KR102589305B1 - Improved manufacturing method of sitagliptin phosphate salt - Google Patents
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Abstract
본 발명은 시타글립틴 인산염의 개선된 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 1,1-카르보닐디이미다졸(1,1'-Carbonyl diimidazole)을 커플링 활성화제로 이용하여 온화한 조건에서 반응을 진행함으로써, 단순한 제조공정으로 고순도의 시타글립틴 인삼염을 대량 생산할 수 있어 상업적으로 이용이 가능하다는 장점이 있다.The present invention relates to an improved method for producing sitagliptin phosphate, and more specifically, to the reaction under mild conditions using 1,1'-Carbonyl diimidazole as a coupling activator. By proceeding, there is an advantage that high-purity sitagliptin phosphate can be mass-produced through a simple manufacturing process, making it commercially usable.
Description
본 발명은 시타글립틴 인산염의 개선된 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 온화한 반응조건하에 단순한 제조공정으로 고순도의 시타글립틴 인삼염을 대량 제조하는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to an improved method for producing sitagliptin phosphate, and more specifically, to a method for mass producing highly purified sitagliptin phosphate through a simple manufacturing process under mild reaction conditions.
시타글립틴(Sitagliptin) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 디펩티딜 펩티다제-IV의 효소 억제제(Dipeptidyl Peptidase-IV(DPP-IV) Inhibitor)로써 제2형 당뇨병을 치료 또는 예방할 수 있다. 이의 원 개발사인 머크사(Merck & Co)는 유효성분인 하기 화학식 1로 표시되는 수화물 형태의 시타글립틴 인산염(Sitagliptin phosphate)을 자누비아(JANUVIATM)라는 상품명으로 시판중이다. Sitagliptin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an enzyme inhibitor of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) and can treat or prevent type 2 diabetes. Its original developer, Merck & Co, is marketing the active ingredient, Sitagliptin phosphate in hydrate form, represented by the following formula (1) under the brand name JANUVIA TM .
제2형 당뇨치료제로 유효한 하기 화학식 1로 표시되는 시타글립틴 인산염은 화학명 (R)-3-아미노-1-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디파이드로-[1,2,4]트리아졸 로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온 인산((R)-3-amino-1-(3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one phosphate)이다.Sitagliptin phosphate represented by the following formula (1), which is effective as a type 2 diabetes treatment, has the chemical name (R)-3-amino-1-(3-(trifluoromethyl)-5,6-dipidero-[1, 2,4]triazole lo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one phosphoric acid ((R)-3 -amino-1-(3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl)-4-(2,4, It is 5-trifluorophenyl)butan-1-one phosphate).
머크사(MERCK & CO)는 국제특허공개 WO2003-004498에 시타글립틴 인산염 제조방법을 개시하였는바, 그 방법은 하기와 같다.Merck & Co. (MERCK & CO) disclosed a method for producing sitagliptin phosphate in International Patent Publication WO2003-004498, and the method is as follows.
그 구체적인 방법은, 상기 화학식 3과 화학식 4로 표시되는 화합물을 커플링 반응(Coupling reaction)하여 화학식 2로 표시되는 아마이드 화합물을 합성한 후, 아민 보호기인 t-Boc(tert-butoxycarbonyl)의 탈보호화 반응(Deprotection)하고, 인산과의 염 반응으로 상기 화학식 1로 표시되는 시타글립틴 인산염을 합성하는 것이다.The specific method is to synthesize an amide compound represented by Formula 2 by coupling the compounds represented by Formula 3 and Formula 4, and then deprotecting the amine protecting group, t-Boc (tert-butoxycarbonyl). Deprotection is performed to synthesize sitagliptin phosphate represented by Formula 1 above through a salt reaction with phosphoric acid.
상기한 방법에서는 화학식 3으로 표시되는 화합물의 카르복실산(Carboxylic acid)기를 활성화하기 위한 활성화제(Activation reagent)로 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드(1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, EDC)와 1-하이드록시벤조트리아졸(1-Hydroxybenzotriazole, HOBT) 그리고 아민 염기(Amine base)로 DIPEA(Diisopropylethylamine)를 사용하고 있다. In the above method, 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (1-Ethyl-) is used as an activation reagent to activate the carboxylic acid group of the compound represented by Formula 3. 3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDC), 1-Hydroxybenzotriazole (HOBT), and DIPEA (Diisopropylethylamine) are used as the amine base.
그러나 상기 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드는 수분에 매우 민감하며, 매우 고가의 시약으로, 산업적으로 이용하기엔 매우 제한적이다. 또한, 상기한 방법은 10시간 이상의 오랜 반응시간이 요구되며, 수율 역시 40% 미만으로 매우 낮아서 상업적 대량 생산에 적용하기에는 적합하지 않다는 단점이 있다. However, the 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide is very sensitive to moisture and is a very expensive reagent, so its industrial use is very limited. In addition, the above method has the disadvantage of requiring a long reaction time of more than 10 hours and having a very low yield of less than 40%, making it unsuitable for commercial mass production.
상기 시타글립틴 인삼염의 또 다른 제조방법은 국제공개특허 WO2009-064476에 개시되었다. 이는 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 카르복실산기의 활성화제로 아민 염기인 트리에틸아민(Triethylamine,TEA)과 디메틸아미노피리딘(Dimethylaminopyridine, DMAP) 하에 N,N'-디싸이글로헥실카르보디이미드(N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide, DCC)를 사용하여 12시간 이상의 오랜 반응 시간으로 화학식 2로 표시되는 화합물을 합성한 후, 염산을 사용하여 화학식 1로 표시되는 시타글립틴 인산염을 77%의 수율로 합성하는 방법이다. Another method for producing the sitagliptin phosphate salt is disclosed in International Publication Patent WO2009-064476. This is an activator of the carboxylic acid group of the compound represented by the formula 3, and N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ( After synthesizing the compound represented by Formula 2 using N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide (DCC) with a long reaction time of more than 12 hours, sitagliptin phosphate represented by Formula 1 was synthesized with a yield of 77% using hydrochloric acid. This is how to do it.
그러나 이러한 방법 역시 12시간 이상의 오랜 반응시간이 요구되며, 수분에 매우 민감하며 고가의 시약인 N,N'-디싸이글로헥실카르보디이미드(N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide, DCC)의 사용으로, 산업적으로 이용하기에는 어려움이 있다. 또한, N,N'-디싸이글로헥실카르보디이미드는 반응 후 부산물로 1,3-디사이클로헥실우레아(1,3-dicyclohexylurea)가 반드시 생성되는데, 이러한 1,3-디사이클로헥실우레아는 물에는 불용물이며, 유기용매에 대한 용해도 또한 낮고, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 용해도 등의 물성이 매우 유사하여 제거가 어려워, 최종 제품의 순도가 현저히 떨어지는 단점이 있다. However, this method also requires a long reaction time of more than 12 hours, and due to the use of N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide (DCC), an expensive reagent that is very sensitive to moisture, It is difficult to use it industrially. In addition, after the reaction of N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, 1,3-dicyclohexylurea is necessarily produced as a by-product, and this 1,3-dicyclohexylurea is It is insoluble in water, has low solubility in organic solvents, and has very similar physical properties such as solubility to the compound represented by Chemical Formula 2, making removal difficult, which has the disadvantage of significantly lowering the purity of the final product.
상기 시타글립틴의 또 다른 제조방법은 국제공개특허 WO2014-023930에 개시되었다. 이 방법은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 합성하기 위해서 톨루엔 용매 속에서 후니그 염기(Hunig's base) 하에 카르복실산기 활성화제로 2-클로로 페닐보론산(2-chlorophenyl boronic acid)을 이용하는 방법이다. 이러한 방법은 활성화제인 2-클로로 페닐보론산의 사용으로 인해 반응 중 생성되는 물(H2O)을 지속적으로 제거해야 하는바, 이를 위하여 반응기에 별도의 딘스탁(Dean-stock) 장치를 설치하고 48시간 이상 가열 환류하여야 한다.Another method for producing sitagliptin is disclosed in International Publication Patent WO2014-023930. This method uses 2-chlorophenyl boronic acid as a carboxylic acid group activator under Hunig's base in toluene solvent to synthesize the compound represented by Formula 3. This method requires continuous removal of water (H 2 O) generated during the reaction due to the use of 2-chlorophenylboronic acid, an activator. To this end, a separate Dean-stock device is installed in the reactor. It must be heated and refluxed for more than 48 hours.
즉, 상기한 방법은 커플링 활성화제인 페닐보론산이 수분에 매우 민감하여 산업적 사용을 꺼리는 시약이고, 딘스탁 장치가 별도로 필요하며, 24시간의 오랜 반응시간 동안 가열 환류해야 하는 문제가 있다. 또한, 작업자의 건강 및 환경적 이유로 사용을 매우 꺼리는 발암 용매인 톨루엔(Toluen)을 반응용매로 사용하는 단점도 있다.That is, in the above method, phenylboronic acid, a coupling activator, is a reagent that is reluctant to be used industrially because it is very sensitive to moisture, requires a separate Dean-Stark device, and has the problem of having to heat and reflux for a long reaction time of 24 hours. In addition, there is a disadvantage of using toluene, a carcinogenic solvent, as a reaction solvent, which is very reluctant to be used for worker's health and environmental reasons.
시타글립틴 인산염의 또 다른 제조방법은, 국제공개특허 WO2005-030127, 국제공개특허 WO2005-072530 및 국제공개특허 WO2006-033848에 개시되어 있다. 이러한 방법은 로듐 착물[Rh(cod)Cl]2의 촉매와 수소 하에 13시간의 고압반응과 120℃의 고온에서 화학식 1로 표시되는 시타글립틴 인산 수화물 결정형과 무정형(Amorphous)을 합성하는 방법으로, 고압 반응, 고온 조건 및 수소가스의 사용으로 산업적으로 이용하기에 어려움이 있다.Another method for producing sitagliptin phosphate is disclosed in International Publication Patent WO2005-030127, International Publication Patent WO2005-072530, and International Publication Patent WO2006-033848. This method is a method of synthesizing the crystalline form and amorphous form of sitagliptin phosphate hydrate represented by Formula 1 at a high temperature of 120°C and a high pressure reaction for 13 hours under a catalyst of rhodium complex [Rh(cod)Cl] 2 and hydrogen. , it is difficult to use it industrially due to high pressure reaction, high temperature conditions, and use of hydrogen gas.
따라서, 산업적으로 이용 가능한 간소화한 공정으로 시타글립틴 인산염을 대량 생산에 적용할 수 있는 제조방법에 대한 개발이 요구되는 실정이다.Therefore, there is a need to develop a manufacturing method that can be applied to mass production of sitagliptin phosphate using a simple industrially usable process.
따라서 본 발명의 목적은, 산업적으로 이용 가능한 1,1-카르보닐디이미다졸을 활성화제로 이용하여, 염기의 사용 없이 온화한 반응조건하에 연속공정의 단순한 제조공정으로 고순도의 시타글립틴 인삼염을 고수율로 대량 생산할 수 있는 방법을 제공하는 데 있다.Therefore, the purpose of the present invention is to produce high-purity sitagliptin phosphate salt through a simple continuous manufacturing process under mild reaction conditions without the use of a base, using industrially available 1,1-carbonyldiimidazole as an activator. The goal is to provide a method for mass production with high yield.
상기한 목적을 달성하기 위한 본 발명의 시타글립틴 인산염의 개선된 제조방법은, (a) 반응용매하에 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 염산염 화합물을 염기의 사용 없이 1,1-카르보닐디이미다졸(1,1'-Carbonyl diimidazole)로 커플링 반응하여 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; (b) 상기 (a) 단계에서 제조된 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 염산으로 탈보호하여 하기 화학식 1-A로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 (b) 단계에서 제조된 하기 화학식 1-A로 표시되는 화합물을 인산과 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 시타클립틴 인산염을 결정으로 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.The improved method for producing sitagliptin phosphate of the present invention to achieve the above object is (a) mixing a compound represented by the following formula 3 and a hydrochloride compound represented by the following formula 5 in a reaction solvent without using a base: 1, Preparing a compound represented by the following formula (2) by coupling reaction with 1,1'-Carbonyl diimidazole; (b) deprotecting the compound represented by Chemical Formula 2 prepared in step (a) with hydrochloric acid to prepare a compound represented by Chemical Formula 1-A; and (c) reacting the compound represented by Formula 1-A below prepared in step (b) with phosphoric acid to produce citacliptin phosphate represented by Formula 1 below into crystals.
(상기에서, Boc는 tert-butoxycarbonyl을 나타낸다)(In the above, Boc represents tert-butoxycarbonyl)
상기 반응용매는 메탄올(Methanol), 에탄올(Ethanol), 이소프로판올(Isopropanol), 프로판올(Propanol), 물, 디클로로메탄(Dichloromethane), 아세토니트릴(Acetonitrile), 아세톤(Acetone), 에틸아세테이트(Ethylacetate), 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran) 및 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide) 중 1종 이상의 것임을 특징으로 한다.The reaction solvent is methanol, ethanol, isopropanol, propanol, water, dichloromethane, acetonitrile, acetone, ethyl acetate, and tetra. It is characterized in that it is one or more types of hydrofuran (Tetrahydrofuran) and N,N-dimethylformamide (N,N-dimethylformamide).
상기 반응용매는 N,N-디메틸포름아미드이고, 그 사용량은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 사용량에 대한 상기 반응용매의 사용량이 3~15v/w임을 특징으로 한다.The reaction solvent is N,N-dimethylformamide, and the amount used is 3 to 15 v/w relative to the amount of the compound represented by Formula 3.
상기 (a) 단계는, 상기 1,1-카르보닐디이미다졸의 사용량이 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 몰 대비 1~2 당량이고, 상기 화학식 5로 표시되는 염산염 화합물의 사용량이 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 몰 대비 1.1~3 당량이며, 30~80℃에서 1~3.5시간 동안 교반하여 반응을 진행하는 것임을 특징으로 한다.In step (a), the amount of 1,1-carbonyldiimidazole used is 1 to 2 equivalents relative to the mole of the compound represented by Formula 3, and the amount of hydrochloride compound represented by Formula 5 is used according to Formula 3. It is 1.1 to 3 equivalents relative to the mole of the compound represented by, and is characterized in that the reaction proceeds by stirring at 30 to 80 ° C. for 1 to 3.5 hours.
상기 (a) 단계는, 반응을 완료한 후, 그 반응물을 0~30℃로 냉각하고, 정제수를 가하고 여과하여 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 결정으로 수득하는 것을 특징으로 한다.The step (a) is characterized in that, after completing the reaction, the reactant is cooled to 0-30°C, purified water is added, and the compound represented by Formula 2 is obtained as a crystal by filtering.
상기 (b) 단계와 상기 (c) 단계를 연속공정으로 진행하는 것을 특징으로 한다.It is characterized in that step (b) and step (c) are performed as a continuous process.
상기 (b) 단계는, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 혼합용매 및 염산에 투입하고, 0~30℃에서 3~4시간 교반하여 화학식 2로 표시되는 화합물의 보호기인 tert-butoxycarbonyl기를 탈보호화하고, 이 반응액의 pH를 7.5~11로 조절한 후, 추출 및 농축하여 상기 화학식 1-A로 표시되는 화합물의 농축물을 수득하는 것이고, 상기 혼합용매는 메틸렌클로리드 및 아세톤인 것임을 특징으로 한다. In step (b), the compound represented by Formula 2 is added to a mixed solvent and hydrochloric acid, and stirred at 0 to 30° C. for 3 to 4 hours to deprotect the tert-butoxycarbonyl group, which is the protecting group of the compound represented by Formula 2. After adjusting the pH of the reaction solution to 7.5 to 11, extraction and concentration are performed to obtain a concentrate of the compound represented by Formula 1-A, and the mixed solvent is methylene chloride and acetone. .
상기 (c) 단계는, 상기 화학식 1-A로 표시되는 화합물의 농축물을 이소프로판올에 녹인 후, 인산을 가하고 50~80℃로 가열하여 염을 형성시키고, 이를 냉각 및 여과하여 상기 화학식 1로 표시되는 시타글립틴 인산염을 수득하는 것임을 특징으로 한다. In step (c), the concentrate of the compound represented by Formula 1-A is dissolved in isopropanol, then phosphoric acid is added and heated to 50 to 80° C. to form a salt, which is cooled and filtered to obtain the compound represented by Formula 1. It is characterized in that sitagliptin phosphate is obtained.
상기 제조된 상기 화학식 1로 표시되는 시타글립틴 인산염은, XRD의 2-Theta(2θ±0.2) 값은 4.68, 9.31, 12.80, 13.45, 13.98, 14.23, 15.12, 15.38, 17.58, 18.29, 18.64, 19.22, 19.36, 19.99, 21.54, 21.88, 22.08, 23.62, 24.24, 25.16, 25.41, 25.69, 26.29, 26.62, 27.00, 28.43이 특징 피크이고, DSC 값은 213℃±2℃에서 피크융점을 나타내는 결정인 것을 특징으로 한다.The prepared sitagliptin phosphate represented by Chemical Formula 1 has 2-Theta (2θ±0.2) values of , 19.36, 19.99, 21.54, 21.88, 22.08, 23.62, 24.24, 25.16, 25.41, 25.69, 26.29, 26.62, 27.00, 28.43 are the characteristic peaks, and the DSC value indicates the peak melting point at 213℃±2℃. Characterized by a decision Do it as
본 발명에 의하면, 염기의 사용 없이 온화한 반응조건하에 연속공정의 단순한 제조공정으로 고순도의 시타글립틴 인삼염을 고수율로 대량 생산할 수 있어 상업적으로 이용이 가능하다는 장점이 있다.According to the present invention, high-purity sitagliptin phosphate salt can be mass-produced in high yield through a simple continuous manufacturing process under mild reaction conditions without the use of a base, and has the advantage of being commercially available.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
종래 시타글립틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 제조방법은, 수분에 민감하여 산업적으로 사용이 제한적이고 고가인 시약을 사용하며, 그 제조공정이 복잡하고, 반응 부산물 등으로 낮은 수율을 보이며, 오랜 반응시간으로 인하여 상업적으로 대량 생산이 어렵다는 문제가 있었다.Conventional methods for producing sitagliptin or pharmaceutically acceptable salts thereof are sensitive to moisture, so their industrial use is limited, expensive reagents are used, the manufacturing process is complicated, the yield is low due to reaction by-products, etc., and it takes a long time. There was a problem that commercial mass production was difficult due to the reaction time.
본 발명은 이러한 단점을 해소하기 위하여, 산업적으로 유용한 시약의 사용, 짧은 반응시간, 저온 반응조건 및 제조공정의 단순화를 통해 시타글립틴 인산염의 개선된 제조방법을 제공하는 데 특징이 있다.In order to overcome these shortcomings, the present invention is characterized by providing an improved method for producing sitagliptin phosphate through the use of industrially useful reagents, short reaction time, low temperature reaction conditions, and simplification of the manufacturing process.
본 발명에 의한 시타글립틴 인산염의 개선된 제조방법은 고수율, 고순도의 결정형 시타글립틴 인삼염을 대량 제조할 수 있는 방법으로, 보다 구체적으로는 (a) 반응용매하에 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 하기 화학식 5로 표시되는 염산염 화합물을 염기의 사용 없이 1,1-카르보닐디이미다졸(1,1'-Carbonyl diimidazole)로 커플링 반응하여 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; (b) 상기 (a) 단계에서 제조된 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 염산으로 탈보호하여 하기 화학식 1-A로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및 (c) 상기 (b) 단계에서 제조된 하기 화학식 1-A로 표시되는 화합물을 인산과 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 시타클립틴 인산염을 결정으로 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.The improved method for producing sitagliptin phosphate according to the present invention is a method capable of mass producing high yield and high purity crystalline sitagliptin phosphate, and more specifically, (a) a method represented by the following formula 3 in a reaction solvent: Preparing a compound represented by Formula 2 by coupling a compound with a hydrochloride compound represented by Formula 5 below with 1,1'-Carbonyl diimidazole without using a base; (b) deprotecting the compound represented by Chemical Formula 2 prepared in step (a) with hydrochloric acid to prepare a compound represented by Chemical Formula 1-A; and (c) reacting the compound represented by Formula 1-A below prepared in step (b) with phosphoric acid to produce citacliptin phosphate represented by Formula 1 below into crystals.
(상기에서, Boc는 tert-butoxycarbonyl을 나타낸다)(In the above, Boc represents tert-butoxycarbonyl)
이를 단계별로 구체적으로 설명한다.This is explained in detail step by step.
먼저, 상기 (a) 단계는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계로, 아민 염기의 사용 없이 출발물질인 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 5로 표시되는 염산염 화합물 그리고 1,1-카르보닐디이미다졸(1,1'-Carbonyl diimidazole)을 반응용매 속에 넣고, 30~80℃에서 1~3.5시간 교반하여 반응시킴으로써, 고순도의 화학식 2로 표시되는 화합물을 정량적으로 수득하는 공정이다.First, step (a) is a step of preparing a compound represented by Formula 2, which is a starting material without using an amine base, a compound represented by Formula 3, a hydrochloride compound represented by Formula 5, and 1,1- This is a process to quantitatively obtain a high-purity compound represented by Chemical Formula 2 by adding 1,1'-Carbonyl diimidazole into a reaction solvent and reacting with stirring at 30-80°C for 1-3.5 hours.
즉, 종래 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하기 위해서는(상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 상기 화학식 5로 표시되는 염산염 화합물을 커플링 반응하기 위해서), 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 카르복실산기 활성화와 상기 화학식 5로 표시되는 화합물의 염산염을 유리하기 위하여, 트리에틸아민(Triethylamine), 피리딘(Pyridine), N-메틸 몰포린(N-Methylmorphorine), N,N-이소프로필에틸아민(N,N-Isopropylethylamine) 등과 같은 아민 염기(Amine Base)를 사용함이 일반적이다. 그러나 이러한 아민 염기의 사용은 앞서 설명한 바와 같이 다양한 문제점을 가지는바, 본 발명은 이러한 아민 염기의 사용 없이 상기 1,1-카르보닐디이미다졸의 산(acid)과 염기(base)의 양쪽성(Amphoteric) 성질을 응용하여 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 정량적으로 제조한다는 데 가장 큰 특징이 있는 것이다.That is, in order to produce a compound represented by the conventional formula 2 (to perform a coupling reaction between the compound represented by the formula 3 and the hydrochloride compound represented by the formula 5), the carboxylic acid group of the compound represented by the formula 3 must be activated. In order to release the hydrochloride salt of the compound represented by Formula 5, triethylamine, pyridine, N-Methylmorphorine, N,N-isopropylethylamine (N,N It is common to use an amine base such as -Isopropylethylamine. However, the use of such an amine base has various problems as described above, and the present invention provides an amphoteric acid and base (acid) and base (acid) of the 1,1-carbonyldiimidazole without the use of such an amine base. The biggest feature is that the compound represented by Formula 2 can be quantitatively manufactured by applying amphoteric properties.
보다 구체적으로, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 반응용매와 혼합하고, 이에 활성화제인 1,1-카르보닐디이미다졸을 가하여 30~80℃에서 교반함으로써, 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조한다. 그리고 이에 상기 화학식 5로 표시되는 염산염 화합물을 가하고, 다시 30~80℃에서 교반하여 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 것이다. 이때, 총 교반시간은 앞서 설명된 바와 같이, 1~3.5시간이다.More specifically, the compound represented by Formula 3 is mixed with a reaction solvent, 1,1-carbonyldiimidazole, an activator, is added thereto, and stirred at 30 to 80° C. to prepare a compound represented by Formula 6 below. . Then, the hydrochloride compound represented by Formula 5 is added thereto, and stirred again at 30 to 80° C. to prepare the compound represented by Formula 2. At this time, the total stirring time is 1 to 3.5 hours, as described previously.
상기 활성화제로 사용되는 1,1-카르보닐디이미다졸의 사용량은, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 몰 대비 1~2 당량임이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1.1~1.2 당량이다.The amount of 1,1-carbonyldiimidazole used as the activator is preferably 1 to 2 equivalents, more preferably 1.1 to 1.2 equivalents, relative to the mole of the compound represented by Formula 3.
또한, 상기 화학식 5로 표시되는 염산염 화합물의 사용량은, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 몰 대비 1.1~3 당량, 더욱 바람직하게는 1.1~1.2 당량이다.In addition, the amount of the hydrochloride compound represented by Formula 5 used is 1.1 to 3 equivalents, more preferably 1.1 to 1.2 equivalents, relative to the mole of the compound represented by Formula 3.
그리고 상기 반응용매로는 메탄올(Methanol), 에탄올(Ethanol), 이소프로판올(Isopropanol), 프로판올(Propanol), 물, 디클로로메탄(Dichloromethane), 아세토니트릴(Acetonitrile), 아세톤(Acetone), 에틸아세테이트(Ethylacetate), 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran) 및 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide) 중 1종 이상의 것을 사용할 수 있으나, 반응시간, 결정의 생성, 수율, 순도 등을 고려할 때, N,N-디메틸포름아미드를 사용함이 가장 적절하다. And the reaction solvents include methanol, ethanol, isopropanol, propanol, water, dichloromethane, acetonitrile, acetone, and ethyl acetate. , one or more of tetrahydrofuran and N,N-dimethylformamide can be used, but considering reaction time, crystal formation, yield, purity, etc., N,N- It is most appropriate to use dimethylformamide.
또한, 상기 반응용매의 사용량은, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 사용량에 대한 상기 반응용매의 사용량이 3~15v/w이면 족하나, 폐용매 발생의 최소화, 반응시간 등을 고려할 때 3~5v/w만큼 사용함이 가장 바람직하다.In addition, the amount of the reaction solvent used is 3 to 15 v/w relative to the amount of the compound represented by Formula 3, but considering the minimization of waste solvent generation, reaction time, etc., it is sufficient to use 3 to 5 v/w. It is most desirable to use /w.
여기서, 상기 (a) 단계의 반응 진행 정도는 HPLC로 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 모니터링함으로써, 확인하여 반응을 종료한다.Here, the progress of the reaction in step (a) is confirmed by monitoring the compound represented by Formula 3 using HPLC, and the reaction is terminated.
그리고 반응이 종료된 반응액을 0~30℃로 냉각하고, 정제수를 가한 후 여과하여 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 결정으로 수득하는 것이다. 이때, 수득된 화학식 2로 표시되는 화합물의 순도는 98.5~99.5%이다.After the reaction is completed, the reaction solution is cooled to 0-30°C, purified water is added, and then filtered to obtain the compound represented by Formula 2 in the form of crystals. At this time, the purity of the obtained compound represented by Formula 2 is 98.5 to 99.5%.
본 발명의 (a) 단계, 즉 커플링 공정은, 커플링 반응시 염기를 전혀 사용하지 않으며, 30~80℃의 온화한 조건에서 1~3.5시간 반응시키는 것만으로, 고수율, 고순도로 화학식 2로 표시되는 화합물을 수득할 수 있다는 점, 반응 완결 후 정제수만을 가하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 결정화한다는 점, 그리고 이를 별도의 후공정이나 건조공정 없이 바로 다음 공정을 진행한다는 점에서 산업적인 이점이 있다. Step (a) of the present invention, that is, the coupling process, does not use any base during the coupling reaction, and simply reacts for 1 to 3.5 hours under mild conditions at 30 to 80 ° C, producing the product of Chemical Formula 2 in high yield and high purity. There are industrial advantages in that the indicated compound can be obtained, that the compound shown in Formula 2 is crystallized by adding only purified water after completion of the reaction, and that this can be immediately carried out in the next process without any separate post-process or drying process. .
다음으로, 상기 (a) 단계를 통해 수득한 화학식 2로 표시되는 화합물을 탈보호화하고, 인산염을 형성한다. 본 발명은 이러한 탈보호 반응의 (b) 단계와 인산염 형성의 (c) 단계를 연속공정으로 진행하는 것이 특징인바, 이를 통해 공정을 간소화하며, 제조비용을 낮추고, 제조시간을 단축할 수 있다는 이점이 있다. Next, the compound represented by Formula 2 obtained through step (a) is deprotected and a phosphate is formed. The present invention is characterized by performing step (b) of the deprotection reaction and step (c) of phosphate formation as a continuous process, which has the advantage of simplifying the process, lowering the manufacturing cost, and shortening the manufacturing time. There is.
상기 (b) 단계는 보다 구체적으로, 상기 (a) 단계를 통해 수득한 미건조된 여과물 형태의 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 혼합용매 및 염산에 투입하고, 0~30℃의 온화한 반응조건하에서 3~4시간 교반하여 화학식 2로 표시되는 화합물의 보호기인 tert-butoxycarbonyl기를 탈보호화한다.More specifically, in step (b), the compound represented by Formula 2 in the form of an undried filtrate obtained through step (a) is added to a mixed solvent and hydrochloric acid, and subjected to mild reaction conditions of 0 to 30°C. The tert-butoxycarbonyl group, which is the protecting group of the compound represented by Formula 2, is deprotected by stirring for 3 to 4 hours.
그리고 이 반응액에 정제수를 가하고, NaOH 등으로 pH를 7.5~11로 조절한 후, 추출 및 농축하여 상기 화학식 1-A로 표시되는 화합물의 농축물을 정량적으로 수득한다. 상기 추출 및 농축 방법은 종래 게시된 방법에 의한다.Then, purified water is added to this reaction solution, the pH is adjusted to 7.5 to 11 with NaOH, etc., and then extracted and concentrated to quantitatively obtain a concentrate of the compound represented by Formula 1-A. The extraction and concentration method is based on a previously published method.
여기서, 상기 미건조된 여과물 형태의 상기 화학식 2로 표시되는 화합물에는 약 50~70%의 수분이 포함되어 있다. 따라서, 보호기인 tert-butoxycarbonyl기의 탈보호화 반응은 유기용매와 수용액하에서 반응이 진행되는 것이므로, 유기용매의 선택은 매우 중요하다. 통상 유기용매로는 수용액과 잘 혼합되는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 등의 저급 알코올과 아세톤 등이 일반적으로 사용 가능하나, 보호기가 있는 화학식 2로 표시되는 화합물의 탈보호화 반응 용매로는 화학식 1-A로 표시되는 화합물의 순도, 수율, 반응속도를 고려하면 아세톤과 메틸렌클로리드의 혼합용매를 사용함이 가장 바람직하다. 이는 화학식 2로 표시되는 화합물이 메틸렌클로리드에서 용해도가 가장 좋고, 아세톤이 수용액과 메틸렌클로리드와의 상전이(Phase transfer) 역할을 수행하기 때문에 반응시간이 단축되기 때문이다. 이때, 아세톤과 메틸렌클로리드의 혼합비는 제한하지 않는다.Here, the compound represented by Formula 2 in the form of the undried filtrate contains about 50 to 70% of moisture. Therefore, since the deprotection reaction of the protecting group, tert-butoxycarbonyl group, proceeds in an organic solvent and an aqueous solution, the selection of the organic solvent is very important. Commonly used organic solvents include lower alcohols such as methanol, ethanol, propanol, and isopropanol, which mix well with aqueous solutions, and acetone. However, the solvent for deprotection reaction of the compound represented by Formula 2 with a protecting group is Formula 1- Considering the purity, yield, and reaction speed of the compound represented by A, it is most preferable to use a mixed solvent of acetone and methylene chloride. This is because the compound represented by Formula 2 has the best solubility in methylene chloride, and the reaction time is shortened because acetone acts as a phase transfer between the aqueous solution and methylene chloride. At this time, the mixing ratio of acetone and methylene chloride is not limited.
그리고 상기 혼합용매의 사용량은 5~10v/w(상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 사용량에 대한 상기 혼합용매의 사용량) 임이 가장 바람직하며, 상기 염산의 사용량은 0.5~3v/w(상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 사용량에 대한 상기 염산의 사용량)인 것이 바람직하다. 이때, 상기 염산으로는 희석된 염산이 사용될 수 있음은 당연하다. And the amount of the mixed solvent used is most preferably 5 to 10 v/w (the amount of the mixed solvent used relative to the amount of the compound represented by Formula 3), and the amount of hydrochloric acid used is 0.5 to 3 v/w (the amount used is 0.5 to 3 v/w It is preferable that the amount of hydrochloric acid used is relative to the amount of the indicated compound used. At this time, it is natural that diluted hydrochloric acid can be used as the hydrochloric acid.
다음으로, 상기 (c) 단계는 별도의 후공정 없이 연속공정으로 상기 화학식 1-A로 표시되는 화합물의 농축물을 인산과 염반응(Salt formation)하여 99.92~99.97%의 고순도로 화학식 1로 표시되는 결정형 시타글립틴 인산염을 수득하는 것이다.Next, step (c) is a continuous process without any separate post-process, and the concentrate of the compound represented by Formula 1-A undergoes a salt formation with phosphoric acid to obtain a high purity of 99.92 to 99.97%, represented by Formula 1. The goal is to obtain crystalline sitagliptin phosphate.
더욱 구체적으로는 상기 화학식 1-A로 표시되는 화합물의 농축물을 용매에 녹인 후, 인산을 가하고 50~80℃로 1~5시간 가열하여 염을 형성시킨 후, 이를 냉각 및 여과하여 상기 화학식 1로 표시되는 시타글립틴 인산염을 수득하는 것이다.More specifically, after dissolving the concentrate of the compound represented by Formula 1-A in a solvent, phosphoric acid was added and heated at 50-80°C for 1-5 hours to form a salt, and then cooled and filtered to obtain Formula 1 To obtain sitagliptin phosphate expressed as .
이때, 상기 용매로는 물, 저급 알코올 등을 사용할 수 있으나, 메탄올과 에탄올에서는 수율이 매우 낮은바, 순도, 수율 등을 고려할 때 이소프로판올을 사용함이 가장 적절하다. 그리고 그 사용량은 염 형성시간, 수율, 순도를 고려할 때, 7~10v/w(상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 사용량에 대한 용매의 사용량)임이 바람직하다.At this time, water, lower alcohol, etc. can be used as the solvent, but the yield is very low in methanol and ethanol, so when considering purity and yield, etc., it is most appropriate to use isopropanol. Considering the salt formation time, yield, and purity, the amount used is preferably 7 to 10 v/w (the amount of solvent used relative to the amount used of the compound represented by Formula 3).
그리고 상기 인산의 사용량은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 몰 대비 1~3당량일 수 있으나, 이를 제한하지 않는다. And the amount of phosphoric acid used may be 1 to 3 equivalents relative to the mole of the compound represented by Formula 3, but is not limited thereto.
상기와 같이 제조된 화학식 1로 표시되는 시타글립틴 인산염은, XRD의 2-Theta(2θ±0.2) 값은 4.68, 9.31, 12.80, 13.45, 13.98, 14.23, 15.12, 15.38, 17.58, 18.29, 18.64, 19.22, 19.36, 19.99, 21.54, 21.88, 22.08, 23.62, 24.24, 25.16, 25.41, 25.69, 26.29, 26.62, 27.00, 28.43이 특징 피크이고, DSC 값은 213℃±2℃에서 피크융점을 나타내는 결정을 갖는다. Sitagliptin phosphate represented by Chemical Formula 1 prepared as above has 2-Theta (2θ±0.2) values of 19.22, 19.36, 19.99, 21.54, 21.88, 22.08, 23.62, 24.24, 25.16, 25.41, 25.69, 26.29, 26.62, 27.00, 28.43 are the characteristic peaks, and the DSC value is at 213℃±2℃. Has crystals that exhibit a peak melting point .
상기와 같은 방법에 의하면, 아민 염기의 사용 없이 상업적으로 유용한 1,1-카르보닐디이미다졸만으로 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 카르복실산기를 활성화하고, 상기 화학식 5로 표시되는 염산염 화합물과 저온의 온화한 반응조건으로 커플링 반응하며, 별도의 후공정이나 건조과정 없이 바로 다음 반응을 진행함으로써, 제조공정이 단순화된다는 장점이 있다. 또한, 이러한 방법에 의하면 99.92~99.97%의 고순도 및 86.7% 이상의 고수율로 결정형 시타클립틴 인산염을 제조할 수 있다는 장점이 있다. According to the above method, the carboxylic acid group of the compound represented by Formula 3 is activated using only commercially available 1,1-carbonyldiimidazole without the use of an amine base, and the hydrochloride compound represented by Formula 5 and low temperature are activated. It has the advantage of simplifying the manufacturing process by performing a coupling reaction under mild reaction conditions and immediately proceeding to the next reaction without any separate post-process or drying process. In addition, this method has the advantage of being able to produce crystalline cytacliptin phosphate with high purity of 99.92 to 99.97% and high yield of 86.7% or more.
이하, 본 발명을 구체적인 실시예를 통해 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail through specific examples.
(실시예 1) (Example 1)
(R)-tert-부틸(4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일)카르바메이트(화학식 2로 표시되는 화합물)의 제조.(R)-tert-butyl(4-oxo-4-(3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7 Preparation of (8H)-yl)-1-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-yl)carbamate (compound represented by Formula 2).
건조된 반응기에 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 400mL와 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노산(화학식 3으로 표시되는 화합물) 100g(0.30 mol)을 넣고, 20~30℃에서 10분간 교반하고, 1,1-카르보닐디이미다졸(1,1'-Carbonyl diimidazole, CDI) 51.1g(0.31mol)을 가한 후, 35~40℃에서 30분간 교반하였다. 400 mL of N,N-dimethylformamide (DMF) and (R)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoic acid were added to the dried reactor. Add 100 g (0.30 mol) of (compound represented by Formula 3), stir at 20-30°C for 10 minutes, and add 51.1 g (0.31 g) of 1,1-carbonyl diimidazole (1,1'-Carbonyl diimidazole, CDI). mol) was added and stirred at 35-40°C for 30 minutes.
이 반응물에 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 염산(화학식 5로 표시되는 화합물) 75.45g(0.33mol)을 가하고 58~60℃에서 2시간 교반하여 반응을 종결하였다.To this reactant, 3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine hydrochloric acid (compound represented by Formula 5) 75.45 g (0.33 mol) was added and stirred at 58-60°C for 2 hours to complete the reaction.
그리고 이 반응물을 20~25℃로 냉각하고, 정제수 600mL를 30분 동안 서서히 가하여 결정을 생성시키고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 정제수 50mL로 세척하면서 여과하고 여과물인 백색고체 242g(순도 98.6%, 수분 60%)을 얻었다.Then, the reaction product was cooled to 20-25°C, and 600 mL of purified water was slowly added over 30 minutes to form crystals and stirred for 1 hour. The resulting crystals were filtered and washed with 50 mL of purified water, and 242 g of white solid (purity 98.6%, moisture 60%) was obtained.
(실시예 2)(Example 2)
(R)-tert-부틸(4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일)카르바메이트(화학식 2로 표시되는 화합물)의 제조.(R)-tert-butyl(4-oxo-4-(3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7 Preparation of (8H)-yl)-1-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-yl)carbamate (compound represented by Formula 2).
건조된 반응기에 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 400mL와 (R)-3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부타노산(화학식 3으로 표시되는 화합물) 100g(0.30 mol)을 넣고 20~30℃에서 10분간 교반하고, 1,1-카르보닐디이미다졸(1,1'-Carbonyl diimidazole, CDI) 51.1g(0.31mol)을 가한 후, 35~40℃에서 30분간 교반하였다.400 mL of N,N-dimethylformamide (DMF) and (R)-3-((tert-butoxycarbonyl)amino)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoic acid were added to the dried reactor. Add 100 g (0.30 mol) of (compound represented by Formula 3) and stir at 20-30°C for 10 minutes, and add 51.1 g (0.31 mol) of 1,1-carbonyl diimidazole (1,1'-Carbonyl diimidazole, CDI). ) was added and stirred at 35-40°C for 30 minutes.
이 반응물에 3-(트리플루오로메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진 염산(화학식 5로 표시되는 화합물) 75.45g(0.33mol)을 가하고 58~60℃에서 2시간 교반하여 반응을 종결하였다.To this reactant, 3-(trifluoromethyl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine hydrochloric acid (compound represented by Formula 5) 75.45 g (0.33 mol) was added and stirred at 58-60°C for 2 hours to complete the reaction.
그리고 이 반응물을 20~25℃로 냉각하고 정제수 600mL를 30분 동안 서서히 가하고 결정을 생성시키고 1시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 정제수 50mL로 세척하면서 여과하고 여과물을 진공 건조하여 백색고체로 (R)-tert-부틸(4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일)카르바메이트 148.6g(수율 97.3%, 순도 98.88%)을 수득하였다.Then, the reaction product was cooled to 20-25°C and 600 mL of purified water was slowly added over 30 minutes to form crystals and stirred for 1 hour. The resulting crystals were filtered and washed with 50 mL of purified water, and the filtrate was vacuum dried to produce (R)-tert-butyl(4-oxo-4-(3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro) as a white solid. -[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl)-1-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-yl)carbamate 148.6g (yield 97.3%, purity 98.88%) was obtained.
(실시예 3)(Example 3)
(R)-3-아미노-1-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온(화학식 1-A로 표시되는 화합물)의 제조.(R)-3-Amino-1-(3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine-7(8H)- 1) Preparation of -4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one (compound represented by Formula 1-A).
상기 실시예 1에서 제조한 (R)-tert-부틸(4-옥소-4-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-1-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-2-일)카르바메이트 242g(순도 98.6%, 수분 60%)에 메틸렌클로리드 590mL와 아세톤 140mL을 가하여 실온에서 녹여주었다. (R)-tert-butyl(4-oxo-4-(3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4, prepared in Example 1) 3-a] 242 g of pyrazin-7(8H)-yl)-1-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-2-yl)carbamate (purity 98.6%, moisture 60%) was dissolved in methylene chloride. 590 mL of lead and 140 mL of acetone were added and dissolved at room temperature.
그리고 이 반응물에 20~25℃에서 염산 177mL를 서서히 가하고 20~27℃에서 2.5시간 교반하여 반응을 종결하였다. 이 반응물에 정제수 270mL를 가하고, 0~5℃로 냉각한 후 20% NaOH 용액으로 pH 9.2~9.4로 조절한 후, 30분간 교반하고 층분리하여 유기층을 취하고, 감압농축하여 (R)-3-아미노-1-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온 농축액 118.8g을 정량적으로 수득하였다.Then, 177 mL of hydrochloric acid was slowly added to this reaction at 20-25°C, and the reaction was terminated by stirring at 20-27°C for 2.5 hours. 270 mL of purified water was added to this reaction, cooled to 0~5℃, adjusted to pH 9.2~9.4 with 20% NaOH solution, stirred for 30 minutes, separated into layers to obtain the organic layer, and concentrated under reduced pressure to obtain (R)-3- Amino-1-(3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl)-4-( 118.8 g of 2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one concentrate was quantitatively obtained.
(실시예 4)(Example 4)
시타글립틴 인산염의 제조.Preparation of sitagliptin phosphate.
상기 실시예 3에서 제조한 (R)-3-아미노-1-(3-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)부탄-1-온 농축액에 이소프로판올 888mL을 넣고, 20~27℃에서 30분간 교반한 후 인산 19.8mL(0.38mol)을 넣고 동일 온도에서 10분간 교반하고, 70~75℃에서 1시간 교반하였다. (R)-3-amino-1-(3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a] prepared in Example 3 above Add 888 mL of isopropanol to the pyrazine-7(8H)-yl)-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one concentrate, stir at 20-27°C for 30 minutes, and add 19.8 mL of phosphoric acid ( 0.38 mol) was added and stirred at the same temperature for 10 minutes, and then stirred at 70-75°C for 1 hour.
그리고 이 반응물을 20~27℃로 냉각하여 30분 교반하고 0~5℃에서 1시간 교반한 후, 이소프로판올 30mL로 세척하면서 여과하고, 이 여과물을 감압 건조하여 시타글립틴 인산염 결정 132g(수율 93.3%, 순도 99.96%)을 백색고체로 수득하였다.Then, the reaction product was cooled to 20-27°C and stirred for 30 minutes, stirred for 1 hour at 0-5°C, filtered and washed with 30 mL of isopropanol, and the filtrate was dried under reduced pressure to obtain 132 g of sitagliptin phosphate crystals (yield 93.3). %, purity 99.96%) was obtained as a white solid.
1H-NMR(500MHz, D2O): δ 7.29(s, 1H), δ 7.20~7.08(m, 1H), δ 5.03~4.89(m, 2H), δ 4.39~4.22 (m,2H), δ 4.06(dd,J=30.8, 15.5Hz,3H), δ 3.18~2.98(m,3H), δ 2.91(td,J= 16.0,16.9hz,1H) 1 H-NMR (500MHz, D 2 O): δ 7.29 (s, 1H), δ 7.20~7.08 (m, 1H), δ 5.03~4.89 (m, 2H), δ 4.39~4.22 (m,2H), δ 4.06(dd,J=30.8, 15.5Hz,3H), δ 3.18~2.98(m,3H), δ 2.91(td,J= 16.0,16.9hz,1H)
상기한 실시예에서와 같이, 본 발명은 수율 및 순도가 우수하며, 산업적으로 유용한 시약만을 사용함으로써, 고순도의 시타글립틴 인산염 결정을 고순도로 대량 생산할 수 있음을 확인하였다.As in the above-described examples, the present invention has excellent yield and purity, and it was confirmed that high-purity sitagliptin phosphate crystals can be mass-produced with high purity by using only industrially useful reagents.
Claims (9)
(b) 상기 (a) 단계에서 제조된 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 염산으로 탈보호하여 하기 화학식 1-A로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(c) 상기 (b) 단계에서 제조된 하기 화학식 1-A로 표시되는 화합물을 인산과 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 시타클립틴 인산염을 결정으로 제조하는 단계를 포함하되,
상기 반응용매는 N,N-디메틸포름아미드이고, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 사용량에 대한 상기 반응용매의 사용량은 3~5v/w이며,
상기 (a) 단계는,
반응을 완료한 후, 그 반응물을 0~30℃로 냉각하고, 정제수를 가하고 여과하여 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 결정으로 수득하는 것이고,
상기 1,1-카르보닐디이미다졸의 사용량이 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 몰 대비 1~2 당량이며,
상기 화학식 5로 표시되는 염산염 화합물의 사용량이 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물의 몰 대비 1.1~3 당량이고,
30~80℃에서 1~3.5시간 동안 교반하여 반응을 진행하는 것이며,
상기 (b) 단계는,
상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 혼합용매 및 염산에 투입하고, 0~30℃에서 3~4시간 교반하여 화학식 2로 표시되는 화합물의 보호기인 tert-butoxycarbonyl기를 탈보호화하고, 이 반응액의 pH를 7.5~11로 조절한 후, 추출 및 농축하여 상기 화학식 1-A로 표시되는 화합물의 농축물을 수득하는 것이고,
상기 혼합용매는 메틸렌클로리드 및 아세톤이며,
상기 (b) 단계와 상기 (c) 단계를 연속공정으로 진행하는 것임을 특징으로 하는 시타글립틴 인산염의 개선된 제조방법.
(상기에서, Boc는 tert-butoxycarbonyl을 나타낸다)
(a) Coupling reaction of a compound represented by the following formula 3 and a hydrochloride compound represented by the following formula 5 with 1,1-carbonyl diimidazole (1,1'-Carbonyl diimidazole) in a reaction solvent without using a base. Preparing a compound represented by the following formula (2);
(b) deprotecting the compound represented by Chemical Formula 2 prepared in step (a) with hydrochloric acid to prepare a compound represented by Chemical Formula 1-A; and
(c) reacting the compound represented by Formula 1-A prepared in step (b) with phosphoric acid to prepare citacliptin phosphate represented by Formula 1 below into crystals,
The reaction solvent is N,N-dimethylformamide, and the amount of the reaction solvent used relative to the amount of the compound represented by Formula 3 is 3 to 5 v/w,
In step (a),
After completing the reaction, the reactant is cooled to 0-30°C, purified water is added and filtered to obtain the compound represented by Formula 2 as a crystal,
The amount of 1,1-carbonyldiimidazole used is 1 to 2 equivalents relative to the mole of the compound represented by Formula 3,
The amount of the hydrochloride compound represented by Formula 5 is 1.1 to 3 equivalents per mole of the compound represented by Formula 3,
The reaction is carried out by stirring at 30~80℃ for 1~3.5 hours.
In step (b),
The compound represented by Formula 2 was added to a mixed solvent and hydrochloric acid, stirred at 0 to 30°C for 3 to 4 hours to deprotect the tert-butoxycarbonyl group, which is the protecting group of the compound represented by Formula 2, and the pH of this reaction solution was adjusted to After adjusting to 7.5 to 11, extraction and concentration are performed to obtain a concentrate of the compound represented by Formula 1-A,
The mixed solvent is methylene chloride and acetone,
An improved method for producing sitagliptin phosphate, characterized in that step (b) and step (c) are performed in a continuous process.
(In the above, Boc represents tert-butoxycarbonyl)
상기 (c) 단계는,
상기 화학식 1-A로 표시되는 화합물의 농축물을 이소프로판올에 녹인 후, 인산을 가하고 50~80℃로 가열하여 염을 형성시키고, 이를 냉각 및 여과하여 상기 화학식 1로 표시되는 시타글립틴 인산염을 수득하는 것임을 특징으로 하는 시타글립틴 인산염의 개선된 제조방법.
According to paragraph 1,
In step (c),
After dissolving the concentrate of the compound represented by Formula 1-A in isopropanol, phosphoric acid was added and heated to 50-80°C to form a salt, which was cooled and filtered to obtain sitagliptin phosphate represented by Formula 1. An improved method for producing sitagliptin phosphate, characterized in that:
상기 제조된 상기 화학식 1로 표시되는 시타글립틴 인산염은,
XRD의 2-Theta(2θ±0.2) 값은 4.68, 9.31, 12.80, 13.45, 13.98, 14.23, 15.12, 15.38, 17.58, 18.29, 18.64, 19.22, 19.36, 19.99, 21.54, 21.88, 22.08, 23.62, 24.24, 25.16, 25.41, 25.69, 26.29, 26.62, 27.00, 28.43이 특징 피크이고, DSC 값은 213℃±2℃에서 피크융점을 나타내는 결정인 것을 특징으로 하는 시타글립틴 인산염의 개선된 제조방법.According to paragraph 1,
The prepared sitagliptin phosphate represented by Chemical Formula 1,
The 2-Theta (2θ±0.2) values of 21.88, 22.08, 23.62, 24.24, An improved method for producing sitagliptin phosphate, characterized in that 25.16, 25.41, 25.69, 26.29, 26.62, 27.00, and 28.43 are characteristic peaks, and the DSC value is a crystal showing a peak melting point at 213°C ± 2°C.
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