KR102611503B1 - Stabilized composition containing hydroquinone - Google Patents
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Abstract
본 개시는 하이드로퀴논 (Hydroquinone) 또는 그 유도체를 유효 성분으로 포함하고, 폴록사머(poloxamer)를 이용하여 하이드로퀴논 또는 그 유도체가 안정화된 것을 특징으로 하는 조성물을 제공한다. 본 개시의 조성물은 하이드로퀴논 또는 이의 유도체의 가용화 농도를 높이고, 수상에서 고농도에서도 석출 없이 높은 용해 안정성을 가질 수 있으며, 열, 산소, 또는 빛 등과 같은 외부 자극에 대한 산화 반응을 방지함으로써 보존 안정성을 증가시킬 수 있고, 변색을 예방할 수 있어, 하이드로퀴논의 산화 산물에 의한 독성이 감소되고 염증반응을 줄일 수 있다. 또한, 본 개시의 조성물은 마이셀을 통해 하이드로퀴논 또는 그 유도체의 피부투과율이 향상되어 미백효능을 높일 수 있으므로, 하이드로퀴논 또는 그 유도체를 유효성분으로 함유하는 미백 개선에 유용하다.The present disclosure provides a composition comprising hydroquinone or a derivative thereof as an active ingredient, and wherein hydroquinone or a derivative thereof is stabilized using poloxamer. The composition of the present disclosure increases the solubilization concentration of hydroquinone or its derivatives, can have high dissolution stability without precipitation even at high concentrations in the water phase, and maintains storage stability by preventing oxidation reactions to external stimuli such as heat, oxygen, or light. It can increase and prevent discoloration, reduce toxicity caused by oxidation products of hydroquinone, and reduce inflammatory reactions. In addition, the composition of the present disclosure can increase the whitening effect by improving the skin penetration rate of hydroquinone or its derivatives through micelles, and is therefore useful for improving whitening containing hydroquinone or its derivatives as an active ingredient.
Description
본 발명은 하이드로퀴논 또는 그 유도체를 유효 성분으로 포함하는 조성물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 피부 부작용을 최소화하며, 또한 피부투과율을 증가시킬 수 있어 미백 개선 효과를 극대화할 수 있는 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to a composition containing hydroquinone or a derivative thereof as an active ingredient. More specifically, it relates to a composition that can minimize skin side effects and increase skin permeability to maximize the whitening improvement effect.
피부는 인체를 보호하는 기능을 가진 중요한 조직으로 크게 표피, 진피, 피하조직으로 나뉜다. 표피의 기저층에 존재하는 멜라노사이트로부터 만들어지는 멜라닌은 빛 에너지를 흡수하여 UV에 의한 손상으로부터 진피 이하의 기관을 보호하는 역할을 한다. 그러나 환경오염에 의한 자외선 노출 증가와 노화에 의해, 멜라닌이 과도하게 합성되거나 각화작용이 원활이 이루어지지 않아 멜라닌이 축적되는 경우 색소가 침착되어 기미, 주근깨를 형성하며 피부색이 어두워지게 된다. The skin is an important tissue that has the function of protecting the human body and is largely divided into the epidermis, dermis, and subcutaneous tissue. Melanin, which is made from melanocytes present in the basal layer of the epidermis, absorbs light energy and protects organs below the dermis from damage caused by UV rays. However, due to increased exposure to ultraviolet rays due to environmental pollution and aging, melanin is synthesized excessively or keratinization is not performed smoothly, and when melanin accumulates, pigment is deposited, forming spots and freckles, and skin color darkens.
이러한 색소 침착 현상을 방지하기 위해서 종래의 화장품 분야에서는 코지산(Kojic acid), 비타민 C (L-ascorbic acid), 글루타치온 (Glutathione) 등이 일반적으로 사용되어 왔다. 그러나 이들은 미백효과가 그리 크지 않다. 반면, 하이드로퀴논은 상기 성분들과 달리 미백효과가 탁월하나, 공기나 빛에 의한 산화로 변색되기 쉬운 문제를 가진다. 산화된 하이드로퀴논은 벤조퀴논(p-benzoquinone)을 거쳐 퀸하이드론(Quinhydrone)을 생성하며 이들은 세포 독성을 유발하고 발암 및 알러지 유발 특성을 가진다고 알려져 있다.To prevent this pigmentation phenomenon, kojic acid, vitamin C (L-ascorbic acid), glutathione, etc. have been commonly used in the conventional cosmetics field. However, these do not have a great whitening effect. On the other hand, unlike the above ingredients, hydroquinone has an excellent whitening effect, but has the problem of being easily discolored due to oxidation by air or light. Oxidized hydroquinone generates quinhydrone via benzoquinone (p-benzoquinone), which is known to cause cytotoxicity and have carcinogenic and allergenic properties.
이러한 문제로 인하여 하이드로퀴논은 각 나라별로 제한적인 농도만 허가되고 있으며, 종래에는 하이드로퀴논의 산화 등을 방지하기 위해 밀폐 차광 용기를 이용하고 있다. 그러나, 제품을 개봉한 후에는 산소나 빛에 대한 노출이 불가피한 실정이다. 이러한 이유로 pH를 4 근처로 조절하거나, 다양한 항산화제(예를 들어, 아스코르브산)를 적용하여 하이드로퀴논의 산화를 줄이는 방법이 보고되어 있다. 그러나 아스코르브산이 항산화제로 첨가된 하이드로퀴논 연고 사용시 피부 알레르기가 보고 되고 있으며, 비타민 E (Vitamin E)나 아스코르브산를 적용하는 경우 항산화제 자체의 변색이 유발되는 경우가 있다. Due to this problem, only limited concentrations of hydroquinone are permitted in each country, and conventionally, airtight, light-shielding containers are used to prevent oxidation of hydroquinone. However, exposure to oxygen or light is inevitable after opening the product. For this reason, methods of reducing the oxidation of hydroquinone by adjusting the pH to around 4 or applying various antioxidants (e.g., ascorbic acid) have been reported. However, skin allergies have been reported when using hydroquinone ointment containing ascorbic acid as an antioxidant, and when vitamin E or ascorbic acid is applied, discoloration of the antioxidant itself may occur.
한편, 다이메틸아이소소바이드(Dimethyl isosorbide (DMI))를 피부 투과 촉진제로 적용하여 하이드로퀴논의 피부투과율은 높일 수 있는 기술이 알려져 있으나, 이러한 기술에서는 고온에서의 하이드로퀴논의 변색은 막을 수 없는 문제가 있다.Meanwhile, there is a known technology that can increase the skin penetration rate of hydroquinone by applying dimethyl isosorbide (DMI) as a skin penetration enhancer, but this technology cannot prevent discoloration of hydroquinone at high temperatures. There is.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 피부 투과율이 개선될 뿐만 아니라 하이드로퀴논의 산화 안정성이 확보된 하이드로퀴논 조성물을 제공하는 것이다. Therefore, the problem to be solved by the present invention is to provide a hydroquinone composition that not only improves skin penetration rate but also ensures oxidation stability of hydroquinone.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 상기 피부 투과율, 산화 안정성뿐만 아니라 제형 안정성도 확보된, 하이드로퀴논을 유효 성분으로 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.Another problem to be solved by the present invention is to provide a composition containing hydroquinone as an active ingredient, which ensures not only the skin penetration rate and oxidation stability but also formulation stability.
본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는 위와 같은 장점을 가져 결과적으로는 피부 부작용이 최소화되고, 피부 미백 효과가 극대화된 조성물을 제공하는 것이다.Another problem to be solved by the present invention is to provide a composition that has the above advantages, ultimately minimizing skin side effects and maximizing the skin whitening effect.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 개시는 하이드로퀴논 (Hydroquinone) 또는 그 유도체를 유효 성분으로 포함하고, 폴록사머(poloxamer)를 이용하여 하이드로퀴논 또는 그 유도체가 안정화된 것을 특징으로 하는 조성물을 제공한다. In order to solve the above problems, the present disclosure provides a composition comprising hydroquinone or a derivative thereof as an active ingredient, and hydroquinone or a derivative thereof is stabilized using a poloxamer.
본 개시의 일 양태는 또한, 하이드로퀴논 (Hydroquinone) 또는 그 유도체를 유효 성분으로 포함하고, 폴록사머(poloxamer)를 이용하여 하이드로퀴논 또는 그 유도체가 안정화되며, 2가지 이상의 폴록사머를 혼합해 사용함으로써 유효 성분의 산화 안정성 및 제형 안정성이 더욱 개선된 조성물을 제공한다.One aspect of the present disclosure also includes hydroquinone or a derivative thereof as an active ingredient, hydroquinone or a derivative thereof is stabilized using a poloxamer, and two or more poloxamers are used in a mixture. A composition with further improved oxidation stability and formulation stability of the active ingredient is provided.
본 발명자들은 폴록사머로 마이셀을 형성하고 하이드로퀴논 또는 이의 유도체를 이러한 마이셀 내부 또는 주변에 위치시킴으로써 하이드로퀴논 또는 이의 유도체의 함량을 높이고 이를 안정화할 수 있을 뿐만 아니라, 피부 투과도 또한 개선할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다. 또한, 본 발명자들은 친수성 블록의 길이가 다른 2종 이상의 폴록사머를 함께 이용하여 3성분 혼합체(하이드로퀴논 또는 이의 유도체 및 2종의 폴록사머)를 형성함으로써 하이드로퀴논 또는 이의 유도체의 안정성을 더욱 개선할 수 있을 뿐만 아니라 외부가 수상인 환경에서도 겔화 등을 방지하고 제형 안정성을 개선할 수 있음을 확인하여 본 발명의 일 측면을 완성하였다. 본 개시의 3성분 혼합체는 입체적 방해(steric hindrance)에 의해 겔화가 방지되고 친수성 블럭이 서로 엉켜 형성된 공간에 하이드로퀴논 포집 효율을 높일 수 있는 것으로 추측되나, 본 개시는 이러한 이론적 추측에 한정되는 것은 아니다. The present inventors confirmed that by forming micelles with poloxamer and placing hydroquinone or a derivative thereof in or around these micelles, not only can the content of hydroquinone or its derivatives be increased and stabilized, but skin permeability can also be improved. Thus, the present invention was completed. In addition, the present inventors used two or more types of poloxamers with different hydrophilic block lengths together to form a three-component mixture (hydroquinone or a derivative thereof and two types of poloxamers) to further improve the stability of hydroquinone or a derivative thereof. One aspect of the present invention was completed by confirming that not only can this be done, but also that gelation can be prevented and formulation stability can be improved even in an external water-like environment. It is presumed that the three-component mixture of the present disclosure can prevent gelation due to steric hindrance and increase the hydroquinone collection efficiency in the space formed by entangling hydrophilic blocks, but the present disclosure is not limited to this theoretical speculation. .
따라서, 본 개시의 일 양태는 블록공중합체 폴록사머(Poloxamer) 1종 이상을 이용하여 자기 조립(self-assembly)으로 마이셀을 형성하고 마이셀에 하이드로퀴논을 포집함으로써 산화 또는 빛에 의한 변색을 방지하여 피부 부작용을 최소화하며, 또한 피부투과율을 증가시킬 수 있는 조성물을 제공한다. 본 개시의 다른 양태는 하이드로퀴논 또는 이의 유도체를 유효 성분으로 포함하고, 1종 이상 (바람직하게는, 2종 이상) 폴록사머 마이셀(micelle)을 포함하고 있으며, 마이셀이 포함된 외부상은 수상(water phase)인 것을 특징으로 하는 조성물을 제공한다.Therefore, one aspect of the present disclosure forms micelles through self-assembly using one or more types of block copolymer poloxamers and traps hydroquinone in the micelles to prevent oxidation or discoloration by light. Provided is a composition that can minimize skin side effects and increase skin permeability. Another aspect of the present disclosure includes hydroquinone or a derivative thereof as an active ingredient, one or more (preferably two or more) types of poloxamer micelles, and the external phase containing the micelles is an aqueous phase (water). phase).
본 개시에 있어, 상기 유효 성분으로서 하이드로퀴논 또는 그 유도체는 하이드로퀴논, 하이드로퀴논 모노벤질 에테르, 하이드로퀴논 모노메틸 에테르 및 하이드로퀴논 모노에틸 에테르로 이루어지는 군 중 1종 이상을 선택할 수 있으며, 바람직하게는 하이드로퀴논을 사용할 수 있다. In the present disclosure, hydroquinone or a derivative thereof as the active ingredient may be selected from one or more of the group consisting of hydroquinone, hydroquinone monobenzyl ether, hydroquinone monomethyl ether, and hydroquinone monoethyl ether, preferably Hydroquinone can be used.
하이드로퀴논 또는 그 유도체는 조성물 총 중량에 대해 0.1~10 중량%, 바람직하게는 0.5~8 중량%, 더욱 바람직하게는 1~5 중량%의 양으로 함유되는 것이 바람직하다. 10 중량% 이상의 양으로 함유될 경우 마이셀로 포집되지 못하고 남은 하이드로퀴논이 산화되거나 외부에 존재하여 변색을 유발하는 문제가 발생할 수 있다.Hydroquinone or its derivative is preferably contained in an amount of 0.1 to 10% by weight, preferably 0.5 to 8% by weight, and more preferably 1 to 5% by weight, based on the total weight of the composition. If it is contained in an amount of 10% by weight or more, the remaining hydroquinone may not be captured in micelles and may be oxidized or exist externally, causing discoloration.
본 개시에 있어, PEO-PPO-PEO로 구성된 삼중공중합체인 폴록사머로는 예를 들어, 폴록사머 101, 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403, 407 등이 사용될 수 있다 (폴록사머 명칭에 포함된 3자리 숫자 중 첫 두 자리는 PPO의 분자량 (g/mol)을 100으로 나눈 대략 값을 의미하며, 마지막 한 자리는 폴록사머 중 PEO 함량 백분율을 10으로 나눈 값을 의미한다).In the present disclosure, the poloxamer, which is a triple copolymer composed of PEO-PPO-PEO, includes, for example, poloxamer 101, 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212. , 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403, 407, etc. can be used (included in the name of poloxamer The first two digits of the three-digit number represent the approximate molecular weight (g/mol) of PPO divided by 100, and the last one digit represents the percentage of PEO content in the poloxamer divided by 10.
본 개시에 있어, 용어 "약" 또는 "대략"은 해당 수치의 ±20%를 의미하며, 바람직하게는 해당 수치의 ±10%를 의미한다. In the present disclosure, the term “about” or “approximately” means ±20% of the value, preferably ±10% of the value.
본 개시에 있어, 폴록사머의 사용량은 조성물 총 중량에 대해 0.1~40 중량%로 함유되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 조성물 총 중량 대비 0.1~20중량%, 더욱 바람직하게는 0.5~10중량%, 더욱 더 바람직하게는 2.5~5중량%를 이용할 수 있다. 다만, 폴록사머의 최소 함량은 마이셀을 형성할 수 있을 정도는 되어야 한다. 폴록사머의 함량이 너무 적을 때에는 하이드로퀴논을 포집할 만큼 마이셀이 충분히 마련되지 않고, 함량이 너무 높아지는 경우 겔화되는 문제가 발생할 우려가 있다. In the present disclosure, the amount of poloxamer used is preferably 0.1 to 40% by weight based on the total weight of the composition. For example, 0.1 to 20% by weight, more preferably 0.5 to 10% by weight, and even more preferably 2.5 to 5% by weight based on the total weight of the composition. However, the minimum content of poloxamer must be sufficient to form micelles. When the content of poloxamer is too low, there are not enough micelles to capture hydroquinone, and when the content is too high, there is a risk of gelation problems.
본 개시의 폴록사머의 경우 고압 유화와 같은 별도의 공정이 필요한 리포좀(liposome)이나 나노에멀젼(nanoemulsion)과는 달리 특별한 공정이 필요 없이, 즉, 자기 조립(self-assembly)을 통해 제조 가능하여 생산적인 면에서 좀 더 효율성 있는 가용화 및 마이셀 형성방법이라 할 수 있다.In the case of the poloxamer of the present disclosure, unlike liposomes or nanoemulsions that require a separate process such as high-pressure emulsification, it can be manufactured without the need for a special process, that is, through self-assembly. From a practical standpoint, it can be said to be a more efficient solubilization and micelle formation method.
바람직하게, 본 개시의 일 양태에 따른 조성물은 폴록사머로 2가지 이상의 폴록사머를 포함하는 것이 바람직한데, 2가지 중 1가지 폴록사머(제1폴록사머)는 PPO 분자량이 약 1200-1800 g/mol이고, PEO 함량 백분율이 약 30-80%인 폴록사머, 바람직하게는 40-80%인 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 188, 185, 124, 184 등)이고, 다른 1가지 폴록사머(제2폴록사머)는 PPO 분자량이 약 3000-4500 g/mol이고, PEO 함량 백분율이 약 30-80%인 폴록사머, 바람직하게는 40-80%인 폴록사머(예를 들어, 폴록사머 338, 407, 334, 335 등)이다. 물성이 다른 2가지 폴록사머를 혼합해 사용할 경우 하이드로퀴논의 산화 방지와 동시에 제형의 겔화 방지 측면에서 더욱 더 바람직하다.Preferably, the composition according to one aspect of the present disclosure preferably includes two or more poloxamers, where one of the two poloxamers (the first poloxamer) has a PPO molecular weight of about 1200-1800 g/ mol, and a poloxamer with a PEO content percentage of about 30-80%, preferably a poloxamer of 40-80% (e.g. Poloxamer 188, 185, 124, 184, etc.), and one other poloxamer ( The second poloxamer) is a poloxamer having a PPO molecular weight of about 3000-4500 g/mol and a PEO content percentage of about 30-80%, preferably a poloxamer of 40-80% (e.g. Poloxamer 338, 407, 334, 335, etc.). When two poloxamers with different physical properties are mixed, it is more desirable in terms of preventing oxidation of hydroquinone and preventing gelation of the formulation.
보다 바람직하게, 본 개시의 일 양태에 따른 조성물은 폴록옥시프로필렌의 분자량이 약 1800 g/mol이고, 폴리옥시에틸렌의 함량이 약 80 중량%인 폴록사머 (예를 들어, 폴록사머 188)을 포함하고, 폴록옥시프로필렌의 분자량이 약 3300 g/mol이고, 폴리옥시에틸렌의 함량이 약 80 중량%인 폴록사머 (예를 들어, 폴록사머 338)와 폴록옥시프로필렌의 분자량이 약 4000 g/mol이고, 폴리옥시에틸렌의 함량이 약 70 중량%인 폴록사머 (예를 들어, 폴록사머 407) 중 어느 하나 이상을 포함한다. 즉, 본 개시의 일 양태에 따른 바람직한 조성물은 폴록사머 188과 338의 조합, 폴록사머 188과 407의 조합, 또는 폴록사머 188, 338 및 407의 조합을 포함한다.More preferably, the composition according to one aspect of the present disclosure comprises a poloxamer (e.g., poloxamer 188) having a molecular weight of polooxypropylene of about 1800 g/mol and a polyoxyethylene content of about 80% by weight. The molecular weight of poloxypropylene is about 3300 g/mol, the poloxamer (e.g., poloxamer 338) with a polyoxyethylene content of about 80% by weight, and the molecular weight of poloxypropylene are about 4000 g/mol. , a poloxamer having a polyoxyethylene content of about 70% by weight (e.g., poloxamer 407). That is, a preferred composition according to one aspect of the present disclosure includes a combination of poloxamers 188 and 338, a combination of poloxamers 188 and 407, or a combination of poloxamers 188, 338, and 407.
상기 제1폴록사머 및 제2폴록사머가 사용될 경우 이들의 혼합 중량비는 1:0.1~10일 수 있으며, 1:0.2~5가 바람직하고, 1:0.8~1.2 중량비로 사용되는 것이 더욱 바람직하다. When the first poloxamer and the second poloxamer are used, their mixing weight ratio may be 1:0.1 to 10, preferably 1:0.2 to 5, and more preferably 1:0.8 to 1.2.
본 개시의 다른 양태에 있어, 폴록사머의 조합이 사용될 경우, 예를 들어, 제1폴록사머와 제2폴록사머가 1 : 0.01~1의 무게 비율로 혼합되어 사용될 수 있다. 즉, 제1폴록사머가 동등 함량이거나 상대적으로 더 작은 함량으로 사용되는 것이 본 발명의 여러 목적상 더 바람직하다. In another aspect of the present disclosure, when a combination of poloxamers is used, for example, the first poloxamer and the second poloxamer may be mixed and used at a weight ratio of 1:0.01 to 1. That is, for various purposes of the present invention, it is more preferable for the first poloxamer to be used in an equal or relatively smaller amount.
본 개시에 따른 조성물은, 하이드로퀴논 또는 이의 유도체의 안정성을 더욱 개선하기 위하여 항산화제를 추가로 포함할 수 있다. 항산화제는 마이셀에 포집된 하이드로퀴논의 보존안전성 개선 효과를 더욱 높이기 위해 사용되는 것으로, 소듐바이설파이트, 소듐설파이트, 비타민 C 및 그 유도체, 비타민 E 및 그 유도체, 디부틸히드록시톨루엔(BHT), 에틸렌다이아민테트라아세트산(EDTA), 글루타치온(Glutathione) 중 1종 이상을 사용할 수 있다. 만약 사용된다면, 상기 항산화제는 조성물 총 중량에 대해 0.05~15 중량%로 함유되는 것이 바람직하며, 보다 바람직하게는 0.1~10 중량%의 양으로 함유되는 것이 바람직하다. 과량의 항산화제는 항산화제 자체의 변색이 유발되거나 블록공중합체에 의한 마이셀의 상 분리 현상을 초래할 수 있다. 다만, 본 발명의 조성물에 포함되는 상기 항산화제는 하이드로퀴논 또는 이의 유도체의 안정성을 더욱 더 개선하기 위한 것이므로, 항산화제의 첨가는 선택적인(optional) 사항이다.The composition according to the present disclosure may further include an antioxidant to further improve the stability of hydroquinone or a derivative thereof. Antioxidants are used to further improve the storage safety of hydroquinone captured in micelles, and include sodium bisulfite, sodium sulfite, vitamin C and its derivatives, vitamin E and its derivatives, and dibutylhydroxytoluene (BHT). ), ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), or glutathione can be used. If used, the antioxidant is preferably contained in an amount of 0.05 to 15% by weight, more preferably in an amount of 0.1 to 10% by weight, based on the total weight of the composition. Excessive amounts of antioxidants may cause discoloration of the antioxidant itself or phase separation of micelles due to block copolymers. However, since the antioxidant included in the composition of the present invention is intended to further improve the stability of hydroquinone or its derivative, the addition of the antioxidant is optional.
본 개시에 따른 조성물은 상기 성분들 이외에 하이드로퀴논 또는 그 유도체을 용해하는 물질로서, 물과 친수성 용매를 포함하며, 이러한 성분들은 상기 하이드로퀴논 또는 그 유도체, 폴록사머 및 항산화제를 제외한 중량을 차지하게 된다. In addition to the above components, the composition according to the present disclosure includes water and a hydrophilic solvent as a substance dissolving hydroquinone or a derivative thereof, and these components account for the weight excluding the hydroquinone or a derivative thereof, poloxamer, and antioxidants. .
상기 친수성 용매로는 다가 알코올 또는 휘발성 유기용매 등이 사용될 수 있다. 구체적으로는 폴리에틸렌글리콜, 프리필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 글리세린, 1,3-부탄디올, 아이소프로필알코올, 에탄올 등이 포함되지만 이제 제한되지는 않는다. 바람직하게는 아이소프로필알코올 및/또는 에탄올이 사용될 수 있으며, 상기의 친수성 용매는 조성물의 총 중량에 대해 5~50 중량%의 양으로 사용할 수 있다. 친수성 용매의 사용이 본 발명에 있어서 제한적인 것은 아니나, 사용할 경우 하이드로퀴논 또는 그 유도체의 보존안정성을 높일 수 있으며 보다 용이하게 마이셀을 형성시킬 수 있다. The hydrophilic solvent may be a polyhydric alcohol or a volatile organic solvent. Specifically, it includes, but is not limited to, polyethylene glycol, prepylene glycol, dipropylene glycol, glycerin, 1,3-butanediol, isopropyl alcohol, and ethanol. Preferably, isopropyl alcohol and/or ethanol can be used, and the hydrophilic solvent can be used in an amount of 5 to 50% by weight based on the total weight of the composition. The use of hydrophilic solvents is not limited in the present invention, but when used, the storage stability of hydroquinone or its derivatives can be increased and micelles can be formed more easily.
본 개시에 따른 조성물은 외부가 수상인 액상 조성물일 수 있으나, 액상 조성물을 동결건조 또는 분무건조에 의해 고형화 또는 분말화된 것도 포함된다. 이러한 고형화 또는 분말화 조성물은 사용 전에 수상에 분산시켜 사용하게 되며 결과적으로 이러한 고형 조성물에서도 본 개시 조성물의 제형 안정성이 중요하다. The composition according to the present disclosure may be a liquid composition with an external aqueous phase, but also includes a liquid composition solidified or powdered by freeze-drying or spray-drying. These solidified or powdered compositions are dispersed in an aqueous phase before use, and as a result, the formulation stability of the present disclosure composition is important even in these solid compositions.
본 개시의 조성물은 유효 성분으로 하이드로퀴논 또는 이의 유도체를 포함하므로, 미백 개선용 조성물이 될 수 있다. 또 본 개시의 다른 양태에서 본 개시의 조성물은 피부 적용 조성물이다. 본 개시의 조성물은 약학 조성물 또는 화장료 조성물일 수 있다. Since the composition of the present disclosure contains hydroquinone or a derivative thereof as an active ingredient, it can be a composition for improving whitening. In another aspect of the present disclosure, the composition of the present disclosure is a skin application composition. The composition of the present disclosure may be a pharmaceutical composition or a cosmetic composition.
본 개시의 조성물은 화장품 또는 의약품 등 해당분야에서 이용되는 통상의 제조법에 따라 화장료 또는 약학 조성물 등으로 제조될 수 있다. 이에 따른 본 발명의 조성물은 스킨, 세럼, 젤, 로션, 크림, 파우더, 패치 등의 형태로 제형화되어 다양하게 적용될 수 있으며, 피부에 적용하게 되면 미백효과의 효능을 제공할 수 있다.The composition of the present disclosure can be manufactured as a cosmetic or pharmaceutical composition according to a common manufacturing method used in the relevant fields such as cosmetics or pharmaceuticals. Accordingly, the composition of the present invention can be formulated in the form of skin, serum, gel, lotion, cream, powder, patch, etc. and applied in various ways, and can provide a whitening effect when applied to the skin.
본 발명에 기재된 모든 성분은, 바람직하게는, 한국, 중국, 미국, 유럽, 일본 등의 관련 법규, 규범 (예를 들어, 화장품 안전 기준 등에 관한 규정(한국), 화장품 안전 기술 규범(중국), 위생 규범(중국)) 등에서 규정한 최대사용치를 초과하지 않는다. 즉, 바람직하게, 본 발명에 따른 화장료, 약학 또는 퍼스널 케어용 조성물은 각국의 관련 법규, 규범에서 허용되는 함량 한도로 본 발명에 따른 성분들을 포함한다.All ingredients described in the present invention are preferably subject to relevant laws and regulations of Korea, China, the United States, Europe, Japan, etc. (e.g., Regulations on Cosmetic Safety Standards, etc. (Korea), Cosmetic Safety Technical Regulations (China), etc. Do not exceed the maximum usage value specified in hygiene standards (China), etc. That is, preferably, the cosmetic, pharmaceutical or personal care composition according to the present invention contains the ingredients according to the present invention within the content limit permitted by the relevant laws and regulations of each country.
본 개시는 하이드로퀴논 또는 이의 유도체의 가용화 농도를 높이고, 수상에서 고농도에서도 석출 없이 높은 용해 안정성을 가질 수 있으며, 열, 산소, 또는 빛 등과 같은 외부 자극에 대한 산화 반응을 방지함으로써 보존 안정성을 증가시킬 수 있고, 변색을 예방할 수 있어, 하이드로퀴논의 산화 산물에 의한 독성이 감소되고 염증반응을 줄일 수 있는 하이드로퀴논 또는 이의 유도체 함유 조성물을 제공한다. 또한, 본 개시의 조성물은 마이셀을 통해 하이드로퀴논 또는 그 유도체의 피부투과율이 향상되어 미백효능을 높일 수 있으므로, 하이드로퀴논 또는 그 유도체를 유효성분으로 함유하는 미백 개선에 유용하다.The present disclosure increases the solubilization concentration of hydroquinone or its derivatives, can have high dissolution stability without precipitation even at high concentrations in the water phase, and increases storage stability by preventing oxidation reactions to external stimuli such as heat, oxygen, or light. Provided is a composition containing hydroquinone or a derivative thereof, which can prevent discoloration, reduce toxicity caused by oxidation products of hydroquinone, and reduce inflammatory reactions. In addition, the composition of the present disclosure can increase the whitening effect by improving the skin penetration rate of hydroquinone or its derivatives through micelles, and is therefore useful for improving whitening containing hydroquinone or its derivatives as an active ingredient.
도 1은 중심부의 소수성 폴리옥시프로필렌과 양쪽의 친수성 폴리옥시에틸렌으로 이루어진 트리블럭 공중합체인 폴록사머를 이용해 하이드로퀴논을 포집한 마이셀의 개략도이다.
도 2는 안정화한 하이드로퀴논의 세포독성 감소를 평가한 실험 결과이다.
도 3은 안정화한 하이드로퀴논의 변색 감소를 사진으로 평가한 실험 결과이다.
도 4는 안정화한 하이드로퀴논의 변색 감소를 평가한 색차도 실험 결과이다.
도 5는 돼지피부에 실시예 1과 비교예 2를 도포한 결과이다.
도 6은 안정화한 하이드로퀴논의 피부전달 효율 증가 효과를 평가한 실험 결과이다.
도 7은 3D스킨에 실시예 1, 비교예 1, 및 비교예 2를 도포한 후 3일 후 단면을 절단하여 멜라닌의 변화를 확인한 결과이다.
도 8은 폴록사머의 종류가 하이드로퀴논의 안정성 및 겔화에 미치는 영향을 평가한 결과이다.
도 9는 폴록사머의 함량이 하이드로퀴논의 가혹 안정성에 미치는 영향을 평가한 결과이다.Figure 1 is a schematic diagram of a micelle that captures hydroquinone using poloxamer, a triblock copolymer composed of hydrophobic polyoxypropylene at the center and hydrophilic polyoxyethylene on both sides.
Figure 2 shows the results of an experiment evaluating the reduction in cytotoxicity of stabilized hydroquinone.
Figure 3 shows the results of an experiment evaluating the reduction in discoloration of stabilized hydroquinone through photographs.
Figure 4 shows the results of a color difference experiment evaluating the reduction in discoloration of stabilized hydroquinone.
Figure 5 shows the results of applying Example 1 and Comparative Example 2 to pig skin.
Figure 6 shows the results of an experiment evaluating the effect of increasing the skin delivery efficiency of stabilized hydroquinone.
Figure 7 shows the results of confirming changes in melanin by cutting a cross section 3 days after applying Example 1, Comparative Example 1, and Comparative Example 2 to the 3D skin.
Figure 8 shows the results of evaluating the effect of the type of poloxamer on the stability and gelation of hydroquinone.
Figure 9 shows the results of evaluating the effect of poloxamer content on the stress stability of hydroquinone.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.Hereinafter, to aid understanding of the present invention, it will be described in detail through examples. However, the embodiments according to the present invention may be modified into various other forms, and the scope of the present invention should not be construed as being limited to the following embodiments. Embodiments of the present invention are provided to more completely explain the present invention to those with average knowledge in the field to which the present invention pertains.
실시예 1 및 비교예 1 내지 2의 제조 또는 준비Preparation or preparation of Example 1 and Comparative Examples 1 to 2
먼저 하기 표 1에 나타낸 조성대로 본 발명에 따른 실시예 1, 비교예 1, 및 비교예 2를 제조하였다. First, Example 1, Comparative Example 1, and Comparative Example 2 according to the present invention were prepared according to the compositions shown in Table 1 below.
실시예 1은 블록공중합체에 포집된 하이드로퀴논 조성물이다. 비교예 1은 블록공중합체에 포집되지 않은 하이드로퀴논 조성물이다. 비교예 2는 포집되지 않은 하이드로퀴논 조성물을 50 ℃에서 12주간 변색시킨 조성물이다.Example 1 is a hydroquinone composition entrapped in a block copolymer. Comparative Example 1 is a hydroquinone composition that is not captured in the block copolymer. Comparative Example 2 is a composition in which the uncollected hydroquinone composition was discolored at 50°C for 12 weeks.
구체적으로 다음과 같이 제조하였다. 일정량의 증류수를 50~60℃로 유지하며 블록공중합체1을 표 1의 비율에 따라 혼합하였다. 블록공중합체1이 완전히 용해될 때까지 1000 rpm으로 교반한 후 10℃의 온도로 냉각하였다. 냉각된 용액에 블록공중합체2를 서서히 첨가하여 마이셀이 형성되도록 상온에서 교반하였다. 이후 진공펌프로 진공을 잡아 기포를 제거해준 뒤, 상온에서 항산화제와 친수성 용매를 교반하여 섞었다. 이후 하이드로퀴논을 첨가하여 마이셀에 하이드로퀴논이 포집되도록(도 1 참조) 1200 rpm으로 교반하였다. Specifically, it was prepared as follows. A certain amount of distilled water was maintained at 50-60°C, and block copolymer 1 was mixed according to the ratio in Table 1. Block copolymer 1 was stirred at 1000 rpm until completely dissolved and then cooled to a temperature of 10°C. Block copolymer 2 was slowly added to the cooled solution and stirred at room temperature to form micelles. Afterwards, air bubbles were removed by creating a vacuum using a vacuum pump, and the antioxidant and hydrophilic solvent were stirred and mixed at room temperature. Afterwards, hydroquinone was added and stirred at 1200 rpm so that hydroquinone was captured in micelles (see Figure 1).
비교예 1 내지 2는 블록공중합체 없이 친수성용매, 및 하이드로퀴논을 표 1과 같이 비율에 따라 상온에서 1000 rpm으로 혼합하였다. In Comparative Examples 1 and 2, a hydrophilic solvent and hydroquinone were mixed at room temperature at 1000 rpm without a block copolymer according to the ratio as shown in Table 1.
비교예 3과 4로는 시판중인 하이드로퀴논을 포함한 크림을 사용하였다. 비교예 2와 4는 하이드로퀴논의 산화에 의한 세포독성 효과를 확인하기 위해 50℃에서 12주간 보관하여 산화시킨 후 사용하였다.In Comparative Examples 3 and 4, a commercially available cream containing hydroquinone was used. Comparative Examples 2 and 4 were used after being stored at 50°C for 12 weeks and oxidized to confirm the cytotoxic effect caused by oxidation of hydroquinone.
시험예 1. 안정화시킨 하이드로퀴논의 세포독성 측정Test Example 1. Measurement of cytotoxicity of stabilized hydroquinone
쥐의 멜라노마세포 (B-16 mouse melanoma cell)의 배양액에 실시예 1 및 비교예 1 내지 4 조성물을 첨가하여, 동일 농도에서의 세포 독성을 CCK-8 키트 (Cell Counting Kit-8; Dojindo 회사, 일본)로 측정하였다. B16 세포를 96 well 세포 배양판에 분주한 뒤, 조성물 내 하이드로퀴논의 농도가 0, 0.6, 1.26, 2.5, 5, 10, 20, 40, 및 80 μg/ml이 되도록 처리하였다. 48시간 후 CCK-8 용액을 첨가하였다. 1시간 후 세포배양액의 흡광도를 405nm에서 측정하여 세포독성을 측정하였다. 그 결과를 도 2에 나타내었다.The compositions of Example 1 and Comparative Examples 1 to 4 were added to the culture medium of B-16 mouse melanoma cells, and cytotoxicity at the same concentration was tested using the CCK-8 kit (Cell Counting Kit-8; Dojindo Company). , Japan). B16 cells were dispensed into a 96 well cell culture plate and then treated so that the concentration of hydroquinone in the composition was 0, 0.6, 1.26, 2.5, 5, 10, 20, 40, and 80 μg/ml. After 48 hours, CCK-8 solution was added. After 1 hour, cytotoxicity was measured by measuring the absorbance of the cell culture medium at 405 nm. The results are shown in Figure 2.
도 2에 나타난 바와 같이, 아무 처리하지 않은 대조 세포군의 생존율을 100%로 하였을 때, 폴록사머를 이용하여 마이셀에 포집시킨 하이드로퀴논(실시예 1)은 40 μg/ml의 농도에서 50%의 세포 생존율을 나타내었다. 반면, 수상에 폴록사머 없이 용해시킨 하이드로퀴논(비교예 1 및 2)은 10 μg/ml 농도에서 40% 이하의 세포 생존율을 나타내었다. 또한 시중에 판매중인 하이드로퀴논 크림은 50℃에서 산화시켜 변색된 경우(비교예 4) 10 μg/ml 농도에서 50%의 세포 생존율을 나타내었다. 이러한 결과는 본 발명의 폴록사머를 이용해 마이셀에 포집시킨 하이드로퀴논이 멜라닌 생성 세포에서의 독성 감소효과가 있음을 시사한다.As shown in Figure 2, when the survival rate of the untreated control cell group was set at 100%, hydroquinone entrapped in micelles using poloxamer (Example 1) killed 50% of the cells at a concentration of 40 μg/ml. Survival rate was shown. On the other hand, hydroquinone dissolved in the aqueous phase without poloxamer (Comparative Examples 1 and 2) showed a cell viability of less than 40% at a concentration of 10 μg/ml. In addition, commercially available hydroquinone cream showed a cell survival rate of 50% at a concentration of 10 μg/ml when it was oxidized at 50°C and discolored (Comparative Example 4). These results suggest that hydroquinone captured in micelles using the poloxamer of the present invention has a toxicity reduction effect in melanin-producing cells.
시험예 2. 안정화시킨 하이드로퀴논의 변색도 측정Test Example 2. Measurement of discoloration of stabilized hydroquinone
상기 실시예 1 및 비교예 1의 조성물의 보존안전성을 확인하였다. 시험 샘플들을 50℃에 12주간 보관한 뒤, 색차도를 계산하였다. 50℃에 보관하기 전, 후(0, 12주) 조성물을 각각 96well 불투명 white plate에 100 μl씩 옮겨담은 뒤, Chromameter CR-400(미놀타 사, 일본)로 L값(lightness), a값(redness), b값(yellowness)을 3회 반복 측정하였다. 전반적인 색차도는 값으로 나타내었다. 색차도 비교를 위한 기본값은 표준 플레이트에 하이드로퀴논을 녹인 용매인 물을 동량 넣은 것을 기준으로 하였다. 그 결과를 도 3 및 4에 나타내었다.The storage safety of the compositions of Example 1 and Comparative Example 1 was confirmed. After the test samples were stored at 50°C for 12 weeks, the color difference was calculated. Before and after storage at 50°C (0, 12 weeks), 100 μl of the composition was transferred to each 96-well opaque white plate, and the L value (lightness) and a value (redness) were measured using Chromameter CR-400 (Minolta, Japan). ), b value (yellowness) was measured three times repeatedly. The overall color difference is Expressed as a value. The default value for color difference comparison was based on adding an equal amount of water, a solvent in which hydroquinone was dissolved, to a standard plate. The results are shown in Figures 3 and 4.
도 3 및 도 4에 나타나 있듯이, 50℃에서 12주가 지난뒤, 비교예 1의 포집되지 않은 하이드로퀴논은 색차도의 변화가 42로 높은 수치를 나타내었다. 반면, 실시예 1의 폴록사머로 포집된 하이드로퀴논은 색차도의 변화가 6으로 비교예 1의 0주차 값과 유사하였다. 따라서, 본 발명의 폴록사머를 이용해 마이셀에 포집시킨 하이드로퀴논은 보존 안전성을 높일 수 있음을 시사한다.As shown in Figures 3 and 4, after 12 weeks at 50°C, the uncollected hydroquinone of Comparative Example 1 showed a change in color difference as high as 42. On the other hand, the change in color difference of hydroquinone captured with poloxamer in Example 1 was 6, which was similar to the value at week 0 in Comparative Example 1. Therefore, this suggests that hydroquinone captured in micelles using the poloxamer of the present invention can increase storage safety.
시험예 3. 안정화시킨 하이드로퀴논의 피부전달능 평가Test Example 3. Evaluation of skin delivery ability of stabilized hydroquinone
상기 실시예 1 및 비교예 1의 조성물의 피부 전달능을 평가하였다. 시험 샘플에 대해 porcine skin (돼지피부)를 이용하여 경피흡수 실험을 수행하였다. 프란츠셀 (Franz diffusion cell)의 리셉터(receptor)에 50% 에탄올을 채우고, 도너(donor)와 리셉터 사이에 돼지피부 표피가 위로 (donor 방향으로) 향하게 하고 진피는 아래로 (receptor 방향으로) 향하게 장착하였다. 실시예 1 및 비교예 1의 조성물을 0.1 ml씩 피부에 도포한 후 고르게 펴주었다. 그 후 18시간 동안 항온항습기에 넣어둔 후 피부조직을 회수하였다. 조성물에 노출된 피부조직만 이용하였으며 각질, 표피, 진피층으로 구분하여 분석하였다. 각질층은 각질테이프(D-Squame standard sampling disc)를 이용하였다. 남은 돼지피부는 70℃에서 15초간 데운 뒤 표피와 진피층으로 분리하였으며 피부층마다 포함된 하이드로퀴논은 50% 에탄올로 용해시켰다. 그 결과를 도 5 및 6에 나타내었다.The skin delivery ability of the compositions of Example 1 and Comparative Example 1 was evaluated. A transdermal absorption experiment was performed on the test sample using porcine skin. Fill the receptor of the Franz diffusion cell with 50% ethanol, and place it between the donor and the receptor with the pig skin epidermis facing upward (in the direction of the donor) and the dermis facing downward (in the receptor direction). did. 0.1 ml of the compositions of Example 1 and Comparative Example 1 were applied to the skin and spread evenly. Afterwards, the skin tissue was recovered after being placed in a constant temperature and humidity chamber for 18 hours. Only skin tissue exposed to the composition was used and analyzed by dividing it into keratin, epidermis, and dermis layers. For the stratum corneum, keratin tape (D-Squame standard sampling disc) was used. The remaining pig skin was heated at 70°C for 15 seconds and separated into the epidermis and dermis layers, and the hydroquinone contained in each skin layer was dissolved in 50% ethanol. The results are shown in Figures 5 and 6.
도 6에 나타나는 바와 같이, 실시예 1의 2가지 블록공중합체로 포집한 하이드로퀴논은 비교예 1에 비해 각질, 표피, 진피층에서 3배 이상의 높은 피부투과율을 나타내었다. 이를 통해, 본 개시에 따른, 하이드로퀴논을 포집한 폴록사머 마이셀은 피부로의 하이드로퀴논 전달효율도 높일 수 있음을 시사한다.As shown in Figure 6, hydroquinone captured with the two block copolymers of Example 1 showed a skin penetration rate more than 3 times higher in the keratin, epidermis, and dermis layers than that of Comparative Example 1. This suggests that poloxamer micelles containing hydroquinone according to the present disclosure can also increase the efficiency of hydroquinone delivery to the skin.
시험예 4. 안정화시킨 하이드로퀴논의 인공피부에서의 미백 및 염증평가Test Example 4. Whitening and inflammation evaluation of stabilized hydroquinone on artificial skin
상기 실시예 1 및 비교예 1 내지 2의 미백효능을 비교하였으며, 표피와 멜라닌형성세포로 구성된 3D 인공피부(테고사이언스, 한국)를 이용하였다. 인공피부를 UVB를 50 mJ/cm2으로 처리한 후, 각 조성물을 25 μl씩 인공피부에 도포하였다. 3일간 배양한 후, 파라핀블럭으로 3D피부를 절편하여 미백효능을 측정하였고, 배양액으로는 염증평가를 진행하였다. 미백효능은 멜라닌 양의 변화로 평가하였다. 폰타나 마손(Fontana-Masson) 염색을 통해 멜라닌을 염색하고, 현미경으로 40x 배율로 이미징한 뒤 ImageJ 프로그램을 이용하여 멜라닌 양을 정량하였다. 염증 평가는 염증성 분비 인자인 인터루킨 1a의 분비량을 이용하였으며, ELISA kit(알엔디시스템, 미국)를 이용하여 배양액 내 인터루킨 1a의 분비량을 측정하였다. 3D 인공 피부에서 멜라닌 형성 억제 효능 및 염증 평가 결과를 표 2 및 도 7에 나타내었다. The whitening efficacy of Example 1 and Comparative Examples 1 to 2 was compared, and 3D artificial skin (Tego Science, Korea) composed of epidermis and melanin forming cells was used. After the artificial skin was treated with UVB at 50 mJ/cm 2 , 25 μl of each composition was applied to the artificial skin. After culturing for 3 days, the 3D skin was sectioned with a paraffin block to measure the whitening effect, and inflammation was evaluated using the culture medium. Whitening efficacy was evaluated by changes in melanin amount. Melanin was stained using Fontana-Masson staining, imaged under a microscope at 40x magnification, and the amount of melanin was quantified using the ImageJ program. Inflammation was evaluated using the secretion amount of interleukin 1a, an inflammatory secretion factor, and the secretion amount of interleukin 1a in the culture medium was measured using an ELISA kit (R&D Systems, USA). The melanin formation inhibition efficacy and inflammation evaluation results in 3D artificial skin are shown in Table 2 and Figure 7.
(* p<0.05, **p<0.005)(*p<0.05, **p<0.005)
표 2 및 도 7에 나타나는 바와 같이, 포집하지 않은 하이드로퀴논을 도포한 비교예 1과 50℃에 보관하여 변색된 하이드로퀴논을 도포한 비교예 2의 경우 색소침착억제 효능이 각각 대략 39%, 15%인 반면, 블록공중합체로 포집하여 안정화시킨 하이드로퀴논인 실시예 1의 경우 56%의 높은 색소침착억제 효능을 나타내었다. 또한 염증인자인 인터루킨 1a 결과 역시 안정화시킨 하이드로퀴논의 경우 34% 감소된 것으로 나타났다. 이를 통해, 본 발명의 폴록사머를 이용해 마이셀에 안정화시킨 하이드로퀴논은 피부 미백효능을 증가시키며 염증과 같은 부작용도 감소시킬 수 있음을 시사한다.As shown in Table 2 and Figure 7, in the case of Comparative Example 1 in which uncollected hydroquinone was applied and Comparative Example 2 in which discolored hydroquinone was stored at 50°C, the pigmentation inhibition efficacy was approximately 39% and 15%, respectively. %, on the other hand, Example 1, which is hydroquinone stabilized by encapsulating with a block copolymer, showed a high pigmentation inhibition effect of 56%. In addition, the results of interleukin 1a, an inflammatory factor, were also found to be reduced by 34% in the case of stabilized hydroquinone. This suggests that hydroquinone stabilized in micelles using the poloxamer of the present invention can increase skin whitening efficacy and reduce side effects such as inflammation.
폴록사머의 종류에 따른 영향 평가Evaluation of the impact of different types of poloxamer
하기 표 3의 처방에 따라 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 다양한 폴록사머를 함유한 조성물들을 제조하였다.Compositions containing various poloxamers were prepared in the same manner as Example 1 according to the prescriptions in Table 3 below.
그 후, 상온에서 14일 동안 방치 후 변색 여부 및 겔화 정도를 평가하여 그 결과를 도 8에 나타내었다.Afterwards, after being left at room temperature for 14 days, discoloration and degree of gelation were evaluated, and the results are shown in Figure 8.
도 8에 나타나는 바와 같이, 제1폴록사머로 폴록사머 188을 사용하고, 제2폴록사머로 338 또는 407 혼합한 경우에 변색이 가장 적었다. 또, 폴록사머 407을 단독으로 혹은 338과 혼합한 경우, 겔화 현상으로 가용화 측면이 덜 바람직하였다.As shown in Figure 8, discoloration was minimal when poloxamer 188 was used as the first poloxamer and 338 or 407 was mixed as the second poloxamer. Additionally, when poloxamer 407 was used alone or mixed with 338, solubilization was less desirable due to gelation.
폴록사머의 함량에 따른 영향 평가Evaluation of the effect of poloxamer content
하기 표 4와 같이, 실시예 1과 같은 구성을 가지되, 폴록사머 총 함량만 0-8%로 변경하여 제조하였으며, 제1폴록사머 (폴록사머 188)과 제2폴록사머 (폴록사머 338)는 1:1의 중량 비율을 유지하였다. As shown in Table 4 below, it had the same composition as Example 1, but was prepared by changing the total poloxamer content to 0-8%, and the first poloxamer (Poloxamer 188) and the second poloxamer (Poloxamer 338) were prepared. maintained a weight ratio of 1:1.
이후 다소 가혹 조건인 60℃에서 경시안정성을 관찰하였으며, 그 결과를 도 9에 나타내었다. Afterwards, the aging stability was observed at 60°C, which is a somewhat harsh condition, and the results are shown in Figure 9.
도 9에 나타나는 바와 같이, 6주까지는 2.5~6 중량%의 폴록사머가 안정적이었으며, 12주 이상까지는 2.5~5 중량%의 폴록사머를 사용하였을 때 하이드로퀴논의 안정성이 더욱 좋았다. 다만, 이러한 결과를 가혹 조건의 결과이며 상온에서는 다른 함량에서도 충분히 유통 가능한 안정성을 달성할 수 있었다.As shown in Figure 9, 2.5 to 6% by weight of poloxamer was stable for up to 6 weeks, and the stability of hydroquinone was better when 2.5 to 5% by weight of poloxamer was used for up to 12 weeks or more. However, these results are the result of harsh conditions, and sufficient distribution stability was achieved at room temperature at different contents.
Claims (9)
상기 유도체는 하이드로퀴논 모노벤질 에테르, 하이드로퀴논 모노메틸 에테르, 하이드로퀴논 모노에틸 에테르, 또는 이들의 혼합물이며,
폴록사머(poloxamer)를 이용하여 하이드로퀴논 또는 그 유도체가 안정화되고,
폴록사머는 PPO 분자량이 1200-1800 g/mol이고, PEO 함량 백분율이 30-80%인 제1폴록사머 및 PPO 분자량이 3000-4500 g/mol이고, PEO 함량 백분율이 30-80%인 제2폴록사머의 조합인 것을 특징으로 하는 조성물. Contains Hydroquinone or its derivatives as an active ingredient,
The derivative is hydroquinone monobenzyl ether, hydroquinone monomethyl ether, hydroquinone monoethyl ether, or mixtures thereof,
Hydroquinone or its derivatives are stabilized using poloxamer,
Poloxamers include a first poloxamer with a PPO molecular weight of 1200-1800 g/mol and a PEO content percentage of 30-80% and a second poloxamer with a PPO molecular weight of 3000-4500 g/mol and a PEO content percentage of 30-80%. A composition characterized in that it is a combination of poloxamers.
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2021
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