KR102533428B1 - 베피라돌을 이용한 이상운동질환 치료 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 치료를 요하는 환자의 이상운동질환 치료 방법으로서, 환자에게 유효 함량의 베피라돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 투여하는 단계를 포함하고, 현기증 및 구역질의 부작용이 최소화되도록 투여 약 4 시간 이후 환자의 베피라돌의 평균 최대 혈장 농도는 약 15 ng/mL 이하이다. 본 방법에 의해 사용 가능한 서방형 약학 조성물이 또한 기술된다.

Description

베피라돌을 이용한 이상운동질환 치료 방법{A METHOD FOR TREATING MOVEMENT DISORDERS WITH BEFIRADOL}
본 발명은 이상운동질환 치료 방법에 관한 것으로, 치료를 요하는 환자에게 유효 함량의 베피라돌을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 투여로 평균 환자의 베피라돌의 최대 혈장 농도는 투여 약 4 시간 이후 약 15 ng/mL 이하가 되고, 상기 방법으로 현기증 및 구역질의 부작용이 최소화된다. 또한 본 발명에 의해 사용 가능한 서방형 약학 조성물이 기재된다.
이상운동질환은 신체 운동, 속도, 빈도, 정도, 및 용이성을 발생시키고 조절하기 위한 의도적 능력에 영향을 미치는 신경계의 병태이다. 이는 통상 비정상적, 불수의 운동 (이상운동증) 또는 자세 (운동불능증) 예컨대 무도증 (불수의, 급격한, 불규칙한, 격동의 운동), 발리즘 (무도증과 유사하지만 더욱 격하고 폭발적인 불수의 운동), 근육긴장이상 (불수의 지속적인 근육 연축, 통상 비틀림, 반복적 운동 또는 이상 자세 및 위치 유발), 근육간대경련 (급격한, 짧은 운동을 유발하는 단일수축 또는 간헐적 근육 연축), 무정위운동증 (반복적 불수의, 느린, 파상형, 꼬임 운동, 특히 손에서 중증), 좌불안석증 (가만히 앉아 있지 못하거나 침착하지 못함이 유지), 운동실조 (부조화, 때로 격동의 운동 유발), 협동운동 (syncinesia) (수의 및 불수의 모두의 운동이 동시에 발생), (정상 활동을 방해하는 불수의 근육 수축), 운동완서 (운동의 느림증 또는 불량) 또는 수전증 (운동과 연관된 불수의 율동적 근육 수축 및 이완)으로 나타난다.
이러한 장애는 선천적 또는 후천적 질환의 결과로 발생하고, 및/또는 의학적 처치로부터 초래될 있다. 이들은 때로 기저핵 기능이상 및 도파민 신경전달 조절 장애와 연관된다.
예를들면, 파킨슨병은 흑질의 신경세포 퇴행으로 유발되고 운동완서, 강직 및/또는 수전증을 포함한 뚜렷한 운동 장애로 특정된다. 특히 불안한 보행 및 균형으로 인하여 환자의 삶의 질은 점차 낮아진다. 넘어짐 및 상처는 균형 문제들로 인한 공통적인 결과이고, 파킨슨병 환자의 건강 상태 및 독립성을 위협한다. 파킨슨병의 대증요법은 주로 환자에게 운동 증상을 완화하고 환자 삶의 질을 크게 개선시키는 도파민-대체제를 투여하는 것으로 이루어진다. 파킨슨병 치료용 최적 표준인 레보도파 (3,4-히드록시페닐알라닌)는 도파민 전구약물로 작용하고, 뇌에서 도파민으로 생체 대사된다. 도파민은, 다시, 도파민 수용체를 활성화한다. 또한 직접-작용하는 도파민 수용체 작용제 예컨대 브로모크립틴, 리수리드, 프라미펙솔, 로피니롤 및 페르골리드는 주로 파킨슨병 초기 단계에서 사용되지만, 중등 및 중증 파킨슨병에서는 레보도파보다 효율이 낮다. 그러나, 장기적인 도파민 작용제 또는 레보도파 도파민-대체 요법 후, 이들 조제는 덜 효율적이 되고, 환자는 반응 시기에서 무반응 시기로 양자간에 전환되고, 도파민-대체 요법에 의한 부작용 예컨대 이상운동증이라고 칭하는 다른 불수의 운동이 나타난다. 질환 과정에서 더욱더 좁아지는 투여형태를 보이지만 여전히 도파민 대체가 효과적인 항-파킨슨 요법일지라도 파킨슨병 환자는 이상운동증에 의해 합병증을 보이는 "온" 시기 및 중증 파킨슨병 환자이고, 최중증 불능을 경험하는 "오프" 시기를 반복한다.
이상운동질환과 연관되는 또 다른 병리적 예시는 으로, 드문 유전적 질환으로 만성진행 무도증 및 운동 협동 문제들을 초래한다. 헌팅턴병 초기 단계에서, 운동 느림증, 무도증, 및 간헐적 균형 상실은 심각한 증상이다. 질환이 진행되면, 균형 및 보행 문제들은 더욱 심각해지고 정상적인 생활이 불가능해진다.
다른 예시로는 예컨대 투렛증후군 (다중 운동 및 음성적 틱증으로 특정되는 유전적 장애), 근육긴장이상 (운동 느림증, 불량한 균형 및 주위 거동 어려움과 연관된 장애) 및 지연성 이상운동증 (다수의 상이한 약제들, 예컨대 도파민 시스템을 목표로 하는 항정신병 약물 사용으로 인한, 안면 틱증 및 턱, 입술 및 혀 운동과 연관된 장애)이 언급될 수 있다.
이상운동질환에 대한 많은 치료 방법들이 과거 수년 동안 연구되었지만, 승인된 소수의 방법은 불량 효능 또는 내성 문제가 있었다. 특히, 세로토닌 5-히드록시트립타민 (5-HT) 1A 수용체 작용제는 일부 이상운동질환 양태들, 예컨대 신경이완 치료와 연관된 추체외로 부작용, 파킨슨병에서 장기적 레보도파 요법으로 유발되는 이상운동증 (Shimizu et al. 2013 Aging and disease 4(1):1-13) 또는 헌팅턴병에서 불수의 운동 (Roppongi et al 2007 Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 31(1):308-310)을 개선 및/또는 예방하는 것으로 보인다.
베피라돌, [(3-클로로-4-플루오로-페닐)-[4-플루오로-4-{[(5-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}피페리딘-1-일]메타논]은, 선택적이고 고효능의 세로토닌 5-HT1A 수용체 작용제이다 (Colpaert et al. 2002 Neuropharmacology 43 : 945-958), Pierre Fabre Laboratories에서 발명 (US 6,020,345; US 7,208,603). 베피라돌의 구조식은 하기된다:
Figure 112016109353923-pct00001
(I)
베피라돌은 레보도파-유발 이상운동증 및 기타 이상운동질환 치료에 유익할 의도이다. 그러나, 운동 장애 환자 치료 용도로는 현기증 및 구역질을 포함한 잠재적 부작용으로 매우 제한적일 수 있다. 실제로, 환자들이 이미 이상운동질환 자체, 근본적인 병리 및/또는 치료, 예컨대 레보도파 또는 도파민 작용제 투여로 연유하는 균형, 구역질 및 구토 문제들을 경험하고 있으므로 이러한 유형의 부작용은 이러한 환자 집단에서 가장 무능화하는 것이다.
따라서, 부작용 예컨대 현기증 및 구역질을 최소화 할 수 있도록 이상운동질환 치료를 위한 베피라돌 사용 방법을 찾을 필요성이 존재한다.
본 발명은 치료를 요하는 환자의 이상운동질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 환자에게 유효 함량의 베피라돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 투여로 환자의 베피라돌의 평균 최대 혈장 농도는 투여 약 4 시간 이후 약 15 ng/mL 이하가 되고, 상기 방법으로 놀랍게도 부작용 예컨대 구역질 및 현기증은 최소화된다.
일부 실시태양들에서, 본 발명에 의한 유효 함량은 바람직하게는 경구 투여되고 치료일 마다 0.25 내지 3 mg의 베피라돌 염기 (base)이거나 이와 동등하다.
일부 실시태양들에서, 본 발명에 의한 이상운동질환은 바람직하게는 레보도파를 포함한 하나 이상의 도파민 작용제 및/또는 활성제 (enhancer) 투여로 유발된다.
일부 바람직한 실시태양들에서, 본 발명에 의한 이상운동질환은 바람직하게는 레보도파를 포함한 하나 이상의 도파민 작용제 및/또는 활성제 투여로 유발되는 이상운동증이다.
일부 바람직한 실시태양들에서, 본 발명에 의한 환자는 파킨슨병 환자이다.
일부 실시태양들에서, 베피라돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체의 적어도 하나의 서방형 약학 조성물이 본 발명에 의한 방법에서, 바람직하게는 경구적으로 투여된다.
또한 본 발명은, 베피라돌 방출을 조절하는 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 베피라돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체의 서방형 약학 조성물에 관한 것이고, 상기 조성물은 환자에게 유효 함량의 베피라돌이 전달되되, 환자의 평균 베피라돌의 최대 혈장 농도는 약 15 ng/mL 미만이고, 이는 투여 약 4 시간 경과 후 나타난다.
일부 바람직한 실시태양들에서, 본 발명에 의한 서방형 약학 조성물은 베피라돌 방출을 조절하는 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제, 바람직하게는 고분자, 더욱 바람직하게는 에틸 셀룰로오스를 포함한다.
일부 실시태양들에서, 본 발명에 의한 서방형 약학 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 중량비로 약 1 내지 약 20 %, 바람직하게는 약 4 내지 약 20%의 에틸 셀룰로오스를 포함한다.
일부 실시태양들에서, 본 발명에 의한 서방형 약학 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 건량비로 약 5 내지 약 20 %, 바람직하게는 약 7 내지 약 20 %의 Surelease E-7-19040™ 를 포함한다.
도 1은 4종의 상이한 제제 (formulation)에서 1 mg의 베피라돌의 단일 경구 투여 후 관찰되는 베피라돌의 평균 혈장 농도 대 시간을 보인다. 실시예 3에서 상술된다.
새로운 이상운동질환 치료 방법은, 환자에게 유효 함량의 베피라돌을 투여하는 단계를 포함하고, 놀랍게도 현기증 및 구역질의 부작용이 최소화된다.
발명자들은환자의 혈장 중의 베피라돌 방출을 제어하여, 투여 약 4 시간 후 환자의 베피라돌의 평균 최대 혈장 농도가 약 15 ng/mL 이하이면, 특히 이상운동질환 환자에게 고질적이던 베피라돌의 부작용, 예컨대 구역질 및 현기증이 최소화된다는 것을 알았다. 이러한 조절 방출을 달성하기 위한 여러 방법들이 하기된다.
정의
본 발명의 문맥에서, 용어 “베피라돌” 또는 “베피라돌 염기”는 [(3-클로로-4-플루오로-페닐)-[4-플루오로-4-{[(5-메틸-피리딘-2-일메틸)-아미노]-메틸}피페리딘-1-일]메타논]을 칭하는 것이다.
본원에서 사용되는, 용어 “약학적으로 허용되는”이란 일반적으로 안전하고, 비독성이고 생물학적으로나 달리 바람직하고 동물 및 인간의 약학 용도에 적합한 약학 조성물의 제조에 유용한다는 것을 의미한다
용어 베피라돌의 “약학적으로 허용되는 유도체”란 본원에서 정의되는 바와 같이 약학적으로 허용되고 바람직한 베피라돌 약효성을 가지는 베피라돌의 임의의 이성질 형태, 염, 용매화물, 에스테르, 생물학적으로 베피라돌로 대사되는 전구약물, 또는 기타 전구체, 또는 결정 형태를 포함한다. 약학적으로 허용되는 베피라돌 염은 베피라돌의 통상적인 비독성 염 예컨대 약학적으로 허용되는 유기산 또는 무기산으로부터 또는 약학적으로 허용되는 유기염기 또는 무기염기로부터 형성되는 것들을 포함한다. 예시로써, 무기산 예컨대 염산, 브롬산, 인산 및 황산으로부터 유도된 염, 및 유기산 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 숙신산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 말레산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 스테아르산 및 락트산에서 유도된 염이 언급된다. 예시로써, 무기염기 예컨대 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화칼슘에서 유도된 염 및 유기염기 예컨대 리신 또는 알기닌에서 유도된 염이 언급된다. 이들 염은 본 분야의 기술자에게 잘 알려진 통상적인 화학적 방법에 따라 베피라돌에서 합성된다. 일부 실시태양들에서, 베피라돌의 상기 약학적으로 허용되는 유도체는 베피라돌 푸마레이트이다.
용어 “치료하는” 또는 “치료”는 본원에서, 달리 명기되지 않는 한, 질환, 장애 또는 병태의 적어도 하나의 증상을 완화, 경감, 지연, 감소, 역전, 개선, 또는 예방하는 것을 의미한다. 또한 질환, 장애 또는 병태의 발전 또는 악화 발생을 중지 또는 지연 및/또는 위험성을 감소시키는 것을 의미한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 “약”이란 본 분야의 기술자에 의해 측정되는 특정 값에 대한 허용 가능한 오차 범위 내라는 것을 의미하고 이는 부분적으로 값이 측정 또는 결정되는 방법 즉 측정 시스템의 한계에 따라 달라진다. 예를들면, “약”이란 본 분야 구현에 있어서1 이상의 표준 편차 내라는 것을 의미한다. 달리, “약”은 주어진 값의 25%까지, 바람직하게는 20%까지, 더욱 바람직하게는 10%까지, 더욱 바람직하게는 5%까지, 및 더욱 바람직하게는 1%까지를 의미한다.
본 발명의 문맥에서, 용어 “도파민”이란 [4-(2-아미노에틸)벤젠-1,2-디올]이다. 용어 레보도파는 [3,4-di히드록시페닐알라닌]이다.
상세한 설명
본 발명은 치료를 요하는 환자의 이상운동질환을 치료하는 방법에 관한 것으로, 환자에게 유효 함량의 베피라돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 투여로 환자의 베피라돌의 평균 최대 혈장 농도는 투여 약 4 시간 이후 약 15 ng/mL 이하가 되고, 상기 방법으로 부작용 예컨대 구역질 및 현기증은 최소화된다.
본 발명은 따라서 또한 치료를 요하는 환자의 이상운동질환 치료용 베피라돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체에 관한 것이고, 이는 환자에게 유효 함량의 베피라돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 투여하여, 환자의 베피라돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체의 평균 최대 혈장 농도는 투여 약 4 시간 후 약 15 ng/mL 이하가 되고, 현기증 및 구역질의 부작용은 최소화된다.
본 발명은 또한 치료를 요하는 환자의 이상운동질환 치료 의약품 제조를 위한 베피라돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체의 용도에 관한 것이고, 이는 환자에게 유효 함량의 베피라돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 투여하여, 환자의 베피라돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체의 평균 최대 혈장 농도는 투여 약 4 시간 후 약 15 ng/mL 이하가 되고, 현기증 및 구역질의 부작용은 최소화된다.
상기 투여 단계는 따라서 환자의 최대 혈장 농도가 특히 낮도록 설계되지만, 또한 환자의 최대 혈장 농도가 달성되는 시간을 지연시킴으로써 베피라돌의 혈장 농도 증가 속도를 특히 느리게 설계하여, 현기증 및 구역질의 부작용을 최소화한다. 제한되지는 않지만, 실시예 3 및 도 1에 상술되는 임상 연구 결과로 보이는 바와 같이 이는 특히 베피라돌 투여 후 시간에 대한 환자의 혈장 농도의 완만한(shallow) 기울기에 의해 나타난다.
일부 실시태양들에서, 상기 투여 단계는 환자의 베피라돌의 평균 최대 혈장 농도를 약 5 ng/mL 내지 약 15 ng/mL로 제공한다.
일부 실시태양들에서, 상기 투여 단계는 환자의 베피라돌의 평균 최대 혈장 농도를 약 12 ng/mL 이하로 제공한다.
일부 실시태양들에서, 상기 투여 단계는 환자의 베피라돌의 평균 최대 혈장 농도를 약 5 ng/mL 내지 약 12 ng/mL로 제공한다.
일부 실시태양들에서, 상기 환자의 베피라돌의 최대 혈장 농도는 투여 약 4 시간 내지 약 12 시간 후 도달된다.
일부 실시태양들에서, 상기 환자의 베피라돌의 최대 혈장 농도는 투여 약 5 시간 후 발생된다.
일부 실시태양들에서, 상기 환자의 베피라돌의 최대 혈장 농도는 투여 약 5 시간 내지 약 12 시간 후 형성된다.
베피라돌의 최대 혈장 농도 및 도달 시간은 투여 후 환자의 혈장 샘플에서 정량화되는 베피라돌 농도에서 추정된다.
혈장 샘플 중 베피라돌 정량화는 본 분야의 기술자에 의해 측정되는 임의의 편리한 유효 분석 방법으로 실현된다. 예시로써, 유효화 LC-MS/MS (액체크로마토그래피-이중질량분석) 생체분석 방법이 언급되고, 바람직하게는 에틸 아세테이트를 이용한 고체상 추출, 건조, 아세토니트릴 및 암모늄 아세테이트의 혼합물에서 용해에 의한 샘플 준비 단계, 액체 이동상에서 크로마토그래피 분리 단계 및 이중질량분석에 의한 검출 단계를 포함한다. 기타 생체분석 방법들은 예컨대 HPLC (고성능 액체크로마토그래피), GC (기체크로마토그래피), UPLC (초고성능 액체크로마토그래피), 초임계 유체 크로마토그래피, 질량분석, 핵자기공명, 전기영동, 리간드 결합 분석 (이중편파간섭, ELISA - 효소-연결면역흡수측정, MIA - 자기적 면역분석, RIA - 방사면역측정), LC-MS (액체크로마토그래피-질량분석), GC-MS (기체크로마토그래피-질량분석), LC-DAD (액체크로마토그래피-다이오드 어레이 검출), CE-MS (모세관 전기영동-질량분석) 기술들에 기반할 수 있다.
포괄적으로 Venn, Principles and Practice of Bioanalysis (2nd Edition, CRC Press, 2008)가 참고된다.
일부 실시태양들에서, 상기 투여 단계에서 시간 경과에 따른 베피라돌의 혈장 농도 (AUCinf 또는 베피라돌 혈장 농도 하의 총 면적-시간 곡선)는 약 30 hr.ng/mL 내지 약 3000 hr.ng/mL, 바람직하게는 약 100 hr.ng/mL 내지 약 1000 hr.ng/mL, 바람직하게는 약 300 hr.ng/mL 내지 약 700 hr.ng/mL, 더욱 바람직하게는 약 400 내지 약 500 hr.ng/mL이다.
일부 실시태양들에서, 상기 투여 단계에서 환자의 베피라돌의 평균 최대 혈장 농도는 약 15 ng/mL 이하 (바람직하게는 약 12 ng/mL 이하)이고, 이는 투여 약 4 시간 이후 (바람직하게는 약 5 시간 이후) 도달되고, 시간 경과에 따른 베피라돌의 혈장 농도 약 30 hr.ng/mL 내지 약 3000 hr.ng/mL (바람직하게는 약 100 hr.ng/mL 내지 약 1000 hr.ng/mL, 바람직하게는 약 300 hr.ng/mL 내지 약 700 hr.ng/mL, 바람직하게는 약 400 내지 약 500 hr.ng/mL)이다.
환자
본 발명에서, 용어 "환자"는 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 인간을 의미한다.
일부 실시태양들에서, 본 발명에 의한 환자는 이상운동질환에 의해 영향을 받거나 매우 민감하거나 영향을 받을 수 있다.
일부 바람직한 실시태양들에서, 본 발명에 의한 환자는 파킨슨병을 앓고 있다.
일부 실시태양들에서, 본 발명에 의한 환자는 하나 이상의 다음 장애를 겪고 있다: 균형 장애, 협동 장애, 현기증, 구토, 구역질.
이상운동질환
본원에서 사용되는, 용어 “이상운동질환”이란 임의의 원인으로부터 환자의 운동에 영향을 미치는 임의의 병태를 의미한다. 예를들면, 이상운동질환은 신체 운동 또는 자세를 발생 및/또는 조절하기 위한 의도적 능력에 영향을 미치는 신경계의 병태를 의미한다. 예시로써, 이상운동증, 운동불능증, 운동완서, 지연성 이상운동증, 도파민 대체 요법 유발성 이상운동증, 레보도파 유발성 이상운동증, 운동실조, 좌불안석증, 근육긴장이상, 수전증, 근육간대경련, 무도증, 발리즘, 무정위운동증, 틱증이 언급된다.
일부 실시태양들에서, 본 발명에 의한 이상운동질환은 변성 또는 손상된 시냅스 도파민 수준과 연관된다.
일부 실시태양들에서, 본 발명에 의한 이상운동질환은 기저핵의 기능이상과 관련된다.
일부 바람직한 실시태양들에서, 본 발명에 의한 이상운동질환은 이상운동증, 무도증, 발리즘, 근육긴장이상, 무정위운동증, 틱증, 근육간대경련으로 이루어진 군에서 선택된다.
일부 바람직한 실시태양들에서, 본 발명에 의한 이상운동질환은 이상운동증이다.
본 발명의 문맥에서, 이상운동질환은 또한 질환 예를들면, 파킨슨병, 헌팅턴병, 투렛증후군, 레트 증후군, 윌슨병, 마카도-조셉병, 하지불안증후군과 관련된 이상운동질환을 의미한다.
일부 바람직한 실시태양들에서, 본 발명에 의한 이상운동질환은 헌팅턴병, 투렛증후군, 또는 파킨슨병과 연관된 것에서 선택된다.
일부 바람직한 실시태양들에서, 본 발명에 의한 이상운동질환은 파킨슨병과 연관된다.
본 발명의 문맥에서, 또한 이상운동질환은 하나 이상의 약물, 예를들면, 신경이완제, 항정신병약물 (예를들면 지연성 이상운동증), 도파민 작용제 및/또는 도파민 활성제 (예를들면 레보도파) 투여에 의해 유발되는 이상운동질환을 의미한다.
본원에서 사용되는, 용어 “도파민 작용제”는 하나 이상의 도파민 수용체에 결합하여 활성화하는 물질을 의미한다. 예시로써, 브로모크립틴, 리수리드, 프라미펙솔, 로피니롤, 페르골리드, 카페르골리드, 아포모르핀, 피리베딜, 탈리펙솔 및 퀸피롤이 언급된다. 본원에서 사용되는, 용어 “도파민 활성제”는 도파민의 방출 또는 활성을 향상시키지만 도파민 수용체 자체에서 특정한 작용제 활성이 없는 물질을 의미한다. 예시로써, 도파민 전구체, 도파민 전구약물 (예를들면 레보도파), 도파민 수준 감소 방지 약물, 예컨대 모노아민 옥시다제 억제제 (예를들면 라사질린 또는 셀레길린), 또는 카테콜-O-메틸트란스페라제 억제제 (예를들면 엔타카폰 또는 톨카폰)이 언급된다.
일부 실시태양들에서, 본 발명에 의한 이상운동질환은, 바람직하게는 레보도파를 포함하는 하나 이상의 도파민 작용제 및/또는 활성제의 투여로 유발된다.
일부 실시태양들에서, 본 발명에 의한 이상운동질환은 레보도파의 투여로 유발된다.
일부 실시태양들에서, 본 발명에 의한 이상운동질환은 신경이완제 및/또는 항정신병약물로 유발되는 지연성 이상운동증, 또는 바람직하게는 레보도파를 포함하는 도파민 작용제 및/또는 활성제로 유발되는 이상운동증이다.
일부 바람직한 실시태양들에서, 본 발명에 의한 이상운동질환은 바람직하게는 레보도파를 포함하는 하나 이상의 도파민 작용제 및/또는 활성제의 투여로 유발되는 이상운동증이다.
일부 바람직한 실시태양들에서, 본 발명에 의한 이상운동질환은 바람직하게는 레보도파를 포함하는 하나 이상의 도파민 작용제 및/또는 활성제의 투여에 의해 유발되는 이상운동증이고; 본 발명에 의한 환자는 파킨슨병 환자이다.
투여
본원에서 사용되는, 용어 “유효 함량”이란 환자에게 투여될 때 바람직한 치료 효과를 달성하기에 유효한 화합물 함량 또는 정량을 의미한다. 정확한 치료 환자의 연령, 상태, 체중 등, 투여 경로 및 방법, 치료되는 병태, 질환 또는 장애 성질 및 기타 인자들에 따라 달라진다는 것을 이해하여야 한다.
본원에서 사용되는, 표현 “베피라돌 염기의 [……]와 동등한”이란, 베피라돌 유도체에 대하여, 본원에서 정의되는 바와 같이 염기 형태로 투여될 때, 상응하는 베피라돌 함량을 의미한다.예시로써, 베피라돌 푸마레이트0.65 mg은 베피라돌 염기0.5 mg과 동등하다.
일부 실시태양들에서, 본 발명에 의한 유효 함량은, 매일 베피라돌 염기 0.001 내지 1000 mg, 바람직하게는 매일 베피라돌 염기 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 매일 베피라돌 염기0.1 내지 10 mg, 바람직하게는 매일 베피라돌 염기0.25 내지 5 mg, 바람직하게는 매일 베피라돌 염기0.25 내지 3 mg, 바람직하게는 매일 베피라돌 염기0.5 내지 2 mg, 바람직하게는 매일 베피라돌 염기0.5 내지 1.5 mg, 더욱 바람직하게는 매일 베피라돌 염기1 mg이거나 이와 동등하다.
일부 실시태양들에서, 본 발명에 의한 유효 함량은, 매일 베피라돌 염기1 내지 4 mg, 바람직하게는 매일 베피라돌 염기1.5 내지 3 mg, 더욱 바람직하게는 매일 베피라돌 염기2 내지 2.5, 또는 이들 특정 값들 중 임의의 하나, 바람직하게는 매일 베피라돌 염기 약 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 또는 4 mg이거나 이와 동등하다.
본 분야의 기술자에 의해 결정되는 바와 같이 이들 범위 외의 투여량을 적용하는 것이 필요할 수 있다.
본 발명에 의한 유효 함량은 무엇보다도, 구강, 비강, 안구, 폐, 설하, 및 직장 경로들을 포함한 다양한 경로들, 예를들면 경구적으로, 경피적으로, 신경주위로 또는 비경구적으로 (예를들면 정맥내, 피하, 복강내, 또는 근육내 주사에 의함) 환자에게 투여된다. 바람직한 경로는 치료 대상 개체의 일반적 상태 및 연령 및 치료되는 병태의 성질에 따라 달라진다는 것을 이해하여야 한다. 일부 바람직한 실시태양들에서, 본 발명에 의한 유효 함량은 적합한 제형으로 경구 투여된다.
일부 바람직한 실시태양들에서, 본 발명에 의한 이상운동질환은 바람직하게는 레보도파를 포함한 하나 이상의 도파민 작용제 및/또는 활성제의 투여로 유발되는 이상운동증이고; 본 발명에 의한 환자는 파킨슨병 환자이고; 본 발명에 의한 유효 함량은, 매일 베피라돌 염기 0.25 mg 내지 5 mg, 바람직하게는 매일 베피라돌 염기 0.25 내지 3 mg, 바람직하게는 매일 베피라돌 염기 0.5 내지 2 mg, 바람직하게는 매일 베피라돌 염기 0.5 내지 1.5 mg, 더욱 바람직하게는 매일 베피라돌 염기 1 mg이거나 이와 동등하다.
일부 바람직한 실시태양들에서, 본 발명에 의한 이상운동질환은 바람직하게는 레보도파를 포함한 하나 이상의 도파민 작용제 및/또는 활성제의 투여로 유발되는 이상운동증이고; 본 발명에 의한 환자는 파킨슨병 환자이고; 본 발명에 의한 유효 함량은, 매일 베피라돌 염기1 내지 4 mg, 바람직하게는 매일 베피라돌 염기1.5 내지 3 mg, 더욱 바람직하게는 매일 베피라돌 염기2 내지 2.5, 또는 이들 특정 값 중 임의의 하나, 바람직하게는 매일 베피라돌 염기 약 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5 또는 4 mg이거나 이와 동등하다.
본 발명에 의한 투여는 매일 1회 또는 매일 여러 시간에 걸쳐, 바람직하게는 매일 동일 투여량으로 1회 또는 2회에 걸쳐 이루어진다.
조성물
일부 실시태양들에서, 본 발명에 의한 방법은 환자에게 베피라돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체의 적어도 하나의 서방형 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본원에서 사용되는, 용어 “약학 조성물”은 베피라돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 조성물을 의미한다.
본원에서 사용될 때, 표현 "약학적으로 허용되는 부형제"는 약학 조성물에서 활성 화합물 외에 임의의 물질, 예컨대 임의의 증량제, 첨가제, 보조제 또는 부형제를 포함한다. 예시로써, 방부제, 충전제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 분산제, 항균제 또는 항진균제, 고체 담체 (solid carriers), 향미제, 안정제, 윤활제, 활택제, 결합제, 점착방지제, 흡착제, 캡슐 / 코팅재 또는 활성 화합물 방출을 조절할 수 있는 기타 조제가 언급된다.
본 발명의 문맥에서, 용어 “서방형”, “조절 방출” 또는 “변형 방출”이란 투여 후 즉각적이 아닌 시간에, 예를들면, 통상적인 즉시 방출형 조성물에서 베피라돌 방출 기간보다 지연된 연장 기간에 걸쳐 베피라돌 (및 임의선택적으로 추가 활성 성분들)을 방출하는 조성물을 의미한다.
본 발명에 의한 조성물은 임의 유효 함량의 베피라돌 및/또는 하나 이상의 이의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함한다.
일부 실시태양들에서, 본 발명에 의한 조성물은 0.001 내지 1000 mg, 바람직하게는 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg, 바람직하게는 0.25 내지 3 mg, 바람직하게는 0.5 내지 2 mg, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 mg, 더욱 바람직하게는 0.5 mg, 더욱 바람직하게는 1 mg의 베피라돌 및/또는 베피라돌 염기와 동등 함량의 하나 이상의 약학적으로 허용되는 유도체를 포함한다.
본 발명에 의한 조성물은 무엇보다도, 구강, 비강, 안구, 폐, 설하, 및 직장 경로들을 포함한 다양한 경로들, 예를들면 경구적으로, 경피적으로, 신경주위로 또는 비경구적으로 (예를들면 정맥내, 피하, 복강내, 또는 근육내 주사에 의함) 환자에게 투여된다. 바람직한 경로는 치료 대상 개체의 일반적 상태 및 연령 및 치료되는 병태의 성질에 따라 달라진다는 것을 이해하여야 한다. 일부 바람직한 실시태양들에서, 본 발명에 의한 조성물은 적합한 제형으로 경구 투여된다.
본 발명에 의한 조성물은 고체, 반-고체, 동결건조 분말, 또는 액체 제형, 예를들면, 바람직하게는 정확한 투여량을 간단하게 투여하기에 적합한. 하나 이상의 단위 제형으로 정제, 경질 및 연질 캡슐, 환제, 함당정제, 산제, 과립제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽, 엘릭시르제, 좌제, 크림, 연고제, 로션, 겔, 에어로졸, 패치, 임플란트 또는 기타 등을 취한다. 일부 실시태양들에서, 본 발명에 의한 조성물은 담지 캡슐, 바람직하게는 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 젤라틴 캡슐 형태이다.
이러한 제형의 제조 방법은 본 분야의 기술자에 의해 잘 알려져 있고 명백할 것이다; 예를들면, Remington, The science and Practice of Pharmacy (21th Edition, Mack Publishing Company, 2006) 참고.
본 발명에 의한 조성물은, 의도된 투여 방식 및 특정 제제에 따라, 조성물 총 중량에 대하여 임의의 적합한 중량 비율의 베피라돌 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 이의 유도체를 포함한다.
일부 실시태양들에서, 본 발명에 의한 제형은 조성물 총 중량에 대하여 중량비로 약 0.001% 내지 약 95%, 바람직하게는 약 0.05% 내지 약 50%, 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 25%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 10%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 5%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 2.5%의 베피라돌 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 이의 유도체를 포함하고, 나머지는 실질적으로 약학적으로 허용되는 부형제들로 이루어진다. 임의선택적으로, 본 발명에 의한 조성물은 기타 약물 (medicinal agents)을 더욱 포함한다.
일부 실시태양들에서, 본 발명에 의한 조성물은 불활성 기재 (inert substrate), 증량제 또는 충전제를 포함한다. 일부 실시태양들에서, 본 발명에 의한 조성물은 당, 더욱 바람직하게는 구형 당을 포함한 불활성 기재를 포함한다. 기타 적합한 불활성 기재, 증량제 또는 충전제는, 예를들면, 이소말트, 인산이칼슘 이수화물, 황산칼슘. 락토오스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 시클로텍스트린, 카올린, 염화나트륨, 건식 전분, 가수분해 전분, 호화 전분, 이산화규소, 산화티탄, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 또는 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 의한 조성물은 임의의 적합한 크기의 구형 당을 포함한다. 일부 실시태양들에서, 조성물은 약 100 내지 약 1000 μm, 바람직하게는 약 200 내지 약 900 μm, 바람직하게는 약 300 내지 약 800 μm. 바람직하게는 약 400 내지 약 600 μm, 더욱 바람직하게는 약 500 내지 약 600 μm 크기의 구형 당을 포함한다.
본 발명에 의한 조성물은 임의의 적합한 함량의 불활성 기재 또는 충전제 (예를들면 구형 당)를 포함한다. 일부 실시태양들에서, 본 발명에 의한 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 약 15% 내지 약 95중량%, 바람직하게는 약 50% 내지 약 95%, 바람직하게는 약 75% 내지 약 90%의 불활성 기재 또는 충전제를 포함한다. 예를들면, 안정한 제형은 조성물 총 중량에 대하여 약 75% 내지 약 90중량%이고 크기가 약 500 내지 약 600 μm인 구형 당을 포함한다.
일부 실시태양들에서, 본 발명에 의한 조성물은 또한 결합제를 포함한다, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스. 기타 적합한 결합제는, 예를들면, 폴리비닐피롤리돈 (예를들면, 포비돈 K30), 전분, 폴리비닐 알코올, 호화 전분, 젤라틴, 수크로오스, 글루코오스, 텍스트로오스, 락토오스, 솔비톨, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 천연 및 합성 검 예컨대 아카시아, 트래거캔스, 알긴산나트륨, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 비감 (veegum), 및 합성 고분자 예컨대 아크릴산 및 메타크릴산 공중합체, 메타크릴산 공중합체, 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴산 / 폴리메타크릴산, 또는 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 의한 조성물은 임의의 적합한 함량의 결합제 (예를들면, 히드록시프로필셀룰로오스)를 포함한다. 일부 실시태양들에서, 본 발명에 의한 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 약 0.1% 내지 약 15중량%, , 바람직하게는 약 1% 내지 약 10%, 바람직하게는 약 3% 내지 약 6%의 결합제를 포함한다.
일부 실시태양들에서, 본 발명에 의한 조성물은 또한 점착방지제 또는 윤활제, 바람직하게는 활석을 포함한다. 기타 적합한 점착방지제 또는 윤활제는, 예를들면, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 스테아르산, 글리세롤 베헤네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 광유, 스테아릴푸마르산나트륨 또는 이들 혼합물을 포함한다.
본 발명에 의한 조성물은 임의의 적합한 함량의 윤활제 또는 점착방지제 (예를들면 활석)를 포함한다. 일부 실시태양들에서, 본 발명에 의한 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 약 0.1% 내지 약 15중량%, 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 5%, 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 1%의 윤활제 또는 점착방지제를 포함한다.
본 발명에 의하면, 베피라돌의 조절 방출은 본 분야의 기술자에 의해 결정되는 바와 같이 임의의 약학적으로 허용되는 수단에 의해 달성될 수 있다.
본 발명에 의한 베피라돌 조절 방출에 사용되는 시스템은 공지 또는 당업자에게 명백할 것이다; 예를들면, Remington, The science and Practice of Pharmacy (21th Edition, Mack Publishing Company, 2006) 참고.
예시로써, 다음 시스템이 언급된다:
- 확산 시스템: 불활성 막 장벽, 통상 불용성 고분자를 통한 확산에 의존하는 약물 방출 속도에 특징.
- 용해 시스템: 약물 방출은 시스템의 용해 속도로 제한된다. 용해 속도를 감소시켜 지속-방출 조성물을 제조한다. 이를 달성하기 위한 방법은 적합한 염 또는 유도체 제조, 용해가 느린 재료로 약물 코팅, 또는 용해가 느린 담체로 정제에 결합하는 것을 포함한다.
- 삼투 시스템: 물은 통과시키지만 약물을 투과시키지 않는 반투막을 이용하여 삼투압 적용으로 약물의 일정한 방출을 일으킨다.
- 이온-교환 시스템: 일반적으로 수-불용성 가교 고분자로 구성되는 수지를 이용한다. 이들 고분자는 고분자 사슬의 반복적 위치에서 염-형성 관능기를 가진다. 약물은 수지에 결합되고 이온-교환기와 접촉하는 적합한 전하의 이온과 교환되어 방출된다. 유리 약물은 수지 외부로 확산된다. 약물-수지 복합체는 크로마토그래피 컬럼에서 수지를 약물에 반복적으로 노출시키거나, 또는 용액 중에 장시간 접촉시킴으로써 제조된다.
- 팽창 및 확장 시스템: 물과 접촉하여 신속하게 팽창하여 크기가 크게 증가하고 위장에서 체류 시간이 지연되는 수화겔에 기반.
- 부유 시스템: 제형이 위액보다 밀도가 낮으면, 위장 내용물 상부에 부유하여, 약물 방출 기간을 연장시킨다.
- 바이오접착 또는 점막접착 시스템: 제형이 점막에 부착되도록 바이오접착 또는 점막접착 고분자 예컨대 폴리아크릴산 및 키토산에 기반.
- 기질 시스템: 약물, 지연제 물질 및 첨가제의 혼합물을 직접 압축하여 약물이 지연제의 기질 코어에 매몰되는 정제를 형성.
본 발명의 조성물에 대하여 유용한 조절 방출 시스템 생성 방법은, 제한되지는 않지만, 결정화, 응축, 공-결정화, 침전, 공-침전, 유화, 확산, 고압 균질화, 캡슐화, 분무 건조, 코아세르베이션, 상분리, 미소구체 생성을 위한 용매 증발, 압출 및 초임계 유체 공정을 포함한다.
Wise, Handbook of Pharmaceutical Controlled Release (Marcel Dekker Publishing Company, 2000)을 포괄적으로 참고.
일부 실시태양들에서, 본 발명에 의한 조성물은 베피라돌 방출을 조절할 수 있는 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 상기 부형제는 임의의 조절제, 고분자 조제 또는 코팅제 (예를들면 에틸 셀룰로오스)일 수 있다. 적합한 방출 조절제는, 예를들면, 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체, 왁스, 카보머, 폴리알킬렌 폴리올, 폴리카르보필, 메타크릴산 유도체, 젤라틴, 검, 폴리에틸렌 옥시드, 및 폴리비닐 피롤리돈, 또는 이들 혼합물을 포함한다.
일부 실시태양들에서, 상기 부형제는, 생분해성 또는 비-생분해성 고분자이고; 바람직하게는 다음으로 이루어진 군에서 선택된다: 에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 메틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨; 아크릴산 고분자 및 공중합체 (바람직하게는 아크릴산, 메타크릴산, 메틸 아크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트 및/또는 에틸 메타크릴레이트에서 형성), 및 상표명 Eudragit™ (Evonik)로 상업적으로 입수되는 기타 메타크릴 수지, 예컨대 Eudragit™ L30D-55 및 Ll00-55, Eudragit™, 및 Eudragit™ NE, RL 및 RS; 비닐 고분자 및 공중합체 예컨대 폴리비닐 피롤리돈, 폴리염화비닐, 비닐 아세테이트, 비닐 아세테이트 프탈레이트, 비닐 아세테이트 크로톤산 공중합체, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체; 효소 분해성 고분자 예컨대 아조 고분자, 펙틴, 키토산, 아밀로오스, 카르나우바 왁스, 한천-한천, 캐롭 (carob) 검, 셸락 검, 아라비아 검, 트래거캔스 검, 구아검, 알기네이트, 잔탄검, 카라기난, 만노오스 및 갈락토오스의 다당류, 변성 전분, 및 구아검; 폴리에틸렌; 제인 및 셸락, 또는 이들 혼합물.
일부 바람직한 실시태양들에서, 상기 고분자는 에틸 셀룰로오스이다.
본 발명에 의한 조성물은 베피라돌 방출을 조절하는 임의의 적합한 함량의 상기 부형제를 포함한다 (예를들면 에틸 셀룰로오스). 일부 바람직한 실시태양들에서, 본 발명에 의한 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 약 1% 내지 약 30중량%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 25%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 20%, 바람직하게는 약 2% 내지 약 20%, 바람직하게는 약 4% 내지 약 20%, 바람직하게는 약 4% 내지 약 15 %, 더욱 바람직하게는 약 8% 내지 약 15%의 상기 부형제를 포함한다.
일부 실시태양들에서, 본 발명에 의한 조성물은 또한 가소제 일부 바람직한 실시태양들에서, 예를들면 트리글리세리드, 올레산, 또는 이의 혼합물을 포함한다.
기타 적합한 가소제는, 예를들면, 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴, 디메틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디부틸 세바케이트, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 아세틸 시트레이트, 글리세롤모노스테아레이트, 피마자유, 아세틸화 모노글리세리드, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 본 발명에 의한 조성물은 임의의 적합한 함량의 가소제를 포함한다 (예를들면 올레산 및 트리글리세리드의 혼합물). 일부 실시태양들에서, 본 발명에 의한 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 약 0.1% 내지 15중량%, 바람직하게는 약 0.1% 내지 약 5%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 5%의 가소제를 포함한다.
가소제를 더욱 포함하는 에틸셀룰로오스의 수성분산액은,상표명 수릴리즈 (Surelease)™ (Colorcon)으로상업적으로입수된다. Surelease E-7-19040™ 조성은 정제수, 에틸셀룰로오스 20mPa.s, 수산화암모늄 28%,트리글리세리드 중쇄 및 올레산으로 이루어진다.
일부 바람직한 실시태양들에서, 본 발명에 의한 조성물은 에틸 셀룰로오스의 수성 분산액, 바람직하게는 Surelease E-7-19040™을 포함한다.
본 발명에 의한 조성물은 임의의 적합한 함량의 Surelease E-7-19040™를 포함한다. 일부 바람직한 실시태양들에서, 본 발명에 의한 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 건량비로 약 1 내지 약 30% of; 바람직하게는 약 2% 내지 약 25%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 20%, 바람직하게는 약 7% 내지 약 20%, 바람직하게는 약 7% 내지 약 15%, 약 9% 내지 약 15%, 바람직하게는 약 9.88% 또는 약 14.49%의 Surelease E-7-19040™을 포함한다.
일부 바람직한 실시태양들에서, 본 발명에 의한 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 약 1% 내지 약 5중량%의 베피라돌 및/또는 하나 이상의 약학적으로 허용되는 이의 유도체; 약 75% 내지 약 90중량%의 불활성 기재 또는 충전제; 약 3% 내지 약 6중량%의 결합제; 방출을 조절하는 약 2% 내지 약 20중량%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 20%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 15%, 바람직하게는 약 9% 내지 약 15%의 부형제; 약 1% 내지 약 5중량%의 가소제; 내지 약 0.1% 내지 약 1중량%의 점착방지제 또는 윤활제를 포함한다.
본 발명의 다른 목적은 베피라돌 방출을 조절하는 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 베피라돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 유도체의 서방형 약학 조성물이고, 상기 조성물은 환자에게 유효 함량의 베피라돌을 전달하고, 환자의 베피라돌의 평균 최대 혈장 농도는 약 15 ng/mL 이하이고, 이는 투여 약 4 시간 이후에 도달된다.
본 발명은 명쾌한 이해를 목적으로 도면 및 실시예들로 일부 상세히 설명되지만, 본 발명의 교시에 비추어 당업자는 본 발명의 사상 또는 첨부 청구항의 범위에서 일탈되지 않고 소정의 변형 및 변경이 가능하다은 명백할 것이다.
다음 실시예들은 단지 본 발명의 예시이고 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하도록 해석되어서는 아니된다.
실시예들
실시예들 1 ＆ 2: 베피라돌 푸마레이트의 서방형 경구 조성물
성분 실시예 1 실시예 2
함량 함량
mg /캡슐 % (2) Mg /캡슐 % (2)
약물 물질
베피라돌 푸마레이트
베피라돌에 동등		 0.65 0.50 1.17
 0.65 0.50 1.11
부형제들
구형 당 (500-600 μm) 47.10 84.61 47.10 80.27
히드록시프로필셀룰로오스 2.25 4.04 2.25 3.83
Surelease-클리어 E-7-19040®(1) 5.50 9.88 8.5 14.49
활석 0.17 0.31 0.18 0.31
총 담지 중량 55.67 100 58.68 100
경질 캡슐 (3) 1 1
(1) 약 25 %의 수성 분산액 Surelease에 상응하는 건량으로 표기.
(2) 조성물 총 중량 기준으로 건량으로 표기.
(3) 경질 캡슐 쉘 조성물 (% w/w): 적색 산화철 (0.47%), 이산화티탄 (1.0%), 황색 산화철 (0.45%), 젤라틴 (qsp 100%).
Surelease E-7-19040® (Colorcon 제공) 조성물:정제수, 에틸셀룰로오스 20mPa.s, 수산화암모늄 28%, 트리글리세리드 중쇄, 올레산.
실시예 3 : 4종의 베피라돌 조성물의 약동학 및 내성 임상 연구
피험 조성물:
1. IR (즉시 방출) 조성물 : 0.65 mg 베피라돌 푸마레이트 염 (0.50 mg 베피라돌와 동등) 및 하나의 정제에서 충분 함량의 부형제들 (무수인산수소칼슘 (calcium phosphate dibasic anhydrous), 셀룰로오스 미정질, 무수 콜로이드 실리카 및 마그네슘 스테아레이트).
2. MR1 (변형 방출 번호 1) 조성물
3. MR2 (변형 방출 번호 2) 조성물 (실시예 1)
4. MR3 (변형 방출 번호 3) 조성물 (실시예 2)
성분 MR1 조성물 MR2 조성물 MR3 조성물
함량 함량 함량
mg /캡슐 % (2) mg /캡슐 % (2) mg /캡슐 % (2)
베피라돌 푸마레이트
베피라돌과 동등		 0.65 0.50 1.23
 0.65 0.50 1.17
 0.65 0.50 1.11
구형 당 (500-600 μm) 47.10 89.44 47.10 84.61 47.10 80.27
히드록시프로필셀룰로오스 2.25 4.27 2.25 4.04 2.25 3.83
Surelease-클리어 E-7-19040 ®(1) 2.5 4.75 5.50 9.88 8.5 14.49
활석 0.16 0.30 0.17 0.31 0.18 0.31
총 담지 중량 52.66 100 55.67 100 58.68 100
경질 캡슐 (3) 1 1 1
(1) 약 25 %의 수성 분산액 Surelease에 상응하는 건량으로 표기.
(2) 조성물 총 중량 기준으로 건량으로 표기.
(3) 경질 캡슐 쉘 조성물 (% w/w): 적색 산화철 (0.47%), 이산화티탄 (1.0%), 황색 산화철 (0.45%), 젤라틴 (qsp 100%).
방법론:
I 상의 단일-센터, 연구는 개방 연구, 단일 투여, 불완전 블록법으로, 4종의 베피라돌 조성물을 18명의 건강한 남성 개체에 무작위 방식으로 진행되었다.
공급 조건에서 개체에 2종의 다른 베피라돌 제제를 투여하되 다음 6종의 치료 순서 중 하나를 무작위로 선정하였다: (IR; MR1), (MR2; IR), (IR; MR3), (MR1; MR2), (MR3; MR1), (MR2; MR3).
투여는 단일, 1mg (2 x 0.5 mg 캡슐 또는 정제)의 베피라돌을 오전에 경구 투여되었다.
각각의 시기에서 단일 용량은 모든 개체에 대하여 14일 간격으로 2회 투여되었다.
약동학 분석을 위한 혈액 샘플을 오전 약물 투여 전에 (시간 0), 이어 각각의 베피라돌 투여 후 0.5h, 0.75h, 1h, 1.5h, 2h, 3h, 4h, 5h, 6h, 7h, 9h, 12h, 24h, 48h, T72h, T96h, T120h, T144h에 채취하였다.
연구 과정에서 채취한 혈장 샘플에서 베피라돌을 유효 LC-MS/MS (이중 질량분석이 동반되는 액체크로마토그래피) 생체분석 방법으로 정량화하였다 (이하 상세한 설명 참고).
이들 혈장 농도를 이용하여 정성적 프로그램 (WinNonlin®, version 5.3)으로 비 구획 약동학 분석을 수행하였다. 베피라돌에 대한 약동학 인자들을 다음과 같이 결정하였다:
Cmax (최대 혈장 농도)는 실험 데이터에서 직접 추정하였다.
Tmax (최대 혈장 농도 도달 시간)은 실험 데이터에서 직접 추정하였다.
AUClast (0에서 최종 정량 지점까지 혈장 농도-시간 곡선 아래 관찰된 면적)은 선형 상향 (linear-up) / 로그-하향 (log-down) 사다리꼴 공식에 따라 계산하였다.
AUCinf (혈장 농도-시간 곡선 아래 총 면적)은 두 면적의 합, AUClast 및 AUCext (최종 정량 지점에서 무한까지의 외삽 면적; Clast/Kel의 비율로 추정, 식 중 Clast 는 Tlast 에서 관찰된 농도이고 Kel 는 종료 상 반응속도상수)으로 추정하였다.
T½ (실험 반감기)는 ln2/Kel로 계산하되, Kel (종료 상 반응속도상수)는 곡선의 종료 선형 지점에 대한 로그-농도 대 시간 데이터의 최소자승 회귀분석의 음의 기울기를 이용하여 추정된다. 최종 시점들에서 생긴 정량화 값들의 한계 이하는 분석에서 제외하였다.
Frel (각각의 MR 제제 대 IR 제제의 상대 생체이용률, %로 표기)을 다음과 같이 계산하였다:
기하평균 AUCinf MR * 100
기하평균 AUCinf IR
내성 분석을 서술하였다.
LC-MS/MS 생체분석 방법:
샘플 처리
1mL ChemElut® 카트리지 (VARIAN)를 이용하여 고체상 추출에 의해 혈장 샘플 (500μL)을 제조하였다. 2 x 3mL 에틸 아세테이트로 용출하였다. 추출물을 질소 기류 중에 건조하였다. 마른 잔류물을 이동상에 용해시키고 LC/MS-MS 시스템에 주입하였다.
크로마토그래피
크로마토그래피 분리는 Chromolith Fast Gradient RP 18e, 50 x 2mm I.D. 컬럼에서 pH 3의 아세토니트릴 I 암모늄 아세테이트 (20/80, v/v)의 이동상으로 진행하였다. 샘플을 600°C로 설정된 Turbo V ESI 인터페이스에 주입하였다. 이중질량분석으로 체류 시간 700 ms에서 검출하였다.
교정 범위
응답은 베피라돌0.1 - 100 ng.mL-1 범위의 농도에서 선형적이었다.
방법론은 특정되고 정밀하고 정확한 것으로 입증되었다. 응답 대 농도 데이터를 최소자승 선형 회귀분석으로 1/X² 가중계수로 피팅하였다.
정량화 한계
베피라돌에 대하여 정량화 한계는 0.1 ng.mL-1 이었다.
결과:
총 18명의 건강한 남성 개체들이 참여하여 연구를 완료하였다. 평균 연령은 30.7 세 (22세에서 42 세), 평균 체중은 78.02 kg 및 평균 키는 180.1 cm이었다.
9 개체들에서 공급 조건으로 각각의 제제1 mg의 단일 경구 투여 후 베피라돌에 대한 평균 혈장 농도-시간 프로파일 (기하평균으로 표기)을 도 1에 표기한다.
각각의 제제에 대한 베피라돌의 주요 약동학 인자들은 기하평균 (기하 변동 계수 %) 및 [범위]로 표기하되, Tmax에 대하여는 중앙값 및 [범위]로 표기한다. 결과를 하기 표에 요약한다:
Cmax (ng/mL) Tmax (hr) AUC최종 (hr*ng/mL) AUCinf (hr*ng/mL) T1/2 (hr) Frel (%)
IR 22.0
31%
[15.8 - 34.4]		 2
[0.5 - 4]		 420
27%
[293 - 732]		 450
27%
[313 - 800]		 39.9
16%
[29.1 - 51.6]		 _
MR1 18.2
28%
[12.3 - 29.1]		 4
[3 - 5]		 424
20%
[342 - 594]		 454
22%
[358 - 704]		 41.8
25%
[27.1 - 60.7]		 101
MR2 11.4
37%
[7.57- 25.8]		 5
[4 - 6]		 393
34 %
[304 - 881]		 432
34%
[332- 983]		 46.0
22%
[28.2 - 58.6]		 96.2
MR3 9.9
32%
[5.68 - 15.2]		 6
[5 - 9]		 404
27%
[287 - 709]		 442
30%
[307 - 779]		 39.8
21%
[30.8 - 56.1]		 98.3
IR 제제와 비교할 때, 베피라돌의 약동학적 거동에서 관찰되는 모든 변경은 MR 제제 코팅제의 Surelease-clear E-7-19040®의 비율 증가와 관련된다. 모든 MR 제제는 "변형 방출" 제제 특성을 보였고 Cmax 감소와 관련된 Tmax 지연으로 느리고 지연된 흡수를 나타내고, 상대적 생체이용률 감소 및 약동학 인자들에서 개인 간 변산도 증가는 없었다.
5명 (5/18) 개체들 (2명은 IR 제제 및 3명은 MR1 제제)은 7종의 가벼운 약물 투여 후 발생된 이상반응들을 경험하였다.
각각의 개체는 가벼운 현기증의 1 내지 4-시간 반응 (episode)을 보고하였고, 이들 5 개체들 중 하나 (IR 제제)는 또한 두통 및 구역질을 보고하였다.
이들 이상반응은 베피라돌의 약리적 프로파일과 일치하였다.
MR2 및 MR3 제제에 대하여는 약물 투여 후 발생된 이상반응들이 발생되지 않았다.
결론:
본 연구는 각각 9.88% 및 14.49%의 Surelease-clear E-7-19040® 로 코팅된 베피라돌의 MR 제제 (MR2 및 MR3)를 투여하여, 평균 Cmax 를 약15 ng/mL 이하로 중앙값 Tmax를 약 4h 이상으로 제공하면, 평균 Cmax 가 약 15 ng/mL보다 크고, 중앙값 Tmax는 약 4 h보다 작고 따라서 시간에 대한 환자의 베피라돌의 혈장 농도는 기울기가 급한 베피라돌의 IR 및 MR1 (4.75%의 Surelease-clear E-7-19040®) 제제와 비교할 때 성공적으로 현기증 및 구역질의 부작용을 크게 최소화 할 수 있다는 것을 보였다.
참고문헌
미국특허문서들
US 6,020,345
US 7,208,603
외국특허문서들
기타 공개문헌들
Shimizu et al . 2013 Aging and disease 4 (1):1-13
Roppongi et al 2007 Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 31(1):308-310
Colpaert et al. 2002 Neuropharmacology 43 : 945-958
Remington, The science and Practice of Pharmacy (21th Edition, Mack Publishing Company, 2006)
Wise, Handbook of Pharmaceutical Controlled Release (Marcel Dekker Publishing Company, 2000)
Venn, Principles and Practice of Bioanalysis (2nd Edition, CRC Press, 2008)

Claims (41)

  1. 이상운동질환 (movement disorder) 치료를 요하는 환자의 이상운동질환 치료 용도의 베피라돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 이성질 형태, 염, 또는 용매화물을 포함하는 약학조성물로서, 상기 조성물은 유효 함량의 베피라돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 이성질 형태, 염, 또는 용매화물을 포함하되, 현기증 및 구역질의 부작용이 최소화되도록 투여 4 시간 이후 환자의 베피라돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 이성질 형태, 염, 또는 용매화물의 평균 최대 혈장 농도는 15 ng/mL 이하가 되도록 제공되는 것을 특징으로 하는, 약학조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 유효 함량은 치료일 마다 베피라돌 염기의 0.25 내지 3 mg 또는 이와 동등한 것을 특징으로 하는, 약학조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여되는 것을 특징으로 하는, 약학조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 이상운동질환은 하나 이상의 도파민 작용제 및/또는 활성제의 투여에 의해 유발되는, 약학조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 이상운동질환은 이상운동증 (dyskinesia), 운동불능증 (akinesia), 운동완서 (bradykinesia), 지연성 이상운동증 (tardive dyskinesia), 도파민 대체 요법 유발성 이상운동증 (dopamine replacement therapy induced dyskinesia), 레보도파 유발성 이상운동증 (levodopa induced dyskinesia), 운동실조 (ataxia), 좌불안석증 (akathisia), 근육긴장이상 (dystonia), 수전증 (essential tremor), 근육간대경련 (myoclonus), 무도증 (chorea), 발리즘 (ballismus), 무정위운동증 (athetosis) 및 틱증 (tics)으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 이상운동질환은 이상운동증, 무도증, 발리즘, 근육긴장이상, 무정위운동증, 틱증 및 근육간대경련으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 이상운동질환은 레보도파를 포함한 하나 이상의 도파민 작용제 및/또는 활성제의 투여에 의해 유발되는 이상운동증인 것을 특징으로 하는, 약학조성물.
  8. 제1항 있어서, 상기 이상운동질환은 헌팅턴병, 투렛증후군, 파킨슨병, 또는 지연성 이상운동증과 연관된 것들에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 약학조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 이상운동질환은 레보도파를 포함한 하나 이상의 도파민 작용제 및/또는 활성제의 투여에 의해 유발되는 이상운동증이고 환자는 파킨슨병 환자인 것을 특징으로 하는, 약학조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 약학조성물은 지연형 약학 조성물인 것을 특징으로 하는, 약학조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 지연형 약학 조성물이 경구 투여되는, 약학조성물.
  12. 제10항에 있어서, 상기 지연형 약학 조성물은 베피라돌 방출을 조절하는 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약학조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 부형제는 고분자인, 약학조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 고분자는 에틸 셀룰로오스인, 약학조성물.
  15. 제10항에 있어서, 상기 지연형 약학 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 1 내지 20 중량%의 에틸 셀룰로오스를 포함하는, 약학조성물.
  16. 제10항에 있어서, 상기 지연형 약학 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 4 내지 20 중량%의 에틸 셀룰로오스를 포함하는, 약학조성물.
  17. 제10항에 있어서, 상기 지연형 약학 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 건량기준으로 5 내지 20%의 가소제를 포함하고, 상기 가소제는 정제수, 에틸셀룰로오스 20mPa.s, 수산화암모늄 28%,트리글리세리드 중쇄 및 올레산으로 이루어지는, 약학조성물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 지연형 약학 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 건량기준으로 7 내지 20%의 가소제를 포함하고, 상기 가소제는 정제수, 에틸셀룰로오스 20mPa.s, 수산화암모늄 28%,트리글리세리드 중쇄 및 올레산으로 이루어지는, 약학조성물.
  19. 이상운동질환 (movement disorder) 치료를 요하는 환자의 이상운동질환 치료 용도의 베피라돌 또는 이의 약학적으로 허용되는 이성질 형태, 염, 또는 용매화물의 지연형 약학 조성물로서, 베피라돌 방출을 조절하는 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하고, 상기 조성물은 환자에게 유효 함량의 베피라돌을 전달하되, 투여 4 시간 이후 환자의 베피라돌의 평균 최대 혈장 농도는 15 ng/mL 이하가 되도록 전달되는, 지연형 약학 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 부형제는 고분자인, 지연형 약학 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 고분자는 에틸 셀룰로오스인, 지연형 약학 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 조성물 총 중량에 대하여 1 내지 20 중량%의 에틸 셀룰로오스를 포함하는, 지연형 약학 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 조성물 총 중량에 대하여 4 내지 20 중량%의 에틸 셀룰로오스를 포함하는, 지연형 약학 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 조성물 총 중량에 대하여 건량 기준으로 5 내지 20%의 가소제를 포함하고, 상기 가소제는 정제수, 에틸셀룰로오스 20mPa.s, 수산화암모늄 28%,트리글리세리드 중쇄 및 올레산으로 이루어지는, 지연형 약학 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 조성물 총 중량에 대하여 건량 기준으로 7 내지 20%의 가소제를 포함하고, 상기 가소제는 정제수, 에틸셀룰로오스 20mPa.s, 수산화암모늄 28%,트리글리세리드 중쇄 및 올레산으로 이루어지는, 지연형 약학 조성물.
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