KR102515986B1 - Pharmaceutical compositions comprising melanin-like particles for inhibiting amyloid-beta aggregation - Google Patents
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Abstract
본 발명은 멜라닌 유사체를 포함하는 아밀로이드-베타의 응집을 저해하는 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 상기 조성물은 아밀로이드-베타의 응집을 저해하거나 이미 응집된 아밀로이드-베타의 섬유구조를 제거하는 효과가 있다.The present invention relates to a composition that inhibits the aggregation of amyloid-beta containing melanin analogues. Specifically, the composition has an effect of inhibiting the aggregation of amyloid-beta or removing the already aggregated fibrous structure of amyloid-beta.
Description
본 개시내용은 멜라닌 유사체를 포함하는 아밀로이드-베타 응집 저해용 약학적 조성물에 관한 것이다. 다른 구체예에 의하면 상기 조성물은 이미 응집된 아밀로이드-베타의 섬유를 제거하는 약학적 조성물에 관한 것이다.The present disclosure relates to a pharmaceutical composition for inhibiting amyloid-beta aggregation comprising a melanin analogue. According to another embodiment, the composition relates to a pharmaceutical composition for removing already aggregated fibers of amyloid-beta.
멜라닌은 식물, 동물, 원생 생물 등 여러 생명체들의 다양한 부위에 존재하는 생물학적 고분자(bio-polymer)로서, 흑갈색의 유멜라닌(Eumelanin)과 황적색의 페오멜라닌(pheomelanin)으로 분류된다. 유멜라닌은 3,4-디하이드로시-L-페닐알라닌(3,4-dihydroxy-L-phenylalanine, L-DOPA) 또는 2-(3,4-디하이드로시페닐)에틸아민[2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamine, dopamine]으로부터 유래된 것이고, 페오멜라닌은 시스테인(cysteine), 글루타티온(glutathione) 등의 티올기(-SH) 함유 물질 존재하에서 L-DOPA 또는 도파민(dopamine)으로부터 유래된 것이다. Melanin is a biological polymer present in various parts of various organisms such as plants, animals, and protists, and is classified into dark brown eumelanin and yellowish red pheomelanin. Eumelanin is 3,4-dihydroxy-L-phenylalanine (L-DOPA) or 2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamine [2-(3, 4-dihydroxyphenyl)ethylamine, dopamine], and pheomelanin is derived from L-DOPA or dopamine in the presence of thiol group (-SH)-containing substances such as cysteine and glutathione.
현재까지 알려진 멜라닌의 생물학적 기능으로는 넓은 영역의 전자기 복사(electromagnetic radiation)를 흡수하는 광보호(photoprotection) 기능을 포함하여, 감광(photosensitization, 광감작), 금속 배위(metal ion chelation), 항생 작용(antibiotic), 체온 조절(thermoregulation), 자유 라디칼 억제(free radical quenching) 등과 같이 그 기능이 다양하다. 이러한 멜라닌의 기능을 활용할 수 있는 다양한 응용 분야에서 이용되고 있다.Biological functions of melanin known so far include photoprotection that absorbs a wide range of electromagnetic radiation, photosensitization, metal ion chelation, antibiotic action ( Its functions are diverse, such as antibiotic, thermoregulation, and free radical quenching. It is used in various application fields that can utilize the function of such melanin.
단백질의 비정상적 풀림과 그에 따른 응집으로 인한 아밀로이드의 생성은 여러 신경퇴행성 질환의 발병과 연관된 것으로 여겨져 많은 관심을 받았다. 아밀로이드-베타는 펩타이드 36-43 개의 아미노산으로 구성되며, 아밀로이드-베타 펩타이드의 축적은 뇌 손상과 신경섬유덩어리의 발달에 앞서는 조기 병인으로 여겨지며 이와 관련된 활발한 연구가 진행되고 있다. 이렇게 약 30여 년 간의 집중적인 연구로 단백질 응집을 저해하기 위한 물질들이 여러가지 개발되었지만, 아직까지 질환을 개선할 수 있는 근본적인 해결책이 제시되지 못한 실정이다. The formation of amyloid due to abnormal unwinding of proteins and subsequent aggregation has received much attention as it is considered to be associated with the development of various neurodegenerative diseases. Amyloid-beta is composed of 36-43 amino acids, and the accumulation of amyloid-beta peptide is considered an early etiology that precedes brain damage and the development of neurofibrillary tangles, and active research related to this is ongoing. As a result of intensive research for about 30 years, various substances for inhibiting protein aggregation have been developed, but a fundamental solution to improve the disease has not yet been presented.
한편, 도파민, L-도파, 녹차추출물의 일종인 EGCG, 파이로갈롤과 같이 카테콜(catechol)을 포함하는 분자들은 자연유래 천연물로써 아밀로이드를 분해하거나 그 생성을 저해할 수 있는 가능성을 보여 소수의 연구자들에 의해 꾸준히 연구되어 왔다. 하지만 이들이 어떻게 아밀로이드 구조와 화학적 상호작용을 하는지에 대한 연구가 부족했으며, 단백질 응집 저해제로써 활용될 수 있는 물질이 제시되지 못한 상황이다. On the other hand, molecules containing catechol such as dopamine, L-dopa, EGCG, a type of green tea extract, and pyrogalol are naturally derived natural products that have the potential to decompose amyloid or inhibit its production. It has been continuously studied by researchers. However, studies on how they chemically interact with amyloid structures have been lacking, and substances that can be used as protein aggregation inhibitors have not been presented.
본 개시내용의 일 구체예에 의하면, 폴리도파민을 포함하는 멜라닌 유사체의 아밀로이드-베타 응집 저해용 약학 조성물을 제공하고자 함이다.According to one embodiment of the present disclosure, it is to provide a pharmaceutical composition for inhibiting amyloid-beta aggregation of melanin analogs containing polydopamine.
다른 구체예에 의하면, 상기 폴리도파민을 포함하는 멜라닌 유사체의 제조방법을 제공하고자 함이다.According to another embodiment, it is to provide a method for producing a melanin analogue containing the polydopamine.
본 개시내용의 일 구체예에 의하면,According to one specific example of the present disclosure,
멜라닌 유사체를 포함하는 아밀로이드-베타 응집 저해용 약학 조성물이 제공된다.A pharmaceutical composition for inhibiting amyloid-beta aggregation comprising a melanin analogue is provided.
구체적으로, 상기 멜라닌 유사체는 유멜라닌 유사체(EMPs) 및 페오멜라닌 유사체(PMPs) 중 적어도 하나를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.Specifically, the pharmaceutical composition containing at least one of eumelanin analogues (EMPs) and pheomelanin analogues (PMPs) is provided as the melanin analogue.
본 개시내용의 다른 구체예에 의하면,According to another embodiment of the present disclosure,
(a) 1 내지 4개의 탄소수를 가진 알코올 및 증류수 중 적어도 하나를 포함하는 용매에 도파민 또는 L-dopa를 제공하는 단계;(a) providing dopamine or L-dopa to a solvent containing at least one of an alcohol having 1 to 4 carbon atoms and distilled water;
(b) 상기 용액에 염산을 제공하는 단계;(b) providing hydrochloric acid to the solution;
(c) 제조된 멜라닌 유사체를 분리하는 단계를 포함하는 멜라닌 유사체의 제조방법이 제공된다.(c) a method for preparing a melanin analogue comprising the step of isolating the prepared melanin analogue is provided.
본 개시내용의 일 구체예에 의하면, 멜라닌 유사체를 포함하는 약학 조성물은 아밀로이드-베타의 응집을 유의하게 저해할 수 있다. 구체적으로 상기 조성물은 아밀로이드-베타의 단량체에 작용하여 섬유형성을 저해할 수 있다.According to one embodiment of the present disclosure, the pharmaceutical composition containing the melanin analogue can significantly inhibit the aggregation of amyloid-beta. Specifically, the composition may inhibit fiber formation by acting on amyloid-beta monomers.
다른 구체예에 의하면, 멜라닌 유사체를 포함하는 약학 조성물은 이미 형성된 아밀로이드-베타 응집섬유를 제거할 수 있다. 구체적으로 상기 조성물은 이미 형성된 아밀로이드-베타 응집섬유를 제거하고 망사형태로 변형시킬 수 있다. 보다 구체적으로 이러한 효과는 2시간 이내에 즉각적으로 나타날 수 있다.According to another embodiment, the pharmaceutical composition containing the melanin analogue can remove already formed amyloid-beta aggregated fibers. Specifically, the composition can remove already formed amyloid-beta aggregated fibers and transform them into a mesh form. More specifically, these effects can be seen immediately within 2 hours.
다른 구체예에 의하면, 본 개시내용의 멜라닌 유사체는 DHI에 비해 안정하여 아밀로이드-베타 응집 저해용 약학조성물로 가능성이 높을 수 있다. 또한 DHI보다 약학적 활용 가능성이 높을 것으로 기대된다.According to another embodiment, the melanin analogue of the present disclosure may be more stable than DHI and thus likely to be a pharmaceutical composition for inhibiting amyloid-beta aggregation. In addition, it is expected that the possibility of pharmaceutical utilization is higher than that of DHI.
도 1은 본 발명의 멜라닌 유사체를 주사전자현미경으로 촬영한 것이다.
도 2는 EMPs의 아밀로이드-베타 응집 저해 효과를 확인할 것이다.
도 3은 카테콜과 PMPs의 아밀로이드-베타 응집 저해 효과를 확인한 것이다.
도 4는 카테콜과 멜라닌 유사체의 아밀로이드-베타 응집 저해 양상을 투과전자현미경으로 촬영한 것이다.
도 5는 멜라닌 유사체와 카테콜이 응집된 아밀로이드-베타를 제거하는 효과를 확인한 것이다.
도 6는 멜라닌 유사체와 카테콜이 응집된 아밀로이드-베타를 제거하는 양상을 투과전자현미경으로 촬영한 것이다.1 is a photograph of the melanin analogue of the present invention with a scanning electron microscope.
Figure 2 will confirm the effect of inhibiting amyloid-beta aggregation of EMPs.
Figure 3 confirms the amyloid-beta aggregation inhibitory effect of catechol and PMPs.
Figure 4 is a transmission electron microscope image of the pattern of amyloid-beta aggregation inhibition of catechol and melanin analogues.
5 confirms the effect of removing amyloid-beta in which melanin analogues and catechol are aggregated.
6 is a transmission electron microscope image of the removal of amyloid-beta in which melanin analogues and catechol are aggregated.
본 발명은 하기의 설명에 의하여 모두 달성될 수 있다. 하기의 설명은 본 발명의 구체예를 기술하는 것으로 이해되어야 하며, 본 발명이 반드시 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 첨부된 도면은 이해를 돕기 위한 것으로, 본 발명이 이에 한정되는 것이 아님을 이해하여야 한다.The present invention can all be achieved by the following description. The following description should be understood as describing embodiments of the present invention, and the present invention is not necessarily limited thereto. In addition, the accompanying drawings are for illustrative purposes only, and it should be understood that the present invention is not limited thereto.
본 개시내용의 실시예는 다양한 변경을 가할 수 있고, 다양한 형태로 실시할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 사상 및 기술적 특징의 동일성이 인정되는 범위의 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해하여야 한다.Embodiments of the present disclosure may be subject to various changes and implemented in various forms. Therefore, it should be understood to include all modifications, equivalents, or substitutes to the extent that the sameness of spirit and technical features of the present disclosure is recognized.
달리 명시하지 않았더라도, 본 개시내용에 사용된 모든 숫자는 모든 경우마다 “약”이란 용어가 수식하고 있는 것으로 이해되어야 한다. 수식어 “약”은 통상적으로 인식되는 대략적으로의 의미를 갖도록 하기 위한 것인데, 이는 수식된 값의 특정 퍼센트 이내의 의미로서 더욱 정확하게 해석될 수 있고, 보다 구체적으로는 ±20%, ±10%, ±5%, ±2% 또는 ±1% 또는 그 미만을 의미할 수 있다.Unless otherwise specified, all numbers used in this disclosure are to be understood as modifying the term "about" in all instances. The modifier “about” is intended to have a commonly recognized approximate meaning, which can be more accurately interpreted as a meaning within a certain percentage of the modified value, and more specifically ±20%, ±10%, ± It can mean 5%, ±2% or ±1% or less.
본 개시내용에서 아밀로이드-베타의 응집을 저해하는 것은 아밀로이드-베타의 베타-시트(β-sheet) 구조와 관련한 티오플라빈 T(Thiflavin T, ThT)의 형광발현에 의해 확인할 수 있다. 구체적으로, 아밀로이드-베타의 응집으로 인해 베타-시트 구조가 생성되면 ThT에 의한 형광의 세기가 세지며, 따라서 형광의 발광을 줄이는 것으로 아밀로이드-베타의 응집저해능을 확인할 수 있다.In the present disclosure, inhibition of amyloid-beta aggregation can be confirmed by fluorescence expression of Thioflavin T (ThT) related to the beta-sheet structure of amyloid-beta. Specifically, when a beta-sheet structure is generated due to aggregation of amyloid-beta, the intensity of fluorescence by ThT increases, and therefore, the ability to inhibit amyloid-beta aggregation can be confirmed by reducing fluorescence emission.
본 개시내용에서 사용되는 용어 '예방'은 아밀로이드-베타의 응집을 저해함으로써 이와 관련된 질환을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.The term 'prevention' used in the present disclosure refers to any activity that inhibits or delays diseases related thereto by inhibiting aggregation of amyloid-beta.
본 개시내용에서 사용되는 용어 '치료'는 아밀로이드-베타의 응집을 저해함으로써 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.The term 'treatment' used in the present disclosure refers to any activity that improves or beneficially changes the symptoms of a disease by inhibiting aggregation of amyloid-beta.
본 개시내용에서 사용되는 용어 ‘멜라닌 유사체’는 동물의 피부나 눈 등의 조직에 존재하는 흑색 내지는 갈색 색소를 총칭하는 것으로, 페오멜라닌과 유멜라닌이 있으며, 구체적으로 본 개시내용에서는 폴리도파민을 함유하여 흑색 내지 갈색을 띠는 모든 조성물을 의미한다. 보다 구체적으로, 상기 멜라닌 유사체는 유멜라닌 유사체(eumelanin-like particles, EMPs) 및 페오멜라닌 유사체(pheomelanin-like particles, PMPs) 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. As used in the present disclosure, the term 'melanin analogue' refers to black or brown pigments present in tissues such as the skin or eyes of animals, and includes pheomelanin and eumelanin. Specifically, in the present disclosure, polydopamine is contained. It means any composition that is black to brown in color. More specifically, the melanin analogue may include at least one of eumelanin-like particles (EMPs) and pheomelanin-like particles (PMPs).
본 개시내용의 일 구체예에 의하면,According to one specific example of the present disclosure,
멜라닌 유사체를 포함하는 약학적 조성물은 아밀로이드-베타의 응집을 저해할 수 있다. 예를 들어, 상기 멜라닌 유사체는 아밀로이드-베타가 응집되어 섬유구조를 이루는 것을 막을 수 있고, 예를 들어, 상기 멜라닌 유사체는 응집되어 이미 이루어진 섬유구조를 풀어낼 수 있다.A pharmaceutical composition comprising a melanin analogue can inhibit the aggregation of amyloid-beta. For example, the melanin analogue can prevent amyloid-beta from aggregating to form a fibrous structure, and for example, the melanin analogue can aggregate to release a fibrous structure that has already been formed.
상기 멜라닌 유사체는 폴리도파민을 포함할 수 있다. 구체적으로 폴리도파민은 5,6-디하이드록시인돌(5,6-dihydroxyindole, DHI)의 중합반응에 의해 생성되는 것일 수 있다. 보다 구체적으로 상기 폴리도파민은 도파민 및 레보도파(L-dopa) 중 적어도 하나의 산화반응과 중합반응에 의해 제조될 수 있다. 한편, DHI의 경우 소분자 물질이고, 산소가 존재하는 조건에서 매우 불안정하여 쉽게 다른 분자로 변할 수 있어, 단독으로 사용하기 어려울 수 있다. 반면, 본 개시내용의 멜라닌 유사체는 DHI보다 안정하여, DHI보다 안정적인 아밀로이드-베타 응집 저해용 약학적 조성물일 수 있다. The melanin analogue may include polydopamine. Specifically, polydopamine may be produced by polymerization of 5,6-dihydroxyindole (DHI). More specifically, the polydopamine may be prepared by oxidation and polymerization of at least one of dopamine and levodopa (L-dopa). On the other hand, in the case of DHI, it is a small molecule substance, and it is very unstable in the presence of oxygen and can easily change into other molecules, so it may be difficult to use it alone. On the other hand, the melanin analogue of the present disclosure is more stable than DHI, and may be a pharmaceutical composition for inhibiting amyloid-beta aggregation that is more stable than DHI.
유멜라닌 유사체(EMPs)의 직경크기는 50 내지 1,000nm일 수 있고, 구체적으로 100 내지 500nm일 수 있고, 보다 구체적으로 135 내지 450nm일 수 있다. 유멜라닌 유사체의 치료농도는 예를 들어, 6.25 μM 아밀로이드-베타의 0.0001 내지 10 당량일 수 있고, 예를 들어, 0.001 내지 5 당량일 수 있고, 예를 들어, 0.01 내지 3 당량일 수 있고, 예를 들어, 0.1 내지 1 당량일 수 있다.The diameter of the eumelanin analogues (EMPs) may be 50 to 1,000 nm, specifically 100 to 500 nm, and more specifically 135 to 450 nm. Therapeutic concentrations of eumelanin analogs can be, for example, 0.0001 to 10 equivalents of 6.25 μM amyloid-beta, such as 0.001 to 5 equivalents, such as 0.01 to 3 equivalents, e.g. For example, it may be 0.1 to 1 equivalent.
페오멜라닌 유사체(PMPs)의 직경크기는 10 내지 1,000nm일 수 있고, 구체적으로 50 내지 500nm일 수 있고, 보다 구체적으로 100 내지 200nm일 수 있다. 페오멜라닌 유사체의 치료농도는 예를 들어, 6.25 μM 아밀로이드-베타의 0.0001 내지 10 당량일 수 있고, 예를 들어, 0.001 내지 5 당량일 수 있고, 예를 들어, 0.01 내지 3 당량일 수 있고, 예를 들어, 0.1 내지 1 당량일 수 있다.The diameter of the pheomelanin analogues (PMPs) may be 10 to 1,000 nm, specifically 50 to 500 nm, and more specifically 100 to 200 nm. The therapeutic concentration of the pheomelanin analog can be, for example, 0.0001 to 10 equivalents, such as 0.001 to 5 equivalents, such as 0.01 to 3 equivalents of 6.25 μM amyloid-beta, e.g. For example, it may be 0.1 to 1 equivalent.
상기 멜라닌 유사체는 아밀로이드-베타의 응집 억제능을 5시간 이상 유지할 수 있다. 구체적으로 상기 유지시간은 예를 들어 5시간 내지 100시간일 수 있고, 예를 들어 5시간 내지 50시간일 수 있고, 예를 들어 5시간 내지 20시간일 수 있고, 예를 들어 5시간 내지 15시간일 수 있고, 예를 들어 5시간 내지 10시간일 수 있고, 예를 들어 10시간 내지 50시간일 수 있고, 예를 들어 10시간 내지 20시간일 수 있고, 예를 들어 15시간 내지 50시간일 수 있고, 예를 들어 15시간 내지 20시간일 수 있다. The melanin analogue can maintain the ability to inhibit the aggregation of amyloid-beta for 5 hours or more. Specifically, the holding time may be, for example, 5 hours to 100 hours, for example, 5 hours to 50 hours, for example, 5 hours to 20 hours, for example, 5 hours to 15 hours For example, it may be 5 hours to 10 hours, for example, it may be 10 hours to 50 hours, for example, it may be 10 hours to 20 hours, for example it may be 15 hours to 50 hours. And, for example, it may be 15 hours to 20 hours.
상기 멜라닌 유사체는 아밀로이드-베타의 섬유구조의 형성을 막는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 멜라닌 유사체는 아밀로이드-베타 단량체에 작용하여 응집되지 않게 할 수 있다. 또한, 멜라닌 유사체는 아밀로이드-베타의 섬유구조를 제거할 수 있다. 구체적으로, 아밀로이드-베타의 섬유구조를 감소시키거나 섬유구조가 부재한 망사형태를 형성하는 것일 수 있다. 보다 구체적으로, 베타-시트 결합을 풀어낼 수 있다. 상기 멜라닌 유사체는 유멜라닌 유사체 또는 페오멜라닌 유사체일 수 있다. The melanin analogue may prevent the formation of amyloid-beta fibrous structure. Specifically, the melanin analogue may act on the amyloid-beta monomer to prevent aggregation. In addition, melanin analogues can remove the fibrous structure of amyloid-beta. Specifically, it may be to reduce the fibrous structure of amyloid-beta or to form a mesh form with no fibrous structure. More specifically, beta-sheet bonds can be released. The melanin analogue may be an eumelanin analogue or a pheomelanin analogue.
본 개시내용의 다른 구체예에 의하면,According to another embodiment of the present disclosure,
멜라닌 유사체를 포함하는 조성물은 이미 응집된 아밀로이드-베타에 의한 ThT 형광발현을 억제할 수 있다. 구체적으로, 상기 조성물은 이미 응집된 아밀로이드-베타의 섬유구조를 제거할 수 있다. 예컨대, 상기 조성물은 처리와 동시에 ThT 형광발현을 억제할 수 있다. 구체적으로, 처리 4시간 이내에 형광발현의 50%가 억제되는 것일 수 있다. 보다 구체적으로, 처리 2시간 이내에 형광발현의 50%가 억제되는 것일 수 있다. 다른 구체예에 의하면, 처리 4시간 이내에 응집된 아밀로이드-베타의 섬유구조를 50% 제거하는 것일 수 있으며, 처리 2시간 이내에 응집된 아밀로이드-베타의 섬유구조를 50% 제거하는 것일 수 있다.A composition comprising a melanin analogue can inhibit the expression of ThT fluorescence by already aggregated amyloid-beta. Specifically, the composition can remove the already aggregated fibrous structure of amyloid-beta. For example, the composition can inhibit ThT fluorescence expression simultaneously with treatment. Specifically, 50% of fluorescence expression may be inhibited within 4 hours of treatment. More specifically, 50% of fluorescence expression may be inhibited within 2 hours of treatment. According to another embodiment, 50% of the aggregated amyloid-beta fibrous structure may be removed within 4 hours of treatment, and 50% of the aggregated amyloid-beta fibrous structure may be removed within 2 hours of treatment.
상기 약학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체는 경구 투여 시에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소 및 향료로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나를 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 주사제의 경우에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제 또는 안정화제 등을 혼합하여 사용할 수 있으며, 국소투여용의 경우에는 기제, 부형제, 윤활제 또는 보존제 등을 혼합하여 사용할 수 있다. The pharmaceutical composition may include a pharmaceutically acceptable carrier. A pharmaceutically acceptable carrier may use at least one selected from the group consisting of a binder, a lubricant, a disintegrant, an excipient, a solubilizer, a dispersant, a stabilizer, a suspending agent, a colorant, and a flavoring agent for oral administration, but is limited thereto. It is not. In the case of injection, a buffer, preservative, analgesic agent, solubilizer, isotonic agent or stabilizer may be mixed and used, and in the case of topical administration, a base, excipient, lubricant or preservative may be mixed and used.
본 개시내용의 약학적 조성물의 제형은 상술한 바와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있다. 예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭서(elixir), 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있고, 또한 용액, 현탁액, 정제, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다.Formulations of the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be variously prepared by mixing with pharmaceutically acceptable carriers as described above. For example, for oral administration, it can be prepared in the form of tablets, troches, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers, etc., and in the case of injections, it can be prepared in unit dosage ampoules or multiple dosage forms. It can also be formulated into solutions, suspensions, tablets, capsules, sustained-release preparations, and the like.
한편, 제제화에 적합한 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말디톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등이 사용될 수 있다. 또한, 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.On the other hand, examples of carriers, excipients or diluents suitable for formulation include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, malditol, starch, acacia gum, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, Cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate or mineral oil and the like can be used. In addition, fillers, anti-coagulants, lubricants, wetting agents, flavoring agents, emulsifiers, preservatives, and the like may be further included.
본 개시내용에 따른 약학적 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 골수 내, 경막 내, 심장 내, 경피, 피하, 복강 내, 비강 내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다. 경구 또는 비경구 투여가 바람직하다. 상기 투여는 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있다.Routes of administration of the pharmaceutical composition according to the present disclosure include, but are not limited to, oral, intravenous, intramuscular, intraarterial, intramedullary, intrathecal, intracardiac, transdermal, subcutaneous, intraperitoneal, intranasal, intestinal, These include topical, sublingual or rectal. Oral or parenteral administration is preferred. The administration may be administered systemically or locally.
본 개시내용에서, "비경구"는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입기술을 포함한다. 본 개시내용의 약학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 상기 투여는 상기 조성물을 1회 투여시 0.1 mg 내지 1,000 mg, 예를 들면, 0.1 mg 내지 500 mg, 0.1mg 내지 100 mg, 0.1 mg 내지 50 mg, 0.1 mg 내지 25 mg, 1 mg 내지 1,000 mg, 1 mg 내지 500 mg, 1 mg 내지 100 mg, 1 mg 내지 50 mg, 1 mg 내지 25 mg, 5mg 내지 1,000 mg, 5 mg 내지 500 mg, 5 mg 내지 100 mg, 5 mg 내지 50 mg, 5 mg 내지 25 mg, 10mg 내지 1,000 mg, 10 mg 내지 500 mg, 10 mg 내지 100 mg, 10 mg 내지 50mg, 또는 10 mg 내지 25 mg을 투여하는 것일 수 있다.In this disclosure, “parenteral” includes subcutaneous, intradermal, intravenous, intramuscular, intraarticular, intracapsular, intrasternal, intrathecal, intralesional and intracranial injection or infusion techniques. A pharmaceutical composition of the present disclosure may also be administered in the form of a suppository for rectal administration. The administration is 0.1 mg to 1,000 mg, for example, 0.1 mg to 500 mg, 0.1 mg to 100 mg, 0.1 mg to 50 mg, 0.1 mg to 25 mg, 1 mg to 1,000 mg, 1 mg to 500 mg, 1 mg to 100 mg, 1 mg to 50 mg, 1 mg to 25 mg, 5 mg to 1,000 mg, 5 mg to 500 mg, 5 mg to 100 mg, 5 mg to 50 mg, 5 mg to 25 mg, 10 mg to 1,000 mg, 10 mg to 500 mg, 10 mg to 100 mg, 10 mg to 50 mg, or 10 mg to 25 mg may be administered.
상기 조성물의 투여량은 예를 들어, 성인 기준으로 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg일 수 있고, 예를 들어 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg일 수 있고, 또는 에를 들어 약 0.1 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 일 수 있다. 상기 투여횟수는 1 일 1회, 1 일 다회, 1주 2 내지 3회, 1달 1 내지 4회 또는 1년 1 내지 12회 투여될 수 있다.The dosage of the composition may be, for example, about 0.001 mg/kg to about 100 mg/kg, for example, about 0.01 mg/kg to about 10 mg/kg, or, for example, about 0.1 mg/kg to about 1 mg/kg. The frequency of administration may be once a day, multiple times a day, 2 to 3 times a week, 1 to 4 times a month, or 1 to 12 times a year.
본 개시내용에 따르면, 상기 약학적 조성물에 별개의 조성물이 적어도 하나가 더 포함될 수 있다. 구체적으로 별개의 조성물이라 함은 아밀로이드-베타 응집에 의해 발생할 수 있는 증상을 완화하거나 치료할 수 있는 조성물일 수 있다. 보다 구체적으로, 신경손상 저해용 조성물일 수 있고, 신경재생촉진용 조성물일 수 있고, 기억력 개선용 조성물일 수 있고, 운동실조 예방, 완화 또는 치료용 조성물일 수 있고, 파킨슨병 예방, 완화 또는 치료용 조성물일 수 있고, 알츠하이머병 예방, 완화 또는 치료용 조성물일 수 있으나, 이에 한정되지 않는다. 상기 조성물은 약학적 조성물, 생약추출물이나 그 분획물 또는 약제일 수 있다. According to the present disclosure, at least one separate composition may be further included in the pharmaceutical composition. Specifically, a separate composition may be a composition capable of alleviating or treating symptoms that may occur due to amyloid-beta aggregation. More specifically, it may be a composition for inhibiting nerve damage, it may be a composition for promoting nerve regeneration, it may be a composition for improving memory, it may be a composition for preventing, alleviating or treating ataxia, and it may be a composition for preventing, alleviating or treating Parkinson's disease. It may be a composition for Alzheimer's disease, but may be a composition for preventing, alleviating or treating Alzheimer's disease, but is not limited thereto. The composition may be a pharmaceutical composition, a herbal extract or a fraction thereof, or a drug.
구체적으로 본 개시내용의 약학적 조성물과 별개의 조성물의 함유량 비율은 예를 들어 1 : 약 0.001 내지 1000일 수 있고, 예를 들어 1 : 약 0.01 내지 100일 수 있고, 또는 예를 들어 1 : 약 0.1 내지 10일 수 있다.Specifically, the content ratio of the pharmaceutical composition of the present disclosure and the separate composition may be, for example, 1: about 0.001 to 1000, for example 1: about 0.01 to 100, or, for example, 1: about It can be 0.1 to 10.
상기 조성물은 아밀로이드-베타 응집을 예방, 개선 또는 치료하기 위한 건강기능식품에 포함될 수 있다. 상기 건강기능식품은 멜라닌 유사체를 포함하는 아밀로이드-베타 응집 저해용 조성물을 단독 또는 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적절하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조시에 본 명세서의 조성물은 원료에 대하여 15 중량부 이하의 양으로 첨가될 수 있다. 상기 건강식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 건강식품의 종류 중 음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 건강식품 조성물은 또한 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제, 또는 그 조합을 함유할 수 있다. 상기 건강식품 조성물은 또한, 천연 과일쥬스, 과일쥬스 음료, 야채 음료의 제조를 위한 과육, 또는 그 조합을 함유할 수 있다. The composition may be included in health functional foods for preventing, improving or treating amyloid-beta aggregation. The health functional food may be used alone or in combination with a composition for inhibiting amyloid-beta aggregation containing a melanin analogue or other food or food ingredient, and may be appropriately used according to a conventional method. The mixing amount of the active ingredient may be appropriately determined depending on the purpose of use (prevention, health or therapeutic treatment). In general, when preparing food or beverage, the composition of the present specification may be added in an amount of 15 parts by weight or less based on the raw material. There is no particular limitation on the type of health food. Beverage compositions among types of health foods may contain various flavoring agents or natural carbohydrates as additional components, like conventional beverages. The natural carbohydrates include monosaccharides such as glucose and fructose, disaccharides such as maltose and sucrose, polysaccharides such as dextrin and cyclodextrin, and sugar alcohols such as xylitol, sorbitol, and erythritol. As the sweetener, natural sweeteners such as thaumatin and stevia extract, or synthetic sweeteners such as saccharin and aspartame may be used. The health food composition may also contain nutrients, vitamins, electrolytes, flavors, colorants, pectic acid and its salts, alginic acid and its salts, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusters, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohol, and carbonated beverages. carbonation agent used, or a combination thereof. The health food composition may also contain natural fruit juice, fruit juice beverages, fruit flesh for preparing vegetable beverages, or a combination thereof.
실시예 1Example 1
실시예 1-1 : EMPs의 제조Example 1-1: Preparation of EMPs
물과 에탄올 1:2 부피비로 혼합된 용매에 농도가 약 28 내지 30%의 암모니아 용매 130ml가 되도록 첨가하고 30분 혼합시켰다. 또한 증류수 10ml에 도파민-염산염 0.5g을 완전히 녹이고, 상기 용매에 첨가하였다. 실온에서 약 24시간 배양 후, 생성된 EMPs는 증류수로 세척 후, 원심분리하여 제조하였다. EMPs의 직경 사이즈는 첨가되는 암모늄 히드록시기의 양에 따라 조절하였다. 이에 의해 직경이 135nm, 210nm, 315nm 및 450nm인 EMPs가 제조되었다.A mixture of water and ethanol in a volume ratio of 1:2 was added to 130 ml of an ammonia solvent having a concentration of about 28 to 30%, and mixed for 30 minutes. In addition, 0.5 g of dopamine-hydrochloride was completely dissolved in 10 ml of distilled water and added to the solvent. After culturing for about 24 hours at room temperature, the resulting EMPs were prepared by washing with distilled water and centrifuging. The diameter size of the EMPs was adjusted according to the amount of ammonium hydroxy groups added. This produced EMPs with diameters of 135 nm, 210 nm, 315 nm and 450 nm.
실시예 1-2 : PMPs의 제조Example 1-2: Preparation of PMPs
증류수 50ml에 열을 가하여 L-dopa 70mg을 완전히 녹인 용액에 85.6mg의 L-cysteine과 1N의 KMnO4 360ml를 첨가하였다. 24시간동안 반응시킨 후, 생성물을 원심분리하고, 50ml 증류수에 다시 녹인다. 1N 염산을 첨가하여 Mn2+를 용액에서 제거한 후, 생성물을 세척과 원심분리를 세차례하여 PMPs를 분리하였다. 85.6 mg of L-cysteine and 360 ml of 1N KMnO 4 were added to a solution in which 70 mg of L-dopa was completely dissolved by heating in 50 ml of distilled water. After reacting for 24 hours, the product was centrifuged and dissolved again in 50 ml of distilled water. After removing Mn 2+ from the solution by adding 1N hydrochloric acid, the product was washed and centrifuged three times to separate PMPs.
실시예 1-3 : 아밀로이드-베타 응집 저해효과 측정 과정Example 1-3: Procedure for measuring amyloid-beta aggregation inhibitory effect
아밀로이드-베탸(Aβ42)는 암모늄 히드록시기에 녹인 후, 소분하고 지용화하였다. 지용화된 펩티드는 1%의 NH4OH 10ml에 녹인 후, 물과 인산완충용액(pH 7.4)으로 희석시켰다. 아밀로이드 종을 시각화 하기 위하여 티오플라빈 T(thioflavin T, ThT)를 6.25μM로 희석하였다. 응집이 완료되었을 때, 12,000rpm에서 원심분리하여 섬유구조를 가진 아밀로이드-베타와 응집되지 않은 아밀로이드-베타를 분리하였고, 이들 각각의 농도를 분광광도계와 BCA(Bicinchoninic acid) 분석를 이용하여 측정하였다. 멜라닌 유사체와 카테콜 단량체를 미응집 아밀로이드-베타에 처리하고, 378℃에서 24시간동안 배양하면서 450nm에서 ThT의 형광의 여기를, 490nm에서 ThT 형광의 발광을 측정하였다. 또한 멜라닌 유사체와 카테콜 단량체를 응집 아밀로이드-베타에 처리하고, 동일하게 측정하였다.After dissolving amyloid-beta(Aβ42) in ammonium hydroxy group, it was subdivided and fat-solubilized. The lipid-solubilized peptide was dissolved in 10 ml of 1% NH 4 OH, and then diluted with water and phosphate buffer solution (pH 7.4). To visualize amyloid species, thioflavin T (ThT) was diluted to 6.25 μM. When aggregation was complete, centrifugation was performed at 12,000 rpm to separate amyloid-beta having a fibrous structure and non-aggregated amyloid-beta, and their respective concentrations were measured using a spectrophotometer and Bicinchoninic acid (BCA) analysis. Melanin analogues and catechol monomers were treated with unaggregated amyloid-beta, and incubated at 378° C. for 24 hours, and ThT fluorescence excitation at 450 nm and ThT fluorescence emission at 490 nm were measured. In addition, melanin analogues and catechol monomers were treated with aggregated amyloid-beta, and the same measurement was performed.
실시예 2 : 멜라닌 유사체의 아밀로이드-베타 응집 저해효과Example 2: Amyloid-beta aggregation inhibitory effect of melanin analogs
실시예 1에 따라 EMPs와 PMPs를 제조하였고, 표 1과 같은 성상으로 제조되었다.EMPs and PMPs were prepared according to Example 1, and were prepared with the properties shown in Table 1.
도 1에 의하면, 서로 다른 직경을 가진 EMPs와 PMP는 둥근 원형 양상으로 제조된 것을 주사전자현미경(SEM)으로 확인하였고, 도 2에 의하면 EMPs가 직경의 차이에 의해서는 유의하게 아밀로이드-베타 응집 저해효과가 나타나지는 않았으며, 용량의존적으로 응집을 저해하는 것으로 확인되었다. 도 3에 의하면, PMPs가 용량 의존적으로 아밀로이드-베타의 응집을 저해하였으며, 도파민이나 레보도파, 티로신 등의 카테콜 단량체보다 ThT의 형광발현이 2,000 au로 나타나는데 소요되는 시간이 보다 긴 것으로 확인되었다. 즉, 아밀로이드-베타의 응집을 저해하는 효과의 지속시간이 상기 카테콜 단량체보다 긴 것으로 확인되었다. 도 4에 의하면, 투과전자현미경으로 카테콜 단량체와 멜라닌 유사체 처리시 아밀로이드-베타의 양상을 확인하였다. 구체적으로 도파민과 PMPs는 섬유구조가 없는 망사형태가 형성되었지만, EMPs와 티로신은 섬유구조가 명확하게 나타났다.According to Figure 1, EMPs and PMPs with different diameters were confirmed by scanning electron microscopy (SEM) that they were prepared in a round shape, and according to Figure 2, EMPs significantly inhibited amyloid-beta aggregation due to the difference in diameter. There was no effect, and it was confirmed that aggregation was inhibited in a dose-dependent manner. According to FIG. 3, PMPs inhibited aggregation of amyloid-beta in a dose-dependent manner, and it was confirmed that the time required for the fluorescence expression of ThT to appear at 2,000 au was longer than that of catechol monomers such as dopamine, levodopa, and tyrosine. That is, it was confirmed that the duration of the effect of inhibiting the aggregation of amyloid-beta was longer than that of the catechol monomer. According to FIG. 4, the pattern of amyloid-beta was confirmed by transmission electron microscopy when catechol monomers and melanin analogues were treated. Specifically, dopamine and PMPs formed a network without a fibrous structure, but EMPs and tyrosine clearly showed a fibrous structure.
실시예 3 : 응집된 아밀로이드-베타의 섬유구조 제거 효과Example 3: Effect of removing the fibrous structure of aggregated amyloid-beta
실시예 1에 따라 제조된 EMPs와 PMPs를 이미 응집된 아밀로이드-베타에 처리하여 이미 형성된 베타-시트(β-sheet)를 제거하여 섬유를 제거할 수 있는지를 확인하였다. 도 5에 의하면, 티로신, 레보도파, 도파민, 에피네프린은 처리 2시간 이내에는 효과가 없었던 것과 달리, EMPs와 PMPs는 처리 2시간 이내에 바로 ThT 형광발현을 억제하였고, 모든 멜라닌 유사체가 4시간 이내에 대조군의 50% 이하의 형광발현이 나타나는 것을 확인하였다. 도 6에 의하면, 멜라닌 유사체와 카테콜 처리에 따른 아밀로이드-베타 섬유구조의 양상을 도시화한 것이다. 구체적으로, 도파민, 레보도파, 5,6-디히드록시인돌(DHI) 또는 PMPs 처리시에는 섬유구조가 현저히 줄어들고, 망사형태가 나타나는 것을 확인할 수 있는 반면, 티로신 또는 EMPs를 처리시에는 섬유구조가 그대로 나타나는 것을 확인하였다. 따라서 EMPs는 베타-시트에서 발현되는 ThT 형광을 가리는 효과가 있을 뿐이나, PMPs나 DHI, 도파민, 레보도파는 베타-시트로 이루어진 섬유구조를 풀어내는 효과가 있는 것으로 확인되었다.EMPs and PMPs prepared according to Example 1 were treated with already aggregated amyloid-beta to confirm whether fibers could be removed by removing already formed beta-sheets (β-sheet). According to FIG. 5, unlike tyrosine, levodopa, dopamine, and epinephrine, which had no effect within 2 hours of treatment, EMPs and PMPs immediately suppressed ThT fluorescence expression within 2 hours of treatment, and all melanin analogues were 50% of the control within 4 hours. It was confirmed that fluorescence expression of % or less appeared. According to Figure 6, the pattern of the amyloid-beta fiber structure according to the melanin analog and catechol treatment is shown. Specifically, when treated with dopamine, levodopa, 5,6-dihydroxyindole (DHI) or PMPs, it was confirmed that the fiber structure was significantly reduced and a network form appeared, whereas when treated with tyrosine or EMPs, the fiber structure remained intact. confirmed to appear. Therefore, EMPs only have the effect of masking ThT fluorescence expressed in beta-sheets, but PMPs, DHI, dopamine, and levodopa have been confirmed to have the effect of unraveling the fiber structure composed of beta-sheets.
다만, DHI의 경우 소분자 물질이고, 산소가 존재하는 조건에서 매우 불안정하여 쉽게 다른 분자로 변하여 단독으로 사용하는 것이 매우 어려웠으나, 본 발명의 멜라닌 유사체는 소분자가 아니어서 DHI에 비해 안정하였다.However, DHI is a small molecule substance and is very unstable in the presence of oxygen, so it is very difficult to use it alone as it easily changes into other molecules. However, the melanin analogue of the present invention is not a small molecule and is therefore more stable than DHI.
Claims (12)
상기 유멜라닌 유사체(EMPs) 또는 페오멜라닌 유사체(PMPs)는
(a) 1 내지 4개의 탄소수를 가진 알코올 및 증류수 중 적어도 하나를 포함하는 용매에 도파민 또는 3,4-디하이드록시-L-페닐알라닌(L-dopa)를 제공하는 단계;,
(b) 상기 용액에 염산을 제공하는 단계; 및
(c) 제조된 유멜라닌 유사체(EMPs) 또는 페오멜라닌 유사체(PMPs)를 분리하는 단계를 포함하여 제조되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.In the pharmaceutical composition for preventing, treating or improving Alzheimer's containing eumelanin analogues (EMPs) or pheomelanin analogues (PMPs),
The eumelanin analogues (EMPs) or pheomelanin analogues (PMPs)
(a) providing dopamine or 3,4-dihydroxy-L-phenylalanine (L-dopa) in a solvent containing at least one of an alcohol having 1 to 4 carbon atoms and distilled water;
(b) providing hydrochloric acid to the solution; and
(c) A pharmaceutical composition characterized in that it is prepared, including the step of isolating the prepared eumelanin analogues (EMPs) or pheomelanin analogues (PMPs).
상기 유멜라닌 유사체(EMPs) 또는 페오멜라닌 유사체(PMPs)는 폴리도파민을 포함하는 약학 조성물.According to claim 1,
The pharmaceutical composition wherein the eumelanin analogues (EMPs) or pheomelanin analogues (PMPs) contain polydopamine.
상기 폴리도파민은 5,6-디하이드록시인돌(5,6-dihydroxyindole, DHI)를 포함하는 약학 조성물.According to claim 4,
The polydopamine is a pharmaceutical composition comprising 5,6-dihydroxyindole (5,6-dihydroxyindole, DHI).
상기 조성물은 아밀로이드-베타 응집섬유의 형성을 저해하는 약학 조성물.The method of any one of claims 1 and 4 to 5,
The composition is a pharmaceutical composition that inhibits the formation of amyloid-beta aggregated fibrils.
상기 조성물은 아밀로이드-베타 응집섬유를 제거하는 약학 조성물.The method of any one of claims 1 and 4 to 5,
The composition is a pharmaceutical composition for removing amyloid-beta aggregated fibers.
상기 조성물은 아밀로이드-베타 응집섬유를 2시간 이내에 제거하기 시작하는 약학 조성물.According to claim 7,
The composition is a pharmaceutical composition that begins to remove amyloid-beta aggregated fibers within 2 hours.
상기 조성물은 아밀로이드-베타 응집섬유를 4시간 이내에 50% 이상 제거하는 약학 조성물.According to claim 7,
The composition is a pharmaceutical composition that removes 50% or more of amyloid-beta aggregated fibers within 4 hours.
(b) 상기 용액에 염산을 제공하는 단계; 및
(c) 제조된 유멜라닌 유사체(EMPs) 또는 페오멜라닌 유사체(PMPs)를 분리하는 단계를 포함하는 유멜라닌 유사체(EMPs) 또는 페오멜라닌 유사체(PMPs)의 제조방법.(a) providing dopamine or 3,4-dihydroxy-L-phenylalanine (L-dopa) in a solvent containing at least one of an alcohol having 1 to 4 carbon atoms and distilled water;
(b) providing hydrochloric acid to the solution; and
(c) A method for preparing eumelanin analogues (EMPs) or pheomelanin analogues (PMPs) comprising the step of isolating the prepared eumelanin analogues (EMPs) or pheomelanin analogues (PMPs).
(a) 단계에서 시스테인(L-cysteine)과 KMnO4를 더 제공하는 유멜라닌 유사체(EMPs) 또는 페오멜라닌 유사체(PMPs)의 제조방법.According to claim 10,
Method for producing eumelanin analogues (EMPs) or pheomelanin analogues (PMPs) further providing cysteine (L-cysteine) and KMnO 4 in step (a).
상기 유멜라닌 유사체(EMPs) 또는 페오멜라닌 유사체(PMPs)는
(a) 1 내지 4개의 탄소수를 가진 알코올 및 증류수 중 적어도 하나를 포함하는 용매에 도파민 또는 3,4-디하이드록시-L-페닐알라닌(L-dopa)를 제공하는 단계;,
(b) 상기 용액에 염산을 제공하는 단계; 및
(c) 제조된 유멜라닌 유사체(EMPs) 또는 페오멜라닌 유사체(PMPs)를 분리하는 단계를 포함하여 제조되는 것을 특징으로하는 건강기능식품.In the health functional food for preventing or improving Alzheimer's containing eumelanin analogues (EMPs) or pheomelanin analogues (PMPs),
The eumelanin analogues (EMPs) or pheomelanin analogues (PMPs)
(a) providing dopamine or 3,4-dihydroxy-L-phenylalanine (L-dopa) in a solvent containing at least one of an alcohol having 1 to 4 carbon atoms and distilled water;
(b) providing hydrochloric acid to the solution; and
(c) A health functional food characterized in that it is prepared by including the step of isolating the manufactured eumelanin analogues (EMPs) or pheomelanin analogues (PMPs).
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JP2002037743A (en) | 1990-11-05 | 2002-02-06 | Large Scale Biology Corp | Pharmaceutical composition including melanins as antibody for therapeutic agent |
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Haeun Song et al. Multifaceted Influences of Melanin-Like Particles on Amyloid-beta Aggregation. Chemistry An Asian Journal, v.15(1), pp.91-97 (2019.11.28.)* |
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