KR102517004B1 - 면역펩티돔을 분석하기 위한 방법 및 장치 - Google Patents
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Abstract
컴퓨터 판독가능 저장 매체에 저장되는 컴퓨터 프로그램이 개시된다. 상기 컴퓨터 프로그램은 컴퓨팅 장치의 적어도 하나의 프로세서에 의해 실행되는 경우: 적어도 하나의 피검체로부터 유래된 MHC-펩타이드 결합체를 포함하는 생물학적 시료로부터 펩타이드 시퀀스들의 리스트를 획득하는 동작, 클러스터링 모델을 사용하여 상기 펩타이드 시퀀스들의 리스트로부터 제 1 클러스터링 결과를 획득하는 동작, 상기 제 1 클러스터링 결과에 포함된 복수의 클러스터들과 참조 데이터 간의 제 1 유사도를 연산하는 동작 및 상기 제 1 유사도에 적어도 부분적으로 기초하여, 상기 복수의 클러스터들 중 적어도 하나의 클러스터와 매칭되는 MHC 타입을 결정하는 동작을 수행할 수 있다.
Description
본 개시내용은 면역펩티돔(immunopeptidome)을 분석하는 것에 관한 것이며, 보다 구체적으로 주조직 적합성 복합체(MHC)의 타입에 대응되는 모티프(motif)를 식별하는 것에 관한 것이다.
주조직 적합성 복합체는 면역계에서 작용하는 'MHC 분자'를 암호화하는 유전자 자리이다. MHC 분자에는 1형(class I)과 2형(class II)이 존재할 수 있다.
면역펩티돔은 세포의 표면에서 표현되는 펩타이드들의 세트를 의미하며, 예를 들어 면역펩티돔은 MHC와 연관된 펩타이드들의 조합을 의미할 수 있다.
인간 백혈구 항원(Human Leukocyte Antigen; HLA)은 인간의 주조직 적합성 복합체(Major Histocompatibility Complex; MHC) 유전자에 의해 생성되는 당단백 분자이다. HLA는 성숙한 적혈구에는 존재하지 않지만 미성숙 적아세포(erythroblast)에서는 발현이 되며 백혈구 및/또는 혈소판 등의 혈액세포를 포함한 인체 내 모든 조직세포의 표면에 발현된다. MHC 유전자는 모든 척추동물에 존재하며 인간의 MHC 유전자를 HLA 유전자, 이로부터 발현된 산물을 HLA이라고 한다.
MHC 유전자들은 자기(self) 및 비자기(non-self)의 인지, 항원 자극에 대한 면역반응, 세포성 면역과 체액성 면역의 조절 및 질병에 대한 감수성 등에 관여한다. MHC 유전자의 산물인 HLA는 고형 장기이식에서 이식된 장기의 생존에 있어서 ABO 혈액형 다음으로 중요한 항원이다. HLA는 골수이식에 있어서 이식의 성패에 가장 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 따라서, HLA의 차이를 면역학적으로 인지하는 것이 이식된 조직에 대한 거부반응(rejection action)의 첫 단계라 볼 수 있다. 또한, 수혈요법에 있어서 HLA와 항체는 혈소판수혈불응증, 발열성 비용혈성 수혈 부작용, 급성 폐손상, 수혈 후 이식편대숙주병과 같은 여러 가지 부작용의 발생에 중요한 역할을 한다.
HLA는 MHC와 마찬가지로 크게 Class I 및 Class II로 분류될 수 있다. Class I은 HLA-A, HLA-B, HLA-C로 분류되고 대부분의 유핵세포 및 혈소판에서 발현되며, 세포독성 T 세포가 바이러스에 감염된 세포나 종양세포를 인지하여 제거할 때 항원 인식(antigen recognition)에 필수적이다. HLA Class II는 HLA-DR, HLA-DQ, HLA-DP로 분류되고 B 세포, 단핵세포, 수지상세포, 활성화된 T 세포에서 발현되며, 헬퍼 T 세포의 항원 수용체(antigen receptor)와 작용하여 세포성 및 체액성 면역반응을 유발하고, 그리고 항원제시세포에 표현된 항원을 인지할 때 필수적인 것으로 알려져 있다. HLA는 인간이 가지고 있는 유전자 중에서 가장 큰 다형성(polymorphism)을 보이는 유전자이며 인종 및 민족 간에도 빈도 차이가 존재한다.
감염 미생물 유래의 단백질 혹은 암세포 특유의 단백질에서 유래한 펩타이드가 MHC에 결합하여 세포표면에 제시되면 T 세포가 인식하여 면역반응을 유발함으로써 감염된 세포 혹은 암세포를 제거하게 된다. 이처럼 T 세포는 정상적인 인체에 존재하지 않는 이물질에 대한 특정한 면역반응을 결정하는 핵심 조절자(player)이다. 따라서, MHC에 결합되는 펩타이드에 대한 예측은 감염질환이나 암의 예방을 위한 펩타이드 백신의 개발에 활용될 수 있다.
본 개시내용은 전술한 배경기술에 대응하여 안출된 것으로, MHC의 타입 별로 대응되는 펩타이드의 시퀀스를 보다 정확하게 예측하기 위함이다.
본 개시내용의 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 개시내용의 일 실시예에 따른 방법 및 장치는, MHC의 타입 별로 이에 대응되는 펩타이드의 서열을 보다 정확하게 예측할 수 있다.
본 개시의 일 실시예에 따라, 컴퓨팅 장치에 의해 수행되는 방법이 개시된다. 상기 방법은: 적어도 하나의 피검체로부터 유래된 주조직 적합 복합체(Major Histocompatibility Complex: MHC)-펩타이드 결합체(complex)를 포함하는 생물학적 시료로부터 펩타이드 시퀀스들의 리스트를 획득하는 단계; 클러스터링 모델을 사용하여 상기 펩타이드 시퀀스들의 리스트(list)로부터 제 1 클러스터링 결과를 획득하는 단계; 상기 제 1 클러스터링 결과에 포함된 복수의 클러스터(cluster)들과 참조(reference) 데이터 간의 제 1 유사도(similarity level)를 연산하는 단계; 및 상기 제 1 유사도에 적어도 부분적으로 기초하여, 상기 복수의 클러스터들 중 적어도 하나의 클러스터와 매칭되는 MHC 타입(type)을 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 펩타이드 시퀀스들의 리스트를 획득하는 단계는, 상기 생물학적 시료에 대한 질량(mass) 기반 시퀀스 분석을 통해 상기 MHC-펩타이드 결합체로부터 펩타이드를 분리하는 단계; 및 상기 분리된 펩타이드에 대응하는 상기 펩타이드 시퀀스들의 리스트를 획득하는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 클러스터링 모델은, 비교사 학습(unsupervised learning)에 기반하여 사전학습되며, 그리고 상기 펩타이드 시퀀스들의 리스트를 포함하는 입력 데이터에 기초하여, 펩타이드의 각 위치에서의 아미노산 종류의 존재 가능성을 정량적으로 나타내는 제 1 출력 데이터, 상기 제 1 출력 데이터를 시각화하여 나타내는 제 2 출력 데이터, 및 클러스터링된 클러스터들 각각에서의 상기 펩타이드 시퀀스들의 리스트를 포함하는 제 3 출력 데이터 중 적어도 하나를 생성할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 참조 데이터는, MHC와 결합된 펩타이드 시퀀스들의 리스트들을 나타낼 수 있다.
일 실시예에서, 상기 참조 데이터는, Single-allelic 기반의 테스트에 의해 사전 결정된 MHC 타입 별 펩타이드 시퀀스를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 제 1 클러스터링 결과는, 클러스터링된 클러스터들 각각에 대하여, 펩타이드 내에서의 사전결정된 위치에서 아미노산의 종류의 존재 가능성을 나타내는 값을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 제 1 클러스터링 결과에서 하나의 클러스터는 하나의 MHC 타입과 대응될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 클러스터링 모델은, 펩타이드 내에서의 복수의 위치들 중 사전결정된 앵커 위치(anchor position)를 포함하는 제 1 위치에서 존재하는 아미노산의 종류에 제 1 가중치를 부여하고 그리고 상기 복수의 위치들 중 상기 제 1 위치와 상이한 다른 위치에서 존재하는 아미노산 종류에 제 2 가중치를 부여하는 방식으로 클러스터링을 수행할 수 있다. 여기서, 상기 제 1 가중치는 상기 제 2 가중치보다 더 클 수 있다.
일 실시예에서, 상기 적어도 하나의 클러스터와 매칭되는 MHC 타입을 결정하는 단계는: 상기 제 1 클러스터링 결과에 포함된 복수의 클러스터들 중 대응하는 참조 데이터와의 제 1 유사도가 사전결정된 제 1 임계 기준 이상인 제 1 클러스터를 결정하는 단계; 및 상기 제 1 클러스터에 매칭되는 MHC 타입을 상기 대응하는 참조 데이터에 할당된 MHC 타입으로 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 방법은: 상기 클러스터링 모델을 사용하여, 상기 제 1 클러스터에 대응되는 제 1 펩타이드 시퀀스를 제외한 나머지 펩타이드 시퀀스들로부터 제 2 클러스터링 결과를 획득하는 단계; 상기 제 2 클러스터링 결과에 포함된 하나 이상의 클러스터들과 상기 참조 데이터 간의 제 2 유사도를 연산하는 단계; 및 상기 제 2 유사도에 기초하여, 상기 제 2 클러스터링 결과에 포함된 적어도 하나의 클러스터와 매칭되는 MHC 타입을 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 제 2 유사도에 기초하여, 상기 제 2 클러스터링 결과에 포함된 적어도 하나의 클러스터와 매칭되는 MHC 타입을 결정하는 단계는, 상기 제 2 클러스터링 결과에 포함된 하나 이상의 클러스터들 중 대응하는 참조 데이터와의 제 2 유사도가 사전결정된 제 2 임계 기준 이상인 제 2 클러스터를 결정하는 단계; 및 상기 제 2 클러스터에 매칭되는 MHC 타입을 상기 대응하는 참조 데이터에 할당된 MHC 타입으로 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 제 2 유사도에 기초하여, 상기 제 2 클러스터링 결과에 포함된 적어도 하나의 클러스터와 매칭되는 MHC 타입을 결정하는 단계는, 상기 제 2 클러스터링 결과에 포함된 하나 이상의 클러스터들 중 대응하는 참조 데이터와의 제 2 유사도가 상기 사전결정된 제 2 임계 기준 이상인 클러스터가 존재하지 않는 경우, 제 2 클러스터링 이전에 수행된 클러스터링 결과에서 상기 대응하는 참조 데이터와의 유사도가 가장 높은 클러스터를 제 2 클러스터로 선정하는 단계; 및 상기 제 2 클러스터에 대응되는 참조 데이터에 포함된 MHC 타입으로 상기 제 2 클러스터와 매칭되는 MHC 타입을 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 방법은: 상기 제 2 클러스터링 결과에 포함된 하나 이상의 클러스터들 중 대응하는 참조 데이터와의 제 2 유사도가 상기 사전결정된 제 2 임계 기준 이상인 클러스터가 존재하지 않는 경우, 상기 제 2 클러스터링 직전에 수행된 제 1 클러스터링 결과에서 상기 제 1 유사도가 상기 제 1 사전결정된 임계 기준 미만이면서 상기 사전결정된 제 1 임계 기준에 가장 근접한 제 3 클러스터를 선정하는 단계; 및 상기 제 3 클러스터와 매칭되는 MHC 타입을 상기 제 3 클러스터에 대응되는 참조 데이터에 포함된 MHC 타입으로 결정하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 제 2 클러스터링 결과를 획득하는데 사용되는 클러스터링 모델은 상기 제 1 클러스터링 결과를 획득하는데 사용되는 클러스터링 모델과 상이하고, 그리고 상기 제 1 사전결정된 임계 기준과 상기 제 2 사전결정된 임계 기준은 상이할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 클러스터링 모델은, 상기 참조 데이터에 정답(ground-truth) MHC 타입이 매핑된 학습 데이터를 사용하여 교사 학습 방식으로 학습되는 인공지능 기반의 모델을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 방법은 상기 MHC 타입을 결정하는 단계에 기초하여, MHC와 펩타이드 간의 매핑 관계를 포함하는 DB를 생성하는 단계를 더 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 제 1 유사도를 연산하는 단계는, 클러스터에 대응되는 행렬에 포함된 제 1 엘리먼트들 각각의 값들과 상기 참조 데이터에 대응되는 행렬에 포함된 제 2 엘리먼트들 각각의 값들을 비교하는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 제 1 유사도에 적어도 부분적으로 기초하여 상기 복수의 클러스터들 중 적어도 하나의 클러스터와 매칭되는 MHC 타입을 결정하는 단계는, 사전결정된 임계 기준 및 상기 복수의 클러스터들 중 적어도 하나의 클러스터와 상기 참조 데이터 간의 비교 결과에 기초하여, 상기 적어도 하나의 클러스터와 매칭되는 MHC 타입을 결정하는 단계를 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 상기 사전결정된 임계 기준은, 제 1 행렬에 포함된 제 1 엘리먼트들 각각의 값과 상기 제 2 행렬에 포함된 제 2 엘리먼트들 각각의 값의 차이들에 대한 표준 편차 및 공분산 중 적어도 하나에 기초하여 결정될 수 있다. 일 실시예에서, 상기 참조 데이터는, 복수의 MHC 타입들 중 사전 결정된 유사도 범위 내에 속하는 둘 이상의 MHC 타입들을 하나의 MHC 타입으로 그룹화하는 방식에 기초하여 생성될 수 있다.
본 개시의 일 실시예에 따른 컴퓨팅 장치가 개시된다. 상기 컴퓨팅 장치는 적어도 하나의 프로세서; 및 메모리를 포함할 수 있다. 상기 적어도 하나의 프로세서는: 적어도 하나의 피검체로부터 유래된 MHC-펩타이드 결합체를 포함하는 생물학적 시료로부터 펩타이드 시퀀스들의 리스트를 획득하고; 클러스터링 모델을 사용하여 상기 펩타이드 시퀀스들의 리스트로부터 제 1 클러스터링 결과를 획득하고; 상기 제 1 클러스터링 결과에 포함된 복수의 클러스터들과 참조 데이터 간의 제 1 유사도를 연산하고; 그리고 상기 제 1 유사도에 적어도 부분적으로 기초하여, 상기 복수의 클러스터들 중 적어도 하나의 클러스터와 매칭되는 MHC 타입을 결정할 수 있다.
본 개시의 일 실시예에 따른 컴퓨터 판독가능 저장 매체에 저장되는 컴퓨터 프로그램이 개시된다. 상기 컴퓨터 프로그램은 컴퓨팅 장치의 적어도 하나의 프로세서에 의해 실행되는 경우: 적어도 하나의 피검체로부터 유래된 MHC-펩타이드 결합체를 포함하는 생물학적 시료로부터 펩타이드 시퀀스들의 리스트를 획득하는 동작; 클러스터링 모델을 사용하여 상기 펩타이드 시퀀스들의 리스트로부터 제 1 클러스터링 결과를 획득하는 동작; 상기 제 1 클러스터링 결과에 포함된 복수의 클러스터들과 참조 데이터 간의 제 1 유사도를 연산하는 동작; 및 상기 제 1 유사도에 적어도 부분적으로 기초하여, 상기 복수의 클러스터들 중 적어도 하나의 클러스터와 매칭되는 MHC 타입을 결정하는 동작을 수행할 수 있다.
본 개시내용의 일 실시예에 따른 방법 및 장치는, MHC의 타입 별로 대응되는 펩타이드의 시퀀스를 보다 정확하게 예측할 수 있다.
도 1은 본 개시내용의 일 실시예에 따른 컴퓨팅 장치의 블록 구성도를 개략적으로 도시한다.
도 2는 본 개시내용의 일 실시예에 따른 MHC 타입에 대응하는 펩타이드 시퀀스를 결정하기 위한 예시적인 방법을 도시한다.
도 3은 본 개시내용의 일 실시예에 따른 MHC 타입에 대응하는 펩타이드 시퀀스를 결정하기 위한 예시적인 방법을 도시한다.
도 4는 본 개시내용의 일 실시예에 따른 클러스터 또는 참조 데이터의 데이터 구조를 예시적으로 나타낸다.
도 5는 본 개시내용의 일 실시예에 따라 HLA 타입 별 클러스터링 결과를 예시적으로 나타낸다.
도 6은 본 개시내용의 일 실시예에 따른 HLA 타입 별로 대응되는 펩타이드의 서열을 예측하기 위한 예시적인 알고리즘을 도시한다.
도 7은 본 개시내용의 일 실시예에 따라 HLA 타입들이 그룹화되는 예시를 나타낸다.
도 8은 본 개시내용의 일 실시예에 따른 컴퓨팅 환경의 개략도이다.
도 2는 본 개시내용의 일 실시예에 따른 MHC 타입에 대응하는 펩타이드 시퀀스를 결정하기 위한 예시적인 방법을 도시한다.
도 3은 본 개시내용의 일 실시예에 따른 MHC 타입에 대응하는 펩타이드 시퀀스를 결정하기 위한 예시적인 방법을 도시한다.
도 4는 본 개시내용의 일 실시예에 따른 클러스터 또는 참조 데이터의 데이터 구조를 예시적으로 나타낸다.
도 5는 본 개시내용의 일 실시예에 따라 HLA 타입 별 클러스터링 결과를 예시적으로 나타낸다.
도 6은 본 개시내용의 일 실시예에 따른 HLA 타입 별로 대응되는 펩타이드의 서열을 예측하기 위한 예시적인 알고리즘을 도시한다.
도 7은 본 개시내용의 일 실시예에 따라 HLA 타입들이 그룹화되는 예시를 나타낸다.
도 8은 본 개시내용의 일 실시예에 따른 컴퓨팅 환경의 개략도이다.
다양한 실시예들이 도면을 참조하여 설명된다. 본 명세서에서, 다양한 설명들이 본 개시내용의 이해를 제공하기 위해서 제시된다. 본 개시내용의 실시를 위한 구체적인 내용을 설명하기에 앞서, 본 개시내용의 기술적 요지와 직접적 관련이 없는 구성에 대해서는 본 발명의 기술적 요지를 흩뜨리지 않는 범위 내에서 생략하였음에 유의하여야 할 것이다. 또한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어 또는 단어는 발명자가 자신의 발명을 최선의 방법으로 설명하기 위해 적절한 용어의 개념을 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야 할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "컴포넌트", "모듈", "시스템", "부" 등은 컴퓨터-관련 엔티티, 하드웨어, 펌웨어, 소프트웨어, 소프트웨어 및 하드웨어의 조합, 또는 소프트웨어의 실행을 지칭하며, 상호 교환 가능하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 컴포넌트는 프로세서상에서 실행되는 처리과정(procedure), 프로세서, 객체, 실행 스레드, 프로그램, 및/또는 컴퓨터일 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 컴퓨팅 장치에서 실행되는 애플리케이션 및 컴퓨팅 장치 모두 컴포넌트일 수 있다. 하나 이상의 컴포넌트는 프로세서 및/또는 실행 스레드 내에 상주할 수 있다. 일 컴포넌트는 하나의 컴퓨터 내에 로컬화 될 수 있다. 일 컴포넌트는 2개 이상의 컴퓨터들 사이에 분배될 수 있다. 또한, 이러한 컴포넌트들은 그 내부에 저장된 다양한 데이터 구조들을 갖는 다양한 컴퓨터 판독가능한 매체로부터 실행할 수 있다. 컴포넌트들은 예를 들어 하나 이상의 데이터 패킷들을 갖는 신호(예를 들면, 로컬 시스템, 분산 시스템에서 다른 컴포넌트와 상호작용하는 하나의 컴포넌트로부터의 데이터 및/또는 신호를 통해 다른 시스템과 인터넷과 같은 네트워크를 통해 전송되는 데이터)에 따라 로컬 및/또는 원격 처리들을 통해 통신할 수 있다.
더불어, 용어 "또는"은 배타적 "또는"이 아니라 내포적 "또는"을 의미하는 것으로 의도된다. 즉, 달리 특정되지 않거나 문맥상 명확하지 않은 경우에, "X는 A 또는 B를 이용한다"는 자연적인 내포적 치환 중 하나를 의미하는 것으로 의도된다. 즉, X가 A를 이용하거나; X가 B를 이용하거나; 또는 X가 A 및 B 모두를 이용하는 경우, "X는 A 또는 B를 이용한다"가 이들 경우들 어느 것으로도 적용될 수 있다. 또한, 본 명세서에 사용된 "및/또는"이라는 용어는 열거된 관련 아이템들 중 하나 이상의 아이템의 가능한 모든 조합을 지칭하고 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, "포함한다" 및/또는 "포함하는"이라는 용어는, 해당 특징 및/또는 구성요소가 존재함을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 다만, "포함한다" 및/또는 "포함하는"이라는 용어는, 하나 이상의 다른 특징, 구성요소 및/또는 이들의 그룹의 존재 또는 추가를 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 달리 특정되지 않거나 단수 형태를 지시하는 것으로 문맥상 명확하지 않은 경우에, 본 명세서와 청구범위에서 단수는 일반적으로 "하나 또는 그 이상"을 의미하는 것으로 해석되어야 한다.
그리고, "A 또는 B 중 적어도 하나" 또는 “A 및 B 중 적어도 하나” 라는 용어는, "A만을 포함하는 경우", "B 만을 포함하는 경우", "A와 B의 구성으로 조합된 경우"를 의미하는 것으로 해석되어야 한다.
당업자들은 추가적으로 여기서 개시된 실시예들과 관련되어 설명된 다양한 예시적 논리적 구성요소들, 블록들, 모듈들, 회로들, 수단들, 로직들, 및 알고리즘들이 전자 하드웨어, 컴퓨터 소프트웨어, 또는 양쪽 모두의 조합들로 구현될 수 있음을 인식해야 한다. 하드웨어 및 소프트웨어의 상호교환성을 명백하게 예시하기 위해, 다양한 예시적 구성요소들, 블록들, 수단들, 로직들, 모듈들, 회로들, 및 단계들은 그들의 기능성 측면에서 일반적으로 위에서 설명되었다. 그러한 기능성이 하드웨어로 또는 소프트웨어로서 구현되는지 여부는 전반적인 시스템에 부과된 특정 어플리케이션(application) 및 설계 제한들에 달려 있다. 숙련된 기술자들은 각각의 특정 어플리케이션들을 위해 다양한 방법들로 설명된 기능성을 구현할 수 있다. 다만, 그러한 구현의 결정들이 본 개시내용의 영역을 벗어나게 하는 것으로 해석되어서는 안된다.
제시된 실시예들에 대한 설명은 본 개시의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 본 발명을 이용하거나 또는 실시할 수 있도록 제공된다. 이러한 실시예들에 대한 다양한 변형들은 본 개시의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백할 것이다. 여기에 정의된 일반적인 원리들은 본 개시의 범위를 벗어남이 없이 다른 실시예들에 적용될 수 있다. 그리하여, 본 발명은 여기에 제시된 실시예 들로 한정되는 것이 아니다. 본 발명은 여기에 제시된 원리들 및 신규한 특징들과 일관되는 최광의의 범위에서 해석되어야 할 것이다.
본 개시내용에서의 제 1, 제 2, 또는 제 3 과 같이 제 N 으로 표현되는 용어들은 적어도 하나의 엔티티들을 구분하기 위해 사용된다. 예를 들어, 제 1 과 제 2로 표현된 엔티티들은 서로 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
본 개시내용에서 사용되는 용어 "면역펩티돔(immunopeptidome)"은 MHC 펩티돔 또는 HLA 펩티돔을 포함하도록 사용될 수 있다. 예를 들어, HLA 펩티돔은 HLA에 결합되어 있는 펩타이드들을 의미할 수 있으며, MHC 펩티돔은 MHC에 결합되어 있는 펩타이드들을 의미할 수 있다.
본 개시내용에서 사용되는 용어, 염기서열 분석은 염기서열을 분석할 수 있는 임의의 형태의 기법들에 의해 수행될 수 있으며, 예를 들어, 전장 유전체 염기서열 분석(whole genome sequencing), 전체 엑솜 염기서열 분석(whole exome sequencing) 또는 전체 전사체 염기서열 분석(whole transcriptome sequencing)을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 개시내용에서 사용되는 용어, 피검체는 주조직 적합 복합체(Major Histocompatibility Complex: MHC)-펩타이드 결합체(complex)를 포함하는 생물학적 시료를 획득하기 위한 대상체 또는 개체를 의미할 수 있다.
본 개시내용에서 사용되는 용어, 시료는 MHC 타입을 결정하고자 하는 개체 또는 대상체로부터 획득된 것이라면 제한 없이 사용할 수 있으며, 예를 들어 생검 등으로 얻어진 세포나 조직, 혈액, 전혈, 혈청, 혈장, 타액, 뇌척수액, 각종 분비물, 소변 및/또는 대변 등일 수 있다. 바람직하게 시료는 혈액, 혈장, 혈청, 타액, 비액, 객담, 복수, 질 분비물 및/또는 소변으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 보다 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청일 수 있다. 상기 시료는 검출 또는 진단에 사용하기 전에 전처리할 수 있다. 예를 들어, 전처리 방법은 균질화(homogenization), 여과, 증류, 추출, 농축, 방해 성분의 불활성화, 및/또는 시약의 첨가 등을 포함할 수 있다.
본 개시내용에서, 생물학적 시료는 조직, 세포, 전혈, 및/또는 혈액인 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 개시내용에서는 설명의 편의를 위하여, MHC에 대한 일례로 인간 백혈구 항원(Human Leukocyte Antigen; HLA)을 예시적으로 사용하기로 한다. 따라서, 이하에서 사용되는 HLA에 대한 설명은 MHC에 대한 설명을 표현하기 위한 일례이며, 본 개시내용의 권리범위는 청구범위에 기재된 내용에 근거하여 결정될 것이며, HLA에 대한 예시를 통해 그 권리범위가 HLA로 제한 해석되지는 않아야 할 것이다.
본 개시내용에서의 HLA와 MHC는 서로 교환 가능하게 사용될 수 있다.
본 개시내용에서 사용되는 용어, “인간 백혈구 항원(Human Leukocyte Antigen; HLA)”은 인간의 MHC 유전자에 의해 생성되는 당단백 분자로, 인간이 가지고 있는 유전자 중에서 가장 큰 다형성(polymorphism)을 보이는 유전자이다. HLA 타입을 결정하는 HLA 타이핑은 장기이식, 면역치료, 질병관련 연구, 친자감별과 같은 부친시험, 법의학적 이용, 유전학적 연구 등의 다양한 분야에서 매우 활발하게 이용될 수 있다.
본 개시내용에서의 HLA 타입은 예를 들어, HLA-A 타입, HLA-B 타입 및/또는 HLA-C 타입을 포함할 수 있다.
도 1은 본 개시내용의 일 실시예에 따른 컴퓨팅 장치(100)의 블록 구성도를 개략적으로 도시한다.
본 개시의 일 실시예에 따른 컴퓨팅 장치(100)는 프로세서(110) 및 메모리(130) 를 포함할 수 있다.
도 1에 도시된 컴퓨팅 장치(100)의 구성은 간략화 하여 나타낸 예시일 뿐이다. 본 개시의 일 실시예에서 컴퓨팅 장치(100)는 컴퓨팅 장치(100)의 컴퓨팅 환경을 수행하기 위한 다른 구성들이 포함될 수 있고, 개시된 구성들 중 일부만이 컴퓨팅 장치(100)를 구성할 수도 있다.
본 개시내용에서의 컴퓨팅 장치(100)는 본 개시내용의 실시예들을 구현하기 위한 시스템을 구성하는 노드를 의미할 수 있다. 컴퓨팅 장치(100)는 임의의 형태의 사용자 단말 또는 임의의 형태의 서버를 의미할 수 있다. 전술한 컴퓨팅 장치(100)의 컴포넌트들은 예시적인 것으로 일부가 제외될 수 있거나 또는 추가 컴포넌트가 포함될 수도 있다. 일례로, 전술한 컴퓨팅 장치(100)가 단말을 포함하는 경우, 출력부(미도시) 및 입력부(미도시)가 그 범위 내에 포함될 수 있다.
본 개시내용에서의 컴퓨팅 장치(100)는 후술될 본 개시내용의 실시예들에 따른 기술적 특징들을 수행할 수 있다. 예를 들어, 컴퓨팅 장치(100)는 적어도 하나의 피검체로부터 유래된 MHC-펩타이드 결합체를 포함하는 생물학적 시료로부터 펩타이드 시퀀스들의 리스트를 획득하고, 클러스터링 모델을 사용하여 상기 펩타이드 시퀀스들의 리스트로부터 제 1 클러스터링 결과를 획득하고, 상기 제 1 클러스터링 결과에 포함된 복수의 클러스터들과 참조 데이터 간의 제 1 유사도를 연산하고 그리고 상기 제 1 유사도에 적어도 부분적으로 기초하여, 상기 복수의 클러스터들 중 적어도 하나의 클러스터와 매칭되는 MHC 타입을 결정할 수 있다.
본 개시내용의 일 실시예에서, 컴퓨팅 장치(100)는 염기 서열 분석(예컨대, NGS)를 수행한 결과를 서버 또는 외부 엔티티 등으로부터 획득할 수 있다. 다른 실시예에서, 컴퓨팅 장치(100)는 피검체 유래의 생물학적 시료로부터 획득된 유전자 데이터(예컨대, DNA 또는 RNA)에 대한 염기 서열 분석을 수행할 수도 있다.
일 실시예에서, 프로세서(110)는 적어도 하나의 코어로 구성될 수 있으며, 컴퓨팅 장치(100)의 중앙 처리 장치(CPU: central processing unit), 범용 그래픽 처리 장치 (GPGPU: general purpose graphics processing unit), 텐서 처리 장치(TPU: tensor processing unit) 등의 데이터 분석 및/또는 처리를 위한 프로세서를 포함할 수 있다.
프로세서(110)는 메모리(130)에 저장된 컴퓨터 프로그램을 판독하여 본 개시내용의 일 실시예에 따라, 펩타이드 시퀀스들의 리스트에 대한 클러스터링을 수행하고 그리고 클러스터링 결과에 기초하여 클러스터와 매칭되는 HLA 타입을 결정할 수 있다.
본 개시의 일 실시예에 따라 프로세서(110)는 신경망의 학습을 위한 연산을 수행할 수도 있다. 프로세서(110)는 딥러닝(DL: deep learning)에서 학습을 위한 입력 데이터의 처리, 입력 데이터에서의 피처 추출, 오차 계산, 역전파(backpropagation)를 이용한 신경망의 가중치 업데이트 등의 신경망의 학습을 위한 계산을 수행할 수 있다. 프로세서(110)의 CPU, GPGPU, 및 TPU 중 적어도 하나가 네트워크 함수의 학습을 처리할 수 있다. 예를 들어, CPU 와 GPGPU가 함께 네트워크 함수의 학습, 네트워크 함수를 이용한 데이터 분류를 처리할 수 있다. 또한, 본 개시의 일 실시예에서 복수의 컴퓨팅 장치들의 프로세서들을 함께 사용하여 네트워크 함수의 학습, 네트워크 함수를 이용한 데이터 분류를 처리할 수도 있다. 또한, 본 개시의 일 실시예에 따른 컴퓨팅 장치에서 수행되는 컴퓨터 프로그램은 CPU, GPGPU 또는 TPU 실행가능 프로그램일 수 있다.
추가적으로, 프로세서(110)는 통상적으로 컴퓨팅 장치(100)의 전반적인 동작을 처리할 수 있다. 예를 들어, 프로세서(110)는 컴퓨팅 장치(100)에 포함된 구성요소들을 통해 입력 또는 출력되는 데이터, 정보, 또는 신호 등을 처리하거나 저장부에 저장된 응용 프로그램을 구동함으로써, 사용자에게 적절한 정보 또는 기능을 제공 또는 처리할 수 있다.
본 개시의 일 실시예에 따르면, 메모리(130)는 프로세서(110)가 생성하거나 결정한 임의의 형태의 정보 및 컴퓨팅 장치(100)가 수신한 임의의 형태의 정보를 저장할 수 있다. 본 개시의 일 실시예에 따르면, 메모리(130)는 프로세서(110)가 본 개시의 실시예들에 따른 동작을 수행하도록 하는 컴퓨터 소프트웨어를 저장하는 저장매체 일 수 있다. 따라서, 메모리(130)는 본 개시내용에 실시예들을 수행하는 데 필요한 소프트웨어 코드, 코드의 실행 대상이 되는 데이터, 코드의 실행 결과를 저장하기 위한 컴퓨터 판독 매체들을 의미할 수 있다.
본 개시의 일 실시예에 따르면, 메모리(130)는 임의의 타입의 저장 매체를 의미할 수 있다 예를 들어, 메모리(130)는 플래시 메모리 타입(flash memory type), 하드디스크 타입(hard disk type), 멀티미디어 카드 마이크로 타입(multimedia card micro type), 카드 타입의 메모리(예를 들어 SD 또는 XD 메모리 등), 램(Random Access Memory, RAM), SRAM(Static Random Access Memory), 롬(Read-Only Memory, ROM), EEPROM(Electrically Erasable Programmable Read-Only Memory), PROM(Programmable Read-Only Memory), 자기 메모리, 자기 디스크, 광디스크 중 적어도 하나의 타입의 저장매체를 포함할 수 있다. 컴퓨팅 장치(100)는 인터넷(internet) 상에서 상기 메모리(130)의 저장 기능을 수행하는 웹 스토리지(web storage)와 관련되어 동작할 수도 있다. 전술한 메모리에 대한 기재는 예시일 뿐, 본 개시내용에서 사용되는 메모리(130)는 전술한 예시들로 제한되지 않는다.
본 개시내용에서의 통신부(미도시)는 유선 및 무선 등과 같은 그 통신 양태를 가리지 않고 구성될 수 있으며, 단거리 통신망(PAN: Personal Area Network), 근거리 통신망(WAN: Wide Area Network) 등 다양한 통신망으로 구성될 수 있다. 또한, 상기 네트워크부(150) 공지의 월드와이드웹(WWW: World Wide Web) 기반으로 동작할 수 있으며, 적외선(IrDA: Infrared Data Association) 또는 블루투스(Bluetooth)와 같이 단거리 통신에 이용되는 무선 전송 기술을 이용할 수도 있다.
본 개시내용에서의 컴퓨팅 장치(100)는 임의의 형태의 사용자 단말 및/또는 임의의 형태의 서버를 포함할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 실시예들은 서버 및/또는 사용자 단말에 의해 수행될 수 있다.
사용자 단말은 서버 또는 다른 컴퓨팅 장치와 상호작용 가능한 임의의 형태의 단말을 포함할 수 있다. 사용자 단말은 예를 들어, 휴대폰, 스마트 폰(smart phone), 노트북 컴퓨터(laptop computer), PDA(personal digital assistants), 슬레이트 PC(slate PC), 태블릿 PC(tablet PC) 및 울트라북(ultrabook)을 포함할 수 있다.
서버는 예를 들어, 마이크로프로세서, 메인프레임 컴퓨터, 디지털 프로세서, 휴대용 디바이스 및 디바이스 제어기 등과 같은 임의의 타입의 컴퓨팅 시스템 또는 컴퓨팅 장치를 포함할 수 있다.
추가적인 실시예에서 서버는 면역펩티돔 정보, 펩타이드 시퀀스의 정보, 염기 서열 정보 또는 유전자 정보를 저장 및 관리하는 엔티티를 의미할 수도 있다. 서버는 면역펩티돔 정보, 펩타이드 시퀀스의 정보, 염기 서열 정보 또는 유전자 정보를 저장하기 위한 저장부(미도시)를 포함할 수 있으며, 저장부는 서버내에 포함되거나 혹은 서버의 관리 하에 존재할 수 있다. 다른 예시로, 저장부는 서버 외부에 존재하여 서버와 통신가능한 형태로 구현될 수도 있다. 이 경우 서버와는 상이한 다른 외부 서버에 의해 저장부가 관리 및 제어될 수 있다.
도 2는 본 개시내용의 일 실시예에 따른 MHC 타입에 대응하는 펩타이드 시퀀스를 결정하기 위한 예시적인 방법을 도시한다.
일 실시예에서, 도 2에서 도시되는 단계들은 컴퓨팅 장치(100)에 의해 수행될 수 있다. 추가적인 실시예에서, 도 2에서 도시되는 단계들 중 일부는 사용자 단말에서 수행되고 다른 일부는 서버에서 수행되는 방식과 같이 도 2에서의 단계들은 복수의 엔티티들에 의해 구현될 수도 있다.
도 2에서 도시되는 바와 같이, 컴퓨팅 장치(100)는 적어도 하나의 피검체로부터 유래된 MHC-펩타이드 결합체를 포함하는 생물학적 시료로부터 펩타이드 시퀀스들의 리스트를 획득할 수 있다(210).
본 개시내용의 일 실시예에서, 컴퓨팅 장치(100)는 생물학적 시료에 대한 질량(mass) 기반 시퀀스 분석을 통해 상기 MHC-펩타이드 결합체로부터 펩타이드를 분리하고 그리고 상기 분리된 펩타이드에 대응하는 상기 펩타이드 시퀀스들의 리스트를 획득할 수 있다. 일례로, 컴퓨팅 장치(100)는 외부 엔티티로부터 수행된 질량 기반 시퀀스 분석을 수행하고 이러한 질량 기반 시퀀스 분석에 기초하여 펩타이드 시퀀스들의 리스트를 획득할 수도 있다.
제한이 아닌 예시로, 질량 기반 시퀀스 분석은 Mass Spectrometry에 의해 수행될 수 있다. 일례로, 질량 기반 시퀀스 분석은 질량 별 또는 m/z(질량 대 전하 비) 별로 특정한 아미노산에 대한 강도(intensity)를 나타내는 결과를 생성할 수 있다.
일 실시예에서 컴퓨팅 장치(100)는 클러스터링 모델을 사용하여 펩타이드 시퀀스들의 리스트로부터 제 1 클러스터링 결과를 획득할 수 있다(220).
본 개시의 일 실시예에서, 클러스터링 모델은, 비교사 학습(unsupervised learning)에 기반하여 사전학습될 수 있다. 예를 들어, 클러스터링 모델은, 펩타이드 시퀀스들의 리스트를 포함하는 입력 데이터에 기초하여, 펩타이드의 각 위치에서의 아미노산 종류의 존재 가능성을 정량적으로 나타내는 제 1 출력 데이터, 상기 제 1 출력 데이터를 시각화하여 나타내는 제 2 출력 데이터, 및 클러스터링된 클러스터들 각각에서의 상기 펩타이드 시퀀스들의 리스트를 포함하는 제 3 출력 데이터 중 적어도 하나를 생성할 수 있다.
본 개시의 일 실시예에서, 클러스터링 모델은 참조 데이터에 정답(ground-truth) MHC 타입이 매핑된 학습 데이터를 사용하여 교사 학습 방식으로 학습되는 인공지능 기반의 모델을 포함할 수 있다. 여기서, 참조 데이터는 MHC와 결합된 펩타이드 시퀀스들의 리스트 또는 이러한 리스트의 합을 나타낼 수 있다. 일례로, 참조 데이터는 Single-allelic 기반의 테스트에 의해 사전 결정된 MHC 타입 별 펩타이드 시퀀스를 포함할 수 있다. 전술한 바와 같이, 참조 데이터는 별도의 테스트를 통해 사전 결정된 MHC 타입에 대응되는 펩타이드의 시퀀스를 나타내는 임의의 형태의 데이터를 포함할 수 있다.
본 개시의 일 실시예에서, 클러스터링 모델은 인공지능 기반 모델을 의미할 수도 있다.
본 명세서에 걸쳐, 인공지능 모델, 인공지능 기반 모델, 연산 모델, 신경망, 네트워크 함수, 뉴럴 네트워크(neural network)는 동일한 의미로 사용될 수 있다. 신경망은 일반적으로 노드라 지칭될 수 있는 상호 연결된 계산 단위들의 집합으로 구성될 수 있다. 이러한 노드들은 뉴런(neuron)들로 지칭될 수도 있다. 신경망은 적어도 하나 이상의 노드들을 포함하여 구성된다. 신경망들을 구성하는 노드(또는 뉴런)들은 하나 이상의 링크에 의해 상호 연결될 수 있다.
신경망 내에서, 링크를 통해 연결된 하나 이상의 노드들은 상대적으로 입력 노드 및 출력 노드의 관계를 형성할 수 있다. 입력 노드 및 출력 노드의 개념은 상대적인 것으로서, 하나의 노드에 대하여 출력 노드 관계에 있는 임의의 노드는 다른 노드와의 관계에서 입력 노드 관계에 있을 수 있으며, 그 역도 성립할 수 있다. 상술한 바와 같이, 입력 노드 대 출력 노드 관계는 링크를 중심으로 생성될 수 있다. 하나의 입력 노드에 하나 이상의 출력 노드가 링크를 통해 연결될 수 있으며, 그 역도 성립할 수 있다.
하나의 링크를 통해 연결된 입력 노드 및 출력 노드 관계에서, 출력 노드의 데이터는 입력 노드에 입력된 데이터에 기초하여 그 값이 결정될 수 있다. 여기서 입력 노드와 출력 노드를 상호 연결하는 링크는 가중치(weight)를 가질 수 있다. 가중치는 가변적일 수 있으며, 신경망이 원하는 기능을 수행하기 위해, 사용자 또는 알고리즘에 의해 가변 될 수 있다. 예를 들어, 하나의 출력 노드에 하나 이상의 입력 노드가 각각의 링크에 의해 상호 연결된 경우, 출력 노드는 상기 출력 노드와 연결된 입력 노드들에 입력된 값들 및 각각의 입력 노드들에 대응하는 링크에 설정된 가중치에 기초하여 출력 노드 값을 결정할 수 있다.
상술한 바와 같이, 신경망은 하나 이상의 노드들이 하나 이상의 링크를 통해 상호 연결되어 신경망 내에서 입력 노드 및 출력 노드 관계를 형성한다. 신경망 내에서 노드들과 링크들의 개수 및 노드들과 링크들 사이의 연관관계, 링크들 각각에 부여된 가중치의 값에 따라, 신경망의 특성이 결정될 수 있다. 예를 들어, 동일한 개수의 노드 및 링크들이 존재하고, 링크들의 가중치 값이 상이한 두 신경망이 존재하는 경우, 두 개의 신경망들은 서로 상이한 것으로 인식될 수 있다.
신경망은 하나 이상의 노드들의 집합으로 구성될 수 있다. 신경망을 구성하는 노드들의 부분 집합은 레이어(layer)를 구성할 수 있다. 신경망을 구성하는 노드들 중 일부는, 최초 입력 노드로부터의 거리들에 기초하여, 하나의 레이어(layer)를 구성할 수 있다. 예를 들어, 최초 입력 노드로부터 거리가 n인 노드들의 집합은, n 레이어를 구성할 수 있다. 최초 입력 노드로부터 거리는, 최초 입력 노드로부터 해당 노드까지 도달하기 위해 거쳐야 하는 링크들의 최소 개수에 의해 정의될 수 있다. 그러나, 이러한 레이어의 정의는 설명을 위한 임의적인 것으로서, 신경망 내에서 레이어의 차수는 상술한 것과 상이한 방법으로 정의될 수 있다. 예를 들어, 노드들의 레이어는 최종 출력 노드로부터 거리에 의해 정의될 수도 있다.
본 개시내용의 일 실시예에서, 뉴런들 또는 노드들의 집합은 레이어라는 표현으로 정의될 수 있다.
최초 입력 노드는 신경망 내의 노드들 중 다른 노드들과의 관계에서 링크를 거치지 않고 데이터가 직접 입력되는 하나 이상의 노드들을 의미할 수 있다. 또는, 신경망 네트워크 내에서, 링크를 기준으로 한 노드 간의 관계에 있어서, 링크로 연결된 다른 입력 노드들을 가지지 않는 노드들을 의미할 수 있다. 이와 유사하게, 최종 출력 노드는 신경망 내의 노드들 중 다른 노드들과의 관계에서, 출력 노드를 가지지 않는 하나 이상의 노드들을 의미할 수 있다. 또한, 히든 노드는 최초 입력 노드 및 최후 출력 노드가 아닌 신경망을 구성하는 노드들을 의미할 수 있다.
본 개시의 일 실시예에 따른 신경망은 입력 레이어의 노드의 개수가 출력 레이어의 노드의 개수와 동일할 수 있으며, 입력 레이어에서 히든 레이어로 진행됨에 따라 노드의 수가 감소하다가 다시 증가하는 형태의 신경망일 수 있다. 또한, 본 개시의 다른 일 실시예에 따른 신경망은 입력 레이어의 노드의 개수가 출력 레이어의 노드의 개수 보다 적을 수 있으며, 입력 레이어에서 히든 레이어로 진행됨에 따라 노드의 수가 감소하는 형태의 신경망일 수 있다. 또한, 본 개시의 또 다른 일 실시예에 따른 신경망은 입력 레이어의 노드의 개수가 출력 레이어의 노드의 개수보다 많을 수 있으며, 입력 레이어에서 히든 레이어로 진행됨에 따라 노드의 수가 증가하는 형태의 신경망일 수 있다. 본 개시의 또 다른 일 실시예에 따른 신경망은 상술한 신경망들의 조합된 형태의 신경망일 수 있다.
딥 뉴럴 네트워크(DNN: deep neural network, 심층신경망)는 입력 레이어와 출력 레이어 외에 복수의 히든 레이어를 포함하는 신경망을 의미할 수 있다. 딥 뉴럴 네트워크를 이용하면 데이터의 잠재적인 구조(latent structures)를 파악할 수 있다. 즉, 사진, 글, 비디오, 음성, 단백질 시퀀스 구조, 유전자 시퀀스 구조, 펩타이드 시퀀스의 구조, 음악의 잠재적인 구조(예를 들어, 어떤 물체가 사진에 있는지, 글의 내용과 감정이 무엇인지, 음성의 내용과 감정이 무엇인지 등)를 파악할 수 있다. 딥 뉴럴 네트워크는 컨볼루션 뉴럴 네트워크(CNN: convolutional neural network), 리커런트 뉴럴 네트워크(RNN: recurrent neural network), 오토 인코더(auto encoder), GAN(Generative Adversarial Networks), 제한 볼츠만 머신(RBM: restricted boltzmann machine), 심층 신뢰 네트워크(DBN: deep belief network), Q 네트워크, U 네트워크, 샴 네트워크, 적대적 생성 네트워크(GAN: Generative Adversarial Network) 등을 포함할 수 있다. 전술한 딥 뉴럴 네트워크의 기재는 예시일 뿐이며 본 개시는 이에 제한되지 않는다.
본 개시내용의 클러스터링 모델은 입력 레이어, 히든 레이어 및 출력 레이어를 포함하는 전술한 임의의 구조의 네트워크 구조에 의해 표현될 수 있다.
본 개시내용의 클러스터링 모델에서 사용될 수 있는 뉴럴 네트워크는 교사 학습(supervised learning), 비교사 학습(unsupervised learning), 반교사학습(semi supervised learning), 또는 강화학습(reinforcement learning) 중 적어도 하나의 방식으로 학습될 수 있다. 뉴럴 네트워크의 학습은 뉴럴 네트워크가 특정한 동작을 수행하기 위한 지식을 뉴럴 네트워크에 적용하는 과정일 수 있다.
뉴럴 네트워크는 출력의 오류를 최소화하는 방향으로 학습될 수 있다. 뉴럴 네트워크의 학습에서 반복적으로 학습 데이터를 뉴럴 네트워크에 입력시키고 학습 데이터에 대한 뉴럴 네트워크의 출력과 타겟의 에러를 계산하고, 에러를 줄이기 위한 방향으로 뉴럴 네트워크의 에러를 뉴럴 네트워크의 출력 레이어에서부터 입력 레이어 방향으로 역전파(backpropagation)하여 뉴럴 네트워크의 각 노드의 가중치를 업데이트 하는 과정이다. 교사 학습의 경우 각각의 학습 데이터에 정답이 라벨링되어있는 학습 데이터를 사용하며(즉, 라벨링된 학습 데이터), 비교사 학습의 경우는 각각의 학습 데이터에 정답이 라벨링되어 있지 않을 수 있다. 즉, 예를 들어 데이터 분류에 관한 교사 학습의 경우의 학습 데이터는 학습 데이터 각각에 카테고리가 라벨링 된 데이터 일 수 있다. 라벨링된 학습 데이터가 뉴럴 네트워크에 입력되고, 뉴럴 네트워크의 출력(카테고리)과 학습 데이터의 라벨을 비교함으로써 오류(error)가 계산될 수 있다. 다른 예로, 데이터 분류에 관한 비교사 학습의 경우 입력인 학습 데이터가 뉴럴 네트워크 출력과 비교됨으로써 오류가 계산될 수 있다. 계산된 오류는 뉴럴 네트워크에서 역방향(즉, 출력 레이어에서 입력 레이어 방향)으로 역전파 되며, 역전파에 따라 뉴럴 네트워크의 각 레이어의 각 노드들의 연결 가중치가 업데이트 될 수 있다. 업데이트 되는 각 노드의 연결 가중치는 학습률(learning rate)에 따라 변화량이 결정될 수 있다. 입력 데이터에 대한 뉴럴 네트워크의 계산과 에러의 역전파는 학습 사이클(epoch)을 구성할 수 있다. 학습률은 뉴럴 네트워크의 학습 사이클의 반복 횟수에 따라 상이하게 적용될 수 있다. 예를 들어, 뉴럴 네트워크의 학습 초기에는 높은 학습률을 사용하여 뉴럴 네트워크가 빠르게 일정 수준의 성능을 확보하도록 하여 효율성을 높이고, 학습 후기에는 낮은 학습률을 사용하여 정확도를 높일 수 있다.
뉴럴 네트워크의 학습에서 일반적으로 학습 데이터는 실제 데이터(즉, 학습된 뉴럴 네트워크를 이용하여 처리하고자 하는 데이터)의 부분집합일 수 있으며, 따라서, 학습 데이터에 대한 오류는 감소하나 실제 데이터에 대해서는 오류가 증가하는 학습 사이클이 존재할 수 있다. 과적합(overfitting)은 이와 같이 학습 데이터에 과하게 학습하여 실제 데이터에 대한 오류가 증가하는 현상이다. 예를 들어, 노란색 고양이를 보여 고양이를 학습한 뉴럴 네트워크가 노란색 이외의 고양이를 보고는 고양이임을 인식하지 못하는 현상이 과적합의 일종일 수 있다. 과적합은 머신러닝 알고리즘의 오류를 증가시키는 원인으로 작용할 수 있다. 이러한 과적합을 막기 위하여 다양한 최적화 방법이 사용될 수 있다. 과적합을 막기 위해서는 학습 데이터를 증가시키거나, 레귤라리제이션(regularization), 학습의 과정에서 네트워크의 노드 일부를 비활성화하는 드롭아웃(dropout), 배치 정규화 레이어(batch normalization layer)의 활용 등의 방법이 적용될 수 있다.
본 개시의 일 실시예에 따른 데이터 구조를 저장한 컴퓨터 판독가능 매체가 개시된다. 전술한 데이터 구조는 본 개시내용에서의 저장부(120)에 저장될 수 있으며, 프로세서(110)에 의해 실행될 수 있으며 그리고 통신부(130)에 의해 송수신될 수 있다.
데이터 구조는 데이터에 효율적인 접근 및 수정을 가능하게 하는 데이터의 조직, 관리, 저장을 의미할 수 있다. 데이터 구조는 특정 문제(예를 들어, 최단 시간으로 데이터 검색, 데이터 저장, 데이터 수정) 해결을 위한 데이터의 조직을 의미할 수 있다. 데이터 구조는 특정한 데이터 처리 기능을 지원하도록 설계된, 데이터 요소들 간의 물리적이거나 논리적인 관계로 정의될 수도 있다. 데이터 요소들 간의 논리적인 관계는 사용자 정의 데이터 요소들 간의 연결관계를 포함할 수 있다. 데이터 요소들 간의 물리적인 관계는 컴퓨터 판독가능 저장매체(예를 들어, 영구 저장 장치)에 물리적으로 저장되어 있는 데이터 요소들 간의 실제 관계를 포함할 수 있다. 데이터 구조는 구체적으로 데이터의 집합, 데이터 간의 관계, 데이터에 적용할 수 있는 함수 또는 명령어를 포함할 수 있다. 효과적으로 설계된 데이터 구조를 통해 컴퓨팅 장치는 컴퓨팅 장치의 자원을 최소한으로 사용하면서 연산을 수행할 수 있다. 구체적으로 컴퓨팅 장치는 효과적으로 설계된 데이터 구조를 통해 연산, 읽기, 삽입, 삭제, 비교, 교환, 검색의 효율성을 높일 수 있다.
데이터 구조는 데이터 구조의 형태에 따라 선형 데이터 구조와 비선형 데이터 구조로 구분될 수 있다. 선형 데이터 구조는 하나의 데이터 뒤에 하나의 데이터만이 연결되는 구조일 수 있다. 선형 데이터 구조는 리스트(List), 스택(Stack), 큐(Queue), 데크(Deque)를 포함할 수 있다. 리스트는 내부적으로 순서가 존재하는 일련의 데이터 집합을 의미할 수 있다. 리스트는 연결 리스트(Linked List)를 포함할 수 있다. 연결 리스트는 각각의 데이터가 포인터를 가지고 한 줄로 연결되어 있는 방식으로 데이터가 연결된 데이터 구조일 수 있다. 연결 리스트에서 포인터는 다음이나 이전 데이터와의 연결 정보를 포함할 수 있다. 연결 리스트는 형태에 따라 단일 연결 리스트, 이중 연결 리스트, 원형 연결 리스트로 표현될 수 있다. 스택은 제한적으로 데이터에 접근할 수 있는 데이터 나열 구조일 수 있다. 스택은 데이터 구조의 한 쪽 끝에서만 데이터를 처리(예를 들어, 삽입 또는 삭제)할 수 있는 선형 데이터 구조일 수 있다. 스택에 저장된 데이터는 늦게 들어갈수록 빨리 나오는 데이터 구조(LIFO-Last in First Out)일 수 있다. 큐는 제한적으로 데이터에 접근할 수 있는 데이터 나열 구조로서, 스택과 달리 늦게 저장된 데이터일수록 늦게 나오는 데이터 구조(FIFO-First in First Out)일 수 있다. 데크는 데이터 구조의 양 쪽 끝에서 데이터를 처리할 수 있는 데이터 구조일 수 있다.
비선형 데이터 구조는 하나의 데이터 뒤에 복수개의 데이터가 연결되는 구조일 수 있다. 비선형 데이터 구조는 그래프(Graph) 데이터 구조를 포함할 수 있다. 그래프 데이터 구조는 정점(Vertex)과 간선(Edge)으로 정의될 수 있으며 간선은 서로 다른 두개의 정점을 연결하는 선을 포함할 수 있다. 그래프 데이터 구조 트리(Tree) 데이터 구조를 포함할 수 있다. 트리 데이터 구조는 트리에 포함된 복수개의 정점 중에서 서로 다른 두개의 정점을 연결시키는 경로가 하나인 데이터 구조일 수 있다. 즉 그래프 데이터 구조에서 루프(loop)를 형성하지 않는 데이터 구조일 수 있다.
본 명세서에 걸쳐, 인공지능 기반 모델, 연산 모델, 신경망, 네트워크 함수, 뉴럴 네트워크(neural network)는 동일한 의미로 사용될 수 있다. 이하에서는 신경망으로 통일하여 기술한다. 데이터 구조는 신경망을 포함할 수 있다. 그리고 신경망을 포함한 데이터 구조는 컴퓨터 판독가능 매체에 저장될 수 있다. 신경망을 포함한 데이터 구조는 또한 신경망에 의한 처리를 위하여 전처리된 데이터, 신경망에 입력되는 데이터, 신경망의 가중치, 신경망의 하이퍼 파라미터, 신경망으로부터 획득한 데이터, 신경망의 각 노드 또는 레이어와 연관된 활성 함수, 신경망의 학습을 위한 손실 함수 등을 포함할 수 있다. 신경망을 포함한 데이터 구조는 상기 개시된 구성들 중 임의의 구성 요소들을 포함할 수 있다. 즉 신경망을 포함한 데이터 구조는 신경망에 의한 처리를 위하여 전처리된 데이터, 신경망에 입력되는 데이터, 신경망의 가중치, 신경망의 하이퍼 파라미터, 신경망으로부터 획득한 데이터, 신경망의 각 노드 또는 레이어와 연관된 활성 함수, 신경망의 학습을 위한 손실 함수 등 전부 또는 이들의 임의의 조합을 포함하여 구성될 수 있다. 전술한 구성들 이외에도, 신경망을 포함한 데이터 구조는 신경망의 특성을 결정하는 임의의 다른 정보를 포함할 수 있다. 또한, 데이터 구조는 신경망의 연산 과정에 사용되거나 발생되는 모든 형태의 데이터를 포함할 수 있으며 전술한 사항에 제한되는 것은 아니다. 컴퓨터 판독가능 매체는 컴퓨터 판독가능 기록 매체 및/또는 컴퓨터 판독가능 전송 매체를 포함할 수 있다. 신경망은 일반적으로 노드라 지칭될 수 있는 상호 연결된 계산 단위들의 집합으로 구성될 수 있다. 이러한 노드들은 뉴런(neuron)들로 지칭될 수도 있다. 신경망은 적어도 하나 이상의 노드들을 포함하여 구성된다.
데이터 구조는 신경망에 입력되는 데이터를 포함할 수 있다. 신경망에 입력되는 데이터를 포함하는 데이터 구조는 컴퓨터 판독가능 매체에 저장될 수 있다. 신경망에 입력되는 데이터는 신경망 학습 과정에서 입력되는 학습 데이터 및/또는 학습이 완료된 신경망에 입력되는 입력 데이터를 포함할 수 있다. 신경망에 입력되는 데이터는 전처리(pre-processing)를 거친 데이터 및/또는 전처리 대상이 되는 데이터를 포함할 수 있다. 전처리는 데이터를 신경망에 입력시키기 위한 데이터 처리 과정을 포함할 수 있다. 따라서 데이터 구조는 전처리 대상이 되는 데이터 및 전처리로 발생되는 데이터를 포함할 수 있다. 전술한 데이터 구조는 예시일 뿐 본 개시는 이에 제한되지 않는다.
데이터 구조는 신경망의 가중치를 포함할 수 있다. (본 명세서에서 가중치, 파라미터는 동일한 의미로 사용될 수 있다.) 그리고 신경망의 가중치를 포함한 데이터 구조는 컴퓨터 판독가능 매체에 저장될 수 있다. 신경망은 복수개의 가중치를 포함할 수 있다. 가중치는 가변적일 수 있으며, 신경망이 원하는 기능을 수행하기 위해, 사용자 또는 알고리즘에 의해 가변 될 수 있다. 예를 들어, 하나의 출력 노드에 하나 이상의 입력 노드가 각각의 링크에 의해 상호 연결된 경우, 출력 노드는 상기 출력 노드와 연결된 입력 노드들에 입력된 값들 및 각각의 입력 노드들에 대응하는 링크에 설정된 가중치에 기초하여 출력 노드에서 출력되는 데이터 값을 결정할 수 있다. 전술한 데이터 구조는 예시일 뿐 본 개시는 이에 제한되지 않는다.
제한이 아닌 예로서, 가중치는 신경망 학습 과정에서 가변되는 가중치 및/또는 신경망 학습이 완료된 가중치를 포함할 수 있다. 신경망 학습 과정에서 가변되는 가중치는 학습 사이클이 시작되는 시점의 가중치 및/또는 학습 사이클 동안 가변되는 가중치를 포함할 수 있다. 신경망 학습이 완료된 가중치는 학습 사이클이 완료된 가중치를 포함할 수 있다. 따라서 신경망의 가중치를 포함한 데이터 구조는 신경망 학습 과정에서 가변되는 가중치 및/또는 신경망 학습이 완료된 가중치를 포함한 데이터 구조를 포함할 수 있다. 그러므로 상술한 가중치 및/또는 각 가중치의 조합은 신경망의 가중치를 포함한 데이터 구조에 포함되는 것으로 한다. 전술한 데이터 구조는 예시일 뿐 본 개시는 이에 제한되지 않는다.
신경망의 가중치를 포함한 데이터 구조는 직렬화(serialization) 과정을 거친 후 컴퓨터 판독가능 저장 매체(예를 들어, 메모리, 하드 디스크)에 저장될 수 있다. 직렬화는 데이터 구조를 동일하거나 다른 컴퓨팅 장치에 저장하고 나중에 다시 재구성하여 사용할 수 있는 형태로 변환하는 과정일 수 있다. 컴퓨팅 장치는 데이터 구조를 직렬화하여 네트워크를 통해 데이터를 송수신할 수 있다. 직렬화된 신경망의 가중치를 포함한 데이터 구조는 역직렬화(deserialization)를 통해 동일한 컴퓨팅 장치 또는 다른 컴퓨팅 장치에서 재구성될 수 있다. 신경망의 가중치를 포함한 데이터 구조는 직렬화에 한정되는 것은 아니다. 나아가 신경망의 가중치를 포함한 데이터 구조는 컴퓨팅 장치의 자원을 최소한으로 사용하면서 연산의 효율을 높이기 위한 데이터 구조(예를 들어, 비선형 데이터 구조에서 B-Tree, R-Tree, Trie, m-way search tree, AVL tree, Red-Black Tree)를 포함할 수 있다. 전술한 사항은 예시일 뿐 본 개시는 이에 제한되지 않는다.
데이터 구조는 신경망의 하이퍼 파라미터(Hyper-parameter)를 포함할 수 있다. 그리고 신경망의 하이퍼 파라미터를 포함한 데이터 구조는 컴퓨터 판독가능 매체에 저장될 수 있다. 하이퍼 파라미터는 사용자에 의해 가변되는 변수일 수 있다. 하이퍼 파라미터는 예를 들어, 학습률(learning rate), 비용 함수(cost function), 학습 사이클 반복 횟수, 가중치 초기화(Weight initialization)(예를 들어, 가중치 초기화 대상이 되는 가중치 값의 범위 설정), Hidden Unit 개수(예를 들어, 히든 레이어의 개수, 히든 레이어의 노드 수)를 포함할 수 있다. 전술한 데이터 구조는 예시일 뿐 본 개시는 이에 제한되지 않는다.
전술한 바와 같이, 본 개시의 일 실시예에 따른 클러스터링 모델은 인공지능 기술에 기반한 클러스터링을 수행하기 때문에, HLA 타입과 매칭되는 펩타이드 시퀀스를 보다 정확하게 결정할 수 있다.
본 개시의 일 실시예에서, 클러스터링 모델은, 펩타이드 내에서의 복수의 위치들 중 사전결정된 앵커 위치를 포함하는 제 1 위치에서 존재하는 아미노산의 종류에 제 1 가중치를 부여하고 그리고 상기 복수의 위치들 중 상기 제 1 위치와 상이한 다른 위치에서 존재하는 아미노산 종류에 제 2 가중치를 부여하는 방식으로 클러스터링을 수행할 수 있다. 여기서 상기 제 1 가중치는 상기 제 2 가중치보다 더 큰 것을 특징으로 한다. 이에 따라, 클러스터링 모델은 앵커 위치에 대응하는 위치에서는 다른 위치에 비해 보다 높은 가중치를 부여할 수 있기 때문에, 펩타이드 시퀀스에서의 상대적으로 중요한 위치인 앵커 위치에 대한 중요성을 고려하는 방식으로 클러스터링이 수행될 수 있다.
본 개시내용에서의 앵커 위치(anchor position)은 k-mer로 이루어진 펩타이드 시퀀스의 복수의 위치들 중에서 다른 위치들에 비해 유사도 판단 시 높은 가중치를 가지는 위치(들)를 의미할 수 있다. 일례로, 앵커 위치는 9-mer인 경우 2번째 및 9번째에 해당하는 위치를 의미할 수 있다. 상기 앵커 위치에 대한 설명은 예시적인 목적으로 사용된 것으로, 구현 양태에 따라서 k-mer 내에서의 다양한 위치에 앵커 위치(들)가 존재할 수 있다.
본 개시의 일 실시예에서, 컴퓨팅 장치(100)는 제 1 클러스터링 결과에 포함된 복수의 클러스터들과 참조 데이터 간의 제 1 유사도를 연산할 수 있다(230).
본 개시의 일 실시예에서, k-mer(예컨대, 9-mer)의 위치들 각각에 대한 아미노산 종류의 존재 가능성을 나타내는 행렬이 클러스터링된 클러스터 또는 참조 데이터의 데이터 구조를 의미할 수 있다.
일 실시예에서, 제 1 클러스터링 결과는 클러스터링된 클러스터들 각각에 대하여 펩타이드 내에서의 사전결정된 위치에서 아미노산의 종류의 존재 가능성을 나타내는 임의의 형태의 값을 포함할 수 있다. 클러스터링 결과 생성되는 복수의 클러스터들 각각 하나의 HLA 타입과 대응될 수 있다. 일례로, 제 1 클러스터는 HLA-A03:01과 대응되며, 제 2 클러스터는 HLA-B44:02와 대응되며 그리고 제 3 클러스터는 HLA-C12:03과 대응될 수 있다. 이러한 클러스터링을 통해서 HLA 타입 별로 대응될 수 있는 펩타이드 시퀀스가 무엇인지 결정될 수 있다.
일례로, 참조 데이터는 Single-allelic 기반의 테스트에 의해 사전 결정된 HLA 타입 별 펩타이드 시퀀스를 의미할 수 있다. 따라서, Single-allelic 기반의 테스트를 통해 특정한 HLA 타입에 결합될 가능성이 높은 펩타이드 시퀀스가 무엇인지 결정될 수 있으며, 이러한 Single-allelic 기반의 테스트 결과를 활용하여, 클러스터링된 결과에 대한 HLA 타입의 매핑이 수행될 수 있다.
본 개시내용에서의 유사도는 클러스터와 참조 데이터 간의 유사한 정도 혹은 일치하는 정도를 정량적으로 나타내는 값을 의미할 수 있다. 추가적인 실시예에서, 유사도는 클러스터와 참조 데이터 간의 아미노산의 종류 별로의 유사한 정도 혹은 일치하는 정도를 나타낼 수도 있다.
본 개시의 일 실시예에서, 컴퓨팅 장치(100)는 제 1 유사도에 적어도 부분적으로 기초하여, 복수의 클러스터들 중 적어도 하나의 클러스터와 매칭되는 HLA 타입을 결정할 수 있다(240).
예를 들어, 컴퓨팅 장치(100)는 참조 데이터와 클러스터를 비교하는 방식으로 특정 클러스터에 매칭되는 HLA 타입을 결정할 수 있다. 이러한 비교는 이미지 기반의 비교, 행렬 연산에 따른 비교, 표준편차를 이용한 비교 및/또는 공분산을 이용한 비교를 포함할 수 있다. 일례로, 이미지 기반의 비교는 참조 데이터에 대응되는 제 1 이미지와 클러스터에 대응되는 제 2 이미지 간의 비교를 포함하며, 제한이 아닌 예시로 인공지능 기반의 이미지 비교 기술이 활용될 수도 있다. 일례로, 행렬 연산에 따른 비교는 행렬에 포함되는 엘리먼트들에 대한 표준편차 또는 공분산에 기초하여 양 행렬을 비교하는 방식을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 참조 데이터는, 복수의 HLA 타입들 중 사전 결정된 유사도 범위 내에 속하는 둘 이상의 HLA 타입들을 하나의 HLA 타입으로 그룹화하는 방식에 기초하여 생성될 수도 있다. 일례로 특정한 HLA 타입들 간에는 대응되는 펩타이드 시퀀스들이 매우 유사할 수 있다. 따라서, 사전결정된 HLA 타입들이 매핑된 참조 데이터는 이러한 매우 유사한 펩타이드 시퀀스를 갖는 HLA 타입들을 하나의 그룹으로 사전에 그룹화시킬 수 있다. 이에 따라, 참조 데이터에서의 HLA 타입들이 보다 명확히 그룹화될 수 있기 때문에, 클러스터들과 참조 데이터 간의 보다 명확한 비교가 가능해질 수 있다.
일 실시예에서, 클러스터와 매칭되는 HLA 타입을 결정하는 것은, 클러스터링 결과에 포함된 복수의 클러스터들 중 대응하는 참조 데이터와의 유사도가 사전결정된 제 1 임계 기준 이상인 제 1 클러스터를 결정하고 그리고 제 1 클러스터에 매칭되는 HLA 타입을 상기 대응하는 참조 데이터에 할당된 HLA 타입으로 결정하는 것을 포함할 수 있다. 일례로, 참조 데이터 각각에는 Single-allelic 기반의 테스트를 통해 HLA 타입이 할당되어 있다. 따라서, 유사도가 높은 참조 데이터에 대응되는 클러스터에는 대응되는 참조 데이터의 HLA 타입이 할당될 수 있다. 일 실시예에서, 컴퓨팅 장치(100)는 사전결정된 임계 기준 및 복수의 클러스터들 중 적어도 하나의 클러스터와 참조 데이터 간의 비교 결과에 기초하여, 상기 적어도 하나의 클러스터와 매칭되는 HLA 타입을 결정할 수 있다. 여기서의 임계 기준은 유사도에 관한 임계 기준을 의미할 수 있다. 일례로, 임계 기준은 참조 데이터 및 클러스터 각각에 대응되는 행렬에 포함된 엘리먼트들 각각의 값들의 차이에 대한 표준 편차 및 공분산 중 적어도 하나에 기초하여 결정될 수 있다. 즉, 비교의 대상이 되는 제 1 행렬 및 제 2 행렬이 있다고 가정한다. 이러한 경우, 제 1 행렬에 포함된 제 1 엘리먼트들 각각의 값과 상기 제 2 행렬에 포함된 제 2 엘리먼트들 각각의 값의 차이들에 대한 표준 편차 및 공분산 중 적어도 하나에 기초하여 임계 기준이 결정될 수 있다. 위의 예시에서의 임계 기준은 참조 데이터와 클러스터에 포함된 엘리먼트들 간의 차이값의 표준편차 또는 공분산과 대응될 수 있다.
도 3은 본 개시내용의 일 실시예에 따른 MHC 타입에 대응하는 펩타이드 시퀀스를 결정하기 위한 예시적인 방법을 도시한다.
일 실시예에서, 도 3에서 도시되는 단계들은 컴퓨팅 장치(100)에 의해 수행될 수 있다. 추가적인 실시예에서, 도 3에서 도시되는 단계들 중 일부는 사용자 단말에서 수행되고 다른 일부는 서버에서 수행되는 방식과 같이 도 3에서의 단계들은 복수의 엔티티들에 의해 구현될 수도 있다.
일 실시예에서, 컴퓨팅 장치(100)는 제 1 클러스터링 결과에 포함된 복수의 클러스터들 중 대응하는 참조 데이터와의 제 1 유사도가 사전결정된 제 1 임계 기준 이상인 제 1 클러스터를 결정할 수 있다(310).
예를 들어, 컴퓨팅 장치(100)는 클러스터링 모델을 사용하여 펩타이드 시퀀스들의 리스트에 대한 제 1 클러스터링 결과를 획득할 수 있다. 이러한 제 1 클러스터링 결과에는 각각 펩타이드 시퀀스들의 경향을 나타내는 복수의 클러스터들이 포함될 수 있다. 컴퓨팅 장치(100)는 복수의 클러스터들과 참조 데이터를 비교함으로써 참조 데이터와 클러스터 간의 매핑을 수행할 수 있다. 예를 들어, 참조 데이터는 Single Allelic 기반의 테스트를 통해 복수의 HLA 타입들 각각에 대한 펩타이드 시퀀스들의 경향을 포함하는 데이터들을 포함할 수 있다. 복수의 클러스터들 중에서 특정한 참조 데이터와의 유사도 혹은 일치도가 제 1 임계 기준보다 높은 클러스터에 대해서는 해당 참조 데이터에 할당된 HLA 타입이 할당될 수 있다.
전술한 바와 같이, 컴퓨팅 장치(100)는 제 1 클러스터링 결과와 참조 데이터 간의 비교를 통해 특정한 HLA 타입과 매칭되는 제 1 클러스터를 결정할 수 있다. 여기서 제 1 클러스터는 하나의 클러스터인 것처럼 예시되었으나, 구현의 양태에 따라 복수의 클러스터들에 대응되는 HLA 타입들이 전술한 310 단계에서 결정될 수도 있다.
본 개시의 일 실시예에서, 제 1 클러스터가 결정된 이후, 컴퓨팅 장치(100)는 클러스터링 모델을 사용하여 펩타이드 시퀀스들의 리스트에 대한 제 2 클러스터링 결과를 획득할 수 있다. 제 1 클러스터팅 결과에는 복수의 클러스터들이 존재할 수 있으며, 이러한 복수의 클러스터들과 다양한 HLA 타입들이 매핑된 각각의 참조 데이터 간의 제 1 유사도 비교에 따라 유사도가 높은 특정한 클러스터와 유사도가 높지 않은 나머지 클러스터가 존재할 수 있다. 유사도가 높은 특정한 클러스터는 제 1 클러스터링을 통해 특정한 HLA 타입이 할당될 수 있다. 제 1 클러스터를 제외한 나머지 클러스터들에 포함된 펩타이드 시퀀스들의 리스트에 대해서는 제 2 클러스터링이 수행될 수 있다.
예를 들어, 제 2 클러스터링은 제 1 클러스터링 이후에 수행되는 클러스터링을 의미할 수 있다. 제 2 클러스터링은 제 1 클러스터링과 동일 또는 상이한 방식의 클러스터링을 포함할 수 있다. 제 2 클러스터링은 제 1 클러스터링의 대상인 펩타이드 시퀀스들의 리스트와 상이한 펩타이드 시퀀스들의 리스트를 대상으로 수행될 수 있다. 한번의 클러스터링을 통해 복수개의 클러스터들과 HLA 타입들을 모두 매핑시키게 되면, 이러한 매핑의 정확성이 떨어질 수 있다. 따라서, 본 개시의 일 실시예에 따른 기법은 복수회의 클러스터링을 수행하되, 각 클러스터링의 결과와 참조 데이터를 비교하여 특정 유사도 기준을 넘는 클러스터를 추출하고, 나머지 펩타이드 시퀀스들의 리스트에 대해서는 추가 클러스터링을 새롭게 수행하는 방식을 포함한다. 이러한 본 개시의 기법에 따르면, 펩타이드 시퀀스의 리스트와 HLA 타입 간의 매핑 결과가 보다 정확해질 수 있다.
일 실시예에서, 컴퓨팅 장치(100)는 클러스터링 모델을 사용하여, 제 1 클러스터에 대응되는 제 1 펩타이드 시퀀스를 제외한 나머지 펩타이드 시퀀스들로부터 제 2 클러스터링 결과를 획득하고, 상기 제 2 클러스터링 결과에 포함된 하나 이상의 클러스터들과 참조 데이터 간의 제 2 유사도를 연산하고(340), 그리고 상기 제 2 유사도에 기초하여, 상기 제 2 클러스터링 결과에 포함된 적어도 하나의 클러스터와 매칭되는 MHC 타입을 결정할 수 있다(350). 여기서 제 2 유사도는 제 2 클러스터링 결과에 포함된 클러스터들과 참조 데이터 간의 비교에 따른 유사도를 의미할 수 있다.
예를 들어, 컴퓨팅 장치(100)는 제 2 클러스터링 결과에 포함된 하나 이상의 클러스터들 중 대응하는 참조 데이터와의 제 2 유사도가 사전결정된 제 2 임계 기준 이상인 제 2 클러스터를 결정하고, 상기 제 2 클러스터에 매칭되는 MHC 타입을 상기 대응하는 참조 데이터에 할당된 MHC 타입으로 결정할 수 있다. 여기서의 제 2 임계 기준은 제 1 클러스터를 선정할 때 사용되었던 제 1 임계 기준과 동일한 기준을 의미할 수 있다. 다만, 구현에 따라 제 2 임계 기준과 제 1 임계 기준은 서로 상이한 값을 가질 수도 있다.
이러한 방식으로 컴퓨팅 장치(100)는 제 2 클러스터를 결정 한 이후, 제 2 클러스터를 제외한 나머지 클러스터들에 포함된 펩타이드 시퀀스들의 리스트에 대해서 추가적인 클러스터링을 반복적으로 수행할 수 있다.
본 개시의 일 실시예에서, 컴퓨팅 장치(100)는 제 2 클러스터링 결과에 포함된 하나 이상의 클러스터들 중 대응하는 참조 데이터와의 제 2 유사도가 상기 사전결정된 제 2 임계 기준 이상인 클러스터가 존재하지 않는다고 판단 할 수도 있다. 이러한 경우, 컴퓨팅 장치(100)는 제 2 클러스터링 이전에 수행된 클러스터링 결과에서 상기 대응하는 참조 데이터와의 유사도가 가장 높은 클러스터를 제 2 클러스터로 선정할 수 있다. 일례로, 참조 데이터와의 유사도가 높은 클러스터를 제외한 나머지 클러스터들의 펩타이드 시퀀스들을 대상으로 클러스터링을 반복하는 경우 클러스터링 결과와 참조 데이터 간의 비교가 사전결정된 임계 기준을 충족하는 유사도를 달성하지 못할 수도 있다. 이러한 상황에서, 컴퓨팅 장치(100)는 해당 클러스터링 이전의 클러스터링(예컨대, 바로 직전에 수행된 클러스터링 또는 임의의 이전의 클러스터링)에서 특정 참조 데이터와 유사도가 가장 높은 클러스터 (또는 가장 높은 순서대로의 클러스터들)을 결정하고 이러한 클러스터(들)에게 대응되는 참조 데이터에 할당된 HLA 타입을 부여할 수 있다.
예를 들어, 컴퓨팅 장치(100)는 제 1 클러스터 결과와 참조 데이터를 비교하여 제 1 클러스터를 결정한 이후, 제 2 클러스터 결과와 참조 데이터를 비교하였을 때, 특정 임계 기준(예컨대, 제 1 임계 기준)을 충족하는 클러스터를 찾지 못할 수 있다. 이러한 경우, 컴퓨팅 장치(100)는 제 1 클러스터 결과와 참조 데이터의 비교 결과를 참조함으로써, 유사도가 제 1 임계 기준을 충족하지는 못하지만 제 1 임계 기준에 근접한 유사도를 갖는 제 2 클러스터를 제 1 클러스터링 결과로부터 획득할 수 있다.
도 4는 본 개시내용의 일 실시예에 따른 클러스터 또는 참조 데이터의 데이터 구조를 예시적으로 나타낸다.
도 4에서 도시되는 데이터 구조는 예시적인 목적일 뿐, 데이터 구조에서의 X축 및 Y축의 길이 및 형태는 구현 양태에 따라 가변적일 수 있다.
도 4에서 도시되는 바와 같이, 400A로 표현되는 데이터 구조는 클러스터링 결과에 포함된 하나의 클러스터를 나타낼 수 있다. 다른 예시로, 400A로 표현되는 데이터 구조는 참조 데이터를 나타낼 수 있다.
도 4에서의 참조 번호 420은 펩타이드 시퀀스의 위치를 의미한다. 도 4에서의 예시에서의 참조 번호 420은 총 9개의 위치(즉, 9-mer)를 표현한다.
도 4에서의 참조 번호 410은 아미노산의 종류를 나타낸다. 도 4에서의 예시에서는 A 내지 Y 까지의 총 20개의 아미노산을 나타낸다.
데이터 구조(400A)는 도 4에서 도시되는 바와 같이 테이블 구조 또는 행렬 구조를 나타낼 수 있다. 데이터 구조(400A)가 참조 데이터를 나타내는 경우, 데이터 구조(400A)는 Single Allelic 테스트에 따라 획득되는 특정한 HLA 타입이 할당된 펩타이드 시퀀스들의 리스트를 의미할 수 있다. 본 명세서에서는 참조 데이터가 Single Allelic 테스트를 통해 획득되는 것으로 예시되었으나, 구현 양태에 따라 공공 DB로부터 획득된 데이터 또한 참조 데이터를 구성할 수도 있다.
데이터 구조(400A)가 클러스터링 결과에 포함되는 하나의 클러스터를 나타내는 경우, 상기 데이터 구조(400A)는 펩타이드의 각 위치에서의 아미노산 종류의 존재 가능성을 정량적으로 나타낸다. 일례로 아미노산 종류의 존재 가능성은 퀀텀 값의 형태로 표현될 수 있다. 데이터 구조(400A)에서의 각 엘리먼트의 값이 클수록 해당 아미노산이 해당 위치에 존재할 가능성이 높다는 것을 의미할 수 있다.
본 개시의 일 실시예에서, 참조 데이터와 클러스터링 결과에 포함된 클러스터들 각각은 데이터 구조(400A)에 포함된 엘리먼트들의 값들의 분산, 공분산 및/또는 표준편차에 기초하여 결정된 임계 기준에 따라서 그 유사도가 비교될 수 있다. 일례로, 본 개시내용에서의 임계 기준은 80%을 의미할 수 있다. 다른 예시로, 본 개시내용에서의 임계 기준은 87.33%를 포함할 수 있다.
본 개시의 일 실시예에서, 임계 기준은 데이터 구조(400A)에 포함된 엘리먼트들의 값들의 correlation에 기초하여 결정될 수 있다. Correlation은 예를 들어 피어슨 상관계수를 포함할 수 있다. 이러한 예시에서, Correlation은 공분산 및 표준편차에 기초하여 결정될 수 있다. 추가적인 실시예에서, 임계 기준은 Tanimoto Coefficient에 기초하여 결정될 수 있다. 여기서 Tanimoto Coefficient는 재현율에 영향을 미치지 않을 정도의 값을 0과 1 사이의 값으로 변환하기 위한 Coefficient일 수 있다.
이러한 유사도의 비교는 데이터 구조(400A)에 포함된 엘리먼트들의 값들을 비교하는 방식으로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 컴퓨팅 장치(100)는 클러스터에 대응되는 행렬에 포함된 제 1 엘리먼트들 각각의 값들과 상기 참조 데이터에 대응되는 행렬에 포함된 제 2 엘리먼트들 각각의 값들을 비교할 수 있다. 비교의 결과, 각 엘리먼트들의 값의 차이가 적을수록 유사도가 높은 것으로 결정되며, 각 엘리먼트들의 값의 차이가 클수록 유사도가 낮은 것으로 결정될 수 있다.
일 실시예에서, 데이터 구조(400A)는 클러스터링 모델의 출력 데이터에 대한 일례를 나타낼 수 있다.
도 5는 본 개시내용의 일 실시예에 따라 HLA 타입 별 클러스터링 결과를 예시적으로 나타낸다.
도 5에서는 예시적으로 총 6개의 HLA 타입들을 나타낸다. 각각의 HLA 타입들에 대한 그래프는 도 4에서의 데이터 구조(400A)를 시각화한 데이터 구조를 의미할 수 있다. 여기서 X축은 펩타이드의 위치를 나타내며 Y축은 Bits를 나타낸다. 특정 위치 별로 표현되는 알파벳은 아미노산의 종류는 나타내며, 알파벳의 크기가 클수록 해당 아미노산이 해당 위치에 존재할 가능성이 높다는 것을 나타내고, 그리고 알파벳의 크기가 작을수록 해당 아미노산이 해당 위치에 존재할 가능성이 낮다는 것을 나타낸다.
일 실시예에서, 도 5에서 도시되는 HLA 타입에 대응되는 그래프는 클러스터링 모델의 출력 데이터의 일례일 수 있다.
도 5에서 도시되는 예시에서, HLA-A03:01(430) 및 HLA-A29:02(440) 각각에 대해서는 하나의 HLA 타입별로 하나의 클러스터가 형성될 수 있으며, HLA-B44:02 및 HLA-B44:03(450)은 하나의 클러스터로 그룹화될 수 있으며, 그리고 HLA-C12:03 및 HLA-C16:01(460)은 하나의 클러스터로 그룹화될 수 있다. 즉, 위의 예시에서, HLA-A03:01(430) 및 HLA-A29:02(440)는 펩타이드의 시퀀스를 기준으로 서로 명확하게 구분이 가능한 HLA 타입들에 해당하며, HLA-B44:02 및 HLA-B44:03(450)는 펩타이드의 시퀀스를 기준으로 서로 명확하게 구분짓기 어려운 HLA 타입들에 해당하며, 그리고 HLA-C12:03 및 HLA-C16:01(460)은 펩타이드의 시퀀스를 기준으로 서로 명확하게 구분짓기 어려운 HLA 타입들에 해당한다.
따라서, 전술한 바와 같이, 펩타이드 시퀀스의 리스트를 클러스터링하는 본 개시의 일 실시예에 따르면, HLA 타입별로 펩타이드 시퀀스가 얼마나 유사한지 여부를 판단할 수도 있다. 이렇게 펩타이드 시퀀스가 유사한 것으로 판단되는 둘 이상의 HLA 타입들은 하나의 HLA 타입으로 통합되어 관리될 수 있다.
도 6은 본 개시내용의 일 실시예에 따른 HLA 타입 별로 대응되는 펩타이드의 서열을 예측하기 위한 예시적인 알고리즘을 도시한다.
예를 들어, 도 6에서 도시되는 예시적인 알고리즘은 컴퓨팅 장치(100)에 의해 수행될 수 있다.
설명의 간략함을 위해, 도 6에서 설명되는 기술적 특징들 중 앞선 도면들에서 상술된 설명들은 도 6의 설명에서는 생략하기로 한다.
컴퓨팅 장치(100)는 생물학적 시료(510)를 질량 기반 시퀀스 분석 모델(520)에 입력하여 펩타이드 시퀀스들의 리스트(530)를 획득할 수 있다. 시료는 MHC 타입을 결정하고자 하는 개체 또는 대상체로부터 획득된 것이라면 제한 없이 사용할 수 있으며, 예를 들어 생검 등으로 얻어진 세포나 조직, 혈액, 전혈, 혈청, 혈장, 타액, 뇌척수액, 각종 분비물, 소변 및/또는 대변 등일 수 있다. 바람직하게 시료는 혈액, 혈장, 혈청, 타액, 비액, 객담, 복수, 질 분비물 및/또는 소변으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 보다 바람직하게는 혈액, 혈장 또는 혈청일 수 있다
펩타이드 시퀀스들의 리스트(530)는 시료에 포함된 피검체의 펩타이드 시퀀스들의 집합을 의미할 수 있다.
펩타이드 시퀀스들의 리스트(530)는 클러스터링 모델(540)에 입력되어 복수의 클러스터들 X, Y, X(550: 550a, 550b, 550c)이 출력될 수 있다.
이러한 클러스터들 X, Y, Z(550: 550a, 550b, 550c)에 대해서 참조 데이터(560)와의 제 1 유사도 연산(570)이 수행될 수 있다.
제 1 유사도 연산(570)의 결과 제 1 임계 기준을 초과하는 유사도를 가지는 클러스터 X(550a)가 결정될 수 있다. 여기서 클러스터 X(550a)는 참조 데이터(560) 중 예컨대 HLA-A03:01과의 유사도가 제 1 임계 기준을 초과하는 것으로 결정될 수 있다. 이러한 경우, 클러스터 X(550a)는 HLA-A03:01와 매핑될 수 있다. 즉, 클러스터 X(550a)에 포함되는 펩타이드 시퀀스들은 HLA-A03:01과 결합될 가능성이 높은 것으로 판단될 수 있다.
제 1 유사도 연산(570)을 통해 클러스터 X(550a)가 결정되고 그리고 클러스터 X(550a)에 포함되는 펩타이드 시퀀스들을 제외한 나머지 펩타이드 시퀀스들에 대해서 제 2 클러스터링이 수행될 수 있다. 제 2 클러스터링의 대상이 되는 펩타이트 시퀀스들은 제 1 클러스터링의 대상이 되는 펩타이드 시퀀스와 상이할 수 있다.
제 2 클러스터링 결과에는 클러스터들 Y' 및 Z'(580a, 580b)가 포함될 수 있다. 도 6에서는 제 2 클러스터링 결과에 포함된 클러스터들 Y' 및 Z'(580a, 580b)과 제 1 클러스터링 결과에 포함된 클러스터들 Y 및 Z(550b, 550c)이 동일한 것처럼 표현되었으나, 이는 설명의 편의를 위한 예시에 불과할 뿐, 제 2 클러스터링 결과에 포함된 클러스터들과 제 1 클러스터링 결과에 포함된 클러스터들은 서로 대응되지 않고 상이할 수 있다.
제 2 클러스터링 결과에 포함된 클러스터들 Y' 및 Z'(580a, 580b)을 대상으로 참조 데이터(560)과의 제 2 유사도 연산(590)이 수행될 수 있다. 제 2 유사도 연산(590)의 수행 결과, 제 2 임계 기준을 초과하는 유사도를 갖는 클러스터가 존재하는 경우, 해당 클러스터는 참조 데이터 내에서의 해당하는 HLA 타입이 매핑될 수 있다.
전술한 방식으로 컴퓨팅 장치(100)는 HLA 타입에 대응될 가능성이 높은 펩타이드 시퀀스들을 DB화할 수 있다. 이러한 DB를 통해 어떠한 펩타이드 시퀀스가 어떠한 HLA 타입에서 표현이 되는지 그리고/또는 어떠한 HLA 타입들이 서로 유사한 펩타이드 시퀀스를 가지는지 등에 대한 정보가 손쉽게 관리 및 처리될 수 있다. 일례로 상기 DB는 MHC와 펩타이드 간의 매핑 관계를 포함할 수 있다.
도 7은 본 개시내용의 일 실시예에 따라 HLA 타입들이 그룹화되는 예시를 나타낸다.
참조 번호 600은 복수의 HLA 타입들 중 서로 유사한 펩타이드 시퀀스를 가지는 HLA 타입들을 유사한 위치에 배치한 데이터 구조이다. 본 개시의 일 실시예에 따라, 참조 번호 600에 해당하는 데이터 구조는 참조 데이터와 대응될 수 있다. 본 개시의 일 실시예에 따라, 참조 번호 600에 해당하는 데이터 구조는 본 개시의 일 실시예에 따른 기법을 사용하여 HLA 타입들을 펩타이드 시퀀스를 기준으로 그룹화한 DB를 나타낼 수도 있다.
본 개시의 일 실시예에서, 데이터 구조(600)가 참조 데이터를 나타내는 경우, 참조 데이터는 복수의 MHC 타입들 중 사전 결정된 유사도 범위 내에 속하는 둘 이상의 HLA 타입들을 하나의 HLA 타입으로 그룹화하는 방식에 기초하여 생성될 수 있다. 펩타이드 시퀀스의 위치별 존재 가능성이 유사한 HLA 타입들은 바인딩되는 펩타이드가 유사하고 전체적인 특성이 유사하기 때문에, 이러한 HLA 타입들은 하나의 통합된 HLA 타입으로 그룹화되어 관리되는 것이 바람직하다. 도 7에서의 예시에서 도시되는 바와 같이, HLA-B44:03 및 HLA-B44:02(610)는 Single allelic 테스트 결과 또는 본 개시의 DB화 결과 펩타이드 시퀀스의 위치별 존재 가능성이 유사한 값을 가질 수 있다. 따라서, HLA-B44:03 및 HLA-B44:02(610)은 하나의 HLA 타입으로 통합되어 관리될 수 있다.
도 8은 본 개시내용의 일 실시예에 따른 컴퓨팅 환경의 개략도이다.
본 개시내용에서의 컴포넌트, 모듈 또는 부(unit)는 특정의 태스크를 수행하거나 특정의 추상 데이터 유형을 구현하는 루틴, 프로시져, 프로그램, 컴포넌트, 데이터 구조 등을 포함한다. 또한, 당업자라면 본 개시내용에서 제시되는 방법들이 단일-프로세서 또는 멀티프로세서 컴퓨팅 장치, 미니컴퓨터, 메인프레임 컴퓨터는 물론 퍼스널 컴퓨터, 핸드헬드 컴퓨팅 장치, 마이크로프로세서-기반 또는 프로그램가능 가전 제품, 기타 등등(이들 각각은 하나 이상의 연관된 장치와 연결되어 동작할 수 있음)을 비롯한 다른 컴퓨터 시스템 구성으로 실시될 수 있다는 것을 충분히 인식할 것이다.
본 개시내용에서 설명된 실시예들은 또한 어떤 태스크들이 통신 네트워크를 통해 연결되어 있는 원격 처리 장치들에 의해 수행되는 분산 컴퓨팅 환경에서 실시될 수 있다. 분산 컴퓨팅 환경에서, 프로그램 모듈은 로컬 및 원격 메모리 저장 장치 둘다에 위치할 수 있다.
컴퓨팅 장치는 통상적으로 다양한 컴퓨터 판독가능 매체를 포함한다. 컴퓨터에 의해 액세스 가능한 매체는 그 어떤 것이든지 컴퓨터 판독가능 매체가 될 수 있고, 이러한 컴퓨터 판독가능 매체는 휘발성 및 비휘발성 매체, 일시적(transitory) 및 비일시적(non-transitory) 매체, 이동식 및 비-이동식 매체를 포함한다. 제한이 아닌 예로서, 컴퓨터 판독가능 매체는 컴퓨터 판독가능 저장 매체 및 컴퓨터 판독가능 전송 매체를 포함할 수 있다.
컴퓨터 판독가능 저장 매체는 컴퓨터 판독가능 명령어, 데이터 구조, 프로그램 모듈 또는 기타 데이터와 같은 정보를 저장하는 임의의 방법 또는 기술로 구현되는 휘발성 및 비휘발성 매체, 일시적 및 비-일시적 매체, 이동식 및 비이동식 매체를 포함한다. 컴퓨터 판독가능 저장 매체는 RAM, ROM, EEPROM, 플래시 메모리 또는 기타 메모리 기술, CD-ROM, DVD(digital video disk) 또는 기타 광 디스크 저장 장치, 자기 카세트, 자기 테이프, 자기 디스크 저장 장치 또는 기타 자기 저장 장치, 또는 컴퓨터에 의해 액세스될 수 있고 원하는 정보를 저장하는 데 사용될 수 있는 임의의 기타 매체를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
컴퓨터 판독가능 전송 매체는 통상적으로 반송파(carrier wave) 또는 기타 전송 메커니즘(transport mechanism)과 같은 피변조 데이터 신호(modulated data signal)에 컴퓨터 판독가능 명령어, 데이터 구조, 프로그램 모듈 또는 기타 데이터 등을 구현하고 모든 정보 전달 매체를 포함한다. 피변조 데이터 신호라는 용어는 신호 내에 정보를 인코딩하도록 그 신호의 특성들 중 하나 이상을 설정 또는 변경시킨 신호를 의미한다. 제한이 아닌 예로서, 컴퓨터 판독가능 전송 매체는 유선 네트워크 또는 직접 배선 접속(direct-wired connection)과 같은 유선 매체, 그리고 음향, RF, 적외선, 기타 무선 매체와 같은 무선 매체를 포함한다. 상술된 매체들 중 임의의 것의 조합도 역시 컴퓨터 판독가능 전송 매체의 범위 안에 포함되는 것으로 한다.
컴퓨터(2002)를 포함하는 본 발명의 여러가지 측면들을 구현하는 예시적인 환경(2000)이 나타내어져 있으며, 컴퓨터(2002)는 처리 장치(2004), 시스템 메모리(2006) 및 시스템 버스(2008)를 포함한다. 본 명세서에서의 컴퓨터(200)는 컴퓨팅 장치와 상호 교환가능하게 사용될 수 있다. 시스템 버스(2008)는 시스템 메모리(2006)(이에 한정되지 않음)를 비롯한 시스템 컴포넌트들을 처리 장치(2004)에 연결시킨다. 처리 장치(2004)는 다양한 상용 프로세서들 중 임의의 프로세서일 수 있다. 듀얼 프로세서 및 기타 멀티프로세서 아키텍처도 역시 처리 장치(2004)로서 이용될 수 있다.
시스템 버스(2008)는 메모리 버스, 주변장치 버스, 및 다양한 상용 버스 아키텍처 중 임의의 것을 사용하는 로컬 버스에 추가적으로 상호 연결될 수 있는 몇가지 유형의 버스 구조 중 임의의 것일 수 있다. 시스템 메모리(2006)는 판독 전용 메모리(ROM)(2010) 및 랜덤 액세스 메모리(RAM)(2012)를 포함한다. 기본 입/출력 시스템(BIOS)은 ROM, EPROM, EEPROM 등의 비휘발성 메모리(2010)에 저장되며, 이 BIOS는 시동 중과 같은 때에 컴퓨터(2002) 내의 구성요소들 간에 정보를 전송하는 일을 돕는 기본적인 루틴을 포함한다. RAM(2012)은 또한 데이터를 캐싱하기 위한 정적 RAM 등의 고속 RAM을 포함할 수 있다.
컴퓨터(2002)는 또한 내장형 하드 디스크 드라이브(HDD)(2014)(예를 들어, EIDE, SATA), 자기 플로피 디스크 드라이브(FDD)(2016)(예를 들어, 이동식 디스켓(2018)으로부터 판독을 하거나 그에 기록을 하기 위한 것임), SSD 및 광 디스크 드라이브(2020)(예를 들어, CD-ROM 디스크(2022)를 판독하거나 DVD 등의 기타 고용량 광 매체로부터 판독을 하거나 그에 기록을 하기 위한 것임)를 포함한다. 하드 디스크 드라이브(2014), 자기 디스크 드라이브(2016) 및 광 디스크 드라이브(2020)는 각각 하드 디스크 드라이브 인터페이스(2024), 자기 디스크 드라이브 인터페이스(2026) 및 광 드라이브 인터페이스(2028)에 의해 시스템 버스(2008)에 연결될 수 있다. 외장형 드라이브 구현을 위한 인터페이스(2024)는 예를 들어, USB(Universal Serial Bus) 및 IEEE 1394 인터페이스 기술 중 적어도 하나 또는 그 둘 다를 포함한다.
이들 드라이브 및 그와 연관된 컴퓨터 판독가능 매체는 데이터, 데이터 구조, 컴퓨터 실행가능 명령어, 기타 등등의 비휘발성 저장을 제공한다. 컴퓨터(2002)의 경우, 드라이브 및 매체는 임의의 데이터를 적당한 디지털 형식으로 저장하는 것에 대응한다. 상기에서의 컴퓨터 판독가능 저장 매체에 대한 설명이 HDD, 이동식 자기 디스크, 및 CD 또는 DVD 등의 이동식 광 매체를 언급하고 있지만, 당업자라면 집 드라이브(zip drive), 자기 카세트, 플래쉬 메모리 카드, 카트리지, 기타 등등의 컴퓨터에 의해 판독가능한 다른 유형의 저장 매체도 역시 예시적인 운영 환경에서 사용될 수 있으며 또 임의의 이러한 매체가 본 발명의 방법들을 수행하기 위한 컴퓨터 실행가능 명령어를 포함할 수 있다는 것을 잘 알 것이다.
운영 체제(2030), 하나 이상의 어플리케이션 프로그램(2032), 기타 프로그램 모듈(2034) 및 프로그램 데이터(2036)를 비롯한 다수의 프로그램 모듈이 드라이브 및 RAM(2012)에 저장될 수 있다. 운영 체제, 어플리케이션, 모듈 및/또는 데이터의 전부 또는 그 일부분이 또한 RAM(2012)에 캐싱될 수 있다. 본 발명이 여러가지 상업적으로 이용가능한 운영 체제 또는 운영 체제들의 조합에서 구현될 수 있다는 것을 잘 알 것이다.
사용자는 하나 이상의 유선/무선 입력 장치, 예를 들어, 키보드(2038) 및 마우스(2040) 등의 포인팅 장치를 통해 컴퓨터(2002)에 명령 및 정보를 입력할 수 있다. 기타 입력 장치(도시 생략)로는 마이크, IR 리모콘, 조이스틱, 게임 패드, 스타일러스 펜, 터치 스크린, 기타 등등이 있을 수 있다. 이들 및 기타 입력 장치가 종종 시스템 버스(2008)에 연결되어 있는 입력 장치 인터페이스(2042)를 통해 처리 장치(2004)에 연결되지만, 병렬 포트, IEEE 1394 직렬 포트, 게임 포트, USB 포트, IR 인터페이스, 기타 등등의 기타 인터페이스에 의해 연결될 수 있다.
모니터(2044) 또는 다른 유형의 디스플레이 장치도 역시 비디오 어댑터(2046) 등의 인터페이스를 통해 시스템 버스(2008)에 연결된다. 모니터(2044)에 부가하여, 컴퓨터는 일반적으로 스피커, 프린터, 기타 등등의 기타 주변 출력 장치(도시 생략)를 포함한다.
컴퓨터(2002)는 유선 및/또는 무선 통신을 통한 원격 컴퓨터(들)(2048) 등의 하나 이상의 원격 컴퓨터로의 논리적 연결을 사용하여 네트워크화된 환경에서 동작할 수 있다. 원격 컴퓨터(들)(2048)는 워크스테이션, 서버 컴퓨터, 라우터, 퍼스널 컴퓨터, 휴대용 컴퓨터, 마이크로프로세서-기반 오락 기기, 피어 장치 또는 기타 통상의 네트워크 노드일 수 있으며, 일반적으로 컴퓨터(2002)에 대해 기술된 구성요소들 중 다수 또는 그 전부를 포함하지만, 간략함을 위해, 메모리 저장 장치(2050)만이 도시되어 있다. 도시되어 있는 논리적 연결은 근거리 통신망(LAN)(2052) 및/또는 더 큰 네트워크, 예를 들어, 원거리 통신망(WAN)(2054)에의 유선/무선 연결을 포함한다. 이러한 LAN 및 WAN 네트워킹 환경은 사무실 및 회사에서 일반적인 것이며, 인트라넷 등의 전사적 컴퓨터 네트워크(enterprise-wide computer network)를 용이하게 해주며, 이들 모두는 전세계 컴퓨터 네트워크, 예를 들어, 인터넷에 연결될 수 있다.
LAN 네트워킹 환경에서 사용될 때, 컴퓨터(2002)는 유선 및/또는 무선 통신 네트워크 인터페이스 또는 어댑터(2056)를 통해 로컬 네트워크(2052)에 연결된다. 어댑터(2056)는 LAN(2052)에의 유선 또는 무선 통신을 용이하게 해줄 수 있으며, 이 LAN(2052)은 또한 무선 어댑터(2056)와 통신하기 위해 그에 설치되어 있는 무선 액세스 포인트를 포함하고 있다. WAN 네트워킹 환경에서 사용될 때, 컴퓨터(2002)는 모뎀(2058)을 포함할 수 있거나, WAN(2054) 상의 통신 서버에 연결되거나, 또는 인터넷을 통하는 등, WAN(2054)을 통해 통신을 정하는 기타 수단을 갖는다. 내장형 또는 외장형 및 유선 또는 무선 장치일 수 있는 모뎀(2058)은 직렬 포트 인터페이스(2042)를 통해 시스템 버스(2008)에 연결된다. 네트워크화된 환경에서, 컴퓨터(2002)에 대해 설명된 프로그램 모듈들 또는 그의 일부분이 원격 메모리/저장 장치(2050)에 저장될 수 있다. 도시된 네트워크 연결이 예시적인 것이며 컴퓨터들 사이에 통신 링크를 설정하는 기타 수단이 사용될 수 있다는 것을 잘 알 것이다.
컴퓨터(1602)는 무선 통신으로 배치되어 동작하는 임의의 무선 장치 또는 개체, 예를 들어, 프린터, 스캐너, 데스크톱 및/또는 휴대용 컴퓨터, PDA(portable data assistant), 통신 위성, 무선 검출가능 태그와 연관된 임의의 장비 또는 장소, 및 전화와 통신을 하는 동작을 한다. 이것은 적어도 Wi-Fi 및 블루투스 무선 기술을 포함한다. 따라서, 통신은 종래의 네트워크에서와 같이 미리 정의된 구조이거나 단순하게 적어도 2개의 장치 사이의 애드혹 통신(ad hoc communication)일 수 있다.
제시된 프로세스들에 있는 단계들의 특정한 순서 또는 계층 구조는 예시적인 접근들의 일례임을 이해하도록 한다. 설계 우선순위들에 기반하여, 본 개시내용의 범위 내에서 프로세스들에 있는 단계들의 특정한 순서 또는 계층 구조가 재배열될 수 있다는 것을 이해하도록 한다. 본 개시내용의 방법 청구항들은 샘플 순서로 다양한 단계들의 엘리먼트들을 제공하지만 제시된 특정한 순서 또는 계층 구조에 한정되는 것을 의미하지는 않는다.
Claims (21)
- 컴퓨팅 장치에 의해 수행되는 방법으로서,
적어도 하나의 피검체로부터 유래된 주조직 적합 복합체(Major Histocompatibility Complex: MHC)-펩타이드 결합체(complex)를 포함하는 생물학적 시료로부터 펩타이드 시퀀스들의 리스트를 획득하는 단계;
클러스터링 모델을 사용하여 상기 펩타이드 시퀀스들의 리스트(list)로부터 제 1 클러스터링 결과를 획득하는 단계;
상기 제 1 클러스터링 결과에 포함된 복수의 클러스터(cluster)들과 참조(reference) 데이터 간의 제 1 유사도(similarity level)를 연산하는 단계;
상기 제 1 유사도에 적어도 부분적으로 기초하여, 상기 복수의 클러스터들 중 적어도 하나의 클러스터와 매칭되는 MHC 타입(type)을 결정하는 단계;
상기 클러스터링 모델을 사용하여, 상기 MHC 타입이 결정된 적어도 하나의 클러스터에 대응되는 제 1 펩타이드 시퀀스들을 제외한 나머지 펩타이드 시퀀스들로부터 제 2 클러스터링 결과를 획득하는 단계;
상기 제 2 클러스터링 결과에 포함된 하나 이상의 클러스터들과 상기 참조 데이터 간의 제 2 유사도를 연산하는 단계; 및
상기 제 2 유사도에 기초하여, 상기 제 2 클러스터링 결과에 포함된 적어도 하나의 클러스터와 매칭되는 MHC 타입을 결정하는 단계;
를 포함하는,
방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 펩타이드 시퀀스들의 리스트를 획득하는 단계는,
상기 생물학적 시료에 대한 질량(mass) 기반 시퀀스 분석을 통해 상기 MHC-펩타이드 결합체로부터 펩타이드를 분리하는 단계; 및
상기 분리된 펩타이드에 대응하는 상기 펩타이드 시퀀스들의 리스트를 획득하는 단계;
를 포함하는,
방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 클러스터링 모델은,
비교사 학습(unsupervised learning)에 기반하여 사전학습되며, 그리고
상기 펩타이드 시퀀스들의 리스트를 포함하는 입력 데이터에 기초하여, 펩타이드의 각 위치에서의 아미노산 종류의 존재 가능성을 정량적으로 나타내는 제 1 출력 데이터, 상기 제 1 출력 데이터를 시각화하여 나타내는 제 2 출력 데이터, 및 클러스터링된 클러스터들 각각에서의 상기 펩타이드 시퀀스들의 리스트를 포함하는 제 3 출력 데이터 중 적어도 하나를 생성하는,
방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 참조 데이터는,
MHC와 결합된 펩타이드 시퀀스들의 리스트들을 나타내는,
방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 참조 데이터는,
Single-allelic 기반의 테스트에 의해 사전 결정된 MHC 타입 별 펩타이드 시퀀스를 포함하는,
방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 제 1 클러스터링 결과는,
클러스터링된 클러스터들 각각에 대하여, 펩타이드 내에서의 사전결정된 위치에서 아미노산의 종류의 존재 가능성을 나타내는 값을 포함하는,
방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 제 1 클러스터링 결과에서 하나의 클러스터는 하나의 MHC 타입과 대응되는,
방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 클러스터링 모델은,
펩타이드 내에서의 복수의 위치들 중 사전결정된 앵커 위치(anchor position)를 포함하는 제 1 위치에서 존재하는 아미노산의 종류에 제 1 가중치를 부여하고 그리고 상기 복수의 위치들 중 상기 제 1 위치와 상이한 다른 위치에서 존재하는 아미노산 종류에 제 2 가중치를 부여하는 방식으로 클러스터링을 수행하며, 그리고
상기 제 1 가중치는 상기 제 2 가중치보다 더 큰,
방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 제 1 유사도에 적어도 부분적으로 기초하여, 상기 적어도 하나의 클러스터와 매칭되는 MHC 타입을 결정하는 단계는:
상기 제 1 클러스터링 결과에 포함된 복수의 클러스터들 중 대응하는 참조 데이터와의 제 1 유사도가 사전결정된 제 1 임계 기준 이상인 제 1 클러스터를 결정하는 단계; 및
상기 제 1 클러스터에 매칭되는 MHC 타입을 상기 대응하는 참조 데이터에 할당된 MHC 타입으로 결정하는 단계;
를 포함하는,
방법. - 삭제
- 제 9 항에 있어서,
상기 제 2 유사도에 기초하여, 상기 제 2 클러스터링 결과에 포함된 적어도 하나의 클러스터와 매칭되는 MHC 타입을 결정하는 단계는,
상기 제 2 클러스터링 결과에 포함된 하나 이상의 클러스터들 중 대응하는 참조 데이터와의 제 2 유사도가 사전결정된 제 2 임계 기준 이상인 제 2 클러스터를 결정하는 단계; 및
상기 제 2 클러스터에 매칭되는 MHC 타입을 상기 대응하는 참조 데이터에 할당된 MHC 타입으로 결정하는 단계;
를 포함하는,
방법. - 제 11 항에 있어서,
상기 제 2 유사도에 기초하여, 상기 제 2 클러스터링 결과에 포함된 적어도 하나의 클러스터와 매칭되는 MHC 타입을 결정하는 단계는,
상기 제 2 클러스터링 결과에 포함된 하나 이상의 클러스터들 중 대응하는 참조 데이터와의 제 2 유사도가 상기 사전결정된 제 2 임계 기준 이상인 클러스터가 존재하지 않는 경우, 제 2 클러스터링 이전에 수행된 클러스터링 결과에서 상기 대응하는 참조 데이터와의 유사도가 가장 높은 클러스터를 제 2 클러스터로 선정하는 단계; 및
상기 제 2 클러스터에 대응되는 참조 데이터에 포함된 MHC 타입으로 상기 제 2 클러스터와 매칭되는 MHC 타입을 결정하는 단계;
를 포함하는,
방법. - 제 11 항에 있어서,
상기 제 2 클러스터링 결과에 포함된 하나 이상의 클러스터들 중 대응하는 참조 데이터와의 제 2 유사도가 상기 사전결정된 제 2 임계 기준 이상인 클러스터가 존재하지 않는 경우, 제 2 클러스터링 직전에 수행된 제 1 클러스터링 결과에서 상기 제 1 유사도가 상기 사전결정된 제 1 임계 기준 미만이면서 상기 사전결정된 제 1 임계 기준에 가장 근접한 제 3 클러스터를 선정하는 단계; 및
상기 제 3 클러스터와 매칭되는 MHC 타입을 상기 제 3 클러스터에 대응되는 참조 데이터에 포함된 MHC 타입으로 결정하는 단계;
를 더 포함하는,
방법. - 제 11 항에 있어서,
상기 제 2 클러스터링 결과를 획득하는데 사용되는 클러스터링 모델은 상기 제 1 클러스터링 결과를 획득하는데 사용되는 클러스터링 모델과 상이하고, 그리고 상기 사전결정된 제 1 임계 기준과 상기 사전결정된 제 2 임계 기준은 상이한,
방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 클러스터링 모델은,
상기 참조 데이터에 정답(ground-truth) MHC 타입이 매핑된 학습 데이터를 사용하여 교사 학습 방식으로 학습되는 인공지능 기반의 모델을 포함하는,
방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 MHC 타입을 결정하는 단계에 기초하여, MHC와 펩타이드 간의 매핑 관계를 포함하는 DB를 생성하는 단계;
를 더 포함하는,
방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 제 1 유사도를 연산하는 단계는,
클러스터에 대응되는 제 1 행렬에 포함된 제 1 엘리먼트들 각각의 값들과 상기 참조 데이터에 대응되는 제 2 행렬에 포함된 제 2 엘리먼트들 각각의 값들을 비교하는 단계를 포함하는,
방법. - 제 17 항에 있어서,
상기 제 1 유사도에 적어도 부분적으로 기초하여 상기 복수의 클러스터들 중 적어도 하나의 클러스터와 매칭되는 MHC 타입을 결정하는 단계는,
사전결정된 임계 기준 및 상기 복수의 클러스터들 중 적어도 하나의 클러스터와 상기 참조 데이터 간의 비교 결과에 기초하여, 상기 적어도 하나의 클러스터와 매칭되는 MHC 타입을 결정하는 단계;
를 포함하며,
상기 사전결정된 임계 기준은,
상기 제 1 행렬에 포함된 제 1 엘리먼트들 각각의 값과 상기 제 2 행렬에 포함된 제 2 엘리먼트들 각각의 값의 차이들에 대한 표준 편차 및 공분산 중 적어도 하나에 기초하여 결정되는,
를 포함하는,
방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 참조 데이터는,
복수의 MHC 타입들 중 사전 결정된 유사도 범위 내에 속하는 둘 이상의 MHC 타입들을 하나의 MHC 타입으로 그룹화하는 방식에 기초하여 생성되는,
를 포함하는,
방법. - 컴퓨팅 장치로서,
적어도 하나의 프로세서; 및
메모리;
를 포함하며,
상기 적어도 하나의 프로세서는:
적어도 하나의 피검체로부터 유래된 MHC-펩타이드 결합체를 포함하는 생물학적 시료로부터 펩타이드 시퀀스들의 리스트를 획득하고;
클러스터링 모델을 사용하여 상기 펩타이드 시퀀스들의 리스트로부터 제 1 클러스터링 결과를 획득하고;
상기 제 1 클러스터링 결과에 포함된 복수의 클러스터들과 참조 데이터 간의 제 1 유사도를 연산하고;
상기 제 1 유사도에 적어도 부분적으로 기초하여, 상기 복수의 클러스터들 중 적어도 하나의 클러스터와 매칭되는 MHC 타입을 결정하고;
상기 클러스터링 모델을 사용하여, 상기 MHC 타입이 결정된 적어도 하나의 클러스터에 대응되는 제 1 펩타이드 시퀀스들을 제외한 나머지 펩타이드 시퀀스들로부터 제 2 클러스터링 결과를 획득하고;
상기 제 2 클러스터링 결과에 포함된 하나 이상의 클러스터들과 상기 참조 데이터 간의 제 2 유사도를 연산하고; 그리고
상기 제 2 유사도에 기초하여, 상기 제 2 클러스터링 결과에 포함된 적어도 하나의 클러스터와 매칭되는 MHC 타입을 결정하는;
컴퓨팅 장치.
- 컴퓨터 판독가능 저장 매체에 저장되는 컴퓨터 프로그램으로서,
상기 컴퓨터 프로그램은 컴퓨팅 장치의 적어도 하나의 프로세서에 의해 실행되는 경우:
적어도 하나의 피검체로부터 유래된 MHC-펩타이드 결합체를 포함하는 생물학적 시료로부터 펩타이드 시퀀스들의 리스트를 획득하는 동작;
클러스터링 모델을 사용하여 상기 펩타이드 시퀀스들의 리스트로부터 제 1 클러스터링 결과를 획득하는 동작;
상기 제 1 클러스터링 결과에 포함된 복수의 클러스터들과 참조 데이터 간의 제 1 유사도를 연산하는 동작;
상기 제 1 유사도에 적어도 부분적으로 기초하여, 상기 복수의 클러스터들 중 적어도 하나의 클러스터와 매칭되는 MHC 타입을 결정하는 동작;
상기 클러스터링 모델을 사용하여, 상기 MHC 타입이 결정된 적어도 하나의 클러스터에 대응되는 제 1 펩타이드 시퀀스들을 제외한 나머지 펩타이드 시퀀스들로부터 제 2 클러스터링 결과를 획득하는 동작;
상기 제 2 클러스터링 결과에 포함된 하나 이상의 클러스터들과 상기 참조 데이터 간의 제 2 유사도를 연산하는 동작; 및
상기 제 2 유사도에 기초하여, 상기 제 2 클러스터링 결과에 포함된 적어도 하나의 클러스터와 매칭되는 MHC 타입을 결정하는 동작;
을 수행하는,
컴퓨터 판독가능 저장 매체에 저장되는 컴퓨터 프로그램.
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| KR1020220010025A KR102517004B1 (ko) | 2022-01-24 | 2022-01-24 | 면역펩티돔을 분석하기 위한 방법 및 장치 |
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| KR1020220010025A KR102517004B1 (ko) | 2022-01-24 | 2022-01-24 | 면역펩티돔을 분석하기 위한 방법 및 장치 |
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-
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Patent Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
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| US20150278441A1 (en) * | 2014-03-25 | 2015-10-01 | Nec Laboratories America, Inc. | High-order semi-Restricted Boltzmann Machines and Deep Models for accurate peptide-MHC binding prediction |
| WO2021257879A1 (en) * | 2020-06-18 | 2021-12-23 | Personalis Inc. | Machine-learning techniques for predicting surface-presenting peptides |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Barbara Bravi et al., Cell Systems, 2021, Vol. 12, pp 195-202. 1부.* * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
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