KR102562968B1 - p-Boronophenylalanine composition for Boron Neutron Capture Therapy and preparing method thereof - Google Patents
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Abstract
본 발명은 파라-보로노페닐알라닌, 동결 보호제 및 용매를 포함하는, 파라-보로노페닐알라닌 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 붕소 용해도가 우수하고, 혈청 안정성이 우수하여 침전물을 생성하지 않으므로 붕소 중성자 포획 치료법에 효과적으로 사용될 수 있다.The present invention relates to a para-boronophenylalanine composition comprising para-boronophenylalanine, a cryoprotectant and a solvent, wherein the composition has excellent boron solubility and excellent serum stability and does not form a precipitate, thereby providing a boron neutron capture therapy can be used effectively for
Description
본 발명은 붕소 중성자 포획 치료에 사용되는 파라-보로노페닐알라닌 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 상세하게는 붕소 용해도가 향상된 파라-보로노페닐알라닌의 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a para-boronophenylalanine composition used for boron neutron capture therapy and a method for preparing the same, and more particularly, to a composition of para-boronophenylalanine with improved boron solubility and a method for preparing the same.
붕소 중성자 포획 치료법(보론 중성자 포획 요법, Boron Neutron Capture Therapy, BNCT)은 암세포에 붕소가 잘 집적되는 특징을 이용해 수술 없이 암세포만을 사멸시키는 치료법이다. 붕소를 포함하는 약제를 환자에게 투여하여 암세포가 존재하는 부위에 붕소를 집적시키고, 붕소가 집적된 부위에 중성자선을 조사하면 암세포에 모인 붕소가 중성자를 집중적으로 흡수한다. 이 과정에서 붕소는 헬륨과 리튬으로 분해되고, 생물학적 영향이 매우 큰 MeV(mega electro volt) 단위의 강력한 에너지를 가진 알파 입자(4He2 +)를 방출하여 암세포를 사멸시키게 된다.Boron neutron capture therapy (Boron Neutron Capture Therapy, BNCT) is a treatment that kills only cancer cells without surgery by using the feature that boron is well accumulated in cancer cells. A drug containing boron is administered to the patient to accumulate boron in the area where cancer cells exist, and when the area where boron is accumulated is irradiated with neutron beams, the boron collected in the cancer cells intensively absorbs neutrons. In this process, boron is decomposed into helium and lithium, and alpha particles ( 4 He 2+ ) with strong energy in MeV (mega electro volt) units , which have a very large biological effect, are released to kill cancer cells.
붕소 중성자 포획 치료법에 사용될 수 있는 붕소 화합물에는 소듐 머캅토운데카하이드로-클로소-도데카보레이트(BSH), 보로노-페닐알라닌, 알칼리 조건 하에서 음이온으로 존재할 수 있는 카르복실기를 포함한 붕소 화합물인 o-카보레인-1,2-디카르복실산 또는 p-카보레인-1,12-디카르복실산 등이 있다.Boron compounds that can be used in boron neutron capture therapy include sodium mercaptoundecahydro-clso-dodecaborate (BSH), borono-phenylalanine, and o -carborane, a boron compound containing a carboxyl group that can exist as an anion under alkaline conditions. -1,2-dicarboxylic acid or p -carborane-1,12-dicarboxylic acid; and the like.
붕소 중성자 포획 치료제가 지녀야 할 특성은 치료하고자 하는 암 부위에 따라 다양하며, 우선적으로 높은 붕소 함량을 갖는 치료제의 안정성 확보, 특정 암조직으로의 선택적 타게팅 효과, 암세포 내로의 높은 투과성, 및 치료제의 생체에 대한 무독성이 필요하다. 이러한 다양한 조건들을 만족시키는 붕소 중성자 포획 치료제를 얻기 위하여, 다양한 붕소 화합물을 합성하기 위한 연구는 물론 이러한 붕소 화합물의 전달체에 대한 연구가 진행되어 왔다.The characteristics that a boron neutron capture therapeutic agent should have vary depending on the cancer site to be treated, and first of all, securing the stability of a therapeutic agent having a high boron content, selective targeting effect to a specific cancer tissue, high permeability into cancer cells, and bioavailability of the therapeutic agent non-toxicity is required for In order to obtain a boron neutron capture therapeutic agent that satisfies these various conditions, research on the synthesis of various boron compounds as well as delivery systems for these boron compounds has been conducted.
이러한 상황에서, 본 발명자들은 파라-보로노페닐알라닌, 동결 보호제 및 용매를 포함하는 조성물이 혈청 안정성이 우수하고, 파라-보로노페닐알라닌의 용해도가 개선되는 것을 확인하여 본 발명을 완성하였다.Under these circumstances, the present inventors have completed the present invention by confirming that the composition containing para-boronophenylalanine, a cryoprotectant and a solvent has excellent serum stability and improves the solubility of para-boronophenylalanine.
본 발명의 일 목적은 파라-보로노페닐알라닌(p-Boronophenylalanine); 단당류 또는 이당류 중에서 선택되는 어느 하나; 및 다가 알코올을 포함하는, 붕소 중성자 포획 치료용 파라-보로노페닐알라닌 조성물을 제공하는 것이다.One object of the present invention is para-boronophenylalanine ( p -Boronophenylalanine); Any one selected from monosaccharides or disaccharides; And to provide a para-boronophenylalanine composition for treatment of boron neutron capture, containing a polyhydric alcohol.
본 발명의 다른 목적은 상기 붕소 중성자 포획 치료용 파라-보로노페닐알라닌 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a method for preparing the para-boronophenylalanine composition for boron neutron capture therapy.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 양상은In order to achieve the above object, one aspect of the present invention
파라-보로노페닐알라닌(p-Boronophenylalanine); 단당류 또는 이당류 중에서 선택되는 어느 하나; 및 다가 알코올을 포함하는, 붕소 중성자 포획 치료용 파라-보로노페닐알라닌 조성물을 제공한다.Para-boronophenylalanine ( p -Boronophenylalanine); Any one selected from monosaccharides or disaccharides; and a para-boronophenylalanine composition for boron neutron capture treatment comprising a polyhydric alcohol.
본 명세서에 사용된 용어, '파라-보로노페닐알라닌(p-Boronophenylalanine, BPA)'은 페닐알라닌의 파라 위치(para position)에 디하이드로보릴기(dihydroboryl group)를 갖는 화합물을 말하며, 페닐알라닌 부분이 천연의 L-페닐알라닌과 같은 형의 입체 배치인 L-BPA, D형인 D-BPA 및 라세미체인 DL-BPA가 있다. 이들 중 L-BPA가 악성 흑색종 등과 같은 종양 조직에 가장 잘 흡수되므로 붕소 중성자 포획 치료에 주로 이용되고 있다.As used herein, the term 'para-boronophenylalanine ( p -Boronophenylalanine, BPA)' refers to a compound having a dihydroboryl group at the para position of phenylalanine, and the phenylalanine portion is natural There are L-BPA, which is a conformational configuration of the same type as L-phenylalanine, D-BPA, which is D-type, and DL-BPA, which is racemic. Among them, L-BPA is most commonly used for boron neutron capture therapy because it is best absorbed by tumor tissues such as malignant melanoma.
효과적인 붕소 중성자 포획 치료를 위해서는 다량의 붕소를 환자에게 주입하는 것이 바람직하다. 그러나 BPA는 단독으로는 생리적 pH에서의 용해성이 매우 낮으므로 BPA의 용해성을 개선하기 위해 다양한 방법이 연구되고 있다.For effective boron neutron capture therapy, it is desirable to inject a large amount of boron into the patient. However, since BPA alone has very low solubility at physiological pH, various methods are being studied to improve the solubility of BPA.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 파라-보로노페닐알라닌 조성물은 파라-보로노페닐알라닌과 단당류 또는 이당류 중에서 선택되는 어느 하나, 및 다가 알코올을 용매에 용해시킨 후, 동결건조하여 얻어진 동결건조 조성물을 유효성분으로 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the para-boronophenylalanine composition is a freeze-dried composition obtained by dissolving para-boronophenylalanine, any one selected from monosaccharides or disaccharides, and a polyhydric alcohol in a solvent, and then freeze-drying. components may be included.
구체적으로, 동결건조 조성물은 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다. 용매에 하나 이상의 단당류 또는 이당류 중에서 선택되는 하나와 다가 알코올을 용해시킨 후, 파라-보로노페닐알라닌을 첨가한다. 여기에 염기성 용액으로 용액의 pH를 상승시켜 파라-보로노페닐알라닌을 용해시킨다. 이후, 산성 용액으로 파라-보로노페닐알라닌 용액의 pH를 pH 7 내지 8로 낮추고, 용액을 온도 -45℃ 내지 0℃, 압력 0 mTorr 내지 100 mTorr 조건에서 48시간 동안 동결 및 건조시켜 수득할 수 있다.Specifically, the lyophilized composition may be prepared in the following way. After dissolving one or more monosaccharides or disaccharides and a polyhydric alcohol in a solvent, para-boronophenylalanine is added. Here, para-boronophenylalanine is dissolved by raising the pH of the solution with a basic solution. Thereafter, the pH of the para-boronophenylalanine solution is lowered to pH 7 to 8 with an acidic solution, and the solution is frozen and dried for 48 hours at a temperature of -45 ° C to 0 ° C and a pressure of 0 mTorr to 100 mTorr. .
상기 용매는 증류수, 멸균수, 염화나트륨 용액, 완충용액(버퍼) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있으며, 보다 바람직하게는 증류수, 염화나트륨 용액 또는 인산 완충용액일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 염화나트륨 용액의 농도는 0.7% 내지 1.2%일 수 있고, 인산 완충용액의 농도는 0.05 내지 0.15몰일 수 있다.The solvent may be selected from the group consisting of distilled water, sterile water, sodium chloride solution, buffer solution (buffer) and mixtures thereof, and more preferably distilled water, sodium chloride solution or phosphate buffer solution, but is not limited thereto. . The concentration of the sodium chloride solution may be 0.7% to 1.2%, and the concentration of the phosphate buffer solution may be 0.05 to 0.15 mol.
상기 염기성 용액은 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 암모니아를 이용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 수산화나트륨일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 상기 염기성 용액의 농도는 2몰 내지 10몰인 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.The basic solution may use sodium hydroxide, potassium hydroxide or ammonia, more preferably sodium hydroxide, but is not limited thereto. The concentration of the basic solution is preferably 2 to 10 moles, but is not limited thereto.
상기 산성 용액은 염산, 질산, 황산, 시트르산 또는 아세트산을 이용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 염산일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 또한, 상기 산성 용액의 농도는 2몰 내지 10몰인 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.The acidic solution may use hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, citric acid or acetic acid, more preferably hydrochloric acid, but is not limited thereto. In addition, the concentration of the acidic solution is preferably 2 to 10 moles, but is not limited thereto.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 단당류는 글루코스(glucose), 자일로스(xylose), 만노스(mannose), 푸코스(fucose), 프룩토스(fructose), 리보스(ribose), 아라비노스(arabinose) 및 갈락토스(galactose)로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 이당류는 수크로스(sucrose), 락토스(lactose), 말토스(maltose) 및 트레할로스(trehalose)로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 다가 알코올은 글리콜(glycol), 글리세롤(glycerol), 만니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol), 메글루민(meglumine) 및 둘시톨(dulcitol)로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되지 아니한다.In one embodiment of the present invention, the monosaccharide is glucose, xylose, mannose, fucose, fructose, ribose, arabinose and It may be selected from the group consisting of galactose, the disaccharide may be selected from the group consisting of sucrose, lactose, maltose and trehalose, and the polyhydric alcohol may be glycol ( glycol), glycerol, mannitol, sorbitol, meglumine, and dulcitol, but is not limited thereto.
또한, 상기 조성물은 단당류 또는 이당류에서 선택되는 어느 하나와 다가 알코올을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 글루코스와 소르비톨, 만노스와 둘시툴, 프룩토스와 만니톨, 갈락토스와 글리콜, 리보스와 글리세롤, 락토스와 만니톨의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.In addition, the composition may include any one selected from monosaccharides or disaccharides and a polyhydric alcohol, preferably glucose and sorbitol, mannose and dulcitul, fructose and mannitol, galactose and glycol, ribose and glycerol, lactose and mannitol. It may include a combination of, but is not limited thereto.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 파라-보로노페닐알라닌 조성물은 파라-보로노페닐알라닌 1 중량부에 대하여 단당류 또는 이당류를 0.05 내지 2 중량부 포함하고, 다가 알코올은 0.05 내지 3 중량부로 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the para-boronophenylalanine composition may contain 0.05 to 2 parts by weight of a monosaccharide or disaccharide and 0.05 to 3 parts by weight of a polyhydric alcohol, based on 1 part by weight of para-boronophenylalanine. .
본 발명의 파라-보로노페닐알라닌 조성물은 종래에 알려져 있는 붕소 중성자 포획 치료법과 동일한 방식, 즉, 본 발명의 파라-보로노페닐알라닌 조성물을 미리 주사한 뒤 중성자를 조사함으로써 붕소 중성자 포획 치료법이 효과가 있는 모든 종류의 종양의 치료에 활용될 수 있다. 구체적으로 악성 뇌신경교종, 뇌척수종양, 두경부암, 폐암, 유방암, 흉선종, 중피종, 식도암, 위암, 대장암, 간암, 췌장암, 담도암, 신장암, 방광암, 전립선암, 고환암, 생식세포종, 난소암, 자궁 경부암, 자궁 내막암, 림프종, 급성 백혈병, 만성 백혈병, 다발성 골수종, 육종, 악성 흑색종, 피부암 등의 치료에 이용될 수 있으나 이에 제한되지 않는다.The para-boronophenylalanine composition of the present invention is the same method as the conventionally known boron neutron capture therapy, that is, by pre-injecting the para-boronophenylalanine composition of the present invention and then irradiating neutrons, so that the boron neutron capture therapy is effective. It can be used in the treatment of all types of tumors. Specifically, malignant brain glioma, cerebrospinal tumor, head and neck cancer, lung cancer, breast cancer, thymoma, mesothelioma, esophageal cancer, stomach cancer, colon cancer, liver cancer, pancreatic cancer, biliary tract cancer, kidney cancer, bladder cancer, prostate cancer, testicular cancer, germ cell tumor, ovarian cancer, It can be used for the treatment of cervical cancer, endometrial cancer, lymphoma, acute leukemia, chronic leukemia, multiple myeloma, sarcoma, malignant melanoma, skin cancer, etc., but is not limited thereto.
본 발명에서, 상기 파라-보로노페닐알라닌 조성물은 주사, 경구, 또는 경피로 투여될 수 있으며, 바람직하게는 주사제로 투여될 수 있다. 주사제로 사용되는 경우, 당해 기술분야에 공지되어 있는 통상의 주사제 제조방법에 따라 제조될 수 있다. 상기 본 발명에 따른 주사제는 환자에게 투여시 그대로 이용될 수 있도록 멸균 매질에 분산된 형태일 수 있으며, 동결 건조 분말 형태로 제조되어 투여시 주사용 증류수를 가해 적절한 농도로 분산시킨 다음 투여하는 형태일 수도 있다. In the present invention, the para-boronophenylalanine composition may be administered by injection, orally, or transdermally, preferably by injection. When used as an injection, it may be prepared according to a conventional method for preparing an injection known in the art. The injection according to the present invention may be in a form dispersed in a sterile medium so that it can be used as it is when administered to a patient. may be
상기 파라-보로노페닐알라닌 조성물은 파라-보로노페닐알라닌 및 동결 보호제 이외에 약제학적으로 주사제로서 통상적으로 이용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 용해 보조제, 완충제, 안정화제, 무통화제, 또는 보존제 등이 있다.The para-boronophenylalanine composition may include additives commonly used as pharmaceutical injections in addition to para-boronophenylalanine and a cryoprotectant. Examples of such pharmaceutically acceptable additives include solubility aids, buffers, stabilizers, analgesics, or preservatives.
본 발명에서, 상기 파라-보로노페닐알라닌 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용될 수 있다.In the present invention, the para-boronophenylalanine composition may be used alone or in combination with methods using surgery, radiation therapy, hormone therapy, chemotherapy, and biological response modifiers.
본 발명의 파라-보로노페닐알라닌 조성물은 붕소 용해도가 우수하고, 혈청 안정성이 우수하여 침전물을 생성하지 않으므로, 붕소 중성자 포획 치료법에 이용되는 일반 붕소 화합물의 투여량에 비해 적은 투여량으로 치료에 이용될 수 있다. 이러한 투여량은 질병의 종류, 질병의 진행 정도, 환자의 성별, 연령, 체중, 인종 등에 따라 달라질 수 있으나, 성인 남성의 경우 조성물에 포함되는 붕소를 기준으로 5 mg/kg 내지 15 mg/kg 투여할 수 있으며, 이는 처방하는 의사의 판단에 따라 가감될 수 있다.Since the para-boronophenylalanine composition of the present invention has excellent boron solubility and excellent serum stability and does not form a precipitate, it can be used for treatment at a lower dose than that of general boron compounds used in boron neutron capture therapy. can This dosage may vary depending on the type of disease, the progress of the disease, the patient's sex, age, weight, race, etc., but in the case of adult males, based on the boron contained in the composition, 5 mg / kg to 15 mg / kg administration This may be added or subtracted at the discretion of the prescribing physician.
본 발명의 다른 양상은Another aspect of the present invention is
⒜ 단당류, 이당류 및 다가 알코올로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 동결 보호제를 용매에 첨가하는 단계;(a) adding one or more cryoprotectants selected from the group consisting of monosaccharides, disaccharides and polyhydric alcohols to the solvent;
⒝ 상기 동결 보호제 용액에 파라-보로노페닐알라닌을 추가하는 단계;(b) adding para-boronophenylalanine to the cryoprotectant solution;
⒞ 상기 파라-보로노페닐알라닌 용액에 염기(base)를 첨가하는 단계; 및(c) adding a base to the para-boronophenylalanine solution; and
⒟ 상기 염기성 파라-보로노페닐알라닌 용액에 산(acid)을 추가하는 단계를 포함하는, 붕소 중성자 포획 치료용 파라-보로노페닐알라닌 조성물의 제조 방법을 제공한다.(d) A method for preparing a para-boronophenylalanine composition for boron neutron capture treatment, comprising adding an acid to the basic para-boronophenylalanine solution.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 단계 ⒜는 단당류, 이당류 및 다가 알코올 각각 또는 이들의 조합으로 이루어진 하나 이상의 동결 보호제를 용매에 용해시켜 이루어진다.In one embodiment of the present invention, step (a) is achieved by dissolving one or more cryoprotectants consisting of monosaccharides, disaccharides, and polyhydric alcohols, respectively, or combinations thereof in a solvent.
상기 용매는 증류수, 멸균수, 염화나트륨 용액, 완충용액(버퍼) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있으며, 보다 바람직하게는 증류수, 염화나트륨 용액 또는 인산 완충용액일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 상기 염화나트륨 용액의 농도는 0.7% 내지 1.2%일 수 있고, 인산 완충용액의 농도는 0.05 내지 0.15몰일 수 있다.The solvent may be selected from the group consisting of distilled water, sterile water, sodium chloride solution, buffer solution (buffer) and mixtures thereof, and more preferably distilled water, sodium chloride solution or phosphate buffer solution, but is not limited thereto. . The concentration of the sodium chloride solution may be 0.7% to 1.2%, and the concentration of the phosphate buffer solution may be 0.05 to 0.15 mol.
한편, 전술한 바와 같이 상기 동결 보호제는 단당류, 이당류, 다가 알코올 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 단당류 또는 이당류에서 선택되는 어느 하나와 다가 알코올을 포함할 수 있다.Meanwhile, as described above, the cryoprotectant may be selected from the group consisting of monosaccharides, disaccharides, polyhydric alcohols, and mixtures thereof, and preferably may include any one selected from monosaccharides or disaccharides and polyhydric alcohols.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 단계 ⒝는 동결 보호제 용액에 파라-보로노페닐알라닌을 추가한 후 교반하여 이루어질 수 있다. 그러나 파라-보로노페닐알라닌은 생리적 pH에서의 용해도가 낮으므로, 단계 ⒞에서 염기 또는 염기성 용액을 첨가하여 용액의 pH를 9 내지 11까지 상승시킴으로써 파라-보로노페닐알라닌을 용해시킬 수 있다.In one embodiment of the present invention, step (b) may be performed by adding para-boronophenylalanine to the cryoprotectant solution and then stirring. However, since para-boronophenylalanine has low solubility at physiological pH, para-boronophenylalanine can be dissolved by raising the pH of the solution to 9 to 11 by adding a base or basic solution in step (c).
상기 염기(base)는 수용액 중에서 해리하여 수산화이온(-OH)을 생성하는 물질을 말하며, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 암모니아로 이루어진 군에서 선택될 수 있고, 보다 바람직하게는 수산화나트륨일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 상기 염기성 용액의 농도는 2 내지 10몰인 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.The base refers to a substance that dissociates in an aqueous solution to generate hydroxide ions (-OH), and may be selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, and ammonia, and more preferably sodium hydroxide, but is limited thereto. It doesn't work. The concentration of the basic solution is preferably 2 to 10 moles, but is not limited thereto.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 단계 ⒟는 파라-보로노페닐알라닌이 용해된 용액의 pH를 생리적 pH 수준으로 낮추기 위하여, 염기성 파라-보로노페닐알라닌 용액에 산 또는 산성 용액을 추가하여 이루어질 수 있다.In one embodiment of the present invention, step (d) may be performed by adding an acid or an acidic solution to a basic para-boronophenylalanine solution in order to lower the pH of the solution in which para-boronophenylalanine is dissolved to a physiological pH level.
상기 산(acid)은 수용액 중에서 해리하여 수소이온을 생성하고 염기와 중화하여 염(salt)을 만드는 물질을 말하며, 염산, 질산, 황산, 시트르산 또는 아세트산을 이용할 수 있고, 보다 바람직하게는 염산일 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 산성 용액의 농도는 2 내지 10몰인 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.The acid refers to a substance that dissociates in an aqueous solution to generate hydrogen ions and neutralizes with a base to form a salt. Hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, citric acid, or acetic acid may be used, and more preferably hydrochloric acid but not limited thereto. The concentration of the acidic solution is preferably 2 to 10 moles, but is not limited thereto.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 제조 방법은 단계 ⒞ 또는 ⒟ 이후 용액을 동결 및 건조시키는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 염기성 파라-보로노페닐알라닌 용액에 산을 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조정한 후 동결 및 건조하는 과정을 수행할 수 있고, 염기성 파라-보로노페닐알라닌 용액을 동결 및 건조시킨 후, 동결건조된 결과물에 산성 용액을 첨가하여 pH를 7 내지 8로 조정하는 과정으로 수행될 수 있다.In one embodiment of the present invention, the manufacturing method may further include freezing and drying the solution after step (c) or (d). For example, after adjusting the pH to 7 to 8 by adding acid to a basic para-boronophenylalanine solution, freezing and drying may be performed, and after freezing and drying the basic para-boronophenylalanine solution, It may be performed by adding an acidic solution to the lyophilized product to adjust the pH to 7 to 8.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 동결 및 건조는 온도 -45℃ 내지 0℃, 압력 0 토르(mTorr) 내지 100 토르 조건에서 수행될 수 있다.In one embodiment of the present invention, the freezing and drying may be performed at a temperature of -45 ° C to 0 ° C and a pressure of 0 Torr (mTorr) to 100 Torr.
한편, 상기 단당류, 이당류 및 다가 알코올의 종류는 파라-보로노페닐알라닌 조성물에 대한 설명에서 전술하였으므로, 명세서의 과도한 복잡성을 피하기 위하여 그 기재를 생략한다.Meanwhile, since the types of monosaccharides, disaccharides, and polyhydric alcohols have been described above in the description of the para-boronophenylalanine composition, their descriptions are omitted to avoid excessive complexity of the specification.
본 발명에 의한 파라-보로노페닐알라닌 조성물은 붕소 용해도가 우수하고, 혈청 안정성이 우수하여 침전물을 생성하지 않으므로 붕소 중성자 포획 치료 요법에 효과적으로 사용될 수 있다.Since the para-boronophenylalanine composition according to the present invention has excellent boron solubility and excellent serum stability and does not form a precipitate, it can be effectively used for boron neutron capture therapy.
이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, one or more specific examples will be described in more detail through examples. However, these examples are intended to illustrate one or more specific examples, and the scope of the present invention is not limited to these examples.
실시예Example : 파라-: blue- 보로노페닐알라닌Voronophenylalanine 조성물 제조 composition preparation
하기 방법으로 다양한 종류의 단당류 또는 이당류 및 다가알코올을 포함하는 파라-보로노페닐알라닌(p-Boronophenylalanine; 이하, BPA로 기재함) 조성물을 제조하였다. Para -boronophenylalanine (hereinafter referred to as BPA) compositions containing various types of monosaccharides or disaccharides and polyhydric alcohols were prepared by the following method.
실시예Example 1 One
0.9% 염화나트륨 용액 18 중량부에 프룩토스 3 중량부 및 만니톨 1 중량부를 넣어 용해시키고, BPA 5 중량부를 첨가하여 교반하였다. 이후 6몰 수산화나트륨(NaOH)으로 용액의 pH를 9 ~ 10까지 올려 BPA를 용해시켰다. 6몰 염산(HCl) 용액을 넣어 pH를 7.5로 맞춘 후 온도 -45℃ 내지 0℃, 압력 0 mTorr 내지 100 mTorr 조건에서 용액을 48시간 동안 동결 및 건조시켜 BPA 조성물을 제조하였다. 또한, 상기와 동일한 방법을 사용하되 프룩토스 및 만니톨의 중량부를 변화시켜 BPA 조성물을 제조하였다.3 parts by weight of fructose and 1 part by weight of mannitol were dissolved in 18 parts by weight of a 0.9% sodium chloride solution, and 5 parts by weight of BPA was added and stirred. Then, the pH of the solution was raised to 9-10 with 6 moles of sodium hydroxide (NaOH) to dissolve BPA. After adjusting the pH to 7.5 by adding 6 moles of hydrochloric acid (HCl) solution, the solution was frozen and dried for 48 hours at a temperature of -45 ° C to 0 ° C and a pressure of 0 mTorr to 100 mTorr to prepare a BPA composition. In addition, a BPA composition was prepared using the same method as above, but changing the weight parts of fructose and mannitol.
상기에서 제조한 BPA 조성물의 용해도 및 혈청 안정성을 측정하였다. 구체적으로, 각각의 BPA 조성물을 증류수에 재현탁시킨 후 고속액체크로마토그래피로 분석하여 BPA의 함량을 측정하고, 측정치로부터 BPA의 용해도를 계산하였다. 또한, 각각의 BPA 조성물 1 ㎖를 혈청 9 ㎖에 투입한 후 4℃에서 48시간 동안 방치하고, 침전물 생성 여부를 육안으로 관찰하여 혈청 안정성을 확인하였다.Solubility and serum stability of the BPA composition prepared above were measured. Specifically, each BPA composition was resuspended in distilled water and then analyzed by high-performance liquid chromatography to measure the BPA content, and the solubility of BPA was calculated from the measured value. In addition, 1 ml of each BPA composition was added to 9 ml of serum, left at 4° C. for 48 hours, and serum stability was confirmed by visually observing whether a precipitate was formed.
그 결과, 본 실시예에서 제조한 BPA 조성물은 BPA의 용해도 및 혈청 안정성이 우수한 것을 확인할 수 있었다.As a result, it was confirmed that the BPA composition prepared in this example had excellent BPA solubility and serum stability.
실시예Example 2 2
만노스 및 메글루민을 사용하는 것만 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 BPA 조성물을 제조한 후 용해도 및 혈청 안정성을 확인하였다.Except for the use of mannose and meglumine, a BPA composition was prepared in the same manner as in Example 1 and then solubility and serum stability were confirmed.
실시예Example 3 3
글루코스 및 소르비톨을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 BPA 조성물을 제조한 후 용해도 및 혈청 안정성을 확인하였다.Except for using glucose and sorbitol, a BPA composition was prepared in the same manner as in Example 1, and then solubility and serum stability were checked.
실시예Example 4 4
갈락토스 및 글리콜을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 BPA 조성물을 제조한 후 용해도 및 혈청 안정성을 확인하였다.A BPA composition was prepared in the same manner as in Example 1 except for using galactose and glycol, and then the solubility and serum stability were checked.
실시예Example 5 5
리보스 및 글리세롤을 사용하는 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 BPA 조성물을 제조한 후 용해도 및 혈청 안정성을 확인하였다.A BPA composition was prepared in the same manner as in Example 1 except for using ribose and glycerol, and then the solubility and serum stability were checked.
비교예comparative example : 동결 보호제가 첨가되지 않은 파라-: Para- with no cryoprotectant added 보로노페닐알라닌Voronophenylalanine 조성물 제조 composition preparation
비교예comparative example 1 One
제조방법에 따른 BPA 용해도를 확인하기 위하여, 하기 방법으로 BPA 조성물을 제조하였다.In order to confirm the solubility of BPA according to the manufacturing method, a BPA composition was prepared by the following method.
0.9% 염화나트륨 용액 50 중량부에 프룩토스 3 중량부를 넣어 용해시키고, BPA 5 중량부를 첨가하여 교반하였다. 6몰 수산화나트륨 용액으로 상기 염화나트륨 용액의 pH를 10까지 올려 파라-보로노페닐알라닌을 용해시키고, 온도 -45℃ 내지 0℃, 압력 100 mTorr 내지 0 mTorr 조건에서 용액을 48시간 동안 동결 및 건조시켰다. 이후 6몰 염산 용액을 넣어 pH를 7.5로 맞추고, 상기와 동일한 조건으로 다시 동결 및 건조시켰다.3 parts by weight of fructose was dissolved in 50 parts by weight of a 0.9% sodium chloride solution, and 5 parts by weight of BPA was added and stirred. The pH of the sodium chloride solution was raised to 10 with 6 mol sodium hydroxide solution to dissolve para-boronophenylalanine, and the solution was frozen and dried for 48 hours at a temperature of -45°C to 0°C and a pressure of 100 mTorr to 0 mTorr. Thereafter, 6 mol hydrochloric acid solution was added to adjust the pH to 7.5, and the mixture was frozen and dried again under the same conditions as above.
제조한 BPA 조성물의 용해도 및 혈청 안정성을 표 6에 기재하였다.Table 6 shows the solubility and serum stability of the prepared BPA composition.
비교예comparative example 2 2
단당류, 다당류 또는 다가알코올의 종류에 따른 BPA 용해도를 확인하기 위하여, 0.9% 염화나트륨 용액 50 중량부 및 BPA 5 중량부를 공통으로 포함하되, 당류만을 3 중량부 만큼 포함하는 BPA 조성물을 실시예 1의 방법에 따라 제조하였다.In order to confirm the solubility of BPA according to the type of monosaccharide, polysaccharide or polyhydric alcohol, a BPA composition containing 50 parts by weight of 0.9% sodium chloride solution and 5 parts by weight of BPA in common, but containing only 3 parts by weight of saccharide was prepared according to the method of Example 1. It was prepared according to.
제조한 BPA 조성물의 용해도 및 혈청 안정성을 표 7에 기재하였다.Table 7 shows the solubility and serum stability of the prepared BPA composition.
지금까지의 실험 결과를 통하여, 본 발명에 의해 제조된 BPA 조성물은 용해도가 매우 우수하므로 붕소 중성자 포획 치료에 필요한 적정량의 붕소를 투여하기에 용이함을 확인할 수 있다. 또한, 혈청 안정성이 우수하여 침전물이 발생하지 않고, pH에 영향을 주지 않는 것을 알 수 있다.Through the experimental results so far, it can be confirmed that the BPA composition prepared according to the present invention has excellent solubility, so it is easy to administer an appropriate amount of boron required for boron neutron capture treatment. In addition, it can be seen that the serum stability is excellent, no precipitate is generated, and the pH is not affected.
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.So far, the present invention has been looked at with respect to its preferred embodiments. Those of ordinary skill in the art to which the present invention pertains will understand that the present invention can be implemented in a modified form without departing from the essential characteristics of the present invention. Therefore, the disclosed embodiments should be considered from an illustrative rather than a limiting point of view. The scope of the present invention is shown in the claims rather than the foregoing description, and all differences within the equivalent scope will be construed as being included in the present invention.
Claims (9)
상기 파라-보로노페닐알라닌, 단당류 및 다가 알코올은 하기 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인, 조성물:
파라-보로노페닐알라닌, 프룩토스 및 만니톨;
파라-보로노페닐알라닌, 만노스 및 메글루민;
파라-보로노페닐알라닌, 글루코스 및 소르비톨;
파라-보로노페닐알라닌, 갈락토스 및 글리콜; 및
파라-보로노페닐알라닌, 리보스 및 글리세롤.
A para-boronophenylalanine composition for boron neutron capture therapy containing para- boronophenylalanine , monosaccharides and polyhydric alcohols,
The para-boronophenylalanine, a monosaccharide and a polyhydric alcohol are any one selected from the group consisting of the following combinations, composition:
para-boronophenylalanine, fructose and mannitol;
para-boronophenylalanine, mannose and meglumine;
para-boronophenylalanine, glucose and sorbitol;
para-boronophenylalanine, galactose and glycol; and
para-boronophenylalanine, ribose and glycerol.
The para-boronophenylalanine composition according to claim 1, wherein the composition contains 0.5 to 10 parts by weight of a monosaccharide and 0.5 to 5 parts by weight of a polyhydric alcohol, based on 5 parts by weight of para-boronophenylalanine.
⒝ 상기 용액에 파라-보로노페닐알라닌을 추가하는 단계;
⒞ 상기 파라-보로노페닐알라닌 용액에 염기(base)를 첨가하는 단계; 및
⒟ 상기 염기성 파라-보로노페닐알라닌 용액에 산(acid)을 추가하는 단계를 포함하고,
상기 (a)에서 단당류 및 다가 알코올은 프룩토스 및 만니톨; 만노스 및 메글루민; 글루코스 및 소르비톨; 갈락토스 및 글리콜; 및 리보스 및 글리세롤로 이루어진 군에서 선택되는, 붕소 중성자 포획 치료용 파라-보로노페닐알라닌 조성물의 제조 방법.
(a) adding a monosaccharide and a polyhydric alcohol to a solvent;
(b) adding para-boronophenylalanine to the solution;
(c) adding a base to the para-boronophenylalanine solution; and
(d) adding an acid to the basic para-boronophenylalanine solution;
Monosaccharides and polyhydric alcohols in (a) are fructose and mannitol; mannose and meglumine; glucose and sorbitol; galactose and glycol; And a method for preparing a para-boronophenylalanine composition for boron neutron capture therapy, selected from the group consisting of ribose and glycerol.
The method according to claim 6, wherein the method further comprises freezing and drying the solution after step (c) or step (d).
The method of claim 7, wherein the freezing and drying is performed at a temperature of -45°C to 0°C and a pressure of 0 mTorr to 100 mTorr.
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5492900A (en) | 1993-09-10 | 1996-02-20 | Neutron Technology Corporation | Method for enhancing the solubility of the boron delivery drug, boronophenylalanine (BPA) |
| US6169076B1 (en) * | 1999-03-31 | 2001-01-02 | Glcosyn Pharmaceuticals, Inc. | P-Boronophenylalanine complexes with fructose and related carbohydrates and polyols |
| WO2004030661A2 (en) | 2002-10-03 | 2004-04-15 | Psimei Pharmaceuticals Plc | Therapeutic compositions comprising a boron-containing compound |
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Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003086312A2 (en) * | 2002-04-12 | 2003-10-23 | A & D Bioscience, Inc. | Conjugates comprising cancer cell specific ligands, a sugar and cancer chemotherapeutic agents/boron neutron capture therapy agents, and uses thereof |
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| US20080279781A1 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-13 | Brookhaven Science Associates, Llc | Glycosylated Carboranylporphyrins and Uses Thereof |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5492900A (en) | 1993-09-10 | 1996-02-20 | Neutron Technology Corporation | Method for enhancing the solubility of the boron delivery drug, boronophenylalanine (BPA) |
| US6169076B1 (en) * | 1999-03-31 | 2001-01-02 | Glcosyn Pharmaceuticals, Inc. | P-Boronophenylalanine complexes with fructose and related carbohydrates and polyols |
| WO2004030661A2 (en) | 2002-10-03 | 2004-04-15 | Psimei Pharmaceuticals Plc | Therapeutic compositions comprising a boron-containing compound |
| JP2008100925A (en) | 2006-10-17 | 2008-05-01 | Jcr Pharmaceuticals Co Ltd | HIGHLY WATER-SOLUBLE p-BORONOPHENYLALANINE-CONTAINING COMPOSITION |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
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| JPS. 2000 |
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