KR102622107B1 - Predicting or Diagnosing Composition for Risk of Liver Diseases Using Human Intestinal Microbiome, Diagnosing Kit, Method For Providing Information, And Screening Method For Drugs For Preventing Or Treating Liver Diseases Using The Same - Google Patents
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Abstract
본 발명은 장내 미생물을 이용한 간질환 위험도 예측 또는 진단용 조성물, 이를 포함하는 간질환 위험도 예측 또는 진단용 키트, 간질환 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공방법, 및 간질환 예방 또는 치료제 스크리닝 방법에 관한 것으로, 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주 및 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주를 검출할 수 있는 제제를 통해 간질환 위험도를 예측 또는 진단하고, 간질환 예방 또는 치료제를 스크리닝할 수 있도록 하는 것이다.The present invention relates to a composition for predicting or diagnosing the risk of liver disease using intestinal microorganisms, a kit containing the same for predicting or diagnosing the risk of liver disease, a method for providing information for predicting or diagnosing the risk of liver disease, and a method for screening for the prevention or treatment of liver disease. An agent capable of detecting one or more strains selected from the group consisting of Bacteroides uniformis species strains, Bacteroides caccae species strains, and Parabacteroides genus strains. Through this, it is possible to predict or diagnose the risk of liver disease and screen for liver disease prevention or treatment.
Description
본 발명은 장내 미생물을 이용한 간질환 위험도 예측 또는 진단용 조성물, 그를 이용한 간질환 위험도 예측 또는 진단용 진단키트, 그를 이용한 간질환 위험도 예측 또는 진단 정보제공방법 및 그를 이용한 간질환 예방 또는 치료제 스크리닝 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a composition for predicting or diagnosing the risk of liver disease using intestinal microorganisms, a diagnostic kit for predicting or diagnosing the risk of liver disease using the same, a method for providing information for predicting or diagnosing the risk of liver disease using the same, and a screening method for preventing or treating liver disease using the same. .
차세대 서열 분석 기법의 발전으로 인해 개인의 장 속에 서식하는 미생물의 종류와 상대적인 양을 빠르고 정확하게 측정할 수 있게 되었다. 특히 이 기술을 장내 미생물에 공통적으로 존재하는 보존영역인 16S ribosomal RNA 유전자 가변 부위 서열을 이용하여 개인의 장 속에 서식하는 미생물의 종류와 상대적 양을 알아낼 수 있게 되고, 그 정보를 개인의 질환 정보 또는 질환 정보와 관련된 바이오마커와의 연관성을 규명하려는 연구가 시행되고 있다.Advances in next-generation sequencing techniques have made it possible to quickly and accurately measure the types and relative amounts of microorganisms living in an individual's intestines. In particular, this technology uses the 16S ribosomal RNA gene variable region sequence, a conserved region common to intestinal microorganisms, to determine the type and relative amount of microorganisms living in an individual's intestines, and that information can be used as information on the individual's disease or Research is being conducted to determine the relationship between disease information and related biomarkers.
미국공개특허 제2019-0127781호는 간질환 진단용 조성물에 관한 것으로, Group A 도레아 속(Dorea sp.) CAG:317, 박테로이데스 셀룰로실리티쿠스(Bacteroides cellulosilyticus), 박테로이데스 피네골디(Bacteroides finegoldii), 박테로이데스 도레이(Bacteroides dorei), 스트렙토코커스 파라상귀니스(Streptococcus parasanguinis), 클로스트리디움 심비오숨(Clostridium symbiosum), 클로스트리디움 속(Clostridium sp.) 7_3_54FAA, 및 클로스트리디움 볼태(Clostridium bolteae)를 제시하고 있다.U.S. Patent Publication No. 2019-0127781 relates to a composition for diagnosing liver disease, Group A Dorea sp. CAG:317, Bacteroides cellulosilyticus , Bacteroides finegoldi ( Bacteroides finegoldii ), Bacteroides dorei , Streptococcus parasanguinis , Clostridium symbiosum, Clostridium sp. 7_3_54FAA, and Clostridium voltae ( Clostridium bolteae ) is presented.
한국공개특허 제2019-0037170호는 알코올성 간질환 관련 질환의 예방 및 개선과 관련하여 로제부리아속 균주가 효과가 있음을 제시하고 있다.Korean Patent Publication No. 2019-0037170 suggests that Roseburia strains are effective in preventing and improving alcoholic liver disease-related diseases.
한국등록특허 제1940425호는 혈액 또는 소변 시료로부터 세균에서 분비되는 세포밖 소포를 시료로 이용하여 메타게놈 분석을 통해 간질환을 진단하는 방법을 제시하고 있다.Korean Patent No. 1940425 proposes a method of diagnosing liver disease through metagenomic analysis using extracellular vesicles secreted by bacteria from blood or urine samples.
그러나 상기 특허들에서 제시하고 있는 결과들은 알라닌 아미노트랜스퍼라아제(Alanine aminotransferase, ALT)가 40 IU/L 이상인 간질환 고위험군과 아미노트랜스퍼라아제(Alanine aminotransferase, ALT)가 40 IU/L 미만인 정상군 사이를 구별할 수 있도록 하는 바이오마커 미생물, 그 미생물들의 조합, 그 미생물들을 확인하기 위한 특징적인 염기서열, 및 고위험군에서의 미생물의 증감 패턴에 있어서, 한국인 890명으로부터 얻은 마이크로바이옴을 토대로 간질환과의 연관성을 파악한 본 발명자들이 수행한 연구 결과와 차이가 있었고, 따라서 본 발명자들은 이 연구 결과를 토대로 본 발명을 완성하였다.However, the results presented in the above patents show a difference between the high-risk group for liver disease with alanine aminotransferase (ALT) above 40 IU/L and the normal group with aminotransferase (Alanine aminotransferase, ALT) below 40 IU/L. In terms of biomarker microorganisms that can distinguish between microorganisms, combinations of those microorganisms, characteristic base sequences to identify those microorganisms, and patterns of increase or decrease of microorganisms in high-risk groups, liver disease and liver disease were identified based on the microbiome obtained from 890 Koreans. There was a difference with the results of the research conducted by the present inventors who identified the relationship between , and therefore, the present inventors completed the present invention based on the results of this research.
본 발명은 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주 및 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주를 검출할 수 있는 제제를 포함하는, 장내 미생물을 이용한 간질환 위험도 예측 또는 진단용 조성물을 제공하기 위한 것이다.The present invention can detect any one or more strains selected from the group consisting of Bacteroides uniformis species strains, Bacteroides caccae species strains, and Parabacteroides genus strains. The purpose of the present invention is to provide a composition for predicting or diagnosing the risk of liver disease using intestinal microorganisms, including an agent that is present in the composition.
또한 본 발명은 상기 장내 미생물을 이용한 간질환 위험도 예측 또는 진단용 조성물을 포함하는 간질환 위험도 예측 또는 진단용 키트를 제공하기 위한 것이다.In addition, the present invention is to provide a kit for predicting or diagnosing the risk of liver disease, including a composition for predicting or diagnosing the risk of liver disease using the intestinal microorganisms.
또한 본 발명은 피시험자의 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA로부터 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주 및 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주를 검출하는 단계; 및 피시험자의 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주 및 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주의 증감을 정상군과 비교하여, 상기 미생물의 게놈 DNA에서 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주가 감소되어 있는 경우, 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주가 감소되어 있는 경우, 또는 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주가 감소되어 있는 경우에 상기 피시험자를 간질환 또는 간질환 위험군으로 진단하는 단계;를 포함하는 장내 미생물을 이용한 간질환 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공방법을 제공하기 위한 것이다.In addition, the present invention relates to Bacteroides uniformis species strains, Bacteroides caccae species strains, and Parabacteroides species strains from the genomic DNA of microorganisms obtained from intestinal samples of test subjects. Detecting one or more strains selected from the group consisting of; And a group consisting of Bacteroides uniformis species strains, Bacteroides caccae species strains, and Parabacteroides genus strains from the genomic DNA of microorganisms obtained from intestinal samples of test subjects. When the increase or decrease in any one or more strains selected from the normal group is reduced in the genomic DNA of the microorganism, the Bacteroides caccae species strain is reduced. Predicting or diagnosing the risk of liver disease using intestinal microorganisms, including the step of diagnosing the test subject as liver disease or a liver disease risk group when the genus Parabacteroides is reduced or when the strain of the Parabacteroides genus is reduced. It is intended to provide a method of providing information for.
또한 본 발명은 피시험자의 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA로부터 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주 및 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주의 상대량을 검출하는 단계; 및 상기 검출하는 단계에서 얻어진 결과를, 상기 3종의 균주의 상대량을 변수로 하는 간질환군을 예측하는 다변량 선형 모델에 의해 상기 피시험자의 간질환 위험도 예측값을 산출하는 단계;를 포함하는 장내 미생물을 이용한 간질환 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공방법을 제공하기 위한 것이다.In addition, the present invention relates to Bacteroides uniformis species strains, Bacteroides caccae species strains, and Parabacteroides species strains from the genomic DNA of microorganisms obtained from intestinal samples of test subjects. detecting the relative amount of; And using the results obtained in the detection step to calculate a predicted liver disease risk of the test subject using a multivariate linear model that predicts a liver disease group using the relative amounts of the three strains as variables. Intestinal microorganisms comprising a. The purpose is to provide an information provision method for predicting or diagnosing liver disease risk using .
또한 본 발명은 피시험자의 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA로부터 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주 및 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주를 검출하는 단계; 및 피시험자의 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주 및 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주의 증감을 정상군과 비교하여, 상기 미생물의 게놈 DNA에서 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주 및 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주가 감소되어 있는 경우에 상기 피시험자를 간질환 또는 간질환 위험군으로 진단하는 단계;를 포함하는 장내 미생물을 이용한 간질환 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공방법을 제공하기 위한 것이다.In addition, the present invention relates to Bacteroides uniformis species strains, Bacteroides caccae species strains, and Parabacteroides species strains from the genomic DNA of microorganisms obtained from intestinal samples of test subjects. detecting; And the increase or decrease of Bacteroides uniformis species strains, Bacteroides caccae species strains, and Parabacteroides species strains in the genomic DNA of microorganisms obtained from intestinal samples of test subjects. Compared to the normal group, when the genomic DNA of the microorganism has a decrease in Bacteroides uniformis species strains, Bacteroides caccae species strains, and Parabacteroides strains. It is intended to provide a method of providing information for predicting or diagnosing the risk of liver disease using intestinal microorganisms, including the step of diagnosing the test subject as having liver disease or a liver disease risk group.
또한 본 발명은 간질환 예방 또는 치료제 후보 물질을 인간이 아닌 동물에 투여하는 단계; 상기 후보 물질 처리 전 및 처리 후 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA로부터 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주 및 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주를 검출하는 단계; 및 상기 후보 물질 처리 전 및 처리 후 미생물의 게놈 DNA에서 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주 및 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주의 증감을 비교하여, 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주가 증가되어 있는 경우, 테리오데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주가 증가되어 있는 경우, 또는 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주가 증가되어 있는 경우에 상기 후보 물질을 간질환 예방 또는 치료제로 판단하는 단계;를 포함하는 장내 미생물을 이용한 간질환 예방 또는 치료제 스크리닝 방법을 제공하기 위한 것이다.In addition, the present invention includes the steps of administering a candidate substance for preventing or treating liver disease to a non-human animal; From the genomic DNA of microorganisms obtained from intestinal-derived samples before and after treatment of the candidate material, Bacteroides uniformis species strain, Bacteroides caccae species strain, and Parabacteroides genus were identified. Detecting one or more strains selected from the group consisting of strains; And a group consisting of Bacteroides uniformis species strain, Bacteroides caccae species strain, and Parabacteroides genus strain in the genomic DNA of the microorganism before and after treatment of the candidate material. By comparing the increase or decrease in any one or more strains selected from, if the Bacteroides uniformis species strain is increased, the Bacteroides caccae species strain is increased, or Paravac It is intended to provide a screening method for preventing or treating liver disease using intestinal microorganisms, including the step of determining the candidate substance as a preventive or therapeutic agent for liver disease when the number of strains of the Parabacteroides genus is increased.
본 발명은 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주 및 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주를 검출할 수 있는 제제를 포함하는, 장내 미생물을 이용한 간질환 위험도 예측 또는 진단용 조성물에 관한 것이다.The present invention can detect any one or more strains selected from the group consisting of Bacteroides uniformis species strains, Bacteroides caccae species strains, and Parabacteroides genus strains. It relates to a composition for predicting or diagnosing the risk of liver disease using intestinal microorganisms, including an agent containing
또한 본 발명은 상기 장내 미생물을 이용한 간질환 위험도 예측 또는 진단용 조성물을 포함하는 간질환 위험도 예측 또는 진단용 키트에 관한 것이다.Additionally, the present invention relates to a kit for predicting or diagnosing the risk of liver disease, including a composition for predicting or diagnosing the risk of liver disease using the intestinal microorganisms.
또한 본 발명은 피시험자의 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA로부터 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주 및 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주를 검출하는 단계; 및 피시험자의 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주 및 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주의 증감을 정상군과 비교하여, 상기 미생물의 게놈 DNA에서 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주가 감소되어 있는 경우, 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주가 감소되어 있는 경우, 또는 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주가 감소되어 있는 경우에 상기 피시험자를 간질환 또는 간질환 위험군으로 진단하는 단계;를 포함하는 장내 미생물을 이용한 간질환 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공방법에 관한 것이다.In addition, the present invention relates to Bacteroides uniformis species strains, Bacteroides caccae species strains, and Parabacteroides species strains from the genomic DNA of microorganisms obtained from intestinal samples of test subjects. Detecting one or more strains selected from the group consisting of; And a group consisting of Bacteroides uniformis species strains, Bacteroides caccae species strains, and Parabacteroides genus strains from the genomic DNA of microorganisms obtained from intestinal samples of test subjects. When the increase or decrease in any one or more strains selected from the normal group is reduced in the genomic DNA of the microorganism, the Bacteroides caccae species strain is reduced. Predicting or diagnosing the risk of liver disease using intestinal microorganisms, including the step of diagnosing the test subject as liver disease or a liver disease risk group when the genus Parabacteroides is reduced or when the strain of the Parabacteroides genus is reduced. It is about how to provide information for.
또한 본 발명은 피시험자의 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA로부터 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주 및 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주의 상대량을 검출하는 단계; 및 상기 검출하는 단계에서 얻어진 결과를, 상기 3종의 균주의 상대량을 변수로 하는 간질환군을 예측하는 다변량 선형 모델에 의해 상기 피시험자의 간질환 위험도 예측값을 산출하는 단계;를 포함하는 장내 미생물을 이용한 간질환 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공방법에 관한 것이다.In addition, the present invention relates to Bacteroides uniformis species strains, Bacteroides caccae species strains, and Parabacteroides species strains from the genomic DNA of microorganisms obtained from intestinal samples of test subjects. detecting the relative amount of; And using the results obtained in the detection step to calculate a predicted liver disease risk of the test subject using a multivariate linear model that predicts a liver disease group using the relative amounts of the three strains as variables. Intestinal microorganisms comprising a. This relates to a method of providing information for predicting or diagnosing liver disease risk using .
또한 본 발명은 피시험자의 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA로부터 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주 및 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주를 검출하는 단계; 및 피시험자의 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주 및 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주의 증감을 정상군과 비교하여, 상기 미생물의 게놈 DNA에서 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주 및 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주가 감소되어 있는 경우에 상기 피시험자를 간질환 또는 간질환 위험군으로 진단하는 단계;를 포함하는 장내 미생물을 이용한 간질환 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공방법에 관한 것이다.In addition, the present invention relates to Bacteroides uniformis species strains, Bacteroides caccae species strains, and Parabacteroides species strains from the genomic DNA of microorganisms obtained from intestinal samples of test subjects. detecting; And the increase or decrease of Bacteroides uniformis species strains, Bacteroides caccae species strains, and Parabacteroides species strains in the genomic DNA of microorganisms obtained from intestinal samples of test subjects. Compared to the normal group, when the genomic DNA of the microorganism has a decrease in Bacteroides uniformis species strains, Bacteroides caccae species strains, and Parabacteroides strains. It relates to a method of providing information for predicting or diagnosing the risk of liver disease using intestinal microorganisms, including the step of diagnosing the test subject as having liver disease or a liver disease risk group.
또한 본 발명은 간질환 예방 또는 치료제 후보 물질을 인간이 아닌 동물에 투여하는 단계; 상기 후보 물질 처리 전 및 처리 후 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA로부터 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주 및 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주를 검출하는 단계; 및 상기 후보 물질 처리 전 및 처리 후 미생물의 게놈 DNA에서 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주 및 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주의 증감을 비교하여, 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주가 증가되어 있는 경우, 테리오데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주가 증가되어 있는 경우, 또는 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주가 증가되어 있는 경우에 상기 후보 물질을 간질환 예방 또는 치료제로 판단하는 단계;를 포함하는 장내 미생물을 이용한 간질환 예방 또는 치료제 스크리닝 방법에 관한 것이다.In addition, the present invention includes the steps of administering a candidate substance for preventing or treating liver disease to a non-human animal; From the genomic DNA of microorganisms obtained from intestinal-derived samples before and after treatment of the candidate material, Bacteroides uniformis species strain, Bacteroides caccae species strain, and Parabacteroides genus were identified. Detecting one or more strains selected from the group consisting of strains; And a group consisting of Bacteroides uniformis species strain, Bacteroides caccae species strain, and Parabacteroides genus strain in the genomic DNA of the microorganism before and after treatment of the candidate material. By comparing the increase or decrease in any one or more strains selected from, if the Bacteroides uniformis species strain is increased, the Bacteroides caccae species strain is increased, or Paravac It relates to a screening method for preventing or treating liver disease using intestinal microorganisms, comprising the step of determining the candidate substance as a preventive or therapeutic agent for liver disease when the number of strains of the Parabacteroides genus is increased.
알라닌 아미노트랜스퍼라아제(Alanine aminotransferase, ALT)는 간세포 안에 존재하는 효소로 간세포가 손상을 받는 경우 농도가 증가하는 것으로 알려져 있다. 본 발명에서는 한국인 890명의 대상자를 혈중 알라닌 아미노트랜스퍼라아제(Alanine aminotransferase, ALT)가 40 IU/L 이상인 경우를 간질환 위험군, 그리고 혈중 아미노트랜스퍼라아제(Alanine aminotransferase, ALT)가 40 IU/L 미만인 정상군으로 구분하고, 전체 장내 미생물 중에서 해당 미생물의 평균 비율이 간질환군 및 정상군에서 작아지거나 커지는 미생물을 탐색하고, 그 탐색된 미생물들 중에서 간질환군과 정상군 사이에 통계적으로 유의적인 비율 차이를 나타내는 미생물을 간질환 위험도 예측 또는 진단을 위한 바이오마커 미생물로 특정하였다.Alanine aminotransferase (ALT) is an enzyme present in liver cells, and its concentration is known to increase when liver cells are damaged. In the present invention, 890 Korean subjects were divided into a liver disease risk group if the blood alanine aminotransferase (ALT) was 40 IU/L or more, and a group at risk of liver disease if the blood alanine aminotransferase (ALT) was less than 40 IU/L. Divide into normal group, search for microorganisms whose average ratio among all intestinal microorganisms is smaller or larger in the liver disease group and normal group, and find a statistically significant ratio difference between the liver disease group and normal group among the searched microorganisms. The microorganisms represented were identified as biomarker microorganisms for predicting or diagnosing liver disease risk.
상기 간질환군과 정상군 사이에 통계적으로 유의적인 차이를 나타내는 간질환 위험도 예측 또는 진단을 위한 바이오마커 미생물로는 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주 및 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 또는 둘 이상의 균주의 조합일 수 있다.Biomarker microorganisms for predicting or diagnosing liver disease risk that show a statistically significant difference between the liver disease group and the normal group include Bacteroides uniformis strain and Bacteroides caccae strain. It may be any one or a combination of two or more strains selected from the group consisting of strains and strains of the genus Parabacteroides .
상기 균주의 증감을 비교하여 균주가 증가하거나 또는 감소하였다는 것은, 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 상기 바이오마커 미생물들의 상대적인 비율의 증가 또는 감소를 의미하거나, 또는 간질환군, 간질환 위험군 또는 정상군에서 상기 바이오마커 미생물들의 균수 또는 이를 나타내는 절대적인 수치의 증가 또는 감소를 의미할 수 있고, 이를 위해 간질환군 및 정상군에서 상기 바이오마커 미생물의 상대적인 비율, 균수 또는 이를 나타내는 절대적인 수치의 범위를 미리 데이터베이스화하여 보유할 수 있다.Comparing the increase or decrease in the strain, an increase or decrease in the strain means an increase or decrease in the relative proportion of the biomarker microorganisms in the genomic DNA of the microorganism obtained from the intestinal tract sample of the test subject, or liver disease group, liver disease It may mean an increase or decrease in the number of bacteria or the absolute value representing the biomarker microorganisms in the risk group or normal group, and for this purpose, the relative ratio of the biomarker microorganisms in the liver disease group and the normal group, the number of bacteria, or the range of the absolute value representing the same can be stored in a database in advance.
상기 바이오마커 미생물 중에서 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 바람직하게는 서열번호 1 내지 서열번호 5의 16S rRNA 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 서열에 의해 식별되는 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주는 정상군에 비해 간질환군에서 유의적으로 낮게 나타난다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주가 정상군에 비해 낮은 경우 간질환 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주가 간질환군에 비해 높은 경우 간질환 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.Among the biomarker microorganisms, Bacteroides uniformis species strain, preferably Bacteroides uniformis identified by any one sequence selected from the 16S rRNA base sequences of SEQ ID NO: 1 to SEQ ID NO: 5 ( Bacteroides uniformis ) species strains appear significantly lower in the liver disease group compared to the normal group. Therefore, if the bacterial genomic DNA obtained from a test subject's intestine-derived sample has a lower Bacteroides uniformis species strain compared to the normal group, it can be predicted or diagnosed as having a high risk of liver disease. Additionally, if the number of Bacteroides uniformis species strains is higher than that of the liver disease group, the risk of liver disease can be predicted or diagnosed as low.
상기 바이오마커 미생물 중에서 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주, 바람직하게는 서열번호 6 및 서열번호 7의 16S rRNA 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 서열에 의해 식별되는 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주는 정상군에 비해 간질환군에서 유의적으로 낮게 나타난다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주가 정상군에 비해 낮은 경우 간질환 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주가 간질환군에 비해 높은 경우 간질환 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.Among the biomarker microorganisms, a Bacteroides caccae species strain, preferably Bacteroides caccae identified by any one sequence selected from the 16S rRNA base sequences of SEQ ID NO: 6 and SEQ ID NO: 7 The number of species is significantly lower in the liver disease group compared to the normal group. Therefore, if the Bacteroides caccae species strain in the genomic DNA of the microorganism obtained from the intestinal sample of the test subject is lower than that of the normal group, the risk of liver disease can be predicted or diagnosed as high. Additionally, if the Bacteroides caccae species strain is higher than that of the liver disease group, the risk of liver disease can be predicted or diagnosed as low.
상기 바이오마커 미생물 중에서 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주, 바람직하게는 서열번호 8의 16S rRNA 염기서열에 의해 식별되는 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주는 정상군에 비해 간질환군에서 유의적으로 낮게 나타난다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주가 정상군에 비해 낮은 경우 간질환 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주가 간질환군에 비해 높은 경우 간질환 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.Among the biomarker microorganisms, strains of the Parabacteroides genus, preferably strains of the Parabacteroides genus identified by the 16S rRNA base sequence of SEQ ID NO: 8, were significantly found in the liver disease group compared to the normal group. appears low. Therefore, if the number of strains of the genus Parabacteroides in the genomic DNA of microorganisms obtained from a test subject's intestinal sample is lower than that of the normal group, the risk of liver disease can be predicted or diagnosed as high. Additionally, if the number of strains of the Parabacteroides genus is higher than that of the liver disease group, the risk of liver disease can be predicted or diagnosed as low.
상기 서열번호 1 내지 8의 16S rRNA 염기서열은 상기 각각의 바이오마커 미생물을 식별할 수 있는 ASV 염기서열, 즉 앰플리콘 시퀀스 베리언트(Amplicon sequence variant) 염기서열이다. 특히 서열번호 8의 ASV 염기서열은 바이오마커 미생물을 식별할 수 있는 염기서열로서 최초로 밝혀진 것이다. 따라서 상기 서열번호 8의 ASV 염기서열에 의해 식별되는 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주인 바이오마커 미생물은 파라박테로이데스 속에 속하는 균주이나, 종래 알려진 속의 균주들과 분자생물학적으로 분명히 구별되는 한국인의 장에서 최초로 밝혀지는 균주이다.The 16S rRNA base sequence of SEQ ID NOs: 1 to 8 is an ASV base sequence that can identify each of the biomarker microorganisms, that is, an amplicon sequence variant base sequence. In particular, the ASV base sequence of SEQ ID NO. 8 was discovered for the first time as a base sequence capable of identifying biomarker microorganisms. Therefore, the biomarker microorganism, which is a strain of the Parabacteroides genus identified by the ASV base sequence of SEQ ID NO. This is the first strain discovered in the intestine.
본 발명에서 '위험도 예측'이란 환자가 질병이 발병할 가능성이 있는지를 판별하는 것을 말하고, 질병의 발병 위험성이 높은 환자를 특별하고 적절한 관리를 통하여 발병 시기를 늦추거나 발병하지 않도록 하거나, 가장 적절한 치료 방식을 선택함으로써 치료 결정을 하기 위해 임상적으로 사용될 수 있다. 또한, '진단'이란, 병리 상태의 존재 또는 특징을 확인하는 것을 의미하며, 본 발명의 목적상, 진단은 의 발병 여부를 확인하는 것을 의미할 수 있다.In the present invention, 'risk prediction' refers to determining whether a patient is likely to develop a disease, and provides special and appropriate management for patients at high risk of developing a disease to delay or prevent the onset of the disease, or to provide the most appropriate treatment. It can be used clinically to make treatment decisions by selecting a modality. Additionally, 'diagnosis' means confirming the presence or characteristics of a pathological condition, and for the purposes of the present invention, diagnosis may mean confirming the occurrence of .
본 발명에서 바이오마커로 제공하는 균주를 검출할 수 있는 제제로는, 시료 내 해당 균주에 특이적으로 존재하는 단백질, 핵산, 지질, 당지질, 당단백질 또는 당(단당류, 이당류, 올리고당류 등) 등과 같은 유기생체 분자를 특이적으로 검출할 수 있는 프라이머, 프로브, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 압타머, 항체 등을 사용할 수 있다.Agents capable of detecting the strain provided as a biomarker in the present invention include proteins, nucleic acids, lipids, glycolipids, glycoproteins, or sugars (monosaccharides, disaccharides, oligosaccharides, etc.) that are specific to the strain in the sample. Primers, probes, antisense oligonucleotides, aptamers, antibodies, etc. that can specifically detect the same organic biological molecule can be used.
예를 들어 상기 균주를 검출하는 제제가 프라이머일 경우, 상기 프라이머는 해당 미생물들의 게놈 서열(예컨대, 16S rRNA)을 특이적으로 검출하고 다른 균주의 게놈 서열에는 특이적 결합을 하지 않는 것이 바람직하다.For example, when the agent for detecting the strain is a primer, it is preferable that the primer specifically detects the genome sequence (e.g., 16S rRNA) of the corresponding microorganisms and does not specifically bind to the genome sequence of other strains.
본 발명에서 '프라이머'란, 주형 가닥에 상보적인 염기쌍(base pair)을 형성할 수 있고, 주형 가닥 복사를 위한 시작 지점으로 기능하는 7개 내지 50개의 핵산서열을 의미한다. 프라이머는 보통 합성하지만 자연적으로 생성된 핵산에서 이용할 수도 있다. 프라이머의 서열은 반드시 주형의 서열과 정확히 같을 필요는 없으며, 충분히 상보적이어서 주형과 혼성화 될 수 있으면 된다. 프라이머의 기본 성질을 변화시키지 않는 추가의 특징을 혼입할 수 있다. 혼입할 수 있는 추가의 특징의 예로 메틸화, 캡화, 하나 이상의 핵산을 동족체로의 치환 및 핵산 간의 변형 등이 있으나, 이에 제한되지 않는다. In the present invention, 'primer' refers to a 7 to 50 nucleic acid sequence that can form base pairs complementary to the template strand and serves as a starting point for copying the template strand. Primers are usually synthetic, but can also be used from naturally occurring nucleic acids. The sequence of the primer does not necessarily have to be exactly the same as the sequence of the template, but just needs to be sufficiently complementary to allow hybridization with the template. Additional features may be incorporated that do not change the basic properties of the primer. Examples of additional features that can be incorporated include, but are not limited to, methylation, capping, substitution of one or more nucleic acids with homologs, and modifications between nucleic acids.
본 발명에서 '16s rRNA'란, 원핵생물 리보솜의 30S 소단위체를 구성하고 있는 rRNA로, 염기서열이 대부분 상당히 보존되어 있는 한편 일부 구간에서는 높은 염기서열 다양성이 나타난다. 특히 동종 간에는 다양성이 거의 없는 반면에 타종 간에는 다양성이 나타나므로 16S rRNA의 서열을 비교하여 원핵생물을 유용하게 동정할 수 있다.In the present invention, '16s rRNA' is rRNA that constitutes the 30S subunit of prokaryotic ribosomes, and while most of the base sequences are highly conserved, high base sequence diversity appears in some sections. In particular, while there is little diversity among the same species, diversity appears between different species, so prokaryotes can be usefully identified by comparing the sequences of 16S rRNA.
본 발명에서는 상기 프라이머를 해당 미생물의 보존된 16S rRNA 서열을 증폭시키는 데 사용될 수 있으며, 서열 증폭 결과 원하는 생성물의 생성 여부를 통하여 해당 미생물의 존재를 검출할 수 있다. 프라이머를 이용한 서열 증폭 방법은 당업계에 알려진 다양한 방법들을 사용할 수 있다. 예를 들어, 중합효소 연쇄반응(PCR), 역전사-중합효소 연쇄반응(RT-PCR), 멀티플렉스 PCR, 터치다운(touchdown) PCR, 핫 스타트(hot start) PCR, 네스티드(nested) PCR, 부스터(booster) PCR, 실시간(real-time) PCR, 분별 디스플레이 PCR(differential display PCR: DD-PCR), cDNA 말단의 신속 증폭(rapid amplification of cDNA ends: RACE), 인버스(inverse) 중합효소 연쇄반응, 벡토레트(vectorette) PCR, TAIL-PCR(thermal asymmetric interlaced PCR), 리가아제 연쇄 반응, 복구 연쇄 반응, 전사-중재 증폭, 자가 유지 염기서열 복제, 타깃 염기서열의 선택적 증폭 반응을 이용할 수 있으나, 본 발명의 범위가 이에 제한되지는 않는다.In the present invention, the primer can be used to amplify the conserved 16S rRNA sequence of the microorganism, and the presence of the microorganism can be detected by determining whether the desired product is produced as a result of sequence amplification. A variety of methods known in the art can be used to amplify sequences using primers. For example, polymerase chain reaction (PCR), reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR), multiplex PCR, touchdown PCR, hot start PCR, nested PCR, Booster PCR, real-time PCR, differential display PCR (DD-PCR), rapid amplification of cDNA ends (RACE), inverse polymerase chain reaction. , vectorette PCR, TAIL-PCR (thermal asymmetric interlaced PCR), ligase chain reaction, repair chain reaction, transcription-mediated amplification, self-maintaining nucleotide sequence cloning, and selective amplification of the target nucleotide sequence can be used. The scope of the present invention is not limited thereto.
또한 예를 들어 상기 균주를 검출하는 제제가 항체일 경우, 항원-항체 반응을 기반으로 한 면역학적 방법을 사용하여 해당 미생물을 검출할 수 있다. 이를 위한 분석 방법으로는 웨스턴 블랏, ELISA(enzyme linked immunosorbent asay), 방사선면역분석(RIA: Radioimmunoassay), 방사면역확산법(radioimmunodiffusion), 오우크테로니(Ouchterlony) 면역 확산법, 로케이트(rocket) 면역전기영동, 조직면역 염색, 면역침전 분석법(Immunoprecipitation assay), 보체고정분석법 (Complement Fixation Assay), FACS(Fluorescence activated cell sorter), 단백질 칩(protein chip) 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.Also, for example, when the agent for detecting the strain is an antibody, the microorganism can be detected using an immunological method based on an antigen-antibody reaction. Analysis methods for this include Western blot, ELISA (enzyme linked immunosorbent assay), RIA (Radioimmunoassay), radioimmunodiffusion, Ouchterlony immunodiffusion method, and rocket immunoelectrophoresis. Examples include, but are not limited to, electrophoresis, tissue immunostaining, immunoprecipitation assay, complement fixation assay, FACS (Fluorescence activated cell sorter), and protein chip.
그 외, 당업계에 널리 사용되는 분자 및 면역학적 방법이 본 발명의 미생물을 검출하는 데 사용될 수 있다.In addition, molecular and immunological methods widely used in the art can be used to detect the microorganism of the present invention.
본 발명의 상기 균주를 검출할 수 있는 제제를 포함하는 조성물은, 진단 키트 형태로 구현되어 간질환 위험도 예측 또는 진단용 키트로 제공될 수 있다. A composition containing an agent capable of detecting the strain of the present invention may be implemented in the form of a diagnostic kit and provided as a kit for predicting or diagnosing liver disease risk.
상기 진단 키트는 해당 미생물들을 검출하기 위한 프라이머, 프로브, 안티센스 올리고뉴클레오티드, 압타머, 항체 등의 검출 제제를 포함할 뿐만 아니라, 분석 방법에 적합한 1종 이상의 다른 구성성분 조성물, 용액, 또는 장치가 포함될 수 있다.The diagnostic kit not only includes detection agents such as primers, probes, antisense oligonucleotides, aptamers, and antibodies for detecting the corresponding microorganisms, but also includes one or more other component compositions, solutions, or devices suitable for the analysis method. You can.
예를 들어, 본 발명에서 해당 미생물에 특이적인 프라이머를 포함하는 진단 키트는, PCR 및 등의 증폭 반응을 수행하기 위한 필수 요소들을 포함하는 진단 키트 일 수 있다. 상기 PCR 용 진단 키트는 테스트 튜브 또는 다른 적절한 컨테이너, 반응 완충액, 데옥시뉴클레오타이드(dNTPs), Taq-폴리머라아제 역전사효소와 같은 효소, DNase, RNAse 억제제, DEPC-수(DEPC-water), 멸균수 등을 포함할 수 있다.For example, in the present invention, a diagnostic kit containing primers specific to the corresponding microorganism may be a diagnostic kit containing essential elements for performing an amplification reaction such as PCR. The diagnostic kit for PCR consists of test tubes or other suitable containers, reaction buffer, deoxynucleotides (dNTPs), enzymes such as Taq-polymerase reverse transcriptase, DNase, RNAse inhibitor, DEPC-water, and sterile water. It may include etc.
본 발명에서 피시험자의 장관 유래 시료란, 바람직하게는 분변 시료일 수 있다.In the present invention, the sample derived from the intestinal tract of the test subject may preferably be a fecal sample.
피시험자의 장관 유래 시료로부터 미생물을 검출하기 위하여, 당업계에 알려진 일반적인 증폭 기술들, 예를 들어 중합효소연쇄반응, 역전사-중합효소 연쇄반응, 멀티플렉스 PCR, 터치다운 PCR, 핫 스타트 PCR, 네스티드 PCR, 부스터 PCR, 실시간 PCR, 분별 디스플레이 PCR, cDNA 말단의 신속 증폭, 인버스 PCR, 벡토레트 PCR, TAIL-PCR, 리가아제 연쇄 반응, 복구 연쇄 반응, 전사-중재 증폭, 자가 유지 염기서열 복제, 타깃 염기서열의 선택적 증폭 반응을 이용할 수 있으나, 본 발명의 범위가 이에 제한되지는 않는다.To detect microorganisms from samples derived from the intestinal tract of a test subject, common amplification techniques known in the art, such as polymerase chain reaction, reverse transcription-polymerase chain reaction, multiplex PCR, touchdown PCR, hot start PCR, Steed PCR, booster PCR, real-time PCR, differential display PCR, rapid amplification of cDNA ends, inverse PCR, vectorlet PCR, TAIL-PCR, ligase chain reaction, recovery chain reaction, transcription-mediated amplification, self-sustaining sequence cloning, A selective amplification reaction of the target base sequence may be used, but the scope of the present invention is not limited thereto.
또한, 당업계에 알려진 일반적인 항원-항체 반응을 기반으로 한 면역학적 방법들, 예를 들어, 웨스턴 블랏, ELISA, 방사선면역분석, 방사면역확산법,오우크테로니 면역 확산법, 로케이트 면역전기영동, 조직면역 염색, 면역침전 분석법, 보체고정분석법, FACS, 단백질 칩 등을 이용할 수 있으나, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.In addition, immunological methods based on general antigen-antibody reactions known in the art, such as Western blot, ELISA, radioimmunoassay, radioimmunodiffusion method, Ouchterony immunodiffusion method, locate immunoelectrophoresis, Tissue immunostaining, immunoprecipitation analysis, complement fixation analysis, FACS, protein chip, etc. may be used, but the scope of the present invention is not limited thereto.
본 발명은 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주 및 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 균주를 검출할 수 있는 제제를 검출할 수 있는 제제를 통해 장내 미생물을 이용한 간질환 위험도 예측 또는 진단용 조성물, 이를 포함하는 간질환 위험도 예측 또는 진단용 키트, 간질환 위험도 예측 또는 진단을 위한 정보제공방법, 및 간질환 예방 또는 치료제 스크리닝 방법으로 이용될 수 있다.The present invention can detect any one or more strains selected from the group consisting of Bacteroides uniformis species strains, Bacteroides caccae species strains, and Parabacteroides genus strains. A composition for predicting or diagnosing the risk of liver disease using intestinal microorganisms through an agent capable of detecting an agent present, a kit for predicting or diagnosing the risk of liver disease containing the same, a method of providing information for predicting or diagnosing the risk of liver disease, and preventing or diagnosing liver disease. It can be used as a therapeutic screening method.
도 1은 한국인 890명의 장내 미생물 분포를 나타낸 그래프이다.
도 2는 간질환군 및 정상군에서 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종에 속하는 전체 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 3은 간질환군 및 정상군에서 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종에 속하는 전체 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 4는 간질환군 및 정상군에서 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속에 속하는 전체 균주 및 서열번호 8의 ASV에 의해 식별되는 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주의 상대 비율 분포를 나타낸 박스플롯이다.
도 5은 표 1의 전체 바이오마커 미생물의 상대량을 이용한 다변량 선형 모델을 구성하여 정상군과 간질환군의 차이를 예측한 박스플롯이다.Figure 1 is a graph showing the distribution of intestinal microorganisms in 890 Koreans.
Figure 2 is a box plot showing the relative proportion distribution of all strains belonging to the species Bacteroides uniformis in the liver disease group and the normal group.
Figure 3 is a box plot showing the relative proportion distribution of all strains belonging to the Bacteroides caccae species in the liver disease group and the normal group.
Figure 4 is a boxplot showing the relative proportion distribution of all strains belonging to the genus Parabacteroides and strains of the genus Parabacteroides identified by the ASV of SEQ ID NO. 8 in the liver disease group and the normal group.
Figure 5 is a box plot predicting the difference between the normal group and the liver disease group by constructing a multivariate linear model using the relative amounts of all biomarker microorganisms in Table 1.
이하, 본 발명을 실험예 및 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단 아래 실시예들은 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명이 아래 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in detail through experimental examples and examples. However, the examples below are merely illustrative of the present invention, and the present invention is not limited by the examples below.
실험예 1: 연구대상 및 시료 수집Experimental Example 1: Research subjects and sample collection
건강검진에 참여하는 한국인 890명의 분변 시료를 수집하였다. 분변 미생물의 변화를 최소화 하기 위해 OMNIgene-GUT kit (DNA Genotek, Ontario, Canada)를 이용하여 분변 샘플을 수집하였고, DNA 추출 전까지 상온 보관하였다.Fecal samples were collected from 890 Koreans participating in health checkups. To minimize changes in fecal microorganisms, fecal samples were collected using the OMNIgene-GUT kit (DNA Genotek, Ontario, Canada) and stored at room temperature until DNA extraction.
또한 건강검진시에 생활 방식에 대한 설문, 신체계측 및 혈액검사를 실시하였고, 혈액검사를 통해 혈중 알라닌 아미노트랜스퍼라아제(Alanine aminotransferase, ALT) 농도를 측정하였다. In addition, during the health checkup, a questionnaire on lifestyle, physical measurements, and blood tests were conducted, and the concentration of alanine aminotransferase (ALT) in the blood was measured through a blood test.
실험예 2: DNA 추출Experimental Example 2: DNA extraction
실험예 1의 분변 시료로부터 bead-beating extraction 방법을 이용하여 DNA를 추출하고, QIAamp DNA Stool Mini Kit (Qiagen, Hilden, Germany)를 이용하여 DNA를 추출하였다. DNA was extracted from the fecal sample in Experimental Example 1 using a bead-beating extraction method, and DNA was extracted using the QIAamp DNA Stool Mini Kit (Qiagen, Hilden, Germany).
실험예 3: 16S rRNA 유전자 시퀀싱Experimental Example 3: 16S rRNA gene sequencing
실험예 2에서 추출한 DNA를 이용하여 16S rRNA유전자의 V3-V4 hypervariable region을 타겟으로 하는 라이브러리를 제작하고 해당 부분의 서열을 Illumina MiSeq 2x300 (Illumina, CA, USA)를 이용하여 시퀀싱하였다. A library targeting the V3-V4 hypervariable region of the 16S rRNA gene was constructed using the DNA extracted in Experimental Example 2, and the sequence of the corresponding region was sequenced using Illumina MiSeq 2x300 (Illumina, CA, USA).
실험예 4: 서열 분석 및 annotationExperimental Example 4: Sequence analysis and annotation
실험예 3에서 시퀀싱한 결과를 QIIME2 DADA2 module 을 이용하여 amplicon sequence variant (ASV) table로 전환하였다. 각각의 ASV는 16S rRNA의 부분 서열에 해당하며, 각각 특정한 미생물을 탐지하는 지표로 사용될 수 있다. 미생물 계통을 파악하기 위해 QIIME2의 Naive Bayesian classifier 와 GreenGene 13.8 데이터베이스를 이용하여 미생물 계통을 분석하였고, 미생물의 종(species) 단위의 annotation을 수행하였다. The sequencing results in Experimental Example 3 were converted into an amplicon sequence variant (ASV) table using the QIIME2 DADA2 module. Each ASV corresponds to a partial sequence of 16S rRNA, and each can be used as an indicator to detect specific microorganisms. To identify microbial lineages, microbial lineages were analyzed using QIIME2's Naive Bayesian classifier and GreenGene 13.8 database, and annotation was performed at the microbial species level.
실험예 5: 장내 미생물과 혈당과의 상관관계 분석Experimental Example 5: Correlation analysis between intestinal microorganisms and blood sugar
890명의 건강검진 대상자의 혈중 알라닌 아미노트랜스퍼라아제(Alanine aminotransferase, ALT)가 40 IU/L 이상인 경우는 간질환군, 그리고 40 IU/L 미만인 경우 정상군으로 구분하였다.890 health check-up subjects were classified into a liver disease group if their blood alanine aminotransferase (ALT) was over 40 IU/L, and as a normal group if their blood alanine aminotransferase (ALT) was less than 40 IU/L.
특정 미생물 종(species)를 나타내는 ASV 염기서열별로 간질환군 및 정상군에서의 전체 장내 미생물에서 차지하는 평균 비율을 구하고, 그 평균 비율이 간질환군 및 정상군에서 증가 혹은 감소하는 미생물을 선정하였다. 그 선정된 미생물의 비율이 간질환군과 정상군 사이에 통계적으로 유의미한 차이를 보이는 경우, 간질환 위험도 예측 또는 진단용 바이오마커 미생물로 정의하였다. 통계 분석에는 oneway ANOVA를 이용하였고, 도 2 내지 도 4에서와 같이 박스플롯을 비교하여 간질환군과 정상군 사이의 유의차를 나타내었다.The average ratio of the total intestinal microorganisms in the liver disease group and normal group was calculated for each ASV base sequence representing a specific microbial species, and microorganisms whose average ratio increased or decreased in the liver disease group and normal group were selected. If the ratio of the selected microorganisms showed a statistically significant difference between the liver disease group and the normal group, they were defined as biomarker microorganisms for liver disease risk prediction or diagnosis. One-way ANOVA was used for statistical analysis, and box plots were compared as shown in Figures 2 to 4 to show significant differences between the liver disease group and the normal group.
실험 결과Experiment result
한국인 890명의 장내 미생물 분포를 도 1에 나타내었다. 한국인 890명의 장내 미생물 박테로이데스, 프리보텔라, 피칼리박테리움, 미분류 라크노스피라시에, 미분류 루미노코카시에, 오실로스피라, 루미노코커스, 파라박테로이데스, 수테렐라, 코프로코커스 및 기타로 분류하고 박테로이데스의 상대 비율이 높은 대상자부터 낮은 대상자까지 왼쪽에서 오른쪽으로 배열하여 나타내었다.The distribution of intestinal microorganisms in 890 Koreans is shown in Figure 1. Intestinal microorganisms of 890 Koreans: Bacteroides, Prevotella, Picalibacterium, Unclassified Lachnospiraceae, Unclassified Ruminococcaceae, Oscilospira, Ruminococcus, Parabacteroides, Suterella, Coprococcus, and They were classified as “Other” and arranged from left to right from subjects with high to low relative proportions of Bacteroides.
간질환군과 정상군 사이에 통계적으로 유의적인 비율 차이를 나타내는 간질환 위험도 예측 또는 진단을 위한 바이오마커 미생물로는 아래 표 1의 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주, 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주 및 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주가 선정되었다.Biomarker microorganisms for predicting or diagnosing liver disease risk that show a statistically significant difference in proportion between the liver disease group and the normal group include Bacteroides uniformis strain and Bacteroides cacae (Bacteroides uniformis ) as shown in Table 1 below. Strains of the species Bacteroides caccae and strains of the Parabacteroides genus were selected.
P-valueBetween the liver disease group and the normal group
P-value
(Bacteroides uniformis)Bacteroides uniformis
( Bacteroides uniformis )
도 2의 간질환군 및 정상군에서 서열번호 1 내지 서열번호 5의 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 ASV 서열에 의해 식별되는 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종에 속하는 전체 균주의 상대 비율 분포를 살펴보면, 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주의 경우 정상군에 비해 간질환군에서 유의적으로 낮은 비율을 나타낸다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주의 비율이 정상군에 비해 낮은 경우 간질환 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 박테로이데스 유니포르미스(Bacteroides uniformis) 종 균주의 비율이 간질환군에 비해 높은 경우 간질환 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.Relative proportion distribution of all strains belonging to the Bacteroides uniformis species identified by any one ASV sequence selected from the base sequences of SEQ ID NO: 1 to SEQ ID NO: 5 in the liver disease group and normal group of Figure 2 Looking at , the proportion of Bacteroides uniformis species strains is significantly lower in the liver disease group than in the normal group. Therefore, if the proportion of Bacteroides uniformis species strains in the genomic DNA of microorganisms obtained from a test subject's intestinal sample is lower than that of the normal group, the risk of liver disease can be predicted or diagnosed as high. Additionally, if the proportion of Bacteroides uniformis species strains is higher than that of the liver disease group, the risk of liver disease can be predicted or diagnosed as low.
도 3의 간질환군 및 정상군에서 서열번호 6 및 서열번호 7의 염기서열 중에서 선택되는 어느 하나의 ASV 서열에 의해 식별되는 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종에 속하는 전체 균주의 상대 비율 분포를 살펴보면, 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주의 경우 정상군에 비해 간질환군에서 유의적으로 낮은 비율을 나타낸다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주의 비율이 정상군에 비해 낮은 경우 간질환 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 박테로이데스 카캐(Bacteroides caccae) 종 균주의 비율이 간질환군에 비해 높은 경우 간질환 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다.Looking at the relative proportion distribution of all strains belonging to the Bacteroides caccae species identified by any one ASV sequence selected from the base sequences of SEQ ID NO: 6 and SEQ ID NO: 7 in the liver disease group and normal group of Figure 3. , Bacteroides caccae species strains show a significantly lower rate in the liver disease group compared to the normal group. Therefore, if the proportion of Bacteroides caccae species strains in the genomic DNA of microorganisms obtained from a test subject's intestinal sample is lower than that of the normal group, the risk of liver disease can be predicted or diagnosed as high. Additionally, if the proportion of Bacteroides caccae species strains is higher than that of the liver disease group, the risk of liver disease can be predicted or diagnosed as low.
도 4의 간질환군 및 정상군에서 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속에 속하는 전체 균주 및 서열번호 8의 ASV에 의해 식별되는 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주의 상대 비율 분포를 살펴보면, 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속에 속하는 전체 균주의 상대 비율은 각 군별로 유의차가 없으나, 서열번호 8의 ASV에 의해 식별되는 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주의 경우 정상군에 비해 간질환군에서 유의적으로 낮은 비율을 나타낸다. 따라서 피시험자 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA에서 서열번호 8의 ASV에 의해 식별되는 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주가 정상군에 비해 낮은 경우 간질환 위험도가 높은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. 또한 서열번호 8의 ASV에 의해 식별되는 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주가 간질환군에 비해 높은 경우 간질환 위험도가 낮은 것으로 예측 또는 진단할 수 있다. Looking at the relative proportion distribution of all strains belonging to the genus Parabacteroides and strains of the genus Parabacteroides identified by the ASV of SEQ ID NO. 8 in the liver disease group and normal group of Figure 4, Parabacteroides There is no significant difference in the relative proportion of the total strains belonging to the genus Parabacteroides for each group, but in the case of strains of the genus Parabacteroides identified by ASV of SEQ ID NO. 8, the proportion is significantly lower in the liver disease group compared to the normal group. represents. Therefore, if the number of strains of the genus Parabacteroides identified by ASV of SEQ ID NO. 8 in the genomic DNA of microorganisms obtained from samples derived from the test subject's intestines is lower than that of the normal group, the risk of liver disease can be predicted or diagnosed as high. . In addition, if the number of strains of the genus Parabacteroides identified by ASV of SEQ ID NO. 8 is higher than that of the liver disease group, the risk of liver disease can be predicted or diagnosed as low.
표 1의 바이오마커 미생물 전체를 복합하여 간질환군을 예측하는 다변량 선형모델을 구성했을 때 정상군과 간질환군의 차이를 예측한 결과를 도 5에 나타내었다. 도 5는 상기 3종의 바이오마커 미생물의 상대적인 양으로부터 간질환군을 예측하는 Bayesian Ridge 모델을 구성한 것으로, Bayesian Ridge 모델은 선형 모델의 일종으로 선형 모델을 구성하는 변수 중 의미가 없는 변수는 자동적으로 제외하는 방법이다. 상기 방법에서는 Python 패키지인 scikit-learn의 BayesianRidge 함수를 이용하였다. 도 5에 따르면 상기 3종의 바이오마커 미생물을 조합할 경우 더욱 더 명확하게 간질환 위험도를 예측 또는 진단할 수 있음을 확인할 수 있다(P value = 1.8 X 10-3). When a multivariate linear model was constructed to predict the liver disease group by combining all of the biomarker microorganisms in Table 1, the results of predicting the difference between the normal group and the liver disease group are shown in Figure 5. Figure 5 shows a Bayesian Ridge model that predicts the liver disease group from the relative amounts of the three types of biomarker microorganisms. The Bayesian Ridge model is a type of linear model that automatically excludes variables that are not meaningful among the variables that make up the linear model. This is how to do it. In the above method, the BayesianRidge function of the Python package scikit-learn was used. According to Figure 5, it can be confirmed that the risk of liver disease can be predicted or diagnosed more clearly when the above three types of biomarker microorganisms are combined (P value = 1.8
<110> KOREA FOOD RESEARCH INSTITUTE <120> Predicting or Diagnosing Composition for Risk of Liver Diseases Using Human Intestinal Microbiome, Diagnosing Kit, Method For Providing Information, And Screening Method For Drugs For Preventing Or Treating Liver Diseases Using The Same <130> HPC9315 <160> 8 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 422 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Bacteroides uniformis <400> 1 tgaggaatat tggtcaatgg acgagagtct gaaccagcca agtagcgtga aggatgactg 60 ccctatgggt tgtaaacttc ttttatacgg gaataaagtg aggcacgcgt gcctttttgt 120 atgtaccgta tgaataagga tcggctaact ccgtgccagc agccgcggta atacggagga 180 tccgagcgtt atccggattt attgggttta aagggagcgt aggcggacgc ttaagtcagt 240 tgtgaaagtt tgcggctcaa ccgtaaaatt gcagttgata ctgggtgtct tgagtacagt 300 agaggcaggc ggaattcgtg gtgtagcggt gaaatgctta gatatcacga agaactccga 360 ttgcgaaggc agcctgctgg actgtaactg acgctgatgc tcgaaagtgt gggtatcaaa 420 ca 422 <210> 2 <211> 422 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Bacteroides uniformis <400> 2 tgaggaatat tggtcaatgg acgagagtct gaaccagcca agtagcgtga aggatgactg 60 ccctatgggt tgtaaacttc ttttatacgg gaataaagtg aggcacgcgt gcctttttgt 120 atgtaccgta tgaataagga tcggctaact ccgtgccagc agccgcggta atacggagga 180 tccgagcgtt atccggattt attgggttta aagggagcgt aggcggacgc ttaagtcagt 240 tgtgaaagtt tgcggctcaa ccgtaaaatt gcagttgata ctgggtgtct tgagtacagt 300 agaggcaggc ggaattcgtg gtgtagcggt gaaatgctta gatatcacga agaactccga 360 ttgcgaaggc agcttgctgg actgtaactg acgctgatgc tcgaaagtgt gggtatcaaa 420 ca 422 <210> 3 <211> 422 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Bacteroides uniformis <400> 3 tgaggaatat tggtcaatgg acgagagtct gaaccagcca agtagcgtga aggatgactg 60 ccctatgggt tgtaaacttc ttttatacgg gaataaagtg aggcacgtgt gcctttttgt 120 atgtaccgta tgaataagga tcggctaact ccgtgccagc agccgcggta atacggagga 180 tccgagcgtt atccggattt attgggttta aagggagcgt aggcggacgc ttaagtcagt 240 tgtgaaagtt tgcggctcaa ccgtaaaatt gcagttgata ctgggtgtct tgagtacagt 300 agaggcaggc ggaattcgtg gtgtagcggt 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Claims (8)
상기 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주의 증감을 정상군과 비교하는 단계;를 포함하는 장내 미생물을 이용한 간질환 위험도 예측 또는 진단에 필요한 정보를 제공하기 위한 방법으로서,
상기 간질환 또는 간질환 위험군은 아래 선정기준을 만족하는 것을 특징으로 하는 방법:
정상군에 비해 피시험자의 미생물의 게놈 DNA에서 서열번호 8의 16S rRNA 염기서열을 포함하는 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주가 감소되어 있는 것.Detecting a strain of the genus Parabacteroides containing the 16S rRNA base sequence of SEQ ID NO: 8 from the genomic DNA of the microorganism obtained from the intestinal tract sample of the test subject; and
A method for providing information necessary for predicting or diagnosing the risk of liver disease using intestinal microorganisms, including the step of comparing the increase or decrease in strains of the Parabacteroides genus with a normal group,
A method characterized in that the liver disease or liver disease risk group satisfies the following selection criteria:
Compared to the normal group, the number of strains of the genus Parabacteroides containing the 16S rRNA base sequence of SEQ ID NO: 8 was reduced in the genomic DNA of the microorganisms of the test subjects.
상기 후보 물질 처리 전 및 처리 후 장관 유래 시료에서 얻어진 미생물의 게놈 DNA로부터 서열번호 8의 16S rRNA 염기서열을 포함하는 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주를 검출하는 단계; 및
상기 후보 물질 처리 전 및 처리 후 미생물의 게놈 DNA에서 상기 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주의 증감을 비교하여, 상기 파라박테로이데스(Parabacteroides) 속 균주가 증가되어 있는 경우에 상기 후보 물질을 간질환 예방 또는 치료제로 판단하는 단계;를 포함하는 장내 미생물을 이용한 간질환 예방 또는 치료제 스크리닝 방법.Administering a candidate substance for preventing or treating liver disease to a non-human animal;
Detecting a strain of the genus Parabacteroides containing the 16S rRNA base sequence of SEQ ID NO: 8 from the genomic DNA of a microorganism obtained from an intestinal sample before and after treatment of the candidate material; and
By comparing the increase or decrease of the Parabacteroides genus strains in the genomic DNA of the microorganism before and after treatment of the candidate material, if the Parabacteroides genus strain is increased, the candidate material is liver. A screening method for liver disease prevention or treatment using intestinal microorganisms, comprising the step of determining disease prevention or treatment.
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