KR102545002B1 - 투석액이 없는 인공 신장 장치 - Google Patents

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제이미 엘런 헤스테킨
크리스타 노엘 헤스테킨
그레이스 앤 씨 모리슨
사디아 알리 파라챠
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유에스 키드니 리서치 코퍼레이션
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Abstract

혈액을 처리하기 위한 장치 및 방법이 설명되고, 그러한 장치는 문제가 있는 신장과 함께 또는 그 대신 이용될 수 있다. 장치는 단백질, 적혈구 및 백혈구 그리고 다른 고분자량 성분을 제거하기 위한 한외여과 유닛, 포도당을 제거하기 위한 나노여과, 혈액 스트림으로부터 이온을 운송하기 위한 적어도 하나의 전기이온제거 유닛, 및 혈액 스트림과 요소 스트림 모두로의 물의 유동을 조절하기 위한 역삼투 유닛을 포함한다. 일 실시예에서, 다수의 희석물 유체 채널을 형성하는 다수의 챔버를 갖는 특별한 전기이온제거 유닛이 제공되고, 각각의 채널은 이온 특정 수지 웨이퍼로 충진되고, 전극은 장치의 극단부에 그리고 각각의 수지 충진된 희석물 채널의 각각에 근접하게 위치된다. 이러한 전극에 대한 전압의 선택적인 인가에 의해서, 주어진 희석물 채널의 이온 운송 기능이 턴온 또는 턴오프될 수 있다.

Description

투석액이 없는 인공 신장 장치
본 발명은 일반적으로 유체 스트림으로부터 이온을 제거하기 위한 장치에 관한 것이고, 보다 특히 혈액의 처리를 위한 장치에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 특정 이온 및 유기 분자를 혈액으로부터 제거하기 위한 분리 장치 및 방법, 그리고 그러한 제거를 실시하기 위한 다수-구성요소 장치에 관한 것이다. 하나의 특정 예에서, 본 발명은 이온을 혈액 스트림으로부터 선택적으로 제거할 수 있는 특별한 전기이온제거 유닛에 관한 것이다. 다른 특정 예에서, 본 발명은, 본 발명의 특별한 전기이온제거 유닛을 포함하는 인간 혈액 처리를 위한 휴대 가능한, 착용 가능한, 또는 부분적 또는 전체적으로 이식 가능한 장치에 관한 것으로서, 그러한 장치는 투석액을 이용하지 않으면서 독소를 제거하기 위해서 인간 신장과 함께 또는 그 대신에 이용될 수 있다.
신장은 생명을 유지하는데 필요한 수 많은 신장 기능을 담당하고 있다. 일반적으로, 신장은, 하기 물질의 음식 섭취에서의 지속적인 변화에도 불구하고, 물, 몇몇 이온, 및 다양한 유기 화합물의 함량 및 혈액 농도 모두를 매일 일정하게 유지한다. 신장은, 위장관에 의해서 음식 내의 액체 및 고체 식품으로부터 흡수되는 물, 이온, 및 유기물의 양의 변화에 대응하도록, 신장이 방출하는 물, 이온, 및 유기물의 양을 조절함으로써 이러한 것을 달성한다.
"신장의 기능"이라는 용어는 잘못된 호칭인데, 이는 신장이 몇몇 상이한 기능들을 갖기 때문이다. 구체적으로, 신장은 우리의 신체 내의 물 및 염의 양을 제어하고, 그에 따라 혈관 내의 유체의 양을 제어한다. 이러한 기능은 혈압의 중요 결정자이고, 그에 따라 신장은 혈압 제어에서 중요한 역할을 한다. 신장은 또한, 칼륨, 나트륨, 염화물, 중탄산염, 칼슘, 마그네슘, 및 인의 혈액 농도를 제어하는 것에 의해서 혈액의 화학적 조성을 조절한다. 신장은, 요소의 형태로 음식의 질소를 방출하는 것에 의해서, 전체 신체 질소 균형을 유지하는 것을 담당한다. 신장은 또한 2개의 중요한 호르몬: 적혈구를 만들도록 골수를 자극하는 에리스로포이에틴 및 뼈 건강을 유지하는 활성 형태의 비타민 D를 만든다.
만성 신장 질환(CKD) 및 최종적 말기 콩팥 질환(ESRD)은 신장 기능의 전반적인 상실을 지칭한다. 환자는 투석(혈액 투석 또는 복막 투석) 또는 신장 이식 형태의 콩팥 대체 치료를 필요로 하는 시점이 되는 ESRD에 도달할 때까지, 전반적인 기능 상실의 악화를 지칭하는 일련의 CKD 스테이지(I 내지 V)를 통해서 변화된다.
또한, CKD/ESRD 환자의 전반적 기능 손실에 더하여, 다른 신장 질환은 신장의 특정 기능의 각각에 별도로 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 칼륨을 방출할 수 있는 신장의 능력에 영향을 미치는 장애; 콩팥 칼슘 방출에 영향을 미치는 장애, 및 콩팥 물 방출에 영향을 미치는 장애가 있다. 이러한 장애에 대한 현재의 처리는 전형적으로 약리적이다(이용 가능한 경우).
이러한 이온 및 유기 분자의 제거를 위한 다양한 접근방식이 급성의 환경에서 그리고 만성적 콩팥 대체 치료를 필요로 하는 환자에서 오늘날 사용되고 있다. ESRD을 갖는 환자에 대한 외래적인 환경에서, 혈액 투석 및 복막 투석이 현재 이용되는 양상이다. 자연 신장 이식이 최적이다. 그러나, 미국 내의 국가적인 장기 기능 부족으로 인해서, 신장 이식을 위한 대기 목록에는 현재 ~100,000 명의 환자가 있다.
만성 혈액 투석은 AV 누공 또는 이식부의 배치를 필요로 하고, 투석 중에 혈액 투석 카트리지 내로 주입되는 투석액 용액의 이용을 필요로 한다. 환자는 전형적으로 세션마다 3 내지 3.5 시간 동안 매주 3차례 투석을 받는다. 만성 복막 투석은 영구적인 복막 카테터의 배치를 필요로 하고, 이러한 과정 중에, 투석액 용액이 투여되고 이어서 10-시간의 기간에 걸쳐 복막강으로부터 반복적으로 배액된다.
투석 치료의 하나의 단점은, 투석액 용액을 혈액 투석 카트리지(혈액 투석) 또는 복막강(복막 투석) 내로 투여하여야 한다는 요건이다. 두 번째로, 투석 치료는 연속적인 치료가 아니라, 이온 및 유기 분자의 간헐적인 제거를 제공하는 간헐적인 치료이다. 혈액 투석에서, 혈압 및 다른 혈류 역학적 매개변수의 변화가 발생될 수 있는데, 이는 3 내지 3.5 시간의 처리 기간으로 압축된 처리의 급격한 특성 때문이다. 혈액 투석 및 복막 투석 모두에서, 의료적으로 관련된 이온 또는 유기 분자의 각각이 특정적으로 제거될 수 없고, 피드백 제어될 수도 없다. 혈액 투석에서, 바늘이 각각의 처리를 위해서 누공 또는 이식부에 접근할 필요가 있고, 그에 따라 혈액 감염 가능성을 높인다. 복막 투석에서, 투석액이 복막강 내에 배치될 때 복막염의 위험이 존재한다.
인공 신장의 옵션을 환자에게 제공할 수 있는 것으로부터, 혈액 투석 및 복막 투석보다 우수한 수많은 장점이 초래될 수 있다. (1) 인공 신장은 연속적인 치료를 가능하게 하고, 이는 24-시간 처리를 제공할 수 있고 그에 따라 더 많은 이온 및 유기 분자의 제거를 제공할 수 있다. (2) 건강관리 시스템에 결과적으로 비용을 부가하는 별도의 투석액 용액을 필요로 하지 않는다. (3) 지속적인 혈관 연결(중앙 정맥 이중 내강 카테터 또는 A-V 연결)이 주어지는 경우에 감염(혈액 감염 또는 복막염) 가능성이 낮고, 이는 적은 병원 방문 및 항생제 치료를 초래할 것이다. (4) 인공 신장에서, 음식 섭취, Gl 흡수의 변화, 및 임의의 잔여 콩팥 기능으로 인해서 동적으로 변화되는 각각의 물질에 관한 환자의 혈액 레벨을 기초로 운송률의 조절을 제공하기 위해서, 폐쇄 루프 접근방식에서 센서 피드백으로 이온 및 유기 분자가 특정적으로 운송될 수 있다. (5) 인공 신장은 자연 신장 이식을 위한 대기 목록 상의 환자 수의 감소에 기여할 것이고, 결과적으로 이식 전에 전형적으로 발생되는 질병상태 및 사망률을 낮출 것이다. (6) 하나 이상의 자연 신장 이식에 실패한 개인들을 위해서, 인공 신장은, 투석 양상으로 되돌아 가야 할 필요성을 제거하는 다른 실행 가능한 옵션을 이러한 환자들에게 제공한다. (7) 인공 신장은, 환자가 CKD 스테이지 4 또는 5에 도달할 때, 투석 치료를 개시하기 전에 이용될 수 있고, 그에 의해서 혈액 투석 및 복막 투석 치료와 연관된 결과적인 질병상태 및 사망률을 방지할 수 있다.
휴대 가능할 수 있고, 신체의 외부에 착용될 수 있고, 또는 이식 가능할 정도로 충분히 작은, 자립적 인공 신장을 갖는 것이 이상적일 수 있다. 그러한 인공 신장은 환자의 더 큰 이동성 및 유연성을 가능하게 할 수 있고, 통상적인 투석에 의해서 제공되는 것보다 환자의 삶의 질을 상당히 개선할 수 있다. 중요한 고려사항은, 신장이 혈액을 여과할 뿐만 아니라, 신체의 필요를 기초로 물, 다양한 이온, 및 유기물을 요소 내로 선택적으로 운송한다는 사실에 있다. 인공 신장이 자연 신장 기능에 대한 대체물로서의 값을 갖기 위해서, 최소한 이하가 필요하다: 1) 휴대 가능한 그리고 바람직하게 이식 가능할 필요가 있고, 2) 외부 용액의 이용을 필요로 하지 않고, 3) 수명이 짧을 수 있는 세포 또는 효소에 의존하지 않을 필요가 있고, 4) 외부적으로 제어될 필요가 있다.
몇몇 해결책이 환자 및 공개 문헌 모두에서 제안되었다. Fissell 등(WH Fissell, S Roy, and A. Davenport, "Achieving more frequent and longer dialysis for the majority: wearable dialysis and implantable artificial kidney devices", Kidney International, 84 (2), 256-264 (2013))에서, 단백질 및 세포를 혈액으로부터 제거하기 위해서 한외여과 시스템이 이용되는 한편 폐기된 이식 신장으로부터의 콩팥 근위 세뇨관 세포가 구조물 상에 고정되어 신장의 이온 운송 기능을 실시하는 장치가 설명되어 있다.
특정 이온 및 유기 분자 운송 기능을 각각 갖는, 매우 많은 세포 유형을 자연 신장이 포함한다는 사실은 Fissell에 의해서 해결되지 않는다. 이러한 저자(author)가 이용한 세포는 자연 신장에서의 여러 세포 유형의 모든 특정 운송 특성을 갖지 않는다. 또한, 생체 외에서 성장된 세포는 전형적으로 그 운송 특성이 변경되고, 생체 내에서와 동일한 단백질을 나타내지 않는다. 또한, 생체 외 세포는 한정된 수명을 갖고, 사멸하거나 잠재적으로 배제(reject)될 것이고 이어서 그 지지부로부터 탈착될 것이다. 최종적으로, 자연 신장의 운송 기능을 대체하기 위해서 요구되는 부가적인 기능을 실시하기 위해서, 특정 운송 특성을 갖는 많은 상이한 세포 유형이 요구될 수 있다. 그러한 세포-기반의 접근방식에서, 신장 외측에서(신체 외에서) 자연 신장 내의 다양한 세포 유형의 수 많은 운송 특성을 아직까지 누구도 모방할 수 없었다.
Ding 등(US Patent 8,858,792)에서 혈액 투석 시스템이 설명되고, 투석액은 전기이온제거를 이용하여 재생된다. 이러한 특허는 투석액 재활용을 위해서만 전기이온제거를 이용한다. 어떠한 실시예에서도, 투석액이 없이 이온을 선택적으로 분리하기 위해서 선택적인 수지 웨이퍼를 이용하는 투석액이 없는 시스템을 이용하지는 않는다. 그러한 특허는 투석액의 이용으로 인해서 이식 가능 장치를 가능하게 하지 못하고, 투석액 용액을 변경하는 것에 의해서만 제어될 수 있다.
Dong 및 Wang(중국 특허 101,862,481A)은, 투석 장비가 전기이온제거에 연결되는 프로세스 및 투석액을 정화하기 위한 역삼투 장치를 설명한다. 이러한 프로세스가 투석액의 이용을 포함함에 따라, 이는 결코 이식될 수 없다. Huang(중국 특허 1,843,956A)은 투석액이 요구되는 Dong 및 Wang과 유사한 프로세스를 설명한다. 다양한 물 적용(water application)을 위한 전기이온제거의 이용에 관한 몇 개의 상이한 특허들이 있으나, 어떠한 것도 동적 공급 스트림으로부터 다양한 이온을 운송하는 것을 특정적으로 제어하기 위해서 하나의 장치를 이용하는 것을 설명하지는 않는다. DiMascio 등(미국 특허6,284,124)은, 하나의 웨이퍼가 음이온(anion) 및 양이온(cation) 교환 수지의 교번적인 층들을 갖는 장치를 설명하나, 상이한 격실들 내의 상이한 웨이퍼들에 대해서는 언급하고 있지 않고, 이러한 웨이퍼를 이용한 특정 이온의 운송 제어는 설명하지 않고 있다. 미국 특허 5,858,191인 DiMascio 및 Ganzi에서, 유사한 프로세스가 설명되어 있다.
Rivello(미국의 공개된 특허 출원2006/0231403)는, 음이온 교환을 위한 하나 및 양이온 교환을 위한 하나의, 2개의 이온 교환 수지가 사용되는 프로세스를 설명한다. 그러나, 이러한 프로세스는, 선택적으로 탈염할 수 있는 다수의 혼합된 수지를 이용하지 않는다. Schmidt 등(미국 특허 7,501,064)은, 전기이온제거(EDI) 장치가 역삼투 장치와 함께 사용되는 프로세스를 설명하나, 그러한 프로세스는 물을 정수하기 위한 것이고, 특정 이온을 선택적으로 운송하기 위한 것은 아니다. 또한, 선택적인 웨이퍼에 대해서 설명되어 있지 않다. Freydina 및 Gifford(미국 특허 8,585,882)는 이온 감소, 흡수, 흡착, 및 킬레이트화를 위해서 혼합 매체를 이용하는 프로세스를 설명한다. 이러한 장치는, 몇몇 기능을 실시할 수 있는 챔버를 설명한다. 그러나, Freydina는, 하나의 웨이퍼를 오프라인으로 전환할 수 있는 시스템을 설명하지 않는다. 이는, 어떠한 실시예에서도, 혼합된 공급물로부터의 선택적인 이온제거 및 시스템을 위한 제거 가능한 프로세스를 설명하지 않는다. Reinhard(미국 특허6,905,608)는 필터와 커플링된 EDI 유닛을 보여주고, 몇 개의 상이한 챔버들이 이온을 특정적으로 제거하는 EDI 프로세스를 설명한다. 그러나, 시스템이 작동될 때 이온 선택비(ion selectivity)를 선택적으로 변경하기 위해서 전류 및 유동을 스위칭하는 이러한 시스템에 대해서는 여기에 설명되어 있지 않다.
이러한 참조 중 어느 것도, 외부적인 또는 최종적으로 환자 내에 이식 가능한 장치에서 혈액을 정화하기 위해서 채택될 수 있는, 전체적인 해결책을 제공하지 않는다는 것이 분명하다. 최고의 노력에도 불구하고, 문제가 있는 자연 신장을 거의 대체하기 위해서, 외부적으로 이용될 수 있거나 최종적으로 대상 내에 이식될 수 있으며 자율적으로 기능하는, 자립적인, 인공 신장의 방식으로 특정 이온을 많이 제거하기 위해서 혈액을 처리하기 위한 시스템이 여전히 요구되고 있다.
본 발명은, 하나의 다수-구성요소 분리 장치 내로 통합될 때 외부에서 휴대 가능한 또는 이식 가능한 일련의 상호 의존적인 분리 기술의 이용 방식을 설명하고, 자연 신장의 동작을 모방할 수 있는 처리 시스템을 제공한다. 이는 투석액을 이용하지 않고 이루어진다. 본 발명의 인공 신장은, 다양한 신장 여과 기능 및 운송 기능을 실시하기 위해서 상이한 분리된 기술들을 이용한다. 설명된 발명에서, 한외여과 장치는, (세포 및 단백질을 포함하는) 농축물이 혈액 스트림으로 복귀되는 한편 (포도당, 요소, 크레아티닌, 및 모든 이온을 포함하는) 투과물은 다음 프로세스 유닛으로 순환되는 프로세스 시퀀스에서의 제1 유닛이다.
다음 프로세스 단계에서, 나노여과 막이 포도당을 분리하는 한편, (요소, 크레아티닌, 및 모든 이온을 포함하는) 투과물은 다음 분리 유닛으로 순환되고, 그러한 다음 분리 유닛에서 전기이온제거(EDI)를 이용하여 이온을 제거하며, 포도당은 혈액 스트림으로 다시 돌아가는 농축물 내에 포함된다. 일 실시예에서, 2개의 선택적인 전기이온제거 유닛들이 이온 제거를 위해서 순차적으로 사용된다. 다른 실시예에서, 나노여과 유닛은 제1 EDI 유닛과 제2 EDI 유닛 사이에 배치된다.
제1 전기이온제거 유닛은 칼륨의 제거를 위해서 매우 선택적이고, 칼륨이 풍부한 농축물을 요소 스트림으로 보낸다. 제2 전기이온제거 유닛은 부가적인 이온(나트륨, 마그네슘 등)을 혈액 스트림으로부터 제거하기 위해서 사용되고, 해당 EDI 유닛의 희석물을, 건강한 인간의 신장에 의해서 생성되는 요소의 조성과 유사한 조성을 제공하는 비율로, 요소 스트림으로 보낸다. 전기이온제거 유닛들 모두에서, 요소를 통해서 제거할 필요가 없는 이온이 혈액 스트림으로 다시 복귀된다.
EDI 프로세싱 후에, 요소 스트림은 역삼투 유닛으로 보내지고, 역삼투 유닛에서, 탈수 방지를 위해서, 적절한 양의 물이 제거되고 혈액 스트림으로 복귀된다. 신체로 복귀되는 물의 양을 고려하는 것이 중요한 반면, 역삼투 유닛에 의해서 제거되는 물의 양을 제어하기 위한 방법론은 본원에서 설명되지 않는다.
요약하면, 설명된 발명은, 단백질 및 세포를 제거하기 위한 한외여과, 포도당을 제거하기 위한 나노여과, 이온을 운송하기 위한 전기이온제거, 및 혈액 스트림 및 요소 스트림 모두에 대한 물의 유동을 조절하기 위한 역삼투를 포함하는 장치이다.
이러한 시스템의 특이적인 양태는, 혈액 스트림 내의 이러한 물질의 농도를 비교적 일정하게 유지하기 위해서, 다양한 물질을 혈액으로 그리고 그로부터 운송하는 양을 변경할 수 있는 장치의 능력이다. 장치에 의해서 운송률이 변경되는 물질은, 비제한적으로, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 마그네슘, 염화물, 인산염, 황산염, 중탄산염, 요소, 암모니아, 크레아티닌, 및 물을 포함한다. 부분적으로, 장치의 다양한 구성요소에 의해서 운송되는 물질의 농도를 측정하는, 장치 전체를 통한 특정 위치들에 배치된, 다양한 센서의 도움으로, 24시간의 기간 전체를 통해서 다양한 혈액 성분의 식품 섭취 및 방출(예를 들어, 위장 또는 요소)의 변경에도 불구하고 혈액의 화학적 조성을 유지할 수 있는 능력이 달성된다. 센서로부터의 정보가, (전류, 전압, 유량, 및 유동 방향의 변화를 통해서) 장치에 의한 특정 물질의 운송에 관한 필요한 변화를 만들도록 프로그래밍된 상주 소프트웨어에 피드백된다. 또한, 장치의 EDI 구성요소에서, 상이한 선택비를 갖는 다수의 웨이퍼가 사용되기 때문에, 특정 웨이퍼 스트림이 오프라인으로 전환되면, 운송되는 이온의 상대적인 비율이 변경되고, 그에 따라 부가적인 제어 레벨을 가능하게 한다. 마지막으로, 챔버를 통한 유동을 물리적으로 조정하는 것, 또는 일부 실시예에서 전극에 대한 전류를 변경하는 것이 부가적인 제어 레벨을 추가한다.
이러한 장치가 투석액을 필요로 하지 않고 입력 및 출력의 변화에도 불구하고 인간 혈액의 화학적 조성을 정상화할 수 있기 때문에, 장치는 외부적인 또는 이식 가능한 인공 신장으로서 기능할 수 있다. 또한, 장치는 독립형 유닛으로서 기능할 수 있고, 환자의 투석을 위해서 현재 이용되는 투석 기계를 대체할 수 있다.
본 발명의 전술한 특징이 구체적으로 이해될 수 있도록, 첨부 도면에 일부가 도시된 여러 가지 실시예를 참조하여, 앞서서 요약된 본 발명을 특별하게 설명할 것이다. 그러나, 첨부된 도면은 단지 본 발명의 일부 실시예를 도시한 것이고, 그에 따라, 본 발명이 다른 마찬가지로 유효한 실시예를 포함할 수 있기 때문에, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않는 것을 주목하여야 한다.
도 1은 인간 혈액을 처리하기 위한, 처리된 혈액을 혈액 스트림으로 복귀시키기 위한, 그리고 제거된 재료(material)를 요소 스트림으로 보내기 위한 전체적인 장치의 개략도이다.
도 2는, 시스템 내의 압력이 제어될 수 있는, 일부 실시예에서 펌프가 포함된 것을 도시하는, 본 발명의 장치의 더 상세한 개략도이다.
도 3a는 본 발명의 일 실시예에 따른 하나의 희석물 챔버 EDI 유닛의 개략도이다. 도 3b는 하나의 유동 스트림으로부터 다른 유동 스트림으로의 이온의 이동을 도시하는, 도 3a의 EDI 유닛의 개략도이다.
도 4a는 본 발명의 다른 실시예에 따른 2개의 희석물 챔버 EDI 유닛의 개략도이다. 도 4b는 유닛의 다양한 막을 가로지르는 희석물 챔버의 각각으로부터 다른 챔버로의 이온의 이동을 도시하는 개략도이다. 도 4c는 도 4a의 EDI 유닛 내의 다양한 막 및 유동 채널의 3차원도이다.
도 5a는, 수지 웨이퍼 충진 챔버 각각의 수행의 온/오프를 제어하기 위한 부가적인 전극과 함께, 3개의 분리된 수지 웨이퍼 충진 희석물 챔버를 갖는 장치를 도시한, 도 4a의 것과 유사한 EDI 유닛의 개략도이다. 도 5b는 채널들 사이의 선택 이온의 유동 경로와 함께 다양한 유동 채널을 도시하는 도 5a의 유닛의 개략도이다.
도 6은 이중 웨이퍼 충진 챔버 실험으로부터 얻어진 데이터의 도표이다.
도 7a는 24시간의 기간에 걸쳐 실시된 몇몇 단일 웨이퍼 실험으로부터 얻어진 이온 운송 데이터를 보여주는 표 1을 도시하고, 도 7b는 동일 실험에서 제거된 이온의 총량을 보여주는 표 2를 도시한다.
도 8은, 도 2에 도시된 것과 유사한, 나노-여과 및 제1 전기이온제거 유닛의 순서가 반대인, 본 발명의 실시예의 개략도이다. 도 8은, 처리 유동 경로를 따른 부가적인 센서의, 일부 실시예에서의, 배치를 부가적으로 도시한다.
도 1을 참조하면, 전체적인 장치(100)가 점선으로 도시되어 있고, 그러한 장치는: (1) 한외여과(UF) 유닛(112), (2) 나노여과(NF) 유닛(114), (3) 전기이온제거(EDI 1 및 EDI 2) 유닛(116 및 117), 그리고 (4) 역삼투(RO) 유닛(118)을 포함한다.
한외여과 유닛(112)의 목적은, 도시된 실시예에서 콩팥 정맥(106)인, 정맥으로의 유체 도관을 통해서 혈액 스트림으로 복귀시키기 위한 적혈구(RBC), 백혈구(WBC), 단백질, 및 임의의 다른 고분자량 성분을 (도시된 실시예에서, 신장(102)의 콩팥 동맥(104)으로부터의) 유입 혈액 스트림으로부터 분리하는 것이다. 이러한 큰 성분을 혈액의 더 작은 중성 성분(포도당, 요소) 및 이온 성분(나트륨, 칼륨, 등)으로부터 먼저 분리하는 것은 또한 다른 하류 분리 유닛 내의 부착을 방지하는데 도움을 준다.
한외여과 자체는, 물과 같은 유체를 반-투과성 막을 통해서 강제하기 위해서 압력을 이용하는 잘-이해되고 있는 막 기술이다. 작은 소공으로, 이온, 당, 및 요소를 통과시키면서, 단백질 및 세포를 선택적으로 유지할 수 있다. 또한, 예를 들어 폴리도파민 또는 다른 친수성 표면 코팅을 이용한 표면 처리를 통해서, 한외여과는 막 부착을 억제할 수 있고 그에 따라 신체 내에서 긴 기간 동안 사용될 수 있다.
일부 일반적인 한외여과 막 재료는 폴리설폰, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리에테르 에테르 케톤 등을 포함한다. 이러한 막의 표준 동작 조건은 20 내지 200 갤런/ft2일(day) 범위의 플럭스에서 10 내지 100 psig이다. 이러한 가정뿐만 아니라 본 발명의 인공 신장에서 이용하기 위해서 현재 제조되는 막으로부터 얻어진 지식을 이용하여, 단백질 및 세포를 제거하기 위한 개념의 입증을 보여주기 위해서, 시제품 장치를 각 변이 8인치인 입방체로서 조립하였다. 장치의 이러한 섹션의 소형화가 진행되고 있다.
다음 구성요소인 나노여과 유닛(114)의 목적은, 포도당을 유입 혈액으로부터 회수하고 이를 다시, 콩팥 정맥(106)과 같은 정맥을 통해서, 신체 내로 다시 보내는 것이다. 나노여과는, 한외여과와 마찬가지로, 물과 같은 유체를 반-투과성 막을 통해서 강제하기 위해서 압력을 이용하는 막 기술이다. 현미경적인 소공 및 조밀한 확산 층으로, 단백질 및 세포를 제거할 수 있을뿐만 아니라, 요소 및 이온을 통과시키면서, 포도당을 선택적으로 유지할 수 있다.
적합한 나노여과 막은 설폰화 폴리설폰, 방향족 폴리아미드, 셀룰로오스 아세테이트 등으로부터 구성된 것을 포함한다. 이러한 막의 표준 동작 조건은 10 내지 100 갤런/ft2일 범위의 플럭스에서 30 내지 200 psig이다. 이러한 가정 및 본 발명의 인공 신장에서 이용해서 현재 테스트되는 막을 이용하여, 각 변이 10인치인 장치가 포도당을 선택적으로 제거하기 위해서 구성되었다. 장치의 이러한 섹션의 소형화가 진행되고 있다.
NF 유닛(114)으로부터의 투과물 스트림은 다음에 유체 도관(즉, 배관)을 통해서 지향되고, "요소" 스트림(108)을 통해서 신체로부터 제거될 필요가 있는 이온(칼륨, 나트륨, 등)의 선택적인 운송을 위해서, 다시 EDI 유닛(116 및 117)으로 지향된다. 전기이온제거는, 선택적인 이온 운송을 촉진하기 위해서 이온 교환 수지 웨이퍼를 이용하는 (이하에서 더 구체적으로 설명되는) 전하 구동형 막 기술이다. 그러한 유닛은, 웨이퍼를 가로지르는 이온 유동의 턴온 또는 턴오프를 촉진하는 전극 배열체(electrode arrangement)를 포함한다. 이러한 유동 제어 방법에 의해서, 본 발명의 실시예에 따라, 이온은 혈액으로부터 선택적으로 제거되고, 이는 다른 특허 받은 또는 공개된 기술이 달성할 수 없었던 것이다.
사용에 적합한 표준 막 재료는 나피온(nafion), 설폰화 폴리설폰, 아미노화 폴리스티렌, 등을 포함한다. 세포 쌍(음이온 및 양이온 교환 막 세트) 마다의 동작 조건은 일반적으로 5 내지 25 mA/cm2에서 약 5 볼트이다. 이러한 가정을 이용하면, 이제까지 구성된 인공 신장 장치에서 이용되는 2개의 장치는 각각 14 인치 및 11 인치의 입방체 치수를 갖는다. 장치의 이러한 섹션의 소형화가 진행되고 있다.
마지막으로, 제2 EDI 유닛(117)으로부터의 희석물 스트림(9)을 역삼투(RO) 유닛(118)으로 보내고, 그에 따라 이온을 "요소" 스트림 내로 농축시키고 물(투과물)을 콩팥 정맥(106)과 같은 정맥을 통해서 신체로 복귀시킨다.
본원에서 사용되는 다른 분리 기술과 마찬가지로, 역삼투는, 반투과성 막을 통해서 물을 강제하기 위해서 압력을 이용하는 막 기술이다. 조밀한 구조물로, 막은 모든 것을 용액으로부터 제거할 수 있다. 역삼투를 위한 많은 일반적인 막 재료가 방향족 폴리아미드 및 셀룰로오스 아세테이트를 포함한다. 이러한 막의 표준 동작 조건은 10 내지 50 갤런/ft2일 범위의 플럭스에서 50 내지 1000 psig이다. 이러한 가정을 이용하여, 변이 8인치인 치수의 시제품 장치를 위한 장치를 제조하였다. 그러한 장치의 소형화가 진행되고 있다.
모든 장치가 도 2에 더 도시되어 있고, 더 구체적으로 도시된 시스템은 하나 이상의 펌프(214(A 내지 E)), 제어 밸브(215(A 내지 E))(다른 것은 도시되지 않음), 센서(216(A 내지 D))(다른 것은 도시되지 않음), 및 제어 모듈(220)을 포함한다. 일 실시예에서, 인스턴트 인공 신장은, 장치 진입 포트(217) 바로 다음에 인라인으로 삽입된 센서 모듈(216A)을 포함한다. 모듈의 하나 이상의 센서는, 일 실시예에서, 혈액 내의 관심 대상 이온 농도(예를 들어, Na, K, Mg, CI, 인산염)를 측정하도록 선택된다. 일부 실시예에서, 부가적인 센서가 혈액 ph, 요소 함량 등을 측정하기 위해서 제공되고, 그 모두는 재충전 가능 배터리 팩(222)에 의해서 전력을 공급 받는 제어 모듈(220)에 연결된다. 이러한 센서는 판매되는 장치로부터 상업적으로 입수할 수 있고, 장기간의 작업할 수 있는 능력을 위해서 선택된다.
장치는 검출된 이온의 혈액 내 농도의 변화에 응답하도록 설계된다. 제어 모듈(220) 내의 상주 소프트웨어는 다양한 이온의 정체 및 상대적인 농도를 계산하기 위해서 센서(들)로부터 입력을 수신한다. 변화되는 이온 레벨에 응답하여, 소프트웨어는 유동을 EDI 유닛 중 하나 또는 둘 모두로 지향시키도록 또는 우회시키도록 프로그래밍된다. 대안적으로, 소프트웨어는 EDI 유닛 내의 개별적인 수지 팩킹된 컬럼(individual resin packed column)을 턴온 또는 턴오프시키도록 프로그래밍될 수 있다. 이러한 판독값을 기초로, 유동을 하나 이상의 밸브(215)(예를 들어, 역삼투 유닛의 우회를 위한 밸브(215D))의 제어를 통해서 유닛으로 지향시킬 수 있거나 이를 우회시킬 수 있다. 적절한 레벨의 유동이 다양한 막을 계속 통과하게 하기 위해서, 펌프(214)가 압력 신호에 응답한다. 적절한 레벨의 펌프 압력은, 상이한 압력들에서의 플럭스들을 측정하는 것 그리고 이어서 적절한 양의 막 면적을 설계하는 것에 의해서 실험적으로 결정될 수 있다. 따라서, 비록 주변 유입 혈액 압력이 일부 경우에 제1 한외여과 장치를 위해서 충분하더라도, 펌프(214A)를 통한 압력 조정이 제공된다. 나노여과 장치가 더 높은 압력을 요구함에 따라, 이는 그 자체의 펌프(214B)로 제공된다. EDI 장치는 외부 펌프를 필요로 하지 않아야 하나, 일부 실시예에서, 펌프(214C 및 214D)가 제공된다. RO 유닛은 또한 분리된 펌프(214E)를 필요로 한다. 여러 가지 펌프, 우회 라인, 및 기타의 제어에 의해서, 전체 장치를 통한 유체 유동의 균형을 이룰 수 있다.
EDI 유닛
EDI 유닛(116 및 117)의 역할은 작은, 대전된 이온(Na, CI, K 등)을 용액으로부터 제거하는 것이다. 이는, 고체(수지 웨이퍼)와 액체 사이의 이온의 가역적 상호 교환인, 이온 교환을 통해서 이루어진다. 전극은, 도 3a, 도 4a 및 도 5a에 도시된 바와 같이, EDI 적층체의 외부에 그리고 그 양 측면 상에 배치된다. 이온은 그 전하를 기초로 연관된 막을 통해서 이동할 수 있거나 그러한 이동이 방지된다(도 3b, 도 4b, 도 5b). 양으로 대전된 이온은 음으로 대전된 전극을 향해서 끌어 당겨지고, 음으로 대전된 이온은 양으로 대전된 전극을 향해서 끌어 당겨진다. 예를 들어, (양으로 대전된) 양이온은 양이온 교환 막(CMX)을 통과하나, 음이온 교환 막(AMX)에 의해서 배제되고, 이는 음으로 대전된 음이온의 통과만을 허용한다.
일 실시예에서, 2개의 EDI 유닛이 직렬로 이용된다. 이러한 제1 EDI 유닛(116)은, 제거하여야 하는 가장 중요한 이온인, 칼륨의 선택적인 제거를 위한 것이다. 이러한 제거의 순서는 완전한 기능의 신장의 제거 순서를 모방한 것이다. 제거는, 예를 들어 Dow Chemical로부터의 50% Amberlitetm IR 120의 혼합물, 또는 Thermo Fisher Scientific으로부터의 50% Amberlitetm IRA-402과 같은, 칼륨에 대해서 매우 선택적인 수지 웨이퍼를 이용하여 이루어진다. 5:1 이상의 확인된 칼륨 선택비를 갖는 이러한 수지는 또한 인산염과 같은 다른 관심 대상 이온을 제거할 수 있다.
칼륨 이온 제거의 중요성으로 인해서, 실시예에서, 부가적인 인-라인 칼륨 센서 모듈(216B)이 NF 유닛(114)과 제1 EDI 유닛(116) 사이에 배치되어, 농도 레벨에 대한 체크, 및 모듈(216A)의 칼륨 센서의 고장의 경우에 중복성(redundancy)을 구축한다.
EDI(116)에서, NF(114)로부터의 출구 (투과물) 스트림은 제1 EDI 유닛의 통과를 위한 2개의 스트림으로 분할된다. 제1 입력 스트림(232)은 하나의 (또는 그 초과의) 수지 함유 희석물 챔버(들)로 지향된다. 제1 스트림(232)은 일반적으로 약 90 부피%의 입력 스트림(230)을 포함한다. 하나의 (또는 그 초과의) 농축물 채널(들)로 전환된 제2 유동 스트림(231)은 공급 스트림의 잔류 부분(예를 들어, 약 10%)을 구성한다. 일반적으로, 2개의 스트림들 사이의 분할은 80 내지 95% 희석물 대 5 내지 20% 농축물일 것이다. 유동 비율은 밸브(215B)에 대한 조정에 의해서 제어되고, 공급 스트림 분할의 정도는 제어기(220)의 제어 프로그램에 의해서 결정된다. 일부 실시예에서, 유동 분할은 도관 크기 결정을 통해서 고정되고, 그에 따라 밸브(215B)를 필요로 하지 않는다.
단지 하나의 유형의 이온을 제거하도록 설계된, 이러한 제1 EDI 분리 장치는 하나의 유형의 수지 웨이퍼만을 포함할 필요가 있다. 그러한 유닛은 단지 하나의, 비교적 큰 수지-웨이퍼 충진 챔버를 포함할 수 있고, 그러한 챔버를 통해서 전체 유입 희석물 스트림이 지향된다. 그러나, 소형화 요건이 주어지는 경우에, 일부 실시예에서, 유닛(116)은 (예를 들어, 도 4b 및 도 5b에 도시된) 다수의, 옆으로 나란한 수지 웨이퍼 충진 희석물 챔버들을 포함할 것이다. 일부 실시예에서, 이는 봉입 전극(encasing electrode)의 하나의 쌍만을 포함할 것이다. 다른 실시예에서, 이는, (예를 들어, 도 5a에 도시된 바와 같이) 개별적인 희석물 스트림 챔버의 기능적 이온 운송 능력을 턴온 또는 턴오프할 수 있게 하는 부가적인, 내부 전극을 포함할 수 있다.
다수-챔버 유닛인, 제2 EDI 유닛(117)은, 상이한 이온 선택비의 상이한 수지 웨이퍼들이 각각 패킹된 다양한 웨이퍼 수지 컬럼을 통해서 희석물 스트림을 통과시키는 것에 의해서, 각각의 이온의 일부 또는 많은 부분을 선택적으로 운송함으로써 다른 관심 대상 이온의 균형을 달성한다. 이러한 유닛에서, 목적은, 건강한 신장에 의해서 유지되는 것과 동일하게, 혈액 스트림에 복귀되는 상대적인 이온 농도를 유지하는 것이다. 따라서, 일부 실시예에서, 제3 센서 모듈(216C)은 제2 EDI 유닛(117)의 바로 상류에 배치된다. 다른 실시예에서, 제4 센서 모듈(216D)이 EDI 유닛(117)의 바로 하류에 배치되어, 스트림 처리의 효과를 모니터링한다. 통신 피드백 루프에서, 제어기(220)는, EDI 적층체 내의 여러 전극에 대한 전하를 제어하는 것에 의해서, 임의의 수지 웨이퍼 희석물 컬럼을 턴온 또는 턴오프할 수 있다. 컬럼 선택비가 밸브 개방/폐쇄를 이용하여 제어되는 경우에, 전체적인 장치 처리량(throughput)을 유지하기 위해서 주의를 기울여야 한다. 일 실시예에서, EDI 유닛(116)에서와 같이, 유입 유동의 대부분이 희석물 컬럼으로 지향된다. 다른 실시예에서, 유동이 희석물과 농축물 사이에서 더 균일하게 분할될 수 있거나, 달리 제어 밸브(215C)에 의해서 조정될 수 있다.
도 1(또한 도 2 및 도 8 참조)에 도시된 실시예에서, EDI 유닛(2)은 이온 흡수제로서 작용하고, 여기에서 특정 이온은 다양한 막을 가로질러 농축물 스트림으로 운송되고, 이러한 농축물 스트림은 혈액으로 복귀된다. 이러한 경우에, 희석물 스트림 내에 남아 있는 각각의 이온의 양이 요소 스트림에 의해서 신체로부터 방출되도록 하기 위해서 얼마나 많은 관심 대상 이온의 각각을 희석물 스트림으로부터 제거하고 혈액으로 복귀시킬 필요가 있는지를 정량화한다. 흡수되지 않았던 EDI2로부터의 이온을 갖는 희석물 스트림이 역삼투 유닛에 도달할 때, 이러한 스트림 내의 본질적으로 모든 이온이 역삼투 막에 의해서 배제되는 반면, 필요한 양의 물이 흡수되고 혈액으로 복귀되며, 그에 따라 요소 스트림 내에서 방출하고자 하는, 적절한 양의 각각의 이온 및 물을 스트림 내에 남긴다. 다른 실시예에서, 희석물 스트림으로부터의 유동은 혈액으로 복귀될 수 있고, 농축물 스트림으로부터의 유동은 RO 유닛(118)으로 보낸다. 그러나, 그러한 유동 경로들의 반전은 부가적인 조정을 필요로 할 수 있다.
예시적인 웨이퍼 증강 전기이온제거(WE-EDI) 유닛이 도 3a 및 도 3b에 도시되어 있고, 제거 유닛은 단지 하나의 수지 웨이퍼 적층체(302)를 갖는다. 이러한 WE-EDI 시스템의 수지 웨이퍼는 선택적인 이온의, EDI 1(116)의 경우에, 칼륨(K)의 제거를 촉진한다. 이온 교환 수지는 낮은 농도의 이온의 운송을 증가시킨다. 이러한 것은, 웨이퍼의 존재가 확산을 위한 운송 장소의 수를 증가시키는 것으로 인해서, 발생된다.
도 3a에 도시된 바와 같이, 팩킹되고 고정된 수지 웨이퍼가 EDI 셀의 공급 격실(302) 내에 위치되고, (양으로 대전된) 외부 전극(304) 및 (음으로 대전된) 외부 전극(306)이 도시되어 있다. 유닛의 외부 벽을 형성할 수 있거나 그에 부착될 수 있는 이러한 전극은 중실형(solid) 시트 또는 판을 포함하고, 일부 실시예에서, 유체를 내부에 수용하도록 설계된다. AMX 막(307)은 린스(rinse channel) 채널(308) 내로의 음이온의 통과를 허용하고, CMX 막(310)은 양이온이, 제1 EDI 유닛(116)의 경우에, 칼륨 이온이 희석물 스트림(302)으로부터 농축물 스트림(312)으로 유동할 수 있게 하고, 그러한 농축물은 요소 스트림으로 방출된다. 프로세스된 희석물 스트림(302)은, 부가적인 이온 제거를 위해서, 적합한 유체 채널을 통해서 EDI 유닛(116)으로부터 제2 EDI 유닛으로 운송된다.
도 3a의 유닛에서, 이온은 AMX 막(307)을 통해서 린스 스트림(308) 내로 유동할 수 있었다. 제1 시제품에서, 이온이 없게 린스 스트림을 유지하기 위한 시도는 없었고, 이는 (도 5a 및 도 5b에 도시된 것과 같은) 동작 유닛에서의 경우와 다를 것이다.
일 실시예에서, 린스 채널(308 및 314)은 전극을 희석물 채널 및 농축물 채널로부터 격리시키는 역할뿐만 아니라 전극의 부식을 또한 방지하는 역할을 한다. 린스 스트림은 자립적인, 폐쇄 루프 시스템의 일부이고, 예를 들어 0.5 내지 3 몰의 NaCl, 또는 0.2 내지 2.0 몰의 Na2S04인 린스 액체가 린스 저장용기(미도시)로부터 유닛에 제공된다. 염화 칼륨, 질산 칼륨, 또는 다른 고농도의 염과 같은 다른 린스 액체가 또한 이용될 수 있다.
이온 전달을 위한 구동력이, 농도 구동 대신, 전기 전하이기 때문에, 스트림들은 임의의 유동 방향으로 서로를 지나 유동할 수 있다. 따라서, 희석물 및 농축물 스트림은 동일한 방향으로 유동할 수 있다. 린스 스트림들은 인접한 스트림과 관련하여 동일한 또는 상이한 방향들로 유동할 수 있다.
도 4a는 상이한 이온 선택적 수지 웨이퍼가 패킹된 컬럼(412 및 414)을 갖는 장치를 포함하는 2개의 희석물 챔버를 도시한다. 도 4a의 EDI 유닛은, 마찬가지로, 시제품 유닛의 개략도이다. 그러한 시제품에서, 린스 스트림의 이온 오염은 고려되지 않았다. 작업 시스템에서, 특히 이식 가능한 작업 시스템에서, 린스 스트림(여기에서, 스트림(406 및 408))은 가능한 한 운송되는 이온이 없이 유지된다. 그러한 유닛을 위해서, (도 5a에 도시된 것과 유사하게) (도 5a에 도시된 바와 같은) 제2의 농축물 스트림이 린스 스트림(408)과 희석물 스트림(414) 사이에 제공될 수 있다. 완전하게 기능하는 실시예에서, 린스 채널을 형성하는 시제품 유닛의 CMX 막(416) 및 AMX 막(422)이 2극 이온 막으로 대체되고, 그러한 막은 양이온 및 음이온 모두를 배제하는 작용을 하고, 그에 따라 린스 스트림의 오염을 방지한다.
도 4c는 도 4a의 조립된 EDI 적층체의 예시적인 개략도이다. 그러한 적층체는, 이격 부재 및 수지 웨이퍼 시트에 의해서 형성된 유동 채널/챔버를 갖는, 서로 평행하게 배치된, 교번적인 막들을 갖는다. 수지 웨이퍼 시트(412 및 414)는 이온 교환 비드 및 적합한 생체적합 중합체 결합제, 예를 들어 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 나일론, 및 기타를 함께 프레싱하는 것에 의해서 만들어진다. 활성화된 유동 경로의 각각에서 상이한 수지들을 이용할 때, 상이한 선택비들이 단일 장치에서 제공된다. 유입구 및 배출구 매니폴드(미도시)는 희석물 유동 및 농축물 유동 모두를 EDI 장치의 여러 채널 내로 그리고 그 외부로 지향시키기 위해서 이용된다.
도 5a를 참조하면, 3개의 희석물 스트림(510, 512, 및 514), 외부 전극 1, 5, 및 다공성 내부 전극 2, 3, 및 4를 포함하는 EDI 장치가 도시되어 있다. 일부 실시예에서, 내부 전극은, (도시된 바와 같이) 희석물 채널의 수지 웨이퍼 매트릭스 내로 통합되는, 와이어 메시 스크린을 포함한다. 다른 실시예에서, 이러한 전극은 BMX, CMX 또는 AMX 분리 막의 각각의 양 측면 상에 배치되는 와이어 메시 스크린을 포함한다. 이러한 실시예들 모두에서, 전극의 적절한 대전에 의해서, 유사한 온/오프 기능이 달성될 수 있다.
대부분의 경우에, 도 5a의 EDI 장치는 전극 1 및 5의 온으로 동작되고, 전극 1은 일부 실시예에서 양으로 대전되고 전극 5는 음으로 대전된다. 린스 스트림 1 및 2가 통과하는 외부 유동 챔버는 숙주 신체에 대한 또는 다른 장치 스트림에 대한 접근로를 갖지 않는 린스 스트림을 갖는 폐쇄 회로의 일부이다. 2극 막(BMX)(516 및 518)은 린스 스트림으로의 또는 그로부터의 다른 스트림의 이온 운송을 방지한다. 입력 매니폴드(미도시)를 통해서 시스템에 진입하는 유동은 희석물 스트림 1, 2, 및 3(추가적인 프로세싱을 위해서 EDI 유닛을 빠져나갈 때 조합되는 스트림) 및 (혈액으로의 방출을 위해서 추후에 재조합되는) 농축물 스트림 1, 2, 및 3으로 분할된다. 정상 동작에서, 해당 이온의 검출된 농도 변화에 응답하여, 시스템은 목표로 하는 양의 나트륨(Na), 마그네슘(Mg), 및 칼슘(Ca)을 선택적으로 제거한다.
일부 실시예에서, EDI 유닛(117)에서 정상으로부터의 이탈이 작은 경우에, 유닛은, 예를 들어 유동을 우회 라인(미도시)으로의 전환하는 것에 의해서, 더 짧은 기간 동안 동작될 수 있다. 대안적으로, 유동을 전환할 필요가 없이, 유닛 내의 EDI 컬럼 중 하나 이상을 실질적으로 우회하게 할 수 있다. 이는, EDI 적층체의 여러 전극 중 특정 전극에 인가되는 전하를 변경함으로써 달성된다. 일부 실시예에서, 전압이 한 번에 둘 초과의 전극에 인가될 수 있고, 그러한 경우에, 제2의 독립적으로 동작될 수 있는 전원을 부가하는 것이 바람직하다.
예로서, 제2 EDI 유닛(117)에서, 유입되는 희석물 스트림으로부터 적은 나트륨을 제거할 필요가 있는 경우에, 전극 1(+) 및 5(-) 대신, 전극 1(+) 및 4(-)가 대전된다. 이러한 구성에서, 희석물 스트림(514)은 Na를 위한 선택적인 분리 스트림으로서 더 이상 작용하지 않고, 그에 따라 적은 나트륨이 제거되고, 희석물 스트림(514)은 이제 실질적인 "린스 스트림"으로서의 역할을 한다. 칼슘 선택비를 감소시키기 위해서, 즉 모든 다른 전극을 접지시키면서 전극 2(+) 및 5(-)를 대전시키는 것에 의해서, 동일한 방법론이 적용될 수 있다. 마그네슘 선택비는 전극 1(+) 및 3(-) 그리고 3(+) 및 5(-)의 쌍들 사이의 점핑(jumping)에 의해서 달성되고, 다른 전극은 접지 전위가 되며, 그에 따라, 나트륨 및 칼슘을 계속 제거하면서, 마그네슘 선택적 희석물 스트림(516)을 오프라인으로 효과적으로 전환한다.
전극 대전의 다른 조합을 이용하여 여러 희석물 컬럼의 각각을 기능적으로 턴온 또는 턴오프시킬 수 있다. 일 실시예에서, 모든 이온 농도가 정상적인 한계 내에 있는 경우에, 모든 전극이 접지되게 함으로써, 희석물 채널과 농축물 채널 사이에서 동일한 유동 분할을 유지하면서, 유닛(117)을 효과적으로 우회하게 할 수 있다. 이러한 실시예에서, 유동의 하류 조정은 요구되지 않는다. 동일한 결과가 우회 라인(미도시)을 이용하여 달성될 수 있지만, 증가된 유입 유동을 고려하기 위해서, RO 유닛의 조정이 요구될 수 있다.
유사하게, 제1 EDI 유닛(116)의 경우에, 칼륨 레벨이 정상 범위 내에 있는 경우에, 단순히 모든 장치 전극에 대한 전력을 턴오프하는 것에 의해서, 실질적인 우회가 달성될 수 있다.
도 5b에 도시된 바와 같이, BMX 막(516)에 의해서 생성된 OH- 이온은 린스 1로 이동되는 한편, 장치의 먼 측면 상에서 BMX 막(518)에 의해서 생성된 H+ 이온은 린스 스트림 2로 이동되며, 2극 막은 희석물 스트림(510 및 514) 내의 물이 분할되게 한다. 이러한 OH- 및 H+ 이온은 추후에 린스 저장용기 내에서 조합되어 물을 형성한다.
일부 실시예에서, 제2 EDI 유닛(117)은 다수의, 분리되어 기능하는 모듈을 포함할 수 있고, 각각의 모듈은 2개 또는 3개의 희석물 스트림을 포함한다. 2-희석물 채널 모듈의 경우에, 4개 이하의 상이한 이온의 제어 가능한 분리를 위해서, 2개의 모듈이, 절연체에 의해서 분리되어, 서로의 옆에 적층될 수 있다. 유사하게, 제3 모듈이 6개 이하의 분리적으로 선택적인 희석물 스트림을 제공할 수 있다. 각각의 경우에, 여러 희석물 스트림을 통한 유동이, 한편으로 적절한 밸브 작용에 의해서 그리고 다른 한편으로 몇몇 EDI 모듈의 여러 전극에 인가되는 전하의 제어에 의해서, 제어될 수 있다. 일부 실시예에서, 각각의 EDI 모듈은 3개의 선택적인 희석물 스트림을 포함할 수 있고, 그에 따라 EDI 장치에서 사용되는 EDI 모듈의 수에 따라, 총 6개 내지 9개의 분리된 희석물 스트림을 제공할 수 있다. 일부 실시예에서, 제1 EDI 유닛(116) 및 제2 EDI 유닛(117) 모두가, 비록 상이한 수지 웨이퍼로 충진된 희석물 컬럼을 갖지만, 동일한 일반적인 구성을 가질 수 있다.
부분적인 또는 전체적인 시스템 우회로
유닛은, 약 절반의 시간만 온라인일 필요가 있을 수 있도록, 과다 용량으로 제조되게 설계된다. 따라서, 그러한 유닛이 항상 혈액을 처리할 필요는 없다. 따라서, 본 발명의 장치가 연속적으로(24/7/365) 실시하도록 설계되지만, 때때로 장치는, 혈액 함량 및 농도에 따라, 처리 유닛 중 하나 이상을 적절히 우회할 수 있고, 때때로 장치 전체를 우회할 수 있다. 따라서, 유입 혈액의 화학적 조성이 정상 한계 내에 있다는 것을 모듈(216A)의 센서가 결정할 때, 유동은, 일부 실시예에서 밸브(215A 및 215D)를 폐쇄하고 밸브(215E)를 개방하는 것에 의해서, 유입구(217)로부터 우회 도관을 통해서 배출구(240)로 직접적으로 전환될 수 있다. 이러한 모드에서, 모든 유동은 유닛(100)을 우회한다.
다른 실시예에서, 펌프(214A)를 턴오프하는 것에 의해서, 실질적인 우회가 달성될 수 있다. 이러한 모드에서, 주변 압력에서, 한외여과 유닛(112) 내에서 실질적으로 분리가 발생되지 않고, 그에 따라 유닛에 진입하는 거의 모든 유동이 혈액 스트림으로 복귀된다. 단순히 펌프(214A 및 214B)를 턴오프하는 것에 의해서, 유사한 우회가 NF 유닛(114)에서 달성될 수 있다.
센서/제어 메커니즘
앞서 주목한 바와 같이, 센서를 이용하여, 포도당, 나트륨, 염화물, 및 칼륨을 포함하는 성분의 농도를 모니터링한다.
일부 실시예에서, 센서 모듈(216A)은, 제1 한외여과 유닛(112) 상류의 위치에서, 시스템의 유입부에 배치된다. 이러한 모듈(216A)은, 중성 성분(포도당, 요소) 및 이온 성분(나트륨, 칼륨, 등)의 농도를 실시간으로 검출할 수 있는, 마이크로 유체 센서 및 기타와 같은 하나 이상의 센서를 가질 수 있다. 적합한 유형의 센서는 (전하 전위를 측정하는) 전위측정 전극 및 전기화학적 바이오센서를 포함한다. 전기화학적 바이오센서는 상호작용을 기초로 하는 효소로 구성되고, 농도 레벨은 포도당, 요소 등과 같은 중성 성분에 대한 실시간 검출 및 큰 선택비를 기초로 한다. 또한, (장치 내의 생화학적 반응에 의해서 생성된 전류를 측정하는) 암페어 측정 장치를 갖춘 전기화학적 센서를 이용하여, Clark 산소 전극과 같이 전류의 변화를 기초로 산소 농도를 잠재적으로 검출할 수 있다. Na, Ca, Mg, CI 및 K와 같은 이온을 위한 특정 센서 시스템의 예는, 각각의 이온을 위한 가변적인 센서 탐침을 갖춘 Libelium Smart Water Sensor를 포함한다. 전체적으로, 센서는 주기적으로 스스로 교정하기 위한 그리고 제어기와 통신하기 위한 수단을 포함할 것이다.
일부 실시예에서, 유닛을 통한 유동을 제어하기 위해서 수집 정보와 관련되는 유닛의 바로 상류에 센서가 위치될 수 있다. 따라서, 예를 들어, EDI 유닛의 경우에, 혈액 스트림 내의 K+ 이온 농도의 측정을 위해서 선택된 센서 모듈(216B)이 제1 EDI 유닛(116)의 바로 상류에 위치될 수 있다. 칼륨 농도가 높은 경우에, 희석물 혈액 스트림이 이러한 유닛으로 지향될 수 있고, 그로부터 출구 희석물 스트림이 제2 EDI 유닛(117)으로 지향된다. 칼륨의 농도가 활동 가능 레벨 미만인 경우에, (우회 밸브를 개방 또는 폐쇄하도록 프로그래밍된) 제어기(220) 내에 상주하는 제어 프로그램이 제1 EDI 유닛을 우회시킬 수 있고, 희석물 스트림을 제2 EDI 유닛(117)으로 직접 보낼 수 있다. 다른 실시예에서, 유닛을 떠나는 이온의 농도가 모니터링된다. 다른 실시예에서, 목표로 하는 분리 레벨을 획득하기 위한 유닛의 효율성을 모니터링하기 위해서, 부가적인 센서가 각각의 분리 유닛 이후에 배치될 수 있다.
제어기
본 발명의 이식 가능 신장 장치를 위한 제어기(220)는, 장치의 독립적인 동작에 필요한 모든 소프트웨어 및 펌웨어를 포함하는, 가상의 미니컴퓨터이다. 이는, 센서 출력을 변환하기 위한, 그리고 이온 농도를 계산하기 위한 소프트웨어, 그리고 센서 판독값에 응답하여 펌프, 밸브, 및 EDI 유닛 전극의 동작을 제어하는 다른 것을 포함할 것이다. 이는, Wi-Fi, 블루투스, ZigBee, 및 기타와 같은 양호하게-확립된 통신 프로토콜을 이용하여, RFID 판독기, 컴퓨터 등과 같은 외부 장치와 통신하도록 설계된다. 또한, 제어기의 소프트웨어 및 전자 하드웨어는 외부 공급원으로부터의 장치의 프로그래밍 및 재프로그래밍을 허용하고, 그에 따라, 필요에 따라, 동작 프로그램의 업데이트를 허용한다. 상주 소프트웨어는 또한 다양한 장치 구성요소의 건전성뿐만 아니라 사용자의 건강을 추적하기 위한 건강 모니터링 프로그램을 포함할 수 있고, 환자의 의사, 장치 모니터링 서비스, 또는 다른 가능한, 징후가 있는 또는 실제적인 부분 장애 또는 심각한 혈액 조성 이탈의 지정된 제공자에게 적절한 경고/경보를 전자적으로 제공할 수 있는 능력을 갖는다.
유닛 전력
완전히 자율적인 동작을 위해서, 본 발명의 신장 장치는, 시스템의 전자적 및 기계적 구성요소 모두의 작동을 위한 그 자체의, 분리된 전원을 필요로 한다. 일반적으로, 제어기, 센서와 같은 장치의 전자적 구성요소 및 펌프 및 밸브와 같은 기계적 구성요소가 집합적으로 5 내지 100 와트를 공급할 수 있는 DC 배터리 공급원을 필요로 하는 것으로 생각된다. 일 실시예에서 배터리 팩(222)은 제어기에 인접하여 위치된다. 다른 실시예에서, 이는 전체 장치 외피 내의 임의의 곳에 배치될 수 있다. 장치를 위한 적합한 배터리는 용이하게 재충전할 수 있는 배터리이다. 이식 가능 신장에서, 배터리 팩은, 외부 RFID 공급원과 같은, 외부 공급원으로부터 피부를 통해서 재충전할 수 있어야 한다.
시스템은 또한 배터리의 충전 및 건전성의 상태를 모니터링하기 위한 소프트웨어, 및 배터리 팩의 원격 재충전을 촉진하기 위한 필요 회로 및 소프트웨어를 포함할 수 있다.
시스템을 통한 유동/플럭스/압력
적절한 장치 동작을 위해서, 시스템을 통한 일정한 유체 유동이 유지되고, 그러한 유량은, 시스템이 연결되는 동맥 또는 정맥의 혈액 유량에 상응한다. 따라서, 예를 들어 분리된 유닛의 크기 결정 및/또는 유닛 내에서 유지되는 압력을 통해서, 유닛의 각각을 통한 유체 유동을 제어하는 것이 필요하고, 그에 의해서, 개별적인 유닛의 최적의 동작 압력 및 플럭스의 차이에도 불구하고, 조합된 방출 유동이 입력 혈액 스트림으로부터의 유동에 상응한다.
주변 혈액 압력을 특정 장치를 위한 최적의 동작 압력의 설정에서 고려하는데, 이는, 장치가 연결되는 정맥 또는 동맥의 위치에 따라 압력이 달라질 것이기 때문이다. 예를 들어, 하나의 옵션에서, 장치는 이중 내강 카테터를 통해서 우심방을 향해서 또는 내에서 쇄골하정맥 내로 삽입될 수 있다. 여기에서, 중앙 정맥 압력은 약 1 리터/분의 유량에서 약 2 내지 6 mm Hg(.04 내지 .11 PSI)이다. 다른 옵션에서, 장치에 대한 유입은 다양한 동맥(예를 들어, 장골 또는 콩팥) 중 하나로부터일 수 있고, 유출은 몇 개의 정맥(장골 정맥, 콩팥 정맥) 중 하나에 대한 것일 수 있다. 콩팥 및 장골 동맥 내의 압력은 약 500 ml/분의 유동에서 약 100 mm Hg(1.93 PSI)이다. 콩팥 정맥 내의 압력은 약 500 ml/분의 혈액 유량에서 약 1 내지 5 mm Hg(.02-.10 PSI)이다.
한외여과, 나노여과 및 역삼투 유닛의 압력 요건이 주어지면, 다양한 분리 막에 걸친 압력차를 각각 10 내지 30 psig 및 10 내지 50 psig로 높이기 위한 수단이 제공된다. 일부 실시예에서, 압력은, 이러한 장치 내로 그리고 그로부터 이어지는 유동 채널 직경의 수축 및 팽창에 의해서 제어된다. 다른 실시예에서, 펌프는 효과적인 장치 동작을 위해서 요구되는 내부 압력을 제공하기 위해서 이용될 수 있다. 도 2에 도시된 바와 같이, 펌프(214(A 내지 E))는 각각의 분리 유닛의 바로 상류에 제공될 수 있다.
각각의 장치의 동작 압력 및 장치에 대한 그리고 그로부터의 유동이 어떠하든 간에, 모든 스트림의 전체 출력은, 신장 장치가 연결되는 동맥 또는 정맥의 입력에 상응하여야 한다. 유동-균형은 장치의 여러 요소 및 장치 내의 연결 유체 채널의 크기 결정에서 중요한 설계 요건이다. 유량이 일반적으로 특정 시스템을 위해서 설계되고 그에 따라 고정될 수 있지만, 요구되는 입력-출력 상응성을 유지하기 위해서 장치 내의 유동의 미세 조율이 이루어질 수 있다.
시스템 배치
시스템은, 인체 내에 배치하기 위한 최종적인 크기의, 자립적인 것으로 의도된다. 시스템이 콩팥 정맥과 같은 정맥에 연결되는 경우에, 유닛 내의 펌프는 여러 유체 스트림을 다양한 필터 막을 통해서 구동하는데 필요한 압력을 제공한다. 시스템이 동맥에 연결되는 경우에, 동맥 압력은, 펌프의 도움이 없이도, 이러한 것을 달성하기에 충분할 수 있다. 장치를 이식하는지 또는 아닌지의 여부, 그리고 장치를 동맥 또는 정맥에 연결하기 위해서 이식하는지의 여부는 의료적 판단이고, 그에 대한 기준은 본 특허의 범위에 포함되지 않는다.
시제품 시스템
시제품 장치는 벤치 스케일 기반(bench scale basis)으로 조립되었다. 약 6 입방 인치의 장치까지 유닛의 크기를 감소시키기 위해서 요구되는 소형화가 진행되고 있다. 이하에서 설명되는 바와 같이, 시제품은 개념의 입증을 보여주기 위해서 제조되었다.
시제품 한외여과 유닛
한외여과 유닛(112)을 위해서, UF 막이 중공성 섬유 스피닝에 의해서 생성되었고 17.8% 폴리설폰으로 구성되었다. 중공 섬유 막이 문헌에 설명되어 있다. 이러한 프로세스를 위해서, 이러한 중공형 섬유 막 중 거의 모두뿐만 아니라 부착을 감소시키기 위한 거의 모든 표면 처리 프로세스를 이용할 수 있다. 구성된 장치는 본 발명자의 실험실에 대해서 특이적이나, 중공형 섬유의 임의의 소형화된 장치가 이러한 프로세스의 제1 단계를 위해서 이용될 수 있다.
전술한 중공형 섬유는, 섬유를 물 내에 넣고 각각의 섬유를 통해서 N2 가스를 통과시키는 것에 의해서 막 내의 잠재적인 파열에 대해서 테스트되었다. 누출이 없는 섬유를 6분 내지 72시간 동안 100% 에탄올 내에 배치하였다. 이어서, 섬유를 건조하였고, 2개의 엘보, 티(tee) 및 연결기 배관을 이용하여 한외여과 유닛을 구성하였다. 직교류 여과를 제조하고, 공급물, 투과물, 및 잔류물(retentate) 유동을 분리하기 위해서, 엘보 영역 내의 섬유를 에폭시 접착제 내에 매립하였다. 부착을 감소시키기 위해서, 막 표면은 폴리도파민(PDA)을 이용하여 수정되었다. 코팅 전에, 100% 에탄올을 이용하여 2.5의 펌프 다이알 속력으로 0 psig에서 30분 동안 섬유를 세척하였다. 이어서, 섬유를 2.5의 펌프 다이알 속력으로 0 psig에서 1 내지 2 시간 동안 탈이온수로 세척하였다. 10 mM 트리스-HCI(pH = 8.6) 용액 내의 도파민 하이드로클로라이드(0.3 내지 0.5 mg/mL)을 약 4 내지 5 시간 동안 25 ℃에서 교반하였다. PDA 코팅을 0 psig 및 2.5의 펌프 다이알 속력에서 3 내지 5 시간 동안 막에 도포하였다. 섬유를 코팅한 후에, 탈이온수를 0 psig에서 1시간 동안 이용하여 과다 PDA 용액을 세척하였다. 또한, 일부 준비는 20분 동안 0 psig에서 50 mM HCI 린스를 이용하였다. 다음에 공기를 1 내지 2 분 동안 펌핑하였고, 유닛을 밤새 건조하였다. 각각의 유닛을, 초기에, 상이한 압력들에서 탈이온수를 이용하여 테스트하였다. 막의 RBC, WBC, 및 단백질 배제 능력을 평가하기 위해서, 2개의 모델 단백질(IgG 및 BSA)을 테스트하였다. 3.2 g/L BSA 또는 0.75 g/L IgG의 용액이 0.02% 아지드화 나트륨으로 PBS(pH = 7.4)에서 준비되었다.
시제품 나노여과 유닛
나노여과 유닛(114)에서, Sterlitech HP4750 교반된 셀이, 19.63 cm2의 면적으로 구성된 폴리아미드 얇은 필름 복합 편평-막과 함께 이용되었다. 약 250 mL의 용액을 상온에서 200 RPM으로 교반하였고, 30 psig의 질소 가스로 가압하였다. NF 용액은 2.85 g/L 나트륨, 0.16 g/L 칼륨, 0.02 g/L 마그네슘, 0.095 g/L 칼슘, 3.72 g/L 염소, 0.10 g/L 요소, 0.01 g/L 크레아티닌, 및 1.00 g/L 포도당으로 구성되었다. A DNS(3,5-디니트로살리실산) 분석을 이용하여 막에 의한 포도당의 배제를 결정하였다. 간략히, 1 g의 DNS를 100 mL의 2N 수산화나트륨에 첨가하였고, 이는 완전히 용해될 때까지 가열 및 교반되었다. 다른 용액은 100 g의 타르타르산나트륨칼륨과 250 mL의 끓는 물을 조합하는 것에 의해서 만들어졌다. 2개의 용액을, 뜨거울 때, 조합하였다. 이러한 DNS 혼합물은 4 ℃에서 검은색 병 내에 저장되었다. 분석을 위해서, 1 mL의 DNS 혼합물을 1 mL의 용액과 조합하였고 10 mL의 최종 부피까지 탈이온수로 희석하였다. 이어서, 샘플 용액을 6분 동안 끓였고, 얼음 위에서 냉각시켰고, 470 nm에서 NanoDrop 분광광도계를 이용하여 분석하였고, 교정 곡선과의 비교에 의해서 농도를 계산하였다. 99%의 포도당 배제 값이 달성되었다.
시제품 나노여과 유닛에 대한 실험이 200 RPM의 교반기 설정으로 상온에서 2.5의 펌프 다이알 속력에서 실시되었다. 잔류물 및 공급 압력은, 범위가 BSA 및 IgG 실험 모두에서 30 내지 45 psig의 범위였던 물 실험에 의해서 결정되었다. 유량은, 특정 시간 프레임 동안의 부피의 변화를 이용하여, 투과물 및 잔류물 스트림 모두에 대해서 결정되었다. 각각의 시점에, 280 nm의 NanoDrop 분광광도계를 이용하여 샘플 농도를 결정하였다. 막에 의해서 유지되는 재료의 양에 상응하는 배제를 계산하는 것에 의해서, 결과가 평가되었다. 배제는 다음과 같이 계산되었고:
Figure 112020042284477-pct00001
, 여기에서 C투과물은, 막을 통과한 측정된 성분의 농도이고, C공급물은 막에 공급된 측정된 성분의 농도이다. BSA에서 94% 배제가 달성되었고, IgG에서 95% 배제가 달성되었다.
원자 흡수를 공기-아세틸렌 탱크(40 내지 45 psig 공기, 10 내지 15 psig 아세틸렌)와 함께 이용하여, 나트륨 및 칼륨과 같은 이온의 배제를 결정하였다. 나트륨의 경우에, 샘플은 탈이온수로 50X로 희석되었고, 흡수 파장은 5 mA의 램프 전류에서 330.2 내지 330.4 nm였다. 칼륨의 경우에, 샘플은 희석되지 않았고, 흡수 파장은 6 mA의 램프 전류에서 404.4 nm였다. 전형적으로, NF 막에 대한 이온 배제는 관찰되지 않았다.
요소 농도를 결정하기 위해서, Sigma Aldrich 요소 분석 키트를 570 nm의 NanoDrop 분광광도계와 함께 이용하였다. 반응은 키트 프로토콜에 따라 실행되었고, 분광계에서의 테스트에 앞서서, 37 ℃에서 60분 동안 배향되었다. 필요할 때, 샘플을 희석하여 교정 곡선에 맞췄다. 전형적으로, NF 막에 대한 요소 배제는 관찰되지 않았다.
나노여과 막이 문헌에서 설명되었다. 이러한 프로세스를 위해서, 이러한 나노여과 막 중 거의 모두뿐만 아니라 부착을 감소시키기 위한 거의 모든 표면 처리 프로세스를 이용할 수 있다. 이러한 막은 편평한 시트 또는 중공형 섬유 형태로 동작될 수 있다. 이러한 시제품에서, 편평한 시트 형태가 이용되었다.
실험에서 이용된 이온 교환 웨이퍼는 음이온 및 양이온 교환 수지 모두(17개의 상이한 웨이퍼 조합들이 그때까지 테스트되었고, 그 결과는 도 7a 및 도 7b의 표 1 및 표 2에 기록되었다), 중합체(폴리에틸렌 분말, 500 미크론), 및 수크로오스로 구성되었다. 중합체는 수지들을 함께 결합하기 위해서 사용되었고, 당은 웨이퍼 내에서 다공성을 생성하기 위해서 사용되었다. 맞춤형 철 주물이 제조되었다(127cm x 127 cm 직경). 웨이퍼 성분의 각각의 배치(batch)를 23:23:15:10 그램 비율의 음이온-수지: 양이온-수지: 당: 중합체로 혼합하였다. 이어서, 조성물을 Flacktek Inc. SpeedMixer(모델: DAC 150 SP)를 이용하여 5초 동안 300 rpm의 비율로 혼합하여 균질성을 전체적으로 향상시켰다. 웨이퍼 재료는 주물 내에서 확전(spread)되었고, 이어서 Carver Press(모델 3851-0) 내로 삽입되었고, 10,000 psi 및 237 ℉에서 90분 동안 처리하였고, 이어서 가압 공기 처리를 통한 20분의 냉각 기간이 이어졌다. 냉각 후에, 주물을 제거하였고, 웨이퍼를 조심스럽게 추출하였다. EDI 셀 내의 여러 챔버 내로의 삽입을 위해서, 각각의 주물은 약 4 내지 5개의 개별적인 웨이퍼를 제조하였다. 이어서, 웨이퍼 재료를 적어도 24시간 동안 탈이온수 내에 담근다. 이는 당이 용해되게 하고, 웨이퍼 내에 소공을 생성한다.
시제품 EDI 유닛
EDI에서, 2개의 500 mL 비이커를 400 mL의 0.3M NaS04 용액으로 충진하였다. 이들은 린스 저장용기이다. 희석물 저장용기인 다른 비이커는 400 mL의 혈액-유사 이온 용액으로 충진된다. (0.29 g/L의 염화칼륨, 5.6g/L의 염화나트륨, 0.34 g/L의 염화칼슘 2수화물, 0.02 g/L의 염화마그네슘 6수화물, 0.08g/L의 제1인산나트륨 무수, 0.1 g/L 요소, 0.01 g/L 크레아티닌 하이드로클로라이드, 및 2.1 g/L의 중탄산나트륨), 및 농축물 저장용기인, 최종 비이커가 400 mL의 2% 염화나트륨으로 충진되었다. 저장용기 내의 용액이 도 4a의 EDI 셀 내로 펌핑되었다. 양의 리드 및 음의 리드를 전극에 클램핑하는 것에 의해서 전력이 공급되었다. 전원이 턴온되었고 0.02 Amp의 일정 전류로 설정되었다. 전압은 2 내지 7 V에서 유지되었고, 50 mL 샘플이 0, 3, 6, 및 24 시간에서 모든 4개의 스트림으로부터 수집되었다. 전압, 전류, 전도도, 대략적인 부피, 및 유량이 이러한 시간들에 모두 기록되었다. 샘플은, 원자 흡수 기계를 통해서, 이온 선택적 전극(염화물 및 중탄산염), 분석 키트(인산염), 및 프레임 분광계(나트륨, 칼륨, 칼슘, 및 마그네슘)를 이용하여 분석되었다.
역삼투(RO) 막 여과에서, Sterlitech HP4750 교반된 셀이 19.63 cm2의 막 면적과 함께 이용되었다. 250 mL 이하의 용액을 상온에서 200 RPM으로 교반하였고, 20 psig의 질소 가스로 가압하였다. RO 용액은 78 mg/L 나트륨, 6.7 mg/L 칼륨, 0.67 mg/L 마그네슘, 2.83 mg/L 칼슘, 78.75 mg/L 염소, 403 mg/L 요소, 53 mg/L 크레아티닌, 및 47 mg/L 포도당으로 구성되었다. 포도당 및 요소의 분석은 NF 섹션에서 설명된 것과 동일한 방법을 이용하여 결정되었다. 원자 흡수를 공기-아세틸렌 탱크(40 내지 45 psig 공기, 10 내지 15 psig 아세틸렌)와 함께 이용하여, 나트륨 및 칼륨과 같은 이온의 배제를 결정하였다. 나트륨의 경우에, 샘플은 희석되지 않았고, 흡수 파장은 5 mA의 램프 전류에서 330.2 내지 330.4 nm였다. 칼륨의 경우에, 샘플은 탈이온수로 5X로 희석되었고, 흡수 파장은 6 mA의 램프 전류에서 769.9 nm였다. 상이한 이온들에 대해서 달성된 배제 값은 다음과 같다: 96%(나트륨), 93%(칼륨), 89%(염화물).
방향족 폴리아미드, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 등을 포함하는, 많은 상이한 RO 막들이 문헌에서 이용되었다. 이러한 막의 전부가 본 발명의 시스템에서 이용될 수 있다.
대안적인 유닛 배열체
도 8에 도시된 본 발명의 실시예에서, 제1 EDI 유닛은 한외여과 유닛 직후에 그리고 나노여과 유닛의 상류에 배치될 수 있다. 이러한 실시예에서, 제1 실시예와 마찬가지로, 한외여과 유닛은 단백질 및 세포를 시스템으로부터 제거하도록 설계되고, 이러한 성분은 혈액 스트림 내로 재도입된다. 다른 모든 것은, 추가적인 프로세싱을 위해서, 막 그리고 그에 따라 다른 유닛을 통과한다.
제1 EDI 유닛에, 칼륨의 우선적인 제거를 위해서 선택된 수지 웨이퍼가 적재된다. 이러한 동일 수지 웨이퍼는 또한 인산염을 제거하고 그에 따라 일 실시예에서 별도의 인산염 제거 컬럼이 필요치 않다는 것을 주목하여야 한다.
특정의 가장 용이하게 입수할 수 있고 저렴한 나노여과 막이 인산염을 배제하기 쉽다는 사실에 의해서, NF와 제1 EDI 유닛 사이의 처리 순서의 이러한 스위칭은 일부 실시예에서 필수적이다. 즉, 인산염뿐만 아니라 포도당을 유지하는 것에 의해서, NF 시스템은 그 2개의 성분 모두를 혈액에 복귀시키고, 그에 따라 인산염을 제거하기 위한 전체적인 시스템의 능력을 제거한다. 칼륨 특정 EDI 유닛을 먼저 삽입하는 것에 의해서, NF 유닛에 앞서서, 이러한 문제가 방지된다. 인산염 수용 나노여과 막이 선택된 다른 실시예에서, 인산염이 통과할 수 있게 하는 막이 대체될 수 있고, 그에 의해서 순서 스위칭의 필요성을 제거한다.
EDI 유닛은, 전술한 바와 같이, 그 몇 개의 챔버 내에서 몇 개의 이온 교환 웨이퍼를 가질 수 있다. 이러한 이온 교환 웨이퍼는, 도 7a의 표 1에 도시된 바와 같이, 상이한 이온을 선택적으로 제거할 수 있는 능력을 갖는다. 따라서, 예로서, (비록 도 7a 및 도 7b에서 보고되지 않았지만) 인산염에 대해서도 선택적인, 칼륨에 대해서 선택적인 웨이퍼를 이용하는 것은 이러한 제1 유닛 내에서 이러한 구성요소들을 분리할 수 있게 한다.
도 8을 참조하면, 이러한 도면은, 제1 EDI 유닛(116) 이후의 NF 유닛(114)의 배치뿐만 아니라, 부가적인 센서 및 제어 메커니즘의 도시를 제외하고, 도 2와 유사하다.
실험 결과
도 6은 단일 이온을 갖는 하나의 이중 웨이퍼 실험의 결과를 도시한다. 여기에서, 인공 신장에서 실시될 수 있는 것과 같이, 2개의 웨이퍼 유형이 2개의 분리된 희석물 챔버 내에서 이용되었다. 2-웨이퍼 EDI 시스템의 기본적인 설정은 단일 웨이퍼와 유사하다. 다시, 음이온 교환 막(AMX)은 음이온을 운송하고, 양이온 교환 막(CMX)은 양이온을 운송한다. 도 4a의 희석물 챔버 내의 원(411 및 413)은 고정된 수지 비드를 나타낸다. 상이한 음영(밝은/어두운)은, 웨이퍼가 상이한 챔버들 내의 상이한 비드들로 구성된다는 것을 나타낸다. 이온 운송 메커니즘은, 전술한 바와 같이, 이중 웨이퍼 내에서 단일 웨이퍼 시스템과 동일하다. 웨이퍼 제조 과정, 및 실험 과정도 동일하다.
도 7a 및 도 7b의 표 1 및 표 2에 도시된 바와 같이, 상이한 이온들에 대한 선택비들은 상이한 이온 교환 웨이퍼 조성들로 변화된다. 특정 이온의 개별적인 선택비가 인간 신장보다 크거나 작을 수 있고, 전체적인 EDI 시스템은, 투석액이 없이, 인간 신장의 분리 능력을 모방하는 조합된 웨이퍼로 구성될 수 있다. 표 1에서, 다양한 수지 조성물 및 수지의 유형을 이용하여 고정된 수지 웨이퍼를 생성하였다. 표는, 상이한 수지 조성물들 및 수지 유형들이 어떻게 가변적인 이온 친화도를 촉진하는지를 보여준다. 표는 나트륨(Na+)에 대해서 정규화된다. 나열된 각각의 값은, 하나의 Na 이온이 운송될 때마다 운송될 이온의 양이다. 예를 들어, 웨이퍼 1은, 용액 외부로 그리고 수지 웨이퍼를 통해서 운송되는 1 Na+ 이온마다 1.65개의 칼륨(K+) 이온의 운송을 촉진할 것이다.
표 2는 여러 가지 수지 조성 및 수지 유형 그리고 그 상이한 이온 운송량을 나열한다. 도시된 값은 0시간과 24시간 사이의 이온 농도의 차이이다. 보고된 값은, 24-시간의 기간에 걸쳐 용액으로부터 운송된(제거된) 이온의 양(ppm)과 동일하다. 예를 들어, 웨이퍼 1을 이용할 때, 2572.15 ppm(또는 mg/L)의 Na+가 24시간에 용액으로부터 제거되었다.
결론
시스템이 여기에서 소형화 진행과 함께 초기 개발 스테이지에서 제공되었지만, 그러한 시스템은 초기에 전체적으로 사용자의 신체 외부에서 이용될 것이다. 이는, 유닛이 전체적으로 또는 부분적으로 이식되기 전에, 동작 신뢰성을 보장하기 위한 것이다. 일단 입증되면, 시스템은, 부분적인 또는 완전한 이식에 충분할 정도로 작아지는 지점까지 소형화될 것이고, 인체 내의 몇몇 위치 중 하나 내에 배치될 수 있다. 예로서, 유닛은 (건강하거나 질환이 있는) 기존 신장에 근접하여 배치될 수 있거나 또는 복강 내에서 제거된 신장(들)을 대체할 수 있다. 일부 실시예에서, 특정 하위구성요소가 피하에 배치될 수 있고, 나머지는 외부에 배치될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 하위구성요소가 피하에 배치될 수 있고, 나머지는 복강 내에 배치될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 특정 구성요소가 외부에 배치될 수 있고, 특정 구성요소가 피하에 배치될 수 있고, 특정 구성요소는 복강 내에 배치될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 특정 하위구성요소가 외부에 배치될 수 있고, 나머지는 복강 내에 배치될 수 있다. 주어진 환자에 대한, 장치의 최종적인 배치, 또는 어떠한 구성요소를 내부에 배치하고 어떠한 구성요소를 외부에 배치할 것인지에 대한 결정은 의료적인 결정이고, 그에 대한 기준은 본 특허의 범위를 넘어서는 것이다. 이러한 가능한 변형예들 전부의 각각이 본 발명을 따르고 그 범위 내에 포함된다는 것을 이해하여야 한다.
장치는, 이미 투석하고 있는 사람이 복막 투석 또는 혈액 투석이든지 간에, 투석의 빈도수를 최종적으로 감소시킬 것이다. 또한, 장치를 이용하여, 혈액 투석 또는 복막 투석의 필요성을 지연시키는 보충적인 기능을 제공할 수 있다. 결론적으로, 이는 많은 단계의 환자의 간병 중에 이용될 수 있다.
본 발명의 다수의 웨이퍼 EDI 유닛은, 음식물 제조, 물 처리, 다른 생물 의학적 적용예 등을 포함하여, 선택적인 분리가 중요한 몇몇 적용예에서 이용될 수 있다. 또한, 본 발명의 특이적 EDI 유닛은, 만성 신장 질환 또는 최종 스테이지의 신장 질환과 같은, 전반적인 운송 손실 이외의 질환을 위해서 이용될 수 있다. 구체적으로, 그러한 기술은, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 인 또는 중탄산염 방출의 개별적인 (또는 임의로 조합된) 조절이 요구되는, 개별적인 이온 운송 장애를 갖는 환자에서 이용될 수 있다.
전술한 내용이 본 발명의 실시예에 관한 것이지만, 본 발명의 기본적인 범위로부터 벗어나지 않고도, 본 발명의 다른 그리고 추가적인 실시예가 생각될 수 있을 것이고, 본 발명의 범위는 이하의 청구범위에 의해서 결정된다.
용어 설명
투과물: 압력 구동형 막 분리 시스템에서, 액체 투과 막의 개구부 또는 틈새를 통과하는 것이다.
잔류물: 압력 구동형 막 분리 시스템에서, 예를 들어 다공성 액체 투과 막에 의해서 유지되는 것이다.
희석물: 전기이온제거에서, 불순물이 제거되는, 분리 막의 제1 측면 상의, 유체이다.
농축물: 전기이온제거에서, 선택된 성분이 내부로 수용되는, 분리 막의 제2 측면 상의, 유체 스트림이다. 압력 구동형 막 분리 시스템에서, 선택된 구성요소가 제거되는, 분리 막의 일 측면 상의, 유체 스트림이다.
희석물 스트림: 전기이온제거에서, 구성요소(예를 들어, 불순물)가 제거되는, 또는 제거된 2개의 유체 스트림 중 하나이다.
농축물 스트림: 전기이온제거에서, 구성요소(예를 들어, 불순물)가 내부로 수용되는 또는 수용된 2개의 유체 스트림 중 다른 하나이다.
투석액: (1) 불순물을 제거하기 위해서 투석 중에 막의 다른 측면 상에서 이용되는 유체이다. (2) 투석기의 외부로 다시 유동된 후에, 제거된 독성 물질과 함께 폐기되는, 투석기를 통해서 유동되고 반투과성 막을 통과하지 않는 투석 프로세스에서의 유체 및 용질이다.
콩팥 정맥: 신장을 배액하는 정맥이다.
콩팥 동맥: 혈액을 심장으로부터 신장으로 이송하는 동맥이다.
CMX 막: 음으로 대전된 이온의 통과를 배제하면서, 양으로 대전된 이온의 통과 운송(침투)을 허용하는 막이다.
AMX 막: 양으로 대전된 이온의 통과를 배제하면서, 음으로 대전된 이온의 통과 운송(침투)을 허용하는 막이다.
BMX 막: 양으로 그리고 음으로 대전된 이온들 모두의 통과를 배제하는 막이다.

Claims (30)

  1. 착용 가능한 또는 이식 가능한 인공 신장 장치이며:
    전기이온제거 적층체로서,
    적층체의 제1 측면 상의 제1 외부 경계 상에 그리고 제1 외부 전극 옆에 있는 제1 외부 유동 챔버, 적층체의 제2 측면 상에 그리고 제2 외부 전극 옆에 있는 제2 외부 유동 챔버로서, 제1 외부 유동 챔버의 내측 벽 및 제2 외부 유동 챔버의 내측 벽은 외부 전극들에 평행하게 배치되고 외부 전극들로부터 이격된 이온 막을 각각 포함하는, 제1 외부 유동 챔버 및 제2 외부 유동 챔버,
    복수의 벽을 포함하는 복수의 내부 유동 챔버로서, 복수의 벽은 복수의 분리 막을 포함하고, 복수의 내부 유동 챔버는 제1 외부 유동 챔버와 제2 외부 유동 챔버 사이에 배치되고, 복수의 내부 유동 챔버는 특정 이온 운송 능력을 갖는 이온 특정 수지로 충진되는, 내부 유동 챔버, 및
    수지로 충진되는 내부 유동 챔버의 각각과 연관된 하나 이상의 전극을 포함하는, 전기이온제거 적층체; 및
    전압을 장치의 전극 중 하나 이상에 선택적으로 인가하기 위한 하나 이상의 전원을 포함하는, 인공 신장 장치.
  2. 제1항에 있어서,
    수지로 충진되는 내부 유동 챔버의 각각과 연관된 하나 이상의 전극이 수지로 충진되는 내부 유동 챔버 내에 배치되는, 인공 신장 장치.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    수지로 충진되는 내부 유동 챔버의 각각과 연관된 하나 이상의 전극이 분리 막의 측면 상에 각각 배치되는, 인공 신장 장치.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    수지로 충진되는 내부 유동 챔버의 각각과 연관된 하나 이상의 전극이 다공성인, 인공 신장 장치.
  5. 제4항에 있어서,
    수지로 충진되는 내부 유동 챔버의 각각과 연관된 하나 이상의 전극이 와이어 메시 스크린을 포함하는, 인공 신장 장치.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    제1 외부 유동 챔버의 내측 벽의 이온 막이 제1의 2극 막을 포함하고 제2 외부 유동 챔버의 내측 벽의 이온 막이 제2의 2극 막을 포함하는, 인공 신장 장치.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    제1 외부 유동 챔버의 내측 벽의 이온 막 및 제2 외부 유동 챔버의 내측 벽의 이온 막이 양이온 교환 막 또는 음이온 교환 막을 포함하는, 인공 신장 장치.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    수지가, 고정된 수지 웨이퍼의 프레스된 시트 형태로 제공되는, 인공 신장 장치.
  9. 제6항에 있어서,
    제1 외부 유동 챔버에 인접한 제1 내부 유동 챔버가, 제1의 2극 막에 평행하게 배치되고 제1의 2극 막으로부터 이격된 음이온 교환 막을 포함하는 벽을 포함하고, 제1 내부 유동 챔버는 이온 특정 수지 웨이퍼로 충진되는, 인공 신장 장치.
  10. 제9항에 있어서,
    제1 내부 챔버의 음이온 교환 막 벽을 포함하는 제1 벽, 및 양이온 교환 막을 포함하는 제2 벽을 포함하는 제2 내부 유동 챔버를 포함하는, 인공 신장 장치.
  11. 제10항에 있어서,
    제2 내부 유동 챔버의 양이온 교환 막 벽을 포함하는 제1 벽, 및 제2 외부 유동 챔버의 내부 벽의 2극 교환 막을 포함하는 제2 벽을 포함하는 제3 내부 유동 챔버를 포함하고, 제3 내부 유동 챔버는 이온 특정 수지로 충진되는, 인공 신장 장치.
  12. 제11항에 있어서,
    제3 내부 유동 챔버의 이온 특정 수지 웨이퍼는 제1 내부 유동 챔버의 이온 특정 수지 웨이퍼와 상이한 이온에 대해서 특정되는, 인공 신장 장치.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    수지로 충진되는 복수의 내부 유동 챔버의 각각의 사이에 수지-없는(resin-free) 유체 유동 챔버가 배치되는, 인공 신장 장치.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    3개의 수지로 충진되는 내부 유동 챔버를 포함하고, 각각의 분리된 수지-없는 유체 유동 챔버가 각각의 수지로 충진되는 내부 유동 챔버의 측면에 배치되고, 각각의 수지로 충진되는 내부 유동 챔버는 각각의 분리된 수지-없는 유체 유동 챔버와 연관되고, 각각의 수지로 충진되는 내부 유동 챔버는 상이한 이온 특정 수지로 충진되는, 인공 신장 장치.
  15. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    한외여과 전처리 막을 더 포함하는, 인공 신장 장치.
  16. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    요소로부터 포도당을 선택적으로 분리하기 위한 나노여과 막을 더 포함하는, 인공 신장 장치.
  17. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    물 관리를 위한 역삼투 막을 더 포함하는, 인공 신장 장치.
  18. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    한외여과 막, 나노여과 막, 및 역삼투 막을 더 포함하는, 인공 신장 장치.
  19. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    수지로 충진되는 내부 유동 챔버가 교번적으로 배치되는, 인공 신장 장치.
  20. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    수지로 충진되는 복수의 내부 유동 챔버는 수지 웨이퍼로 충진되는, 인공 신장 장치.
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