KR102624366B1 - 폐암의 병리학적 병기 예측을 위한 정보 제공 방법 및 폐암 병기 예측 장치 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 폐포 내 종양 전파 거리를 측정하고 이로부터 등급을 평가함으로써 폐암의 병리학적 병기를 예측하기 위한 정보 제공 방법 및 폐암 병기 예측 장치에 관한 것으로, 종래 단순히 종양 크기만으로 병기를 예측 및 결정하는 방법에서 더 나아가, 본 명세서에서 새롭게 정의된 폐포 내 종양 전파 거리를 측정하고 이의 등급을 평가함으로써 폐암 1A기와 1B기의 병기 예측을 보다 명확하게 할 수 있어 치료방법 선택을 용이하게 하고, 폐암 환자에 대한 예후를 보다 정확하게 예측할 수 있는 우수한 효과가 있다.
Description
본 명세서에는 폐포 내 종양 전파 거리를 측정하고 이로부터 등급을 평가함으로써 폐암의 병리학적 병기를 예측하기 위한 정보 제공 방법 및 폐암 병기 예측 장치가 개시된다.
두 개의 독립적인 코호트 연구에 기초한 2015년 세계 보건기구(WHO) 분류에서 폐 선암종(ADC)에 대해 공적(air space)을 통한 확산(폐포 내 종양 전파)(spread through air spaces, STAS)의 개념이 도입되었다(Warth A, Muley T, Kossakowski CA, et al: Prognostic Impact of Intra-alveolar Tumor Spread in Pulmonary Adenocarcinoma. Am J Surg Pathol 39:793-801, 2015; Kadota K, Nitadori J, Sima CS, et al: Tumor Spread through Air Spaces is an Important Pattern of Invasion and Impacts the Frequency and Location of Recurrences after Limited Resection for Small Stage I Lung Adenocarcinomas. J Thorac Oncol 10:806-14, 2015). 2015 WHO 분류에 따르면, STAS는 주 종양의 가장자리를 넘어 공기 중으로 퍼지는 미세유두(micropapillary) 클러스터, 고형 네스트, 또는 단일 세포로 정의되며 이는 ADC의 또 다른 침입 패턴으로 확립되었다.
STAS의 개념이 2015년에 도입된 후, STAS의 중요성을 검증하기 위한 많은 연구가 있었다. 몇몇 연구는 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma, SqCC)(Kadota K, Kushida Y, Katsuki N, et al: Tumor Spread Through Air Spaces Is an Independent Predictor of Recurrence-free Survival in Patients With Resected Lung Squamous Cell Carcinoma. 41:1077-1086, 2017; Lu S, Tan KS, Kadota K, et al: Spread through Air Spaces (STAS) Is an Independent Predictor of Recurrence and Lung Cancer-Specific Death in Squamous Cell Carcinoma. J Thorac Oncol 12:223-234, 2017; Yanagawa N, Shiono S, Endo M, et al: Tumor spread through air spaces is a useful predictor of recurrence and prognosis in stage I lung squamous cell carcinoma, but not in stage II and III. Lung Cancer 120:14-21, 2018) 및 신경내분비 종양(neuroendocrine tumors, NETs)( Aly RG, Rekhtman N, Li X, et al: Spread Through Air Spaces (STAS) Is Prognostic in Atypical Carcinoid, Large Cell Neuroendocrine Carcinoma, and Small Cell Carcinoma of the Lung. J Thorac Oncol 14:1583-1593, 2019; Altinay S, Metovic J, Massa F, et al: Spread through air spaces (STAS) is a predictor of poor outcome in atypical carcinoids of the lung. Virchows Arch 475:325-334, 2019; Toyokawa G, Yamada Y, Tagawa T, et al: High Frequency of Spread Through Air Spaces in Resected Small Cell Lung Cancer. Anticancer Res 38:1821-1825, 2018)에 초점을 맞추었지만, 대부분의 연구는 폐 선암종(ADC)에 초점을 두었다. 최근 메타-분석 결과 종양 STAS는 수술적으로 절제된 비소 세포 폐암(non-small cell lung cancers, NSCLCs) 환자에게 잠재적으로 중요한 예후 예측 인자인 것이 밝혀졌다(Chen D, Mao Y, Wen J, et al: Tumor Spread Through Air Spaces in Non-Small Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis. Ann Thorac Surg 108:945-954, 2019; Wang S, Hao J, Qian C, et al: Tumor Spread Through Air Spaces Is a Survival Predictor in Non-Small-Cell Lung Cancer. Clin Lung Cancer 20:e584-e591, 2019; Liu H, Yin Q, Yang G, et al: Prognostic Impact of Tumor Spread Through Air Spaces in Non-small Cell Lung Cancers: a Meta-Analysis Including 3564 Patients. Pathol Oncol Res 25:1303-1310, 2019). 그러나, STAS가 어떤 경우에 생체 내 효과인지 또는 잠재적으로 아티팩트(artifact)인지 여부(Blaauwgeers H, Flieder D, Warth A, et al: A Prospective Study of Loose Tissue Fragments in Non-Small Cell Lung Cancer Resection Specimens: An Alternative View to "Spread Through Air Spaces". 41:1226-1230, 2017; Blaauwgeers H, Russell PA, Jones KD, et al: Pulmonary loose tumor tissue fragments and spread through air spaces (STAS): Invasive pattern or artifact? A critical review. Lung Cancer 123:107-111, 2018)와 그 중요성이 제한 절제술 사례에서만 적용되는지 여부는 여전히 논란의 여지가 있다. Kadota et al.은 STAS가 제한 절제술을 받은 소규모 선암종에서 유의한 위험 요인이지만 폐엽 절제술(lobectomy)을 받은 환자에서는 그렇지 않았다고 보고하였다(Kadota K, Nitadori J, Sima CS, et al: Tumor Spread through Air Spaces is an Important Pattern of Invasion and Impacts the Frequency and Location of Recurrences after Limited Resection for Small Stage I Lung Adenocarcinomas. J Thorac Oncol 10:806-14, 2015)고, Shiono et al. 및 Masai et al.은 관련 결과를 보고하였다(Shiono S, Endo M, Suzuki K, et al: Spread Through Air Spaces Is a Prognostic Factor in Sublobar Resection of Non-Small Cell Lung Cancer. Ann Thorac Surg 106:354-360, 2018; Masai K, Sakurai H, Sukeda A, et al: Prognostic Impact of Margin Distance and Tumor Spread Through Air Spaces in Limited Resection for Primary Lung Cancer. J Thorac Oncol 12:1788-1797, 2017). 또한, Eguchi et al.은 폐엽 절제술은 STAS-양성 T1 폐 ADC 환자에서 하엽(sublobar) 절제술보다 더 좋은 결과를 보이는 것과 관련이 있다고 보고하였다(Eguchi T, Kameda K, Lu S, et al: Lobectomy Is Associated with Better Outcomes than Sublobar Resection in Spread through Air Spaces (STAS)-Positive T1 Lung Adenocarcinoma: A Propensity Score-Matched Analysis. J Thorac Oncol 14:87-98, 2019). 그러나, 대부분의 연구는 수술 범위에 따라 분류되지 않았으므로, 수술 범위에 따른 STAS의 중요성을 검증할 필요가 있다. 구체적으로, 수술 범위에 따라 폐포 내 종양 전파(STAS)의 중요성을 평가한 여러 연구에 따르면 폐포 내 종양 전파(STAS)는 제한 절제술이 처치된 소규모 선암종에서의 재발 위험 요인이었으나 폐엽 절제술을 받은 환자에서는 그렇지 않았다(Kadota K, Nitadori J, Sima CS, et al: Tumor Spread through Air Spaces is an Important Pattern of Invasion and Impacts the Frequency and Location of Recurrences after Limited Resection for Small Stage I Lung Adenocarcinomas. J Thorac Oncol 10:806-14, 2015; Shiono S, Endo M, Suzuki K, et al: Spread Through Air Spaces Is a Prognostic Factor in Sublobar Resection of Non-Small Cell Lung Cancer. Ann Thorac Surg 106:354-360, 2018; Masai K, Sakurai H, Sukeda A, et al: Prognostic Impact of Margin Distance and Tumor Spread Through Air Spaces in Limited Resection for Primary Lung Cancer. J Thorac Oncol 12:1788-1797, 2017). 이와 대조적으로, 여러 연구에서 폐엽 절제술을 받은 환자에서 폐포 내 종양 전파(STAS)의 부정적인 영향이 입증되기도 하였다(Warth A, Muley T, Kossakowski CA, et al: Prognostic Impact of Intra-alveolar Tumor Spread in Pulmonary Adenocarcinoma. Am J Surg Pathol 39:793-801, 2015; Dai C, Xie H, Su H, et al: Tumor Spread through Air Spaces Affects the Recurrence and Overall Survival in Patients with Lung Adenocarcinoma >2 to 3 cm. J Thorac Oncol 12:1052-1060, 2017; Shiono S, Yanagawa N: Spread through air spaces is a predictive factor of recurrence and a prognostic factor in stage I lung adenocarcinoma. Interact Cardiovasc Thorac Surg 23:567-72, 2016). 폐포 내 종양 전파(STAS)가 심지어 제한 절제술을 받은 환자를 배제한 이후에도, 재발에 대한 독립적인 위험 요인임을 밝힌 연구도 있다(Shiono S, Yanagawa N: Spread through air spaces is a predictive factor of recurrence and a prognostic factor in stage I lung adenocarcinoma. Interact Cardiovasc Thorac Surg 23:567-72, 2016). 이 결과에 따르면, STAS의 중요성은 제한 절제술 군에서 근치 절제술 군까지 확장될 수 있다.
정량화 측면에서, 종양 가장자리로부터의 거리(Warth A, Muley T, Kossakowski CA, et al: Prognostic Impact of Intra-alveolar Tumor Spread in Pulmonary Adenocarcinoma. Am J Surg Pathol 39:793-801, 2015; Kadota K, Kushida Y, Katsuki N, et al: Tumor Spread Through Air Spaces Is an Independent Predictor of Recurrence-free Survival in Patients With Resected Lung Squamous Cell Carcinoma. 41:1077-1086, 2017) 또는 종양 클러스터(군집)의 수(Toyokawa G, Yamada Y, Tagawa T, et al: Significance of Spread Through Air Spaces in Resected Pathological Stage I Lung Adenocarcinoma. Ann Thorac Surg 105:1655-1663, 2018; Uruga H, Fujii T, Fujimori S, et al: Semiquantitative Assessment of Tumor Spread through Air Spaces (STAS) in Early-Stage Lung Adenocarcinomas. J Thorac Oncol 12:1046-1051, 2017)에 따른 STAS 등급을 매기려는 여러 시도가 있었다. Uruga et al.은 STAS가 높을수록 무재발 생존률(recurrence free survival, RFS)이 더 나빠질 것으로 예측했지만(Uruga H, Fujii T, Fujimori S, et al: Semiquantitative Assessment of Tumor Spread through Air Spaces (STAS) in Early-Stage Lung Adenocarcinomas. J Thorac Oncol 12:1046-1051, 2017), 표준 방법이나 STAS 등급의 중요성이 아직 확립되지 않았다. 따라서, 양적 효과 및 주 종양으로부터의 STAS의 거리 및 수술 과정의 역할에 대한 추가 연구가 필요하다.
2008년부터, 본 발명자들은 절제된 폐암 검체에서 이러한 현상에 주의를 기울이고 "폐포 내 전파(aerogenous spread)"라는 용어로 전향적으로 데이터를 수집하여, 2011년부터 2 단계 시스템으로 종양 경계면의 가장자리로부터의 거리에 따라 등급을 매겼다. 본 발명자들은 확립된 전향적으로 수집된 데이터베이스에 접근하고 수술적으로 절제된 폐암에서 STAS 등급과 임상병리학적 특징 사이의 연관성을 예의 연구하였다.
본 발명자들은 2000 건의 수술적으로 절제된 폐암에서의 전향적으로 기술된 폐포 내 종양 전파(STAS) 등급과 임상병리학적 특징 사이의 연관성을 조사하였다.
일 측면에서, 본 발명의 목적은 폐암 환자로부터 분리된 폐 검체로부터 폐포 내 종양 전파 거리를 측정하고 이로부터 폐포 내 종양 전파 등급을 평가하여 폐암의 병리학적 병기를 예측하기 위한 정보 제공 방법 및 폐암 병기 예측 장치, 및 해당 방법을 수행하는 컴퓨터 프로그램을 제공하는 것이다.
다른 측면에서, 본 발명의 목적은, 폐암 환자로부터 분리된 폐 검체로부터 폐포 내 종양 전파 거리를 측정하고 이로부터 폐포 내 종양 전파 등급을 평가하여 폐암 환자의 예후를 예측하기 위한 정보 제공 방법 및 폐암 예후 예측 장치, 및 해당 방법을 수행하는 컴퓨터 프로그램을 제공하는 것이다.
일 측면에서, 본 발명은, 폐암 환자로부터 분리된 폐 검체로부터 폐포 내 종양 전파 거리를 측정하는 단계; 상기 측정된 폐포 내 종양 전파 거리로부터 폐포 내 종양 전파 등급을 평가하는 단계; 및 상기 평가된 등급으로부터 폐암의 병기를 예측하는 단계를 포함하는 폐암 병기 예측을 위한 정보 제공 방법을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은, 폐암 환자로부터 분리된 폐 검체로부터 폐포 내 종양 전파 거리를 측정하는 측정부; 상기 측정된 폐포 내 종양 전파 거리로부터 폐포 내 종양 전파 등급을 평가하는 평가부; 및 상기 평가된 등급으로부터 폐암의 병기를 예측하는 병기 예측부;를 포함하는 폐암 병기 예측 장치를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 폐암 환자로부터 분리된 폐 검체로부터 폐포 내 종양 전파 거리를 측정하는 단계; 상기 측정된 폐포 내 종양 전파 거리로부터 폐포 내 종양 전파 등급을 평가하는 단계; 및 상기 평가된 폐포 내 종양 전파 등급으로부터 폐암에 대한 예후를 예측하는 예후 예측 단계를 포함하는 폐암에 대한 예후 예측을 위한 정보 제공 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 시스템에 의해 수행되는 것으로서, 폐암 환자로부터 분리된 폐 검체로부터 폐포 내 종양 전파 거리를 측정하는 측정부; 상기 측정된 폐포 내 종양 전파 거리로부터 폐포 내 종양 전파 등급을 평가하는 평가부; 및 상기 평가된 폐포 내 종양 전파 등급으로부터 폐암에 대한 예후를 예측하는 예후 예측부;를 포함하는 폐암에 대한 예후 예측 장치를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 하드웨어와 결합되고 상기 폐암 병기 예측을위한 정보 제공 방법 또는 폐암에 대한 예후를 예측하기 위한 정보 제공 방법을 실행하도록 구현되어 컴퓨터로 판독 가능한 매체에 저장된 컴퓨터 프로그램을 제공한다.
본 발명의 일 측면에 따른, 폐암 병기 예측을 위한 정보 제공 방법 또는 폐암에 대한 예후를 예측하기 위한 정보 제공 방법은 종래 단순히 종양 크기만으로 병기를 예측 및 결정하는 방법에서 더 나아가, 본 명세서에서 새롭게 정의된 결정 인자 즉, 폐포 내 종양 전파 거리를 측정하고 이의 등급을 평가함으로써, 폐암 1A기와 1B기의 병기 예측을 보다 명확하게 할 수 있어 치료방법 선택을 용이하게 하고, 폐암 환자에 대한 예후를 보다 정확하게 예측할 수 있는 우수한 효과가 있다. 폐암의 병기는 TNM 종합으로 이루어지는데, 본 발명의 일 측면에 따른 STAS는 T 병기를 T1에서 T2a로 업그레이드할 수 있다. 구체적으로, 종양 크기가 3cm 이하인 경우에는 T1로, 종양 크기가 3cm 초과 4cm 이하이거나 장측 흉막 침윤(visceral pleural invasion)이 있으면 T2a로 병기를 예측하는데, 본 발명의 일 측면에 따른 폐포 내 종양 전파 거리(STAS)의 등급이 2 등급인 경우, 장측 흉막 침윤 과 같이, 종양 크기가 3cm 이하이더라도 T2a로 T 병기를 업그레이드할 수 있는 요인이다. 또한, 폐암 1B 기의 환자중 고위험군(혈관침범, 종양의 크기 4 cm 이상)의 경우 수술후 추가적 항암치료 대상군으로 전미 포괄적 암 센터 네트워크(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)에서 권고하고 있는데 더 많은 다수의 환자를 대상으로 폐암 1B기에서 STAS 2 등급의 위험도를 분석한다면, 추가적 항암대상의 지표로 활용할 가능성이 있다. 이에 따라 보다 기존 보다 신뢰도가 높은 새로운 치료 가이드라인을 제공할 수 있다.
도 1a는 본 발명의 일 측면에 따른 폐포 내 종양 전파(STAS)를 나타낸 도이다. 도 1a의 화살표는 폐포 내 종양 전파(STAS)를 가리킨다.
도 1b는 본 발명의 일 측면에 따른 폐포 내 종양 전파의 등급(Gr I, Gr II) 기준을 나타낸 도로서, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 도 1c의 Gr I area 내에 종양이 존재하면 1 등급, Gr II area 내에 종양이 존재하면 2 등급이다.
도 1c는 본 발명의 일 측면에 따른 조직학적 검사에서 STAS 등급의 정의 및 전형적인 사례를 나타낸 도이다. 구체적으로, 도 1c의 (A)는 본 발명의 일 측면에 따른 STAS 등급의 정의인, 주요 종양 경계면으로부터, 점선 내부에, x10 대물렌즈의 1 필드 내 (2500 μm 직경: 붉은색 원)에 존재하는 종양 군집이 존재하면 1 등급, 1 등급 영역 너머에 종양 군집이 존재하면 2 등급인, 것을 나타내는 도로서(x15 배율), 도 1c의 (A)의 사례는 2 등급이다 (검은 화살표; x400 배율). 또한, 도 1c의 (B)는 본 발명의 일 측면에 따른 소세포 암종에서의 STAS의 전형적인 사례를 나타난 도이다 (x50 배율)(흰색 화살표; x400 배율).
도 1d는 본 발명의 일 측면에 따른 절제된 폐 종양 검체의 병리학적 검사를 나타낸 도이다. 본 발명의 일 측면에서, 종양의 가장 큰 치수의 단면 및 주변의 비-종양 폐 실질 조직(parenchyma)을 포함하는 전체 슬라이스가 조직 구조적 맵핑(mapping)을 위해 완전히 매립된다.
도 2는 조직학적 서브타입에 따른, 본 발명의 일 측면에 따른 폐포 내 종양 전파(STAS) 거리의 유병율 및 등급을 나타낸 도이다.
도 3a 내지 3c는 폐 선암종(ADC)의 환자에서 존재하는 본 발명의 일 측면에 따른 폐포 내 종양 전파(STAS)를 촬영한 사진으로, 도 3a는 단일세포, 도 3b는 미세유두(micropapillary), 도 3c는 고형 덩어리(solid nest)를 나타낸다.
도 4는 우세한 성장 패턴(predominant growth pattern)의 종류에 따른, 본 발명의 일 측면에 따른 폐포 내 종양 전파(STAS)의 유병률 및 등급을 나타낸 도이다.
도 5는 편평 세포 암종(SqCC)의 환자에서 존재하는 본 발명의 일 측면에 따른 폐포 내 종양 전파(STAS)를 촬영한 사진이다.
도 6a 및 6b는 신경내분비 종양(NETs)의 환자에서 존재하는 본 발명의 일 측면에 따른 폐포 내 종양 전파(STAS)를 촬영한 사진으로, 도 6a는 소세포 폐암종(SCLC), 도 6b는 대세초 신경내분비 암종(LCNEC)의 환자에서 각각 촬영한 사진이다.
도 7a 및 7b는 본 발명의 일 측면에 따른 폐암 환자의 전체 코호트에서의 본 발명의 일 측면에 따른 STAS 등급에 의해 계층화된 전체 생존기간(overall survival, OS)(도 7a) 및 무재발 생존률(recurrence free survival, RFS)(도 7b) 를 나타낸 도이다.
도 8은 1A 기인 비점액성 폐 선암종(ADC)에서 본 발명의 일 측면에 따른 STAS 등급에 의해 계층화된 무재발 생존률(recurrence free survival, RFS) 을 나타낸 도이다.
도 9a 내지 9d는 1A 기인 비점액성 폐 선암종(ADC)에서 수술 범위에 따라 본 발명의 일 측면에 따른 STAS 등급에 의해 계층화된 무재발 생존률(recurrence free survival, RFS) 및 전체 생존기간(overall survival, OS)을 나타낸 도이다. 구체적으로, 도 9a는 근치 절제술 군에서의 본 발명의 일 측면에 따른 STAS 등급에 따른 RFS를, 도 9b는 근치 절제술 군에서의 본 발명의 일 측면에 따른 STAS 등급에 따른 OS를, 도 9c는 제한 절제술 군에서의 본 발명의 일 측면에 따른 STAS 등급에 따른 RFS를, 도 9d는 제한 절제술 군에서의 본 발명의 일 측면에 따른 STAS 등급에 따른 OS를 나타낸 도이다.
도 10은 1기인 비점액성 폐 선암종(ADC)에서 본 발명의 일 측면의 STAS 등급에 따른 무재발 생존률(RFS)를 나타낸 도이다. 구체적으로, 도 10은 STAS가 0 등급인 1A 기의 RFS (StageIA/STAS-0), STAS가 1 등급인 1A기의 RFS (StageIA/STAS-Gr I), STAS가 2 등급인 1A기의 RFS (StageIA/STAS-Gr II), 및 1B기의 RFS (StageIB)를 보여주며, STAS가 2 등급인 1A기의 케이스는 1B기와 RFS 비율이 유사한 것으로 나타났다.
도 1b는 본 발명의 일 측면에 따른 폐포 내 종양 전파의 등급(Gr I, Gr II) 기준을 나타낸 도로서, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 도 1c의 Gr I area 내에 종양이 존재하면 1 등급, Gr II area 내에 종양이 존재하면 2 등급이다.
도 1c는 본 발명의 일 측면에 따른 조직학적 검사에서 STAS 등급의 정의 및 전형적인 사례를 나타낸 도이다. 구체적으로, 도 1c의 (A)는 본 발명의 일 측면에 따른 STAS 등급의 정의인, 주요 종양 경계면으로부터, 점선 내부에, x10 대물렌즈의 1 필드 내 (2500 μm 직경: 붉은색 원)에 존재하는 종양 군집이 존재하면 1 등급, 1 등급 영역 너머에 종양 군집이 존재하면 2 등급인, 것을 나타내는 도로서(x15 배율), 도 1c의 (A)의 사례는 2 등급이다 (검은 화살표; x400 배율). 또한, 도 1c의 (B)는 본 발명의 일 측면에 따른 소세포 암종에서의 STAS의 전형적인 사례를 나타난 도이다 (x50 배율)(흰색 화살표; x400 배율).
도 1d는 본 발명의 일 측면에 따른 절제된 폐 종양 검체의 병리학적 검사를 나타낸 도이다. 본 발명의 일 측면에서, 종양의 가장 큰 치수의 단면 및 주변의 비-종양 폐 실질 조직(parenchyma)을 포함하는 전체 슬라이스가 조직 구조적 맵핑(mapping)을 위해 완전히 매립된다.
도 2는 조직학적 서브타입에 따른, 본 발명의 일 측면에 따른 폐포 내 종양 전파(STAS) 거리의 유병율 및 등급을 나타낸 도이다.
도 3a 내지 3c는 폐 선암종(ADC)의 환자에서 존재하는 본 발명의 일 측면에 따른 폐포 내 종양 전파(STAS)를 촬영한 사진으로, 도 3a는 단일세포, 도 3b는 미세유두(micropapillary), 도 3c는 고형 덩어리(solid nest)를 나타낸다.
도 4는 우세한 성장 패턴(predominant growth pattern)의 종류에 따른, 본 발명의 일 측면에 따른 폐포 내 종양 전파(STAS)의 유병률 및 등급을 나타낸 도이다.
도 5는 편평 세포 암종(SqCC)의 환자에서 존재하는 본 발명의 일 측면에 따른 폐포 내 종양 전파(STAS)를 촬영한 사진이다.
도 6a 및 6b는 신경내분비 종양(NETs)의 환자에서 존재하는 본 발명의 일 측면에 따른 폐포 내 종양 전파(STAS)를 촬영한 사진으로, 도 6a는 소세포 폐암종(SCLC), 도 6b는 대세초 신경내분비 암종(LCNEC)의 환자에서 각각 촬영한 사진이다.
도 7a 및 7b는 본 발명의 일 측면에 따른 폐암 환자의 전체 코호트에서의 본 발명의 일 측면에 따른 STAS 등급에 의해 계층화된 전체 생존기간(overall survival, OS)(도 7a) 및 무재발 생존률(recurrence free survival, RFS)(도 7b) 를 나타낸 도이다.
도 8은 1A 기인 비점액성 폐 선암종(ADC)에서 본 발명의 일 측면에 따른 STAS 등급에 의해 계층화된 무재발 생존률(recurrence free survival, RFS) 을 나타낸 도이다.
도 9a 내지 9d는 1A 기인 비점액성 폐 선암종(ADC)에서 수술 범위에 따라 본 발명의 일 측면에 따른 STAS 등급에 의해 계층화된 무재발 생존률(recurrence free survival, RFS) 및 전체 생존기간(overall survival, OS)을 나타낸 도이다. 구체적으로, 도 9a는 근치 절제술 군에서의 본 발명의 일 측면에 따른 STAS 등급에 따른 RFS를, 도 9b는 근치 절제술 군에서의 본 발명의 일 측면에 따른 STAS 등급에 따른 OS를, 도 9c는 제한 절제술 군에서의 본 발명의 일 측면에 따른 STAS 등급에 따른 RFS를, 도 9d는 제한 절제술 군에서의 본 발명의 일 측면에 따른 STAS 등급에 따른 OS를 나타낸 도이다.
도 10은 1기인 비점액성 폐 선암종(ADC)에서 본 발명의 일 측면의 STAS 등급에 따른 무재발 생존률(RFS)를 나타낸 도이다. 구체적으로, 도 10은 STAS가 0 등급인 1A 기의 RFS (StageIA/STAS-0), STAS가 1 등급인 1A기의 RFS (StageIA/STAS-Gr I), STAS가 2 등급인 1A기의 RFS (StageIA/STAS-Gr II), 및 1B기의 RFS (StageIB)를 보여주며, STAS가 2 등급인 1A기의 케이스는 1B기와 RFS 비율이 유사한 것으로 나타났다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 일 측면에서, "부", "모듈", "장치", "시스템" 등의 용어는 하드웨어뿐만 아니라 해당 하드웨어에 의하여 구동되는 소프트웨어의 조합을 지칭할 수 있다. 예컨대, 하드웨어는 CPU 또는 다른 프로세서(processor)를 포함하는 데이터 처리 기기일 수 있다. 또한, 하드웨어에 의해 구동되는 소프트웨어는 실행중인 프로세스, 객체(object), 실행파일(executable), 실행 스레드(thread of execution), 계산 프로그램(program) 등의 프로그램일 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, "폐포 내 종양 전파(aerogenous spread, spread through air spaces, STAS)"는 종양, 구체적으로 폐 종양의 공기 중 공간(공적)(air space)을 통한 확산을 의미하며, 보다 구체적으로 폐 종양의 폐포 내 확산을 의미하며, 보다 더 구체적으로 거리에 상관 없이 종양 경계면으로부터 떨어져 공기 중 공간 내에 존재하는 종양 군집을 모두 통칭한다. 본 발명의 일 측면에서 전파(spread)는 확산(diffusion)과 동일한 의미로 서로 교환되어 사용될 수 있다. 종래, 폐포 내 종양 전파(STAS)가 생체 내 효과인지 또는 나이프로 종양을 절단함으로써 유도된 아티팩트인지는 여전히 논란의 여지가 있으나(Thunnissen E, Blaauwgeers HJLG, Cuba EMVd, et al: Ex Vivo Artifacts and Histopathologic Pitfalls in the Lung. 140:212-220, 2016), 폐포 내 종양 전파(STAS)가 외과적 절제술 후에 생체 외에서 유발된 아티팩트일 뿐이라면, 림프혈관 침윤과 같은 다른 요인과 무관하게 STAS와 예후 및 재발간의 유의한 연관성을 설명하는 것은 어렵다. 또한, 비디오-지원 흉부 외과(Video-assisted thoracic surgery, VATS) 폐엽 절제술과 같은 절차에서, 크기가 다른 종양을 포함하는 전체 엽(lobe)이 단단한 흉벽의 작은 구멍을 통해 압착되어, 종양 주변부에서 종양 세포가 분리될 수 있다는 주장도 존재한다(Warth A: Spread through air spaces (STAS): a comprehensive update. Transl Lung Cancer Res 6:501-507, 2017). 그러나, 본 발명의 일 실시예에 따르면, VATS 접근은 폐포 내 종양 전파(STAS)의 존재와 관련이 없었다. 이러한 결과는 VATS 과정 중에 폐포 내 종양 전파(STAS)가 형성되지 않을 수 있음을 시사할 수 있으며, 상기 폐포 내 종양 전파가 폐암의 병기를 예측하거나, 예후를 예측하기 위한 독립적인 요인임을 시사한다.
본 발명의 일 측면에서, "병기(stage)"는 암의 진행된 정도 또는 단계를 의미하며, 병기 설정방법은 수술 전 임상적인 검사로만 이루어지는 임상적 병기(clinical staging), 수술 후 병리학적 소견을 고려한 병리학적 병기(pathologic staging), 재발 후 재치료를 결정하는데 쓰이는 재치료 병기(retreatment staging), 사망 후 부검을 통한 병기인 부검 병기(autopsy staging) 등이 있고, 본 발명의 일 측면에서 병기는 구체적으로 병리학적 병기일 수 있고, 보다 구체적으로 폐암의 병리학적 병기일 수 있으며, 보다 더 구체적으로 폐암의 병리학적 병기 중 T 병기일 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, "등급"은 "Gr"로도 기재될 수 있고, 1 등급은 I 등급 또는 Gr I로, 2 등급은 II 등급 또는 Gr II로도 기재될 수 있다.
본 발명의 일 측면은, 폐암 환자로부터 분리된 폐 검체로부터 폐포 내 종양 전파 거리를 측정하는 단계; 상기 측정된 폐포 내 종양 전파 거리로부터 폐포 내 종양 전파 등급을 평가하는 단계; 및 상기 평가된 등급으로부터 폐암의 병기를 예측하는 단계;를 포함하는 폐암의 병리학적 병기 예측을 위한 정보 제공 방법을 제공할 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 일 측면은 폐암 환자로부터 분리된 폐 검체로부터 폐포 내 종양 전파 거리를 측정하는 단계; 상기 측정된 폐포 내 종양 전파 거리로부터 폐포 내 종양 전파 등급을 평가하는 단계; 및 상기 폐암 환자가 폐암 1A기인 경우 상기 평가된 폐포 내 종양 전파 등급이 1 등급이면 폐암 1A기이고, 폐포 내 종양 전파 등급이 2 등급이면 폐암 1B기인 것으로 폐암 병기를 예측하는 단계를 포함하는 폐암의 병리학적 병기 예측을 위한 정보 제공 방법을 제공할 수 있다.
폐암의 병기는 TNM 종합으로 이루어지는데, 본 발명의 일 측면에 따른 STAS는 T 병기를 T1에서 T2a로 업그레이드할 수 있다. 구체적으로, 종양 크기가 3cm 이하인 경우에는 T1로, 종양 크기가 3cm 초과 4cm 이하이거나 장측 흉막 침윤(visceral pleural invasion)이 있으면 T2a로 병기를 예측하는데, 본 발명의 일 측면에 따른 폐포 내 종양 전파 거리(STAS)의 등급이 2 등급인 경우, 장측 흉막 침윤 과 같이, 종양 크기가 3cm 이하이더라도 T2a로 T 병기를 업그레이드할 수 있는 요인이다.
본 발명의 일 측면은, 폐암 환자로부터 분리된 폐 검체로부터 폐포 내 종양 전파 거리를 측정하는 단계; 상기 측정된 폐포 내 종양 전파 거리로부터 폐포 내 종양 전파 등급을 평가하는 단계; 및 상기 폐암 환자가 폐암 1기인 경우 상기 평가된 폐포 내 종양 전파 등급이 1 등급이면 폐암 1A기이고, 폐포 내 종양 전파 등급이 2 등급이면 폐암 1B기인 것으로 폐암 병기를 예측하는 단계를 포함하는 폐암의 병리학적 병기 예측을 위한 정보 제공 방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 폐암의 병리학적 병기 예측을 위한 정보 제공 방법은, 폐암 환자로부터 분리된 폐 검체로부터 폐포 내 종양 전파 거리를 측정하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 상기 폐암은 소세포 폐암(small cell lung cancer) 또는 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer)일 수 있고, 구체적으로 폐 선암종(adenocarcinoma, ADC), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma, SqCC), 대세포 암종(large cell carcinoma), 샘평편상피암종(adenosquamous carcinoma), 육종성 암(sarcomatoid carcinoma), 침샘형 암(salivary-gland type tumors) 및 신경내분비 종양(neuroendocrine tumors, NET)으로 이루어진 군으로 선택된 하나 이상일 수 있으며, 보다 구체적으로 폐 선암종(adenocarcinoma)일 수 있으며, 보다 더 구체적으로 비점액성 폐 선암종일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
종래, 절제된 소세포 폐암종(SCLC) 환자에서 폐포 내 종양 전파(STAS)가 자주 관찰되었고 (83.0%), 소세포 폐암종(SCLC)과, 폐 선암종(ADC) 및 편평 세포 암종(SqCC)과 같은 다른 조직학 간의 빈도 차이가, 상피에서 중간엽 전이(EMT) 현상과 같이 생물학적으로 설명될 수 있다고 알려졌다(Toyokawa G, Yamada Y, Tagawa T, et al: High Frequency of Spread Through Air Spaces in Resected Small Cell Lung Cancer. Anticancer Res 38:1821-1825, 2018). 본 발명의 일 실시예에 따르면, 고형, MP-우세 폐 선암종(ADC) 및 소세포 폐암종(SCLC)과 같은, 잘못 분류(poorly differentiated)된 서브타입에서 높은 STAS 발생률도 EMT 현상에 의해 부분적으로 설명될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 상기 폐암 환자는 폐암 진단 전 환자, 폐암 진단 후 폐암 치료를 받기 전 환자 또는 폐암 진단 후 폐암 치료를 받은 환자일 수 있다. 상기 폐암 치료는 항암화학요법, 방사선치료, 종양 절제술, 또는 이들 중 하나 이상을 병용한 치료로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있으며, 구체적으로, 종양 절제술; 또는 항암화학요법 및 방사선치료로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상 및 종양 절제술을 병용한 치료를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 측면에 따른 종양 절제술은 근치(radical) 절제술 또는 제한(limited) 절제술을 포함할 수 있으나, 본 발명의 일 측면에 따른 정보 제공 방법은 종양 절제 또는 수술 범위에 관계없이 적용 가능하다. 본 발명의 일 측면에 따른 근치 절제술은 폐엽 절제술(lobectomy), 양엽 절제술(bilobectomy) 및 폐 절제술(pneumonectomy)로 이루어진 군으로부터 하나 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 일 측면에 따른 제한 절제술은 쐐기 절제술(wedge resection) 및 폐구역 절제술(segmentectomy)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 실시예에 따른 다변량 분석 결과에 의하면, 폐포 내 종양 전파 거리(STAS) 등급은 제한 절제술뿐만 아니라 근치 절제술 군에서도 중요한 예후 요인이었다.
본 발명의 일 측면에 따른 폐암 환자는 흉막/림프혈관 침윤, 위성 결절의 존재, 괴사 및 미세유두(micropapillary)(MP) 패턴으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 병기 결정 요인을 나타낸 폐암 환자를 포함할 수 있다.
종래, STAS의 존재와 흉막/림프혈관 침윤, 위성 결절의 존재, 및 더 높은 병리학적 병기와 같은 공격적인 병리학적 특징의 연관성은 폐포 내 종양 전파(STAS)와 상피에서 중간엽 전이(EMT) 메커니즘 사이의 관계를 암시하였다. 이전 연구에 따르면, STAS는 전이-관련 단백질 1 (Metastasis-associated protein 1, MTA1) 발현 수준이 높은 선암종에서 더 빈번하게 관찰되고(Liu Y, Chen D, Qiu X, et al: Relationship between MTA1 and spread through air space and their joint influence on prognosis of patients with stage I-III lung adenocarcinoma. Lung Cancer 124:211-218, 2018), MTA1은 최근 E-카드헤린 억제를 매개하고 EMT를 유도하는 전이-관련 단백질로 확인되었다(Pakala SB, Singh K, Reddy SD, et al: TGF-beta1 signaling targets metastasis-associated protein 1, a new effector in epithelial cells. Oncogene 30:2230-41, 2011). 또한, 본 발명자의 이전 연구에 따르면, ROS1-재배열된 종양이 ROS1-야생형 폐 종양보다 폐포 내 종양 전파(STAS)의 존재가 더 많고 E-카드헤린 발현이 감소하는데, 이는 연구 시점의 항암 요법(advanced stage) 및 ROS1-재배열 종양의 악화된 무병 생존율을 설명할 수 있으며(Jin Y, Sun PL, Park SY, et al: Frequent aerogenous spread with decreased E-cadherin expression of ROS1-rearranged lung cancer predicts poor disease-free survival. Lung Cancer 89:343-9, 2015), 폐포 내 종양 전파(STAS)와 상피에서 중간엽 전이(EMT) 메커니즘의 연관성을 부분적으로 지지할 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 림프혈관 침윤, 위성 종양 결절 및 MP 패턴의 존재와 폐포 내 종양 전파(STAS)의 강한 상관 관계를 확인하였는바, 상기 폐포 내 종양 전파 거리를 유사한 종양 세포 특징으로 포함시켜 이를 폐암의 병기 예측을 위한 요인으로 활용할 수 있음을 알 수 있었다.
본 발명의 일 측면에 따른 폐 검체는 상기 폐암 환자로부터 분리된 폐의 일부일 수 있고, 구체적으로 폐암 환자로부터 분리된 종양을 포함하는 폐의 일부일 수 있으며, 보다 구체적으로 절제술에 의해 폐암 환자로부터 분리된 검체일 수 있으나, 본 발명의 일 측면에 따른 방법을 이용하여 폐포 내 종양 전파 거리를 측정하고 이를 평가할 수 있는 검체라면 그 종류, 보관 방법 등은 제한되지 않는다.
본 발명의 일 측면에 따른 폐포 내 종양 전파 거리는, 폐암 환자로부터 분리된 폐 검체를 10배율의 대물렌즈로 관찰 시 종양 경계면으로부터 종양 군집까지의 거리 또는 폐암 환자로부터 분리된 폐 검체를 10배율의 대물렌즈로 관찰 시 종양 경계면으로부터 1 필드(field) 이내에 종양 군집이 존재하는지 여부를 의미할 수 있으며, 상기 폐포 내 종양 전파 거리는 폐포 내 종양 전파 정도로도 기재될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 폐암의 병리학적 병기 예측을 위한 정보 제공 방법은 상기 측정된 폐포 내 종양 전파 거리로부터 폐포 내 종양 전파 등급을 평가하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 상기 등급 평가는 상기 측정된 폐포 내 종양 전파 거리가 2500 μm 이하이면 I 등급 또는 1 등급으로 평가하고, 상기 측정된 폐포 내 종양 전파 거리가 2500 μm 초과면 II 등급 또는 2 등급으로 평가하는 것을 포함할 수 있다. 또는, 상기 폐암 환자로부터 분리된 폐 검체를 직경이 2500 μm인 10배율의 대물렌즈로 관찰 시 종양 군집이 종양 경계면으로부터 상기 대물렌즈의 한 필드(field) 내에 존재하면 I 등급 또는 1 등급으로 평가하고, 한 필드 내에 존재하지 않으면 II 등급 또는 2 등급으로 평가하는 것을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 폐암의 병리학적 병기 예측을 위한 정보 제공 방법은, 상기 폐암 환자가 폐암 1기, 구체적으로 폐암 1A기인 경우 상기 평가된 폐포 내 종양 전파 등급이 1 등급이면 폐암 1A기이고, 폐포 내 종양 전파 등급이 2 등급이면 폐암 1B기인 것으로 폐암 병기를 예측하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명의 일 측면에 따른 STAS는 T 병기를 T1에서 T2a로 업그레이드할 수 있다. 구체적으로, 종양 크기가 3cm 이하인 경우에는 T1로, 종양 크기가 3cm 초과 4cm 이하이거나 장측 흉막 침윤(visceral pleural invasion)이 있으면 T2a로 병기를 예측하는데, 본 발명의 일 측면에 따른 폐포 내 종양 전파 거리(STAS)의 등급이 2 등급인 경우, 장측 흉막 침윤과 같이, 종양 크기가 3cm 이하이더라도 T2a로 T 병기를 업그레이드할 수 있는 요인이므로, 그 의미가 크다.
본 발명의 일 측면에 따른 상기 폐암 환자는 폐암 1기 환자일 수 있고, 상기 폐암 1기 환자는 폐암 1A기 환자, 폐암 1B기 환자 및 폐암 1C기 환자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 환자를 포함할 수 있고, 보다 구체적으로, 폐암 T1A기 환자, 폐암 T1B기 환자 및 폐암 T1C기 환자로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 환자를 포함할 수 있으나, 폐암 1기 환자 또는 폐암 T1기 환자라면 제한되지 않는다. 본 발명의 일 실시예에 따르면, 폐암 1A 기의 환자 중 폐포 내 종양 전파(STAS) 등급이 2 등급(STAS-Gr II)인 경우, 폐암의 병기는 1B 기로 업그레이드될 수 있고, 폐포 내 종양 전파(STAS) 등급이 2 등급(Gr II)인 것은 폐 선암종에서 T 요인으로 간주될 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 폐포 내 종양 전파 거리 측정 및 등급 평가 방법은 절제 또는 수술 범위에 관계없이 폐암 병기를 예측할 수 있는 독립적인 예후 요인(factor)일 수 있다. 본 발명자는 구체적으로, 단순히 종양 크기만으로 병기를 결정하는 종래 기술에서 더 나아가, 본 발명의 일 측면에 따른 폐포 내 종양 전파 거리 측정 및 등급 평가 방법에 의해 2 등급으로 평가 받은 폐암 1A기 환자의 무재발 생존률(RFS)이 폐암 1B기 환자의 무재발 생존률과 유사함을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 일 측면에 따른 정보 제공 방법은, 폐암 1기의 환자의 경우 본 발명의 일 측면의 따른 방법으로 평가된 폐포 내 종양 전파 등급이 1 등급이면 폐암 1A기이고, 폐포 내 종양 전파 등급이 2 등급이면 폐암 1B기인 것으로 폐암 병기를 예측하는 단계를 포함할 수 있다. 폐암의 병기는 TNM 종합으로 이루어지는데, 본 발명의 일 측면에 따른 STAS는 T 병기를 T1에서 T2a로 업그레이드할 수 있다. 구체적으로, 종양 크기가 3cm 이하인 경우에는 T1로, 종양 크기가 3cm 초과 4cm 이하이거나 장측 흉막 침윤(visceral pleural invasion)이 있으면 T2a로 병기를 예측하는데, 본 발명의 일 측면에 따른 폐포 내 종양 전파 거리(STAS)의 등급이 2 등급인 경우, 장측 흉막 침윤과 같이, 종양 크기가 3cm 이하이더라도 T2a로 T 병기를 업그레이드할 수 있는 요소이다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 폐포 내 종양 전파(STAS) 등급이 높은 종양일수록 더 공격적인 특징과 더 짧은 무재발 생존률(recurrence free survival, RFS)를 보였다. 또한, 1B 기의 환자보다 1A 기이고 폐포 내 종양 전파(STAS) 등급이 Gr II인 환자에서 유사한 RFS 속도가 관찰되었다. 이를 통해, 폐포 내 종양 전파(STAS) 등급이 GR II인 것이 T 병기를 업그레이드하는 잠재적 요인일 수 있음을 알 수 있었다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따르면, 1A 기 비점액성 폐 선암종 환자에서, 다변량 분석 결과 폐포 내 종양 전파(STAS) 등급이 수술의 범위와 무관하게 무재발 생존률(RFS)에 대한 독립적인 예후 요인인 것으로 밝혀졌다. 이에 근거하여, 폐포 내 종양 전파(STAS) 등급은 치료 결정에 중대한 영향을 미칠 수 있으며 병리학 보고서에 포함되어야 함을 알 수 있었다.
본 발명의 일 측면에 따른 폐암의 병리학적 병기 예측을 위한 정보 제공 방법은, 상기 평가된 폐포 내 종양 전파 등급으로부터 폐암에 대한 예후를 예측하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 일 측면에 따른 폐암의 병리학적 병기 예측을 위한 정보 제공 방법은, 상기 폐암 환자가 폐암 1기인 경우 상기 평가된 폐포 내 종양 전파 등급이 1 등급이면 재발 무위험군이고, 폐포 내 종양 전파 등급이 2 등급이면 재발 위험군인 것으로 폐암에 대한 예후를 예측하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따른 폐포 내 종양 전파 거리 측정 및 등급 평가 방법은 폐암에 대한 예후를 예측할 수 있는 독립적인 요인(factor)일 수 있다. 본 발명자는 구체적으로 본 발명의 일 측면에 따른 폐포 내 종양 전파 거리 측정 및 등급 평가 방법에 의해 2 등급으로 평가 받은 폐암 1A기 환자의 무재발 생존률(RFS)이 폐암 1B기 환자의 무재발 생존률과 유사함을 확인하였다. 따라서, 본 발명의 일 측면에 따른 정보 제공 방법은, 폐암 1기의 환자의 경우 본 발명의 일 측면의 따른 방법으로 평가된 폐포 내 종양 전파 등급이 1 등급이면 재발 무위험군이고, 폐포 내 종양 전파 등급이 2 등급이면 재발 위험군인 것으로 예후를 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 폐암 환자로부터 분리된 폐 검체로부터 폐포 내 종양 전파 거리를 측정하는 측정부; 상기 측정된 폐포 내 종양 전파 거리로부터 폐포 내 종양 전파 등급을 평가하는 평가부; 및 상기 평가된 등급으로부터 폐암의 병기를 예측하는 병기 예측부;를 포함하는 폐암 병기 예측 장치를 제공할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 일 측면은 폐암 환자로부터 분리된 폐 검체로부터 폐포 내 종양 전파 거리를 측정하는 측정부; 상기 측정된 폐포 내 종양 전파 거리로부터 폐포 내 종양 전파 등급을 평가하는 평가부; 및 상기 폐암 환자가 폐암 1A기인 경우 상기 평가된 폐포 내 종양 전파 등급이 1 등급이면 폐암 1A기이고, 폐포 내 종양 전파 등급이 2 등급이면 폐암 1B기인 것으로 폐암 병기를 예측하는 병기 예측부;를 포함하는 폐암 병기 예측 장치를 제공할 수 있다. 상기 폐암 환자, 폐 검체, 폐포 내 종양 전파 거리의 측정, 폐포 내 종양 전파 등급 평가, 폐암의 병기 예측 등에 대한 설명은 상술한 바와 같다.
본 발명의 일 측면에 따른 폐암 병기 예측 장치는 상기 평가된 폐포 내 종양 전파 등급으로부터 폐암에 대한 예후를 예측하는 예후 예측부를 추가로 포함할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 일 측면에 따른 폐암 병기 예측 장치는, 상기 폐암 환자가 폐암 1기인 경우 상기 평가된 폐포 내 종양 전파 등급이 1 등급이면 재발 무위험군이고, 폐포 내 종양 전파 등급이 2 등급이면 재발 위험군인 것으로 폐암에 대한 예후를 결정하는 예후 예측부를 추가로 포함할 수 있다. 상기 예후 예측 등에 대한 설명은 상술한 바와 같다.
또 다른 측면은, 폐암 환자로부터 분리된 폐 검체로부터 폐포 내 종양 전파 거리를 측정하는 단계; 상기 측정된 폐포 내 종양 전파 거리로부터 폐포 내 종양 전파 등급을 평가하는 단계; 및 상기 평가된 폐포 내 종양 전파 등급으로부터 폐암에 대한 예후를 예측하는 단계를 포함하는 폐암에 대한 예후 예측을 위한 정보 제공 방법을 제공할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 일 측면은 폐암 환자로부터 분리된 폐 검체로부터 폐포 내 종양 전파 거리를 측정하는 단계; 상기 측정된 폐포 내 종양 전파 거리로부터 폐포 내 종양 전파 등급을 평가하는 단계; 및 상기 폐암 환자가 폐암 1기인 경우 상기 평가된 폐포 내 종양 전파 등급이 1 등급이면 재발 무위험군이고, 폐포 내 종양 전파 등급이 2 등급이면 재발 위험군인 것으로 폐암에 대한 예후를 예측하는 단계;를 포함하는 폐암에 대한 예후 예측을 위한 정보 제공 방법을 제공할 수 있다. 상기 폐암 환자, 폐 검체, 폐포 내 종양 전파 거리의 측정, 폐포 내 종양 전파 등급 평가, 예후 예측 등에 대한 설명은 상술한 바와 같다.
또 다른 측면은, 폐암 환자로부터 분리된 폐 검체로부터 폐포 내 종양 전파 거리를 측정하는 측정부; 상기 측정된 폐포 내 종양 전파 거리로부터 폐포 내 종양 전파 등급을 평가하는 평가부; 및 상기 평가된 폐포 내 종양 전파 등급으로부터 폐암에 대한 예후를 예측하는 예후 예측부;를 포함하는 폐암 예후 예측 장치를 제공할 수 있다. 구체적으로, 본 발명의 일 측면은 폐암 환자로부터 분리된 폐 검체로부터 폐포 내 종양 전파 거리를 측정하는 측정부; 상기 측정된 폐포 내 종양 전파 거리로부터 폐포 내 종양 전파 등급을 평가하는 평가부; 및 상기 폐암 환자가 폐암 1기인 경우 상기 평가된 폐포 내 종양 전파 등급이 1 등급이면 재발 무위험군이고, 폐포 내 종양 전파 등급이 2 등급이면 재발 위험군인 것으로 폐암에 대한 예후를 예측하는 예후 예측부;를 포함하는 폐암 예후 예측 장치를 제공할 수 있다. 상기 폐암 환자, 폐 검체, 폐포 내 종양 전파 거리의 측정, 폐포 내 종양 전파 등급 평가, 예후 예측 등에 대한 설명은 상술한 바와 같다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 일 측면에 따른, 폐암 병기 예측을 위한 정보 제공 방법 또는 폐암에 대한 예후를 예측하기 위한 정보 제공 방법은 종래 단순히 종양 크기만으로 병기를 예측 및 결정하는 방법에서 더 나아가, 본 명세서에서 새롭게 정의된 결정 인자 즉, 폐포 내 종양 전파 거리를 측정하고 이의 등급을 평가함으로써, 폐암 1A기와 1B기의 병기 예측을 보다 명확하게 할 수 있어 치료방법 선택을 용이하게 하고, 폐암 환자에 대한 예후를 보다 정확하게 예측할 수 있는 우수한 효과가 있다. 이에 따라 보다 기존 보다 신뢰도가 높은 치료 가이드라인을 제공할 수 있다.
예컨대, 폐암에서 1A기 환자가 폐포 내 종양 전파 등급 2등급인 경우 1B기와 같은 불량한 예후를 보일 수 있다. 전술한 바와 같이 폐포 내 종양 전파 등급 2등급은 고위험으로 간주할 수 있고, 이에 따라 1A기의 경우에도 폐포 내 종양 전파 등급 2등급이라면 항암 치료를 해야 하는 것으로 정보 내지 가이드라인을 제공할 수 있다.
이하, 실시예를 들어 본 발명의 구성 및 효과를 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 아래 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위해 예시의 목적으로만 제공된 것일 뿐 본 발명의 범주 및 범위가 그에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1] 환자 코호트 및 폐포 내 종양 전파 거리(Aerogenous spread, 이하 "STAS")의 정의
본 발명의 일 측면에 따른 폐포 내 종양 전파 거리(STAS)와 폐암의 병기와의 상관관계를 확인하기 위해, 하기와 같은 방법을 수행하였다.
[실시예 1-1] 환자 코호트(cohort)
본 연구는 본 발명자의 기관 검토 위원회에 의해 승인을 받았으며 사전 동의가 면제되었다. 본 발명자는 2011년과 2018년 사이에 외과적으로 절제된 폐암에 대한 2524 개의 병리학 보고서를 검토하였다. 다른 악성 종양, 신 보조요법, 다른 외과적 또는 전신 치료 병력 및 다른 질병 진행이 있는 환자는 본 연구 코호트에서 제외되었다. 이러한 기준에 따라 총 2000 건이 확인되었다. STAS 등급을 포함하는 병리학적 특징은 병리학 보고서에서 얻었으며 다른 임상 정보는 의료 기록에서 얻었다. 병리학 단계(병기)는 암에 관한 미국 공동 위원회 (American joint committee on cancer (AJCC)) 준비 매뉴얼 제8판에 따라 재분류되었다.
재발은 임상, 방사선 또는 병리학적 평가에 의해 확인되었고, 국소 및 원거리 재발을 포함하였다. 국소 재발은 (동일한 엽을 포함하고 원 종양(original tumor)의 수술 절제면에서의) 동측엽, 동측 폐문(hilar) 림프절, 또는 동측 종격동(mediastinal) 림프절에서의 종양의 증거로 정의되었다. 원격 재발(distant recurrence)은 반대측 폐, 반대측 종격동, 동측 쇄골상(supraclavicular) 림프절의, 또는 반측흉곽(hemithorax) 외부의 종양의 증거로 정의되었다(Kadota K, Nitadori J, Sima CS, et al: Tumor Spread through Air Spaces is an Important Pattern of Invasion and Impacts the Frequency and Location of Recurrences after Limited Resection for Small Stage I Lung Adenocarcinomas. J Thorac Oncol 10:806-14, 2015).
[실시예 1-2] STAS (Aerogenous spread)(폐포 내 종양 전파) 및 등급 시스템의 정의
본 발명자는 STAS를 주 종양의 가장자리를 넘어서 공기(폐포) 공간 내에 떠다니는 종양 세포로 미세유두(micropapillary, MP), 고형 덩어리(solid nests) 또는 단일 세포(single cells)을 포함하는 것으로 정의하고 숙련된 폐 병리학자(대한민국 경기도 성남시 소재의 분당서울대병원 정진행 교수)에 의해 2008년부터 병리학 보고서에 "Aerogenous spread(폐포 내 종양 전파)"로 보고하였다(도 1a의 화살표). 2011년부터, 종양 경계면의 가장자리로부터의 거리에 따라 STAS를 2 계층 시스템으로, 등급(Gr) I 또는 II로 등급을 매겼다. 종양 군집이 주 종양 경계면으로부터 x10 대물 렌즈(2500 μm 직경)의 한 필드 내에 존재할 때 I 등급으로 매겨지고, 종양 군집이 I 등급 면적을 넘어서 존재하면 II 등급으로 매겨졌으며(도 1b), 그 결과를 도 2에 나타내었다. 이 때 들쭉날쭉한 모서리를 갖는 중점적으로 분포된 종양 군집은 STAS보다는 표본 처리 과정에서 나이프 절단된 종양 절편 또는 모서리로 암시된다. 폐포 벽으로부터 들어올린 세포의 선형 스트립은 아티팩트(artifact)의 존재의 가능성이 예상된다. 또한, 단 몇 개의 분리된 종양 군집이 연속적인 방법으로 퍼지기보다는 멀리서 발견되었을 때, STAS보다는 아티팩트의 가능성이 예상된다.
[실시예 1-3] 통계 분석
카이-제곱 검정 (또는 적절한 경우 Fisher 정확 검정)을 사용하여 STAS 등급과 인상병리학적 파라미터의 연관성의 중요도를 평가하였다. 생존 곡선을 구성하기 위해 Kaplan-Meier 분석을 수행하였고 로그-순위 검정을 사용하여 통계적 유의성을 평가하였다. 다변량 분석은 Cox 비례 위험 회귀 모델링에 의해 수행되었다. 모든 통계적 검정은 양면이고 p-값 <0.05에 대해 통계적 유의성이 허용되었다. 모든 통계 분석은 사회 과학 버전 21 (Social Sciences ver. 21)(IBM Corp., Armonk, NY, USA)에 대한 통계 패키지 (Statistical Package)를 사용하여 수행되었다.
[실시예 2] 임상병리학적 특징
상기 실시예 1-1에서 등록된 2000 명의 환자 중, 1131 명의 환자 (56.6%)가 남성이었고 평균 연령은 65 세 (범위, 13-93세) 였으며, 1067 명의 환자 (53.4%)는 이전에 또는 현재 흡연자였다. 환자의 임상병리학적 특징은 하기 표 1에 나타내었다. 암에 관한 미국 공동 위원회 (American joint committee on cancer (AJCC)) 준비 매뉴얼 제8판에 따른 수술 당시 환자의 병리학 병기는 303 명의 환자 (15.2%)가 1A1, 446 명의 환자 (22.3%)가 1A2, 298 명의 환자 (14.9%)가 1A3, 298 명의 환자 (14.9%)가 1B, 76 명의 환자 (3.8%)가 2A, 261 명의 환자 (13.1%)가 2B, 212 명의 환자 (10.6%)가 3A, 46 명의 환자 (2.3%)가 3B, 57 명의 환자 (2.9%)가 4A 및 3 명의 환자 (0.2%)가 4B였다. 조직학적으로, 1544 명의 환자 (77.2%)가 폐 선암종(ADC)으로, 325 명의 환자 (16.3%)가 편평 세포 암종(SqCC), 57 명의 환자 (16.3)가 신경내분비 종양(NETs)으로 진단되었다.
2000 명의 환자 중, STAS는 829 명 (41.4%)에서 관찰되었고, 471 명 (23.5%)은 STAS 등급이 Gr I, 358 명 (17.9%)은 등급이 Gr II인 STAS를 보였다. STAS의 존재는 흉막 침윤 (p<0.001), 혈관 침윤 (p<0.001), 림프 침윤 (p<0.001), 괴사의 존재 (p<0.001), 위성 결절의 존재 (p<0.001), 3cm 초과의 침윤성 종양 크기 (p<0.001) 및 더 높은 병리학 병기 (p<0.001)와 유의한 관련이 있었다. 성별, 흡연 상태 및 외과적 접근 방법은 STAS와 관련이 없었다. STAS 양성 하위군 분석에서, Gr II 종양은 Gr I 종양보다 이러한 특징을 더 빈번하게 보여주었다.
[표 1]
[실시예 3] 조직학적 서브타입에 따른 STAS의 유병률
상기 실시예 1-1의 환자들의 조직학적 서브타입에 따른 STAS 등급은 하기 표 2 및 도 2와 같다.
| 조직학적 서브타입 | 케이스 수 (%) | Gr I | Gr II |
| 폐 선암종(ADC) | 683(44.2%) | 25.4% | 18.8% |
| 편평 세포 암종(SqCC) | 81(24.9%) | 19.4% | 5.5% |
| 신경내분비 종양(NETs) | 42(73.7%) | 14.0% | 59.6% |
| 기타 | 23(31.1%) | 10.8% | 20.3% |
상기 표 2 및 도 2에 나타난 바와 같이, 신경내분비 종양(NETs)에서 STAS가 가장 빈번하게 발견되었고 STAS 등급은 Gr II이 Gr I보다 더 높은 유병률을 보였다. 또한, 편평 세포 암종(SqCC)에서, STAS는 가장 적게 관찰되었고 STAS 등급은 Gr I이 우세하게 나타났다.
상기 조직학적 서브타입에 따른 STAS의 유병률은 이전 연구에서 보고된 것과 유사했다(Warth A, Muley T, Kossakowski CA, et al: Prognostic Impact of Intra-alveolar Tumor Spread in Pulmonary Adenocarcinoma. Am J Surg Pathol 39:793-801, 2015; Kadota K, Nitadori J, Sima CS, et al: Tumor Spread through Air Spaces is an Important Pattern of Invasion and Impacts the Frequency and Location of Recurrences after Limited Resection for Small Stage I Lung Adenocarcinomas. J Thorac Oncol 10:806-14, 2015; Dai C, Xie H, Su H, et al: Tumor Spread through Air Spaces Affects the Recurrence and Overall Survival in Patients with Lung Adenocarcinoma >2 to 3 cm. J Thorac Oncol 12:1052-1060, 2017; Yi E, Bae MK, Cho S, et al: Pathological prognostic factors of recurrence in early stage lung adenocarcinoma. ANZ J Surg 88:327-331, 2018; Qiu X, Chen D, Liu Y, et al: Relationship between stromal cells and tumor spread through air spaces in lung adenocarcinoma. Thorac Cancer 10:256-267, 2019).
각 조직학적 서브타입별 STAS의 유병율을 구체적으로 살펴보면 다음과 같다.
[실시예 3-1] 폐 선암종(ADC)의 STAS
폐 선암종(ADC)은 모든 케이스 중 가장 높은 비율 (77.2%)을 차지했고 전체 코호트와 비교할 때 STAS의 유병률(44.2%)이 비슷하였다. 폐 선암종(ADC)에서, STAS의 존재 및 등급은 우세한 성장 패턴과 유의한 관련이 있었다 (p<0.001). 레피딕(lepidic)-우세 ADC에서, STAS는 10 명의 환자 (5%)에서만 관찰되었다(도 3a 내지 3c). 도 4에 나타난 바와 같이, STAS는 레피딕-우세 ADC에서 꽈리(acinar), 유두(papillary), 고형(도 3c) 및 미세유두(micropapillary)(MP)(도 3b)-우세 ADC까지 점차적으로 더 자주 관찰되었고), Gr II의 비율은 같은 경향을 보였다. MP-우세 ADC는 가장 높은 STAS 유병률을 보였고, 이는 주로 Gr II 였다. 도 4에 나타난 바와 같이, 우세 패턴 외에도, 백분율에 관계없이 (5% 미만 일지라도) 미세유두(MP) 패턴의 존재는 STAS 상태와도 관련이 있었다 (p<0.001). 또한, 림프관 침윤, 괴사, 더 큰 종양 크기 및 더 높은 병기를 포함하는 다른 임상병리학적 요인은 폐 선암종(ADC)에서 STAS와 상당히 관련이 있음을 알 수 있었다.
[실시예 3-2] 편평 세포 암종(SqCC)의 STAS
편평 세포 암종(SqCC)으로 진단된 325 명의 환자 중, 대부분의 환자는 남성 (314명, 96.6%)이었으며, 편평 세포 암종(SqCC)는 이전에 또는 현재 흡연자였다 (313명, 96.3%). 위에서 언급한 바와 같이, 편평 세포 암종(SqCC)은 다른 조직학적 서브타입과 비교할 때 가장 낮은 수준의 STAS 유병률을 보였다. 신경내분비 종양(NETs)과 달리, 편평 세포 암종(SqCC)에서 관찰된 대부분의 STAS 등급은 Gr I이었다. 림프 침윤 (p=0.005) 및 위성결절의 존재 (p=0.003)은 여전히 STAS의 존재와 유의한 상관 관계가 있었지만, 다른 요인은 그렇지 않았다. 또한, STAS 양성 군에서, 어떤 요인도 STAS의 등급과 유의한 상관 관계가 없음을 알 수 있었다.
[실시예 3-3] 신경내분비 종양(NET)의 STAS
신경내분비 종양(NET)으로 진단된 57 명의 환자 (16.3%)에서, 7 명의 환자 (12.3%)는 전형적인 카르시노이드(carcinoid), 9 명의 환자 (15.8%)는 비정형 카르시노이드, 30 명의 환자 (52.6%)는 소세포 폐암종 (SCLC)으로, 11 명의 환자 (19.3%)는 대세포 신경내분비암종 (LCNEC)으로 분류되었다. STAS는 높은 등급의 신경내분비 종양(NET), 특히 소세포 폐암종 (SCLC) (93.3%)에서 더 빈번하게 관찰되었다 (p<0.001). 혈관 침윤, 림프 침윤 및 더 높은 병리학적 병기의 존재는 또한 STAS의 존재와 유의한 상관관계가 있었지만, 신경내분비 종양(NET)의 조직학적 분류는 STAS 등급과 관련된 유일한 요인이었다 (p<0.001).
또한, 신경내분비 종양(NET)에 관한 연구는 거의 없었지만, 전형적 카르시노이드에서 비정형 카르시노이드, LCNEC 및 SCLC까지 STAS의 유병률이 증가하는 경향은 다른 그룹과 일치함을 알 수 있었다(Aly RG, Rekhtman N, Li X, et al: Spread Through Air Spaces (STAS) Is Prognostic in Atypical Carcinoid, Large Cell Neuroendocrine Carcinoma, and Small Cell Carcinoma of the Lung. J Thorac Oncol 14:1583-1593, 2019; Altinay S, Metovic J, Massa F, et al: Spread through air spaces (STAS) is a predictor of poor outcome in atypical carcinoids of the lung. Virchows Arch 475:325-334, 2019).
상기 실시예 3-1 내지 3-3의 결과를 보면, STAS는 높은 등급의 신경내분비 종양(NET)(SCLC 및 LCNEC) 및 MP-우세 폐 선암종(ADC)에서 더 빈번하게 발견되었는바, 이는 잘 알려진 공격적인 특징과 관련이 있었으며, STAS 등급이 Gr II인 종양은 폐 선암종(ADC)에서 Gr I인 종양보다 이러한 특징을 더 자주 보여줌을 알 수 있었다.
[실시예 4] 전체 코호트에서 생존 분석
STAS 등급과 폐암 환자의 예후와의 상관관계를 확인하기 위하여 하기와 같이 전체 코호트에서 생존 분석을 수행하였으며, 그 결과는 도 7a 및 도 7b와 같다.
분석 당시, 무재발 생존률(recurrence free survival, RFS) 평균은 25.0 개월이었고 전체 생존기간(overall survival, OS) 평균은 31.0 개월이었다. 이 기간 동안, 259 명의 환자 (13.0%)가 재발하였고 (국소 재발; 67 명, 원격 재발; 142 명, 둘 다; 50 명) 174 명의 환자 (8.7%)가 폐암으로 사망하였다. Kaplan-Meier 및 Cox 비례 위험 분석을 사용한 생존 분석을 수행하여 STAS 등급의 예후 영향을 평가하였다. 도 7a 및 도 7b에 나타난 바와 같이, STAS 등급에 따른 OS 및 RFS에서의 유의한 차이가 있었다 (p<0.001, 둘 다에서). STAS 상태 (STAS-0, Gr I 및 Gr II)에 따른 5년 OS는 각각 90.2%, 83.9% 및 70.6%이고 (p<0.001) 5년 RFS는 89.1%, 76.9% 및 60.6% 였다 (p<0.001). Cox의 비례 위험 모델을 사용한 다변량 분석은 Gr II STAS가 OS가 아닌, RFS의 불량한 예후와 관련된 독립적인 요인임을 밝혔다 (p<0.001; 위험 비율, 1.794; 95% 신뢰 구간, 1.304 내지 2.469).
상기 분석 결과에 나타난 바와 같이, STAS 등급이 Gr II인 1A 기의 환자 및 1B 기의 환자에서 유사한 RFS 속도가 관찰되었다. 이는 1A 기의 환자 중 STAS 등급이 Gr II인 환자는 1B 기로 병기 등급을 올릴 수 있고 STAS 등급이 Gr II인 것이 폐 선암종(ADC)에서 T 요소로 고려될 수 있음을 시사한다.
[실시예 5] 1 기 비점액성 ADC의 하위그룹 분석
폐 선암종(ADC) 중 1기 비점액성 폐 선암종에 국한하여 STAS 등급과 폐암 병기 및 예후와의 관계를 분석하였으며, 그 결과는 도 8과 같다.
1기 비점액성 폐 선암종의 케이스 중 1 기로 분류된 환자는 1089 명이었다; 1A 기는 870 건 (79.9%) (1A1 기: 292 명, 26.8%; 1A2 기: 366 명, 33.6%; 1A3 기: 212 명, 19.5%)이었고 1B 기는 219 건 (20.1%)이었다. 무재발 생존률(recurrence free survival, RFS) 및 전체 생존기간(overall survival, OS)의 평균은 32.0 개월 및 35.0 개월이었다. 이 기간 동안, 61 명의 환자 (5.6%)가 재발했고 (국소 재발; 22 명, 원격 재발; 29 명, 및 둘 다; 10 명) 33 명의 환자 (3.0%)가 사망하였다.
1A 기 비점액성 폐 선암종(ADC)에서, STAS는 237 명 (27.2%)에서 관찰되었고 164 명 (18.9%)은 STAS 등급이 Gr I인 반면, 73 명 (8.4%)의 STAS 등급은 Gr II이었다.
이 그룹에서, 수술 범위에 따른 분석 결과는 도 9a 내지 9d 및 표 3와 같다.
[표 3]
1A 기 비점액성 폐 선암종(ADC)의 641 명의 환자가 근치(radical) 절제술 (폐엽 절제술(lobectomy), 양엽 절제술(bilobectomy) 및 폐 절제술(pneumonectomy)을 포함)을, 229 명의 환자는 제한 절제술 (쐐기 절제술(wedge resection) 및 폐구역 절제술(segmentectomy)을 포함)을 받았다. 근치 절제술 군에서, 201 명 (31.4%)에서 STAS가 관찰되었고 Gr I/Gr II 는 136 명(21.2%)/65 명(10.1%)이었다. 제한 절제술 군에서, 36 명 (15.7%)에서 STAS가 관찰되었고 Gr I/Gr II 는 28 명(12.2%)/8 명(3.5%)이었다. 근치 절제술이나 제한 절제술 군에서 STAS 등급에 따른 전체 생존기간(overall survival, OS)의 유의한 차이는 없었다 (각각 p=0.019, p=0.211). 그러나, 상기 두 군 모두에서 더 높은 STAS 등급과 더 짧은 무재발 생존률(recurrence free survival, RFS) 간에 유의한 상관관계가 있었다 (둘 다에서 p<0.001). 다변량 분석에서, STAS 등급은 수술의 범위와 상관없이 재발 위험과 독립적으로 연관되어 있었다 (각각 p<0.001, p=0.007).
또한, 하기 표 4 및 도 10에 나타난 바와 같이, STAS 등급은 1B 기가 아닌 1A 기 비점액성 ADC에서 RFS에 대한 독립적인 예후 요인이었으므로 (p<0.001), STAS 등급에 따른 1A 기 케이스를 나누고 1B 기 케이스와 RFS를 비교하였다.
[표 4]
도 10은 STAS 등급이 Gr II인 케이스를 가진 1A 기가 1B 기와 유사한 RFS 비율을 가짐을 보여준다 (p=0.853). 또한, 하기 표 5에 나타난 바와 같이, 다변량 분석은 STAS 등급이 GR II인 1A 기 및 1B 기는 STAS-0의 1A 기와 비교하였을 때 유사한 위험 비율을 가짐을 밝혔다 (p=0.003, 위험 비율 (95% 신뢰 구간): 4.419 (1.672-11.678); p<0.001, 4.542 (1.961-10.518); 각각).
상기 다변량 분석 결과에 나타난 바와 같이, STAS 등급이 수술 범위에 관계없이 RFS에 대한 독립적인 예후 요소임을 알 수 있었다.
[표 5]
Claims (14)
- 측정부, 평가부 및 병기 예측부를 포함하는 폐암 병기 예측 장치에 의해 수행되는 폐암의 병리학적 병기 예측을 위한 정보 제공 방법으로서,
상기 측정부에 의해, 폐암 환자로부터 분리된 폐 검체로부터 폐포 내 종양 전파 거리를 측정하는 단계;
상기 평가부에 의해, 상기 측정된 폐포 내 종양 전파 거리로부터 폐포 내 종양 전파 등급을 평가하는 단계; 및
상기 병기 예측부에 의해, 상기 평가된 등급으로부터 폐암의 병기를 예측하는 단계;를 포함하고,
상기 폐포 내 종양 전파 등급을 평가 단계는 상기 측정된 폐포 내 종양 전파 거리가 2500 μm 이하이면 1 등급으로 평가하고, 상기 측정된 폐포 내 종양 전파 거리가 2500 μm 초과면 2 등급으로 평가하는 것을 포함하며,
상기 폐암 환자가 폐암 1기인 경우, 상기 폐암 병기 예측 단계는 상기 평가된 폐포 내 종양 전파 등급이 1 등급이면 폐암 1A기이고, 폐포 내 종양 전파 등급이 2 등급이면 폐암 1B기인 것으로 폐암 병기를 예측하는 것을 포함하는, 폐암의 병리학적 병기 예측을 위한 정보 제공 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 폐암은 폐 선암종(adenocarcinoma, ADC), 편평 세포 암종(squamous cell carcinoma, SqCC), 대세포 암종(large cell carcinoma), 샘평편상피암종(adenosquamous carcinoma), 육종성 암(sarcomatoid carcinoma), 침샘형 암(salivary-gland type tumors) 및 신경내분비 종양(neuroendocrine tumors, NET)으로 이루어진 군으로 선택된 하나 이상인, 폐암의 병리학적 병기 예측을 위한 정보 제공 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 폐암 환자는 폐암 진단을 받기 전의 환자, 폐암 진단을 받은 후 폐암 치료를 받기 전의 환자, 또는 폐암 진단을 받은 후 폐암 치료를 받은 환자인, 폐암의 병리학적 병기 예측을 위한 정보 제공 방법.
- 제3항에 있어서,
상기 폐암 치료는 항암화학요법, 방사선치료, 종양 절제술, 또는 이들 중 하나 이상을 병용한 치료로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인, 폐암의 병리학적 병기 예측을 위한 정보 제공 방법.
- 제4항에 있어서,
상기 종양 절제술은 근치(radical) 절제술 또는 제한(limited) 절제술인, 폐암의 병리학적 병기 예측을 위한 정보 제공 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 폐암 환자는 폐암 1기 환자인, 폐암의 병리학적 병기 예측을 위한 정보 제공 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 폐암 환자는 흉막 또는 림프혈관 침윤, 위성 결절의 존재, 괴사 및 미세유두(micropapillary) 패턴으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 병기 결정 요인을 나타내는 폐암 환자인, 폐암의 병리학적 병기 예측을 위한 정보 제공 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 폐 검체는 상기 폐암 환자로부터 분리된 종양을 포함하는 폐의 일부인, 폐암의 병리학적 병기 예측을 위한 정보 제공 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 폐암 병기 예측 단계는 상기 평가된 폐포 내 종양 전파 등급이 2 등급이면 폐암 T2a기인 것으로 폐암 병기를 예측하는 것을 포함하는, 폐암의 병리학적 병기 예측을 위한 정보 제공 방법.
- 제1항에 있어서,
상기 정보 제공 방법은 상기 평가된 폐포 내 종양 전파 등급으로부터 폐암에 대한 예후를 예측하는 단계를 추가로 포함하는, 폐암의 병리학적 병기 예측을 위한 정보 제공 방법.
- 제10항에 있어서,
상기 예후 예측 단계는 상기 폐암 환자가 폐암 1기인 경우 상기 평가된 폐포 내 종양 전파 등급이 1 등급이면 재발 무위험군이고, 폐포 내 종양 전파 등급이 2 등급이면 재발 위험군인 것으로 폐암에 대한 예후를 예측하는 것을 포함하는, 폐암의 병리학적 병기 예측을 위한 정보 제공 방법.
- 폐암 환자로부터 분리된 폐 검체로부터 폐포 내 종양 전파 거리를 측정하는 측정부;
상기 측정된 폐포 내 종양 전파 거리로부터 폐포 내 종양 전파 등급을 평가하는 평가부; 및
상기 평가된 등급으로부터 폐암의 병기를 예측하는 병기 예측부;를 포함하고,
상기 평가부는 상기 측정된 폐포 내 종양 전파 거리가 2500 μm 이하이면 1 등급으로 평가하고, 상기 측정된 폐포 내 종양 전파 거리가 2500 μm 초과면 2 등급으로 평가하는 것을 포함하고,
상기 병기 예측부는 상기 폐암 환자가 폐암 1기인 경우, 상기 평가된 폐포 내 종양 전파 등급이 1 등급이면 폐암 1A기이고, 폐포 내 종양 전파 등급이 2 등급이면 폐암 1B기인 것으로 폐암 병기를 예측하는 것을 포함하는 폐암 병기 예측 장치.
- 제12항에 있어서,
상기 병기 예측부는 상기 평가된 폐포 내 종양 전파 등급이 2 등급이면 폐암 T2a기인 것으로 폐암 병기를 예측하는 것을 포함하는, 폐암 병기 예측 장치.
- 제12항에 있어서,
상기 폐암 병기 예측 장치는 상기 평가된 폐포 내 종양 전파 등급으로부터 폐암에 대한 예후를 예측하는 예후 예측부를 추가로 포함하는, 폐암 병기 예측 장치.
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| JP2003525599A (ja) * | 2000-02-17 | 2003-09-02 | ディアデクサス インコーポレーテッド | 肺癌特異的遺伝子による肺癌の診断、モニタリング、病期分類、イメージングおよび治療の方法 |
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|---|---|---|---|---|
| JP2003525599A (ja) * | 2000-02-17 | 2003-09-02 | ディアデクサス インコーポレーテッド | 肺癌特異的遺伝子による肺癌の診断、モニタリング、病期分類、イメージングおよび治療の方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Kadota K, et al., Tumor Spread through Air Spaces is an Important Pattern of Invasion and Impacts the Frequency and Location of Recurrences. J of Thoracic Oncology. Vol.10, No.5, pp.806~814 (May,2015)* |
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