KR102535610B1 - 생분해성 전삽입식 이온도입 약물 방출 시스템 - Google Patents

Abstract

개시된 내용은 모든 구성이 생분해성 물질 기반으로 형성됨으로써 기능 종료 후 체내에서 자연 분해되어 흡수되므로 제거 수술의 위험성이 적고, 삽입이 힘든 췌장과 같은 기관에도 폭넓게 적용 가능한 생분해성 전삽입식 이온도입 약물 방출 시스템에 관한 것이다.
이러한 생분해성 전삽입식 이온도입 약물 방출 시스템은 전기 에너지를 공급하고 수동소자 및 능동소자로 구성된 무선회로, 약물을 저장하는 하나 이상의 수용부가 마련된 약물 저장소, 상기 수용부를 밀봉하고 약물의 방출량을 조절하는 약물 방출 조절막 및 상기 무선회로를 통해 전달된 전기를 이온 전류로 바꾸어 이온도입을 일으키며 이온도입 방향을 결정하는 전극을 포함한다.

Description

생분해성 전삽입식 이온도입 약물 방출 시스템 {Biodegradable fully-implantable iontophoretic drug delivery system}

본 명세서에 개시된 내용은 생분해성 무선 삽입식 이온도입 약물 방출 시스템에 관한 것이다.

본 명세서에서 달리 표시되지 않는 한, 이 섹션에 설명되는 내용들은 이 출원의 청구항들에 대한 종래 기술이 아니며, 이 섹션에 포함된다고 하여 종래 기술이라고 인정되는 것은 아니다.

생분해성 약물전달체는 환부에 직접 삽입되어 약물이 다른 기관에 가지 않고, 오로지 환부에 집중시킴으로써 약물의 효율을 향상시키며, 정상 조직으로 약물이 가는 것을 방지함으로써 약물의 부작용을 억제한다.

이온도입 기술은 같은 극을 띄고 있는 전극에는 척력이 작용하여 멀어지고, 다른 극을 띄고 있는 전극에는 인력이 작용하여 가까워지려는 원리를 이용하여, 약물과 약물을 침투시키려는 방향으로 두 전극을 두어 전류를 흘려 약물 이온을 체내 조직 내부로 침투시키는 기술이다. 종래에는 내부에 와이어가 있는 카테터를 가진 이온도입 시스템을 췌장암에 이식하여, 약물을 카테터를 통해 공급하며 전류를 주어 췌장암에 대한 약물 전달을 향상시켜 왔다.

일 예로, 종래 이온도입 시스템은 바가지 형태의 폴리우레탄 약물 저장소, 실리콘 고무 카테터, 약물 저장소의 열린 부분을 둘러싼 셀룰로즈막, 약물 저장소 내부에 있는 백금 전극과 실리콘 고무 내부에 있으며, 외부전원과 연결되어 있는 스테인리스 전선, 약물 전달 시스템 외부 이식 기관의 표면에 있는 카운터 전극으로 구성되어 있다. 이식 시에 셀룰로즈막과 환부가 맞닿게 되며, 카테터를 통해 약물을 공급하고, 스테인리스 전선과 대전극과 연결되어 있는 외부전원을 통해 전류를 공급한다.

이러한 이온도입 시스템은 삽입형 이온도입 시스템과 항암제를 정맥 주사를 통해 주입하였을 때와 비교하였을 때, 삽입형 이온도입 시스템이 정맥주사에 비하여 종양에 전달된 약물의 농도가 4배 증가하였으며, 부작용과 관련되어 있는 정상조직에 전달된 약물의 농도는 3배 감소하였다.

그러나, 종래 이온도입 시스템은 약물 공급을 카테터를 통하여 공급하기 때문에, 치료 중 카테터가 몸을 뚫고 나오는 곳에서 감염, 카테터의 체내 이동 및 꼬임, 카테터 공극으로 인한 약물의 체내 유출 문제를 가지고 있을 뿐만 아니라 췌장 및 간과 같은 체내 깊은 곳에 이식을 할 경우 치료 종료 후 제거 수술이 어려운 문제점이 있다.

미국 공개특허 제2016103190호(2016.06.30)

전기장을 이용하여 환부 내 약물 분포를 향상시키고, 환부에 약물전달 완료 후 체내에서 자연 분해되는 생분해성 전삽입식 이온도입 약물 방출 시스템을 제공하고자 한다.

또한, 상술한 바와 같은 기술적 과제들로 한정되지 않으며, 이하의 설명으로부터 또 다른 기술적 과제가 도출될 수도 있음은 자명하다.

개시된 내용의 일 실시예에 따른 생분해성 전삽입식 이온도입 약물 방출 시스템은 전기 에너지를 공급하고 수동소자 및 능동소자로 구성된 무선회로, 약물을 저장하는 하나 이상의 수용부가 마련된 약물 저장소, 상기 수용부를 밀봉하고 약물의 방출량을 조절하는 약물 방출 조절막 및 상기 무선회로를 통해 전달된 전기를 이온 전류로 바꾸어 이온도입을 일으키며 이온도입 방향을 결정하는 전극을 포함한다.

또한, 상기 약물은 키토산, 히알루론산, 알지네이트, 잔탄검, 덱스트란, 카라기난, 셀룰로오스, 및 구아검 중에서 선택되는 하나 이상의 물질로 형성된 나노파티클에 탑재되어 상기 약물 저장소의 수용부에 저장될 수 있다.

또한, 상기 전극은 상기 약물 저장소의 수용부에 구비되는 내부전극, 상기 약물 방출 조절막의 상면에 구비되는 외부전극 및 상기 외부전극과 일정간격 이격되게 구비되고 환부 조직에 위치되는 카운터전극을 포함할 수 있다.

본 명세서에 개시된 일 실시예에 따른 생분해성 전삽입식 이온도입 약물 방출 시스템은 생분해성 물질 기반으로 형성됨으로써 기능 종료 후 체내에서 자연 분해되어 흡수되므로 제거 수술의 위험성이 적고, 삽입이 힘든 췌장과 같은 기관에도 폭넓게 적용 가능한 이점이 있다.

또한, 생분해성 약물전달체는 전삽입 가능함으로써 카테터로 인해 동반되는 연결부의 감염, 및 약물의 외부 유출과 같은 문제점을 해결할 수 있는 이점이 있다.

도 1 및 도 2는 본 명세서에 개시된 내용의 일 실시예에 따른 생분해성 전삽입식 이온도입 약물 방출 시스템을 나타낸 개략도이다.
도 3은 전기 삼투압을 설명한 그림이다.
도 4는 실험예 1 및 2에서 사용된 생분해성 전삽입식 이온도입 약물 방출 시스템을 나타낸 개략도이다.
도 5는 실험예 1의 결과를 나타낸 도면이다.
도 6은 실험예 2의 결과를 나타낸 도면이다.

이하, 첨부된 도면을 참조하여 개시된 내용의 바람직한 실시예의 구성 및 작용 효과에 대하여 살펴본다. 참고로, 이하 도면에서, 각 구성요소는 편의 및 명확성을 위하여 생략되거나 개략적으로 도시되었으며, 각 구성요소의 크기는 실제 크기를 반영하는 것은 아니다. 또한 명세서 전체에 걸쳐 동일 참조 부호는 동일 구성요소를 지칭하며 개별 도면에서 동일 구성에 대한 도면 부호는 생략하기로 한다.

본 명세서에 개시된 생분해성 전삽입식 이온도입 약물 방출 시스템은 생분해성 약물전달체 자체를 체내에 삽입함으로써 카테터의 체내 이동, 카테터 연결부의 감염, 카테터의 내부 꼬임 및 카테터의 공극으로 인한 약물의 외부 유출 등과 같은 카테터로부터 발생되었던 종래 문제를 해결함과 동시에 환자의 편의성을 증대한다.

도 1 및 도 2는 본 명세서에 개시된 내용의 일 실시예에 따른 생분해성 전삽입식 이온도입 약물 방출 시스템을 나타낸 개략도이다.

도 1 및 도 2를 참조하면, 본 명세서에 개시된 생분해성 전삽입식 이온도입 약물 방출 시스템은 무선회로(10), 약물 저장소(20), 약물 방출 조절막(30) 및 전극(40)을 포함하고, 각각은 생분해성 물질 기반으로 형성되어 치료 후 체내에서 자연 분해됨으로써 제거 수술로 인한 어려움이 없을 뿐만 아니라 췌장과 같은 기관에도 삽입하여 치료가 가능할 수 있다.

무선회로(10)는 약물의 방출 및 억제를 위한 전기 에너지를 공급하고 저항, 코일, 및 커패시터 중에서 선택되는 하나 이상의 수동소자와 다이오드 및 트랜지스터 중에서 선택되는 하나 이상의 능동소자로 구성되되, 마그네슘(Mg), 몰리브덴(Mo), 규소(Si), 텅스텐(W), 아연(Zn) 및 이들의 산화물 중에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다. 구체적으로, 저항, 코일, 및 커패시터의 전극의 경우에는 마그네슘(Mg), 몰리브덴(Mo), 및 텅스텐(W) 중에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있고, 커패시터 및 트랜지스터의 유전물질의 경우에는 산화마그네슘(MgO), 이산화규소(SiO₂), 및 삼산화몰리브덴(MoO₃) 중에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있으며, 다이오드 및 트랜지스터의 반도체 물질의 경우에는 규소(Si) 및 산화아연(ZnO) 중에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.

본 실시예에서 무선회로(10)는 무선전력을 받기 위한 코일과 받은 무선전력을 신호로 정류하기 위한 다이오드 및 커패시터로 구성될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

약물 저장소(20)는 약물(1)이 저장되는 하나 이상의 수용부(22)를 포함하고, 이러한 수용부(22)는 몰드(mold)에 의해 형성될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 약물 저장소(20)는 물에 대한 확산 계수가 낮은 고분자 물질로 형성되며, 바람직하게는 폴리언하이드라이드(polyanhydride), 폴리카프로락톤(polycaprolactone) 및 폴리우레탄(polyurethane) 중에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다. 상기 수용부(22)가 여러개 구비되는 경우에는 동일한 종류의 약물(1)이 저장될 수도 있지만 서로 다른 종류의 약물(1)이 저장될 수 있으며, 투여 주기에 맞게 각각의 약물(1)이 방출되도록 조절할 수 있다.

상기 약물(1)은 키토산(chitosan), 히알루론산(hyaluronic acid), 알지네이트(alginate), 잔탄검(xanthangum), 덱스트란(dextran), 카라기난(carrageenan), 셀룰로오스(cellulose), 및 구아검(guar gum) 중에서 선택되는 하나 이상의 물질로 형성된 나노파티클(25)에 탑재되어 약물 저장소(20)에 저장될 수 있으며, 나노파티클(25)은 약물(1)의 전하를 조절하여 약물 저장소(20)의 수용부(22)에 이온화 상태로 저장할 수 있다. 나노파티클(25)은 이온도입을 위한 전도성을 가질 수 있는 물질이라면 겔상, 액상, 고상 등 그 사용에 있어서 크게 제한하지 않는다.

상기 약물(1)은 하나의 종류 또는 다양한 종류가 배합된 형태로 나노파티클(25)에 탑재될 수 있다. 상기 약물(1)은 전기적으로 중성인 약물, 이온화도가 낮은 약물, 약한 전하를 띄는 약물일 수 있으며, 이러한 다양한 종류의 약물(1)을 강전하를 띄고 있는 나노파티클(25)에 탑재시키는 경우 단방향의 전류만으로도 이온도입 효과를 향상시켜 환부 조직으로의 약물 전달량을 증가시킬 수 있다. 또한, 약물(1)의 종류에 따라 나노파티클(25)의 입자 크기 또는 전하 크기를 상이하게 적용함으로써 약물 전달량과 약물(1)의 방출 주기를 조절할 수도 있다.

본 실시예에서는, 나노파티클(25)이 전기적 중성, 약음전하, 강음전하로 갈수록 약물 전달량은 증가될 수 있다.

약물 방출 조절막(30)은 약물 저장소(20)의 수용부(22)를 밀봉하도록 구비되고, 약물(1)이 체내 조직과 직접적으로 닿아 발생되는 고농도의 약물 방출을 방지하며, 이온 도입 시 생기는 약물의 방출량을 조절하는 역할을 할 수 있다. 이러한 약물 방출 조절막(30)은 폴리락틱코글리콜산(PLGA, poly lactic co glycolic acid), 폴리글리콜산(PGA,　Poly　glycolic acid), 및 폴리카프로락톤(PCL,　polycarprolactone) 중에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.

한편, 이온 도입 외에 약물 방출 조절막(30)의 두께, 세공 크기 및 세공 밀도도 약물의 방출량을 조절하는데 영향을 미칠 수 있으며, 이중에서 세공 크기 및 세공 밀도를 조절하여 이온 도입 상태가 아닐 때에는 약물 방출량이 미세하도록 하고, 이온 도입 시에는 약물 방출량이 증가하도록 할 수 있다. 또한, 약물 방출 조절막(30)의 두께를 100nm 내지 1mm 범위 내에서 조절하여 이온 도입 시 약물의 방출 시점을 조절할 수 있다. 상기 약물 방출 조절막(30)의 두께가 100nm 미만이거나 1mm를 초과하면, 약물 방출을 원활하게 조절하기 어려울 수 있다.

전극(40)은 내부전극(42), 외부전극(44) 및 카운터전극(46)으로 구성되며, 무선회로(10)를 통해 전달받은 전기에너지를 이온 전류(ionic current)로 바꾸어 이온 도입을 일으키며 이온 도입 방향을 결정하는 역할을 할 수 있다. 이러한 전극(40)은 마그네슘(Mg), 몰리브덴(Mo), 및 텅스텐(W) 중에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.

내부전극(42)은 약물 저장소(20)의 수용부(22)에 구비되고, 판 형태로 형성되어 무선회로(10)와 전기적으로 연결될 수 있다.

외부전극(44)은 약물 방출 조절막(30)의 상면에 구비되고, 도넛 형상으로 형성될 수 있으나 약물의 방출을 방해하지 않는 범위 내에서 그 형상은 변경 가능하다.

카운터전극(46)은 외부전극(44)과 일정간격 이격되게 구비되되 환부 조직에 위치되어 약물 방출 방향을 결정할 수 있다.

예컨대, 상기 내부전극(42), 외부전극(44), 및 카운터전극(46)은 서로 전기적으로 연결되어 있으며, 내부전극(42)과 외부전극(44) 간의 전위차로 인한 전기장을 통하여 약물 방출량을 조절할 수 있고, 외부전극(44)과 카운터전극(46) 간의 전위차로 인한 전기장을 통하여 약물 방출 방향을 조절할 수 있다.

일 예로, 도 3을 참조하면, 전기 삼투압은 약물의 전하와 관련 없이 발생 가능하며, 전기 삼투압을 통해 환부 조직으로의 중성 약물의 침투를 향상시킬 수 있다.

실험예 1. 이온 도입에 따른 음전하성 약물 침투 확인

도 4에 도시된 바와 같이 생분해성 전삽입식 이온도입 약물 방출 시스템을 제작한 후, 3V의 전압을 인가하고 2시간 동안 전압에 따른 약물 전달량을 측정하였으며, 그 결과는 도 5에 도시하였다. 약물로는 음전하성 약물을 사용하였다.

도 5를 참조하면, 전압이 인가되기 전(0V)에는 약물 전달량이 미세하나, 3V의 전압이 인가됐을 때는 약물 전달량이 증가함을 확인할 수 있었다. 따라서, 이온 도입에 의해 약물 침투가 향상됨을 알 수 있었다.

실험예 2. 이온 도입에 따른 중성 약물 침투 확인

도 4에 도시된 바와 같이 생분해성 전삽입식 이온도입 약물 방출 시스템을 제작한 후, 3.2V의 전압을 인가하고 3시간 동안 전압에 따른 약물 전달량을 측정하였으며, 그 결과는 도 6에 도시하였다. 약물로는 중성 약물(카페인)을 사용하였다.

도 6을 참조하면, 전압이 인가되기 전(0V)에는 약물 전달량이 미세하나, 3.2V의 전압이 인가됐을 때는 약물 전달량이 증가함을 확인할 수 있었다. 따라서, 이온 도입에 의해 약물 침투가 향상됨을 알 수 있었다.

개시된 내용은 예시에 불과하며, 특허청구범위에서 청구하는 청구의 요지를 벗어나지 않고 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의하여 다양하게 변경 실시될 수 있으므로, 개시된 내용의 보호범위는 상술한 특정의 실시예에 한정되지 않는다.

1: 약물 10: 무선회로
20: 약물 저장소 22: 수용부
25: 약물탑재물질 30: 약물 방출 조절막
40: 전극 42: 내부전극
44: 외부전극 46: 카운터전극
100: 생분해성 전삽입식 이온도입 약물 방출 시스템

Claims (7)

1. 전기 에너지를 공급하고 수동소자 및 능동소자로 구성된 무선회로;
   약물을 저장하는 하나 이상의 수용부가 마련된 약물 저장소;
   상기 수용부를 밀봉하고 약물의 방출량을 조절하는 약물 방출 조절막; 및
   상기 무선회로를 통해 전달된 전기를 이온 전류로 바꾸어 이온도입을 일으키며 이온도입 방향을 결정하는 전극; 을 포함하고
   상기 무선회로는 마그네슘, 몰리브덴, 규소, 텅스텐, 아연 및 이들의 산화물 중에서 선택되는 하나 이상을 포함하고
   상기 전극은,
   상기 약물 저장소의 수용부에 구비되는 내부전극;
   상기 약물 방출 조절막의 상면에 구비되는 외부전극; 및
   상기 외부전극과 일정간격 이격 되게 구비되고 환부 조직에 위치되는 카운터전극을 포함하고
   상기 약물은 하나의 종류 또는 다양한 종류가 배합된 형태로 나노파티클에 탑재되고,
   상기 약물은 전기적으로 중성인 약물, 이온화도가 낮은 약물, 약한 전하를 띄는 약물을 포함하고,
   상기 약물을 강전하를 띄고 있는 나노파티클에 탑재시키는 경우 단방향의 전류만으로도 이온도입 효과를 향상시켜 환부 조직으로의 약물 전달량을 증가시키고,
   약물의 종류에 따라 나노파티클의 입자 크기 또는 전하 크기를 상이하게 적용함으로써 약물 전달량과 약물의 방출 주기를 조절하고,
   상기 약물 전달량은 상기 나노파티클의 전하량에 따라 전기적 중성, 약음전하, 강음전하로 갈수록 증가되고,
   상기 약물 방출 조절막은
   약물이 체내 조직과 직접적으로 닿아 발생되는 고농도의 약물 방출을 방지하며, 이온 도입 시 생기는 약물의 방출량을 조절하고
   상기 약물 방출 조절막의 세공 크기 및 세공 밀도를 조절하여 이온 도입 상태가 아닐 경우, 약물 방출량을 감소시키고, 이온 도입 시에는 약물 방출량이 증가시키고,
   상기 약물 방출 조절막의 두께를 100nm 내지 1mm 범위 내에서 조절하여 이온 도입 시 약물의 방출 시점을 조절하는 것을 특징으로 하는 생분해성 전삽입식 이온도입 약물 방출 시스템.
   
2. 삭제
3. 제1항에 있어서,
   상기 약물은 키토산, 히알루론산, 알지네이트, 잔탄검, 덱스트란, 카라기난, 셀룰로오스, 및 구아검 중에서 선택되는 하나 이상의 물질로 형성된 나노파티클에 탑재되어 상기 약물 저장소의 수용부에 저장되는 것을 특징으로 하는 생분해성 전삽입식 이온도입 약물 방출 시스템.
   
4. 제1항에 있어서,
   상기 약물 저장소는 폴리언하이드라이드, 폴리카프로락톤 및 폴리우레탄 중에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 생분해성 전삽입식 이온도입 약물 방출 시스템.
   
5. 제1항에 있어서,
   상기 약물 방출 조절막은 폴리락틱코글리콜산, 폴리글리콜산, 및 폴리카프로락톤 중에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 생분해성 전삽입식 이온도입 약물 방출 시스템.
   
6. 제1항에 있어서,
   상기 전극은 마그네슘, 몰리브덴, 및 텅스텐 중에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 생분해성 전삽입식 이온도입 약물 방출 시스템.
   
7. 삭제

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