된 페닐기;로 이루어진 군에서 선택된다.}
   
2. 제1항에 있어서, 상기 R¹은 C₁~C₂₀의 알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물
   
3. 제1항에 있어서, 상기 R²는 치환 또는 비치환된 페닐기인 것을 특징으로 하는 화합물
   
4. 제1항에 있어서, 상기 R²는 C₁~C₂₀의 알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물
   
5. 제1항에 있어서, 상기 R²는 치환 또는 비치환된 C₂~C₂₀의 헤테로고리기인 것을 특징으로 하는 화합물
   
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조영제 조성물
   
7. 제6항에 있어서, 상기 조성물은 근적외선 영역의 빛을 흡수하고, 형광을 방출하는 것을 특징으로 하는 조영제 조성물
   
8. 제6항에 있어서, 상기 조영제 조성물은 감시림프절(sentinel lymph node, SLN) 탐색용인 것을 특징으로 하는 조영제 조성물
   
9. 제6항에 있어서, 상기 조영제 조성물은 암 또는 암 전이 진단에 사용되는 것을 특징으로 하는 조영제 조성물
   
   
   
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