KR102509217B1 - 시스테인 선택적 결합 퀴놀리논 유도체 화합물, 이의 펩티드 결합체 및 이를 포함하는 항체-약물 접합체 - Google Patents

시스테인 선택적 결합 퀴놀리논 유도체 화합물, 이의 펩티드 결합체 및 이를 포함하는 항체-약물 접합체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 시스테인 선택적 결합 퀴놀리논 유도체 화합물, 이의 아미노산- 또는 펩티드 결합체 및 이를 포함하는 항체-약물 접합체에 관한 것으로서, 가시광으로 유도되는 라디칼 경로를 통해 높은 화학선택성 및 고수율로 결합체를 형성함으로써 생체접합에 다양하게 응용될 수 있다.

Description

시스테인 선택적 결합 퀴놀리논 유도체 화합물, 이의 펩티드 결합체 및 이를 포함하는 항체-약물 접합체{Quinolinone derivative compounds for selective binding of cysteine, peptide conjugates thereof, and antibody-drug conjugates comprising the same}
본 발명은 가시광선을 이용한 시스테인 선택적 결합 퀴놀리논 유도체 화합물, 이의 펩티드 결합체 및 이를 포함하는 항체-약물 접합체에 관한 것이다.
가시광선에 의해 유도되는 생체접합(Bioconjugation)은 환경적으로 지속가능하고, 온화한 반응 조건에서 이루어질 수 있다는 점에서 각광받고 있다. 가시광선으로부터 반응성 라디칼 종을 생성하여 생체분자를 기능화하는 전략에 이용할 수 있다.
그러나 가시광에 의한 광촉매 반응은 염기 또는 산화제를 첨가하여야 하고, 이는 종종 단백질의 특성 및 아미노산 잔기의 내성과 양립할 수 없는 문제를 일으킨다. 또한 수용액에서 광촉매 및 시약의 용해도가 낮다는 문제도 있어, 생체분자물질의 접합을 위해 개발된 많은 광화학적 방법은 유기매질에서만 작용할 수 있다는 한계가 여전히 존재한다. 따라서 수용액 상에서 활성이 뛰어나고 각종 산화제 등의 첨가제 없이 활성을 나타낼 수 있는 광촉매에 대한 연구가 필요하다.
전통적으로 생체접합은 매우 반응성이 좋은 시스테인(Cys) 아미노산에 의존해 왔다. 시스테인은 황이 포함된 두 개의 아미노산 중 하나로서, 메티오닌(Met)과는 달리 산-염기 화학을 이용해 쉽게 변형이 되기 때문에, 이를 태그나 화학 작용기를 붙이기 위한 수단으로 이용해 왔다.
특히, 티올(-SH)그룹의 우수한 친핵성을 활용하여 말레이미드에 티오-마이클 첨가반응(Thiol-Michael addition)을 진행시키는 전략을 사용했다. 그러나 친핵성 아미노산의 존재 하에서는 화학적 선택성이 떨어지는 문제, 티오숙신이미드(thiosuccinimide) 고리의 불안정성으로 인하여 역-마이클(retro-Michael) 반응이 진행될 수 있는 문제가 있다. 이러한 역-마이클 반응은 상기 시스테인 생체접합을 항체-약물 접합체로 이용하는 경우에 있어서 비타겟 지역에서 약물(payload)의 탈리를 일으킬 수 있어, 매우 위험한 부작용을 나타낸다.
Kim, I.; Min, M.; Kang, D.; Kim, K.; Hong, S. Org. Lett. 2017, 19, 1394. Kim et al., Angew. Chem. Int. Ed, 2018, 57, 15517-15522
상기 단백질 접합체의 안정성을 개선하기 위하여 본 발명자는 라디칼 반응을 이용한 티올-엔 반응으로 C-S 결합을 형성하고, 시스테인 선택적 생체접합을 위한 광촉매를 연구한 끝에 본 발명을 안출하게 되었다.
본 발명은 온화한 조건에서, 금속, 산화제 또는 외부 광촉매 사용없이, 시스테인 선택적 생체접합을 유도하기 위한 퀴놀리논 유도체 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 수혼화성(water compatibility)이 우수한 광촉매로서, 가시광선을 이용한 라디칼 반응을 통해 다른 친핵성 잔기와 경쟁하지 않음에 따라 생체 내 부산물 생성을 방지하는 효과를 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 시스테인 잔기에 라디칼을 선택적으로 생성함으로써 강력하고 빠른 시스테인 접합 반응에 효과적이고 높은 선택성을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 시스테인에 대한 높은 선택성에 따라 항체-약물 접합체로의 활용도가 우수한 장점이 있다.
본 발명은 상기 과제를 해결하기 위하여 하기 화학식 1로 표시되는, 시스테인 선택적 결합 퀴놀리논 유도체 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112020091113023-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1 내지 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C20알킬, C3-C20사이클로알킬, C3-C20헤테로사이클로알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이며;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C6-C20 아릴 또는 C3-C20 헤테로사이클로알킬이며;
L1은 C4-C20알킬렌 또는 C1-C20옥시알킬렌이며;
X는 수소, 할로겐, C1-C10알킬, 할로C1-C7알킬, C1-C10알콕시, 할로C1-C10알콕시 또는 C6-C20아릴이며;
상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고,
상기 R1 내지 R5의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴은 -OH, -OR′,-COR′, -NR′R″,-N R′COR″, -NHCO R′, -NHCOCH2NR′ R″및 -NR′PO(OR″)(OH)로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 화학식 1로 표시되는 시스테인 선택적 결합 퀴놀리논 유도체 화합물에서 상기 R1 내지 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C7알킬, C3-C10사이클로알킬, C3-C10헤테로사이클로알킬, C1-C7알콕시, C6-C10아릴 또는 C3-C10헤테로아릴이며;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, C6-C10 아릴 또는 C3-C10 헤테로사이클로알킬이며;
L1은 C4-C10알킬렌 또는 C1-C20옥시알킬렌이며;
X는 수소, 할로겐, C1-C7알킬, 할로C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 할로C1-C7알콕시 또는 C6-C10아릴이며;
상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고,
상기 R1 내지 R5의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴은 -OH, -OR′,-COR′, -NR′R″,-N R′COR″, -NHCO R′, -NHCOCH2NR′ R″및 -NR′PO(OR″)(OH)로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 상기 R1 내지 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C7알킬, C1-C7알콕시, C6-C10아릴 또는 C3-C10헤테로아릴이며;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시 또는 C6-C10 아릴이며;
L1은 C4-C10알킬렌이거나, 1 내지 10개의 -OCH2CH2- 유닛을 포함하며;
X는 수소, 할로겐, C1-C7알킬, 할로C1-C7알킬, C1-C7알콕시 또는 할로C1-C7알콕시이며;
상기 헤테로아릴은 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고,
상기 R1 내지 R5의 알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴은 -OH, -OR′,-COR′, -NR′R″,-N R′COR″, -NHCO R′, -NHCOCH2NR′ R″및 -NR′PO(OR″)(OH)로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 상기 R1 내지 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C7알킬 또는 C1-C7알콕시이며;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 C1-C7 알콕시 또는 C6-C10 아릴이며;
L1은 C4-C10알킬렌이거나, 1 내지 10개의 -OCH2CH2- 유닛을 포함하며;
X는 수소, 할로겐, C1-C7알킬 또는 할로C1-C7알킬이며;
상기 R1 내지 R5의 알킬, 알콕시 또는 아릴은 -OH, -OR′,-COR′, -NR′R″,-N R′COR″, -NHCO R′, -NHCOCH2NR′ R″및 -NR′PO(OR″)(OH)로 더 치환될 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 아미노산-또는 펩티드 결합체를 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112020091113023-pat00002
상기 화학식 2에서,
Raa
Figure 112020091113023-pat00003
Cys
Figure 112020091113023-pat00004
Raa는 시스테인 또는 유사 시스테인 잔기를 포함하는 단일 아미노산, 올리고펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질이고;
R1 내지 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C20알킬, C3-C20사이클로알킬, C3-C20헤테로사이클로알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이며;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C6-C20 아릴 또는 C3-C20 헤테로사이클로알킬이며;
L1은 C4-C20알킬렌 또는 C1-C20옥시알킬렌이며;
X는 수소, 할로겐, C1-C10알킬, 할로C1-C7알킬, C1-C10알콕시, 할로C1-C10알콕시 또는 C6-C20아릴이며;
상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고,
상기 R1 내지 R5의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴은 -OR′,-COR′, -NR′R″,-N R′COR″, -NHCO R′, -NHCOCH2NR′ R″및 -NR′PO(OR″)(OH)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상으로 더 치환될 수 있고,
상기 R′ 및 R″는 독립적으로 수소, C1-C7알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6알케닐 및 C3-C6알키닐로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나이다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 상기 Raa
Figure 112020091113023-pat00005
Cys
Figure 112020091113023-pat00006
Raa는 시스테인 또는 유사 시스테인 잔기를 포함하는 단일 아미노산, 올리고펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질이고;
R1 내지 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C7알킬, C3-C10사이클로알킬, C3-C10헤테로사이클로알킬, C1-C7알콕시, C6-C10아릴 또는 C3-C10헤테로아릴이며;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, C6-C10 아릴 또는 C3-C10 헤테로사이클로알킬이며;
L1은 C4-C10알킬렌 또는 C1-C20옥시알킬렌이며;
X는 수소, 할로겐, C1-C7알킬, 할로C1-C7알킬, C1-C7알콕시, 할로C1-C7알콕시 또는 C6-C10아릴이며;
상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고,
상기 R1 내지 R5의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴은 -OH, -OR′,-COR′, -NR′R″,-N R′COR″, -NHCO R′, -NHCOCH2NR′ R″및 -NR′PO(OR″)(OH)로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 일 양태에 있어서, Raa
Figure 112020091113023-pat00007
Cys
Figure 112020091113023-pat00008
Raa는 시스테인 또는 유사 시스테인 잔기를 포함하는 단일 아미노산, 올리고펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질이고;
R1 내지 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C7알킬, C1-C7알콕시, C6-C10아릴 또는 C3-C10헤테로아릴이며;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시 또는 C6-C10 아릴이며;
L1은 C4-C10알킬렌이거나, 1 내지 10개의 -OCH2CH2- 유닛을 포함하며;
X는 수소, 할로겐, C1-C7알킬, 할로C1-C7알킬, C1-C7알콕시 또는 할로C1-C7알콕시이며;
상기 헤테로아릴은 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고,
상기 R1 내지 R5의 알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴은 -OH, -OR′,-COR′, -NR′R″,-N R′COR″, -NHCO R′, -NHCOCH2NR′ R″및 -NR′PO(OR″)(OH)로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 상기 Raa
Figure 112020091113023-pat00009
Cys
Figure 112020091113023-pat00010
Raa는 시스테인 또는 유사 시스테인 잔기를 포함하는 단일 아미노산 또는 단백질이고;
R1 내지 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C7알킬 또는 C1-C7알콕시이며;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 C1-C7 알콕시 또는 C6-C10 아릴이며;
L1은 C4-C10알킬렌이거나, 1 내지 10개의 -OCH2CH2- 유닛을 포함하며;
X는 수소, 할로겐, C1-C7알킬 또는 할로C1-C7알킬이며;
상기 R1 내지 R5의 알킬, 알콕시 또는 아릴은 -OH, -OR′,-COR′, -NR′R″,-N R′COR″, -NHCO R′, -NHCOCH2NR′ R″및 -NR′PO(OR″)(OH)로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 상기 단백질은 항체, 항원성 폴리펩티드의 단편 또는 인공항체일 수 있다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 하기 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 아미노산- 또는 펩티드 결합체를 제공한다.
[화학식 3]
Figure 112020091113023-pat00011
[화학식 4]
Figure 112020091113023-pat00012
상기 화학식 3 및 4에서,
R1 내지 R7은 화학식 2에서의 정의와 동일하고,
L2, L3 및 R은 C1-C5알킬렌이고,
상기 L2, L3 및 R은 할로겐, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 할로C1-C10알콕시, C6-C20아릴 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며,
상기 화학식 3에서, R2a 및 R2b는 독립적으로 수소 또는 아세틸기이고,
상기 화학식 4에서, R3a 및 R3b는 동일하거나 상이한 아미노산의 측쇄이고,
상기 n은 0 내지 10의 정수이고, l 및 m은 0 내지 400의 정수이다.
또한, 본 발명은 상기 아미노산-또는 펩티드 결합체를 포함하는 항체-약물 접합체를 제공한다.
본 발명의 일 양태에 있어서, 상기 약물은 면역 조절 화합물, 항암제, 항바이러스제, 항박테리아제, 항진균제, 구충제 또는 이들의 조합일 수 있다.
본 발명의 퀴놀리논 유도체 화합물은 시스테인 선택적 생체접합을 위한 알켄 모이어티(moiety)를 포함함으로써, 가시광선으로부터 시스테인 잔기에 라디칼을 선택적으로 생성하여 티올-엔 반응을 유도하고, 이를 통해 시스테인을 포함한 펩티드 내지는 단백질 접합이 가능하다.
본 발명에 따른 화합물은 가시광선에 대한 광촉매 활성을 나타내어, 환경적 지속성이 뛰어나고, 외부 산화제가 불필요하며, 이로 인해 산화에 민감한 잔기를 포함하는 펩티드의 부반응을 방지하는 장점이 있다.
본 발명에 따른 화합물은 수혼화성이 우수하여, 수용액상에서의 광화학 반응이 원활하게 이루어질 수 있고, 온화한 조건에서 추가 첨가제 없이 생체 내 반응을 높은 수율로 유도할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 가시광선을 이용한 라디칼 반응을 수행함에 따라, 종래 티올-마이클 반응을 이용한 시스테인 접합에서, 역-마이클 반응으로 진행함에 따른 불안정성을 개선하고, 다른 친핵성 아미노산이 존재하는 경우에도 높은 화학 선택성을 보이는 장점을 제공한다.
도 1은 본 발명에 따른 퀴놀리논 유도체 화합물 QPEG의 시스테인 특이적 접합의 메커니즘을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 퀴놀리논 유도체 화합물 및 시스테인을 포함하는 펩티드 결합체의 형성결과를 나타낸 것이다.
도 3은 유비퀴틴 단백질(Ub K63C)과 QPEG-의 시스테인 선택적 접합 반응 결과를 질량 분석으로 확인한 것이다.
도 4는 소혈청알부민(BSA)과 QPEG-의 시스테인 선택적 접합 반응 결과를 질량 분석으로 확인한 것이다.
도 5는 본 발명에 따른 QCAT의 광촉매작용에 의한 시스테인 선택적 접합 반응의 모식도를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명에 따른 QCAT의 광촉매작용에 의하여 다양한 생체분자의 시스테인 선택적 접합 반응을 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명에 따른 QCAT의 광촉매작용에 의하여 소혈청알부민(BSA)과 비오틴의 시스테인 선택적 접합 반응 결과를 질량 분석으로 확인한 것이다.
이하 본 발명에 따른 에 대하여 상세히 설명한다. 이때, 달리 정의되지 않는 한, 모든 기술적 용어 및 과학적 용어는 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가지며, 본 발명의 설명에서 사용되는 용어는 단지 특정 실시예를 효과적으로 기술하기 위함이고, 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
또한, 하기의 설명에서 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있는 공지 효과 및 구성에 대한 설명은 생략한다. 이하 명세서에서 특별한 언급 없이 사용된 단위는 중량을 기준으로 하며, 일 예로 % 또는 비의 단위는 중량% 또는 중량비를 의미한다.
또한, 본 발명의 구성 요소를 설명하는 데 있어서, 제1, 제2, A, B (a), (b) 등의 용어를 사용할 수 있다. 이러한 용어는 그 구성 요소를 다른 구성 요소와 구별하기 위한 것일 뿐, 그 용어에 의해 해당 구성 요소의 본질이나 차례 또는 순서 등이 한정되지 않는다.
또한 본 발명의 명세서에서 사용되는 단수 형태는 문맥에서 특별한 지시가 없는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 의도될 수 있다.
본 명세서에 기재된 「알킬」, 「알콕시」 및 「알킬」을 포함하는 치환기는 탄소수 1 내지 20을 가지는 직쇄 또는 분쇄 형태의 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본 명세서에 기재된 「알케닐」은 하나이상의 이중결합을 포함하는 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼이며,
본 명세서에 「알키닐」은 하나이상의 이중결합을 포함하는 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼이다.
본 명세서에 기재된 「할로알킬」은 상기 알킬의 하나 이상의 수소가 하나 이상의 할로겐으로 치환된 것을 의미하며, 바람직하게는 불소일 수 있다.
본 명세서에 기재된 「아릴」은 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼로, 각 고리에 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 포함하는 단일 또는 융합고리계를 의미하며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함한다. 구체적인 예로서 페닐, 나프틸, 비페닐(Biphenyl), 터페닐(Terphenyl), 안트릴, 인데닐, 플루오레닐, 페난트릴, 트리페닐레닐, 피렌일, 페릴렌일, 크라이세닐, 나프타세닐, 플루오란텐일 등이 있다. 상기 나프틸은 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함하며, 안트릴은 1-안트릴, 2-안트릴 및 9-안트릴을 포함하며, 플루오레닐은 1-플루오레닐, 2-플루오레닐, 3-플루오레닐, 4-플루오레닐 및 9-플루오레닐을 모두 포함한다.
본 명세서에 기재된 「헤테로아릴」은 방향족 고리 골격 원자로서 B, N, O, S, P(=O), Si 및 P로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 방향족 고리 골격 원자가 탄소인 아릴 그룹을 의미하는 것으로, 5 내지 6원 단환 헤테로아릴, 및 하나 이상의 벤젠환과 축합된 다환식 헤테로아릴이며, 부분적으로 포화될 수도 있다. 또한, 본 발명에서의 헤테로아릴은 하나 이상의 헤테로아릴이 단일결합으로 연결된 형태도 포함한다.
본 발명은 우수한 시스테인 선택적 결합체를 생성하는 퀴놀리논 유도체 화합물에 관한 것으로서 하기 화학식 1로 표시될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112020091113023-pat00013
상기 화학식 1에서,
R1 내지 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C20알킬, C3-C20사이클로알킬, C3-C20헤테로사이클로알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이며;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C6-C20 아릴 또는 C3-C20 헤테로사이클로알킬이며;
L1은 C4-C20알킬렌 또는 C1-C20옥시알킬렌이며;
X는 수소, 할로겐, C1-C10알킬, 할로C1-C7알킬, C1-C10알콕시, 할로C1-C10알콕시 또는 C6-C20아릴이며;
상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고,
상기 R1 내지 R5의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴은 -OH, -OR′,-COR′, -NR′R″,-N R′COR″, -NHCO R′, -NHCOCH2NR′ R″및 -NR′PO(OR″)(OH)로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 시스테인 선택적 결합 퀴놀리논 유도체 화합물은 온화한 조건하에서 높은 선택성 및 수율로 시스테인의 티올기와 결합하여 시스테인 결합체를 형성할 수 있다. 나아가 시스테인을 포함한 올리고펩티드, 폴리펩티드, 단백질과 선택적 반응이 가능하며, 반응 결과 생성된 펩티드 결합체를 포함하는 항체-약물 접합체를 용이하게 제조할 수 있다.
본 발명의 알켄 모이어티를 포함하는 퀴놀리논 유도체 화합물은 본 발명자에 의해 개발된 유기 광촉매 Q1으로부터 출발한다.
Figure 112020091113023-pat00014
Figure 112020091113023-pat00015
상기 Q1으로부터 메틸기를 제거한 Q0 및 이로부터 상기 방법에 따라 알켄 모이어티를 부여하여 본 발명에 따른 퀴놀리논 유도체 화합물이 제조되며, 이는 실시예 I에서 상세히 후술한다.
또한, Q1으로부터 메틸기를 제거한 Q0 및 이로부터 하기 방법에 따라 QCAT를 제조할 수 있으며, 이는 실시예 IV에서 상세히 후술한다.
Figure 112020091113023-pat00016
본 발명에 따른 퀴놀리논 유도체 화합물은 가시광선이 조사되면 수소 원자 전달(hydrogen atom transfer: HAT)을 통해 시스테인 잔기에 라디칼을 선택적으로 생성할 수 있다. 이때 가시광선은 바람직하게는 380 내지 500 nm 범위의 청색광일 수 있다.
본 발명에 따른 퀴놀리논 유도체 화합물은 외부 산화제의 추가없이 가시광에 노출되면 상기 라디칼을 생성하고, 시스테인 외 다른 아미노산이 추가된 펩티드에서도 우수한 작용기 내성을 나타내는 것을 특징으로 하며, 산화에 민감한 잔기를 포함하는 펩티드의 부반응을 방지하는 효과 및 우수한 시스테인 선택성을 제공할 수 있다.
또한 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 아미노산- 또는 펩티드 결합체를 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112020091113023-pat00017
상기 화학식 2에서,
Raa
Figure 112020091113023-pat00018
Cys
Figure 112020091113023-pat00019
Raa는 시스테인 또는 유사 시스테인 잔기를 포함하는 단일 아미노산, 올리고펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질이고;
R1 내지 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C20알킬, C3-C20사이클로알킬, C3-C20헤테로사이클로알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이며;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C6-C20 아릴 또는 C3-C20 헤테로사이클로알킬이며;
L1은 C4-C20알킬렌 또는 C1-C20옥시알킬렌이며;
X는 수소, 할로겐, C1-C10알킬, 할로C1-C7알킬, C1-C10알콕시, 할로C1-C10알콕시 또는 C6-C20아릴이며;
상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고,
상기 R1 내지 R5의 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알콕시, 아릴 및 헤테로아릴은 -OR′,-COR′, -NR′R″,-N R′COR″, -NHCO R′, -NHCOCH2NR′ R″및 -NR′PO(OR″)(OH)로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상으로 더 치환될 수 있고, 상기 R′ 및 R″는 독립적으로 수소, C1-C7알킬, C3-C6사이클로알킬, C3-C6알케닐 및 C3-C6알키닐로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나이다.
상기 아미노산-또는 펩티드 결합체는 본 발명에 따른 퀴놀리논 유도체 화합물과 단일아미노산 또는 펩티드와 티올-엔 반응을 하여 제조될 수 있다. 상기 펩티드는 아미노산 2개 이상이 결합되어 형성된 펩티드 결합을 포함하는 것을 의미하며, 올리고펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질을 포함할 수 있다.
티올-엔 반응은 라디칼로 개시되는 반응으로서, 티일(thiyl) 라디칼이 이중결합에 결합되는 반응과 탄소 이중결합에서 전자의 결함부분에 촉매를 통한 티올의 마이클 첨가반응(Michael addition)으로 설명될 수 있다. 구체적으로 티올기를 포함하는 화합물, 예를 들면, 시스테인을 올레핀 또는 알킨 함유 반응물질과 반응시켜 빠른 반응 속도로 펩티드의 다른 작용기에 연결하는 방법을 제공한다. 본 발명의 경우 온화한 조건에서 반응이 진행되며, pH에 제한받지 않는다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 아미노산- 또는 펩티드 결합체 제조를 위한 티올-엔 반응은 아세토니트릴, DMF 단독 또는 버퍼와 1:1 내지 1:10으로 혼합된 용매 상에서 진행될 수 있으나, 반응물질인 퀴놀리논 유도체 화합물을 용해할 수 있는 것이라면 이에 특별히 제한되는 것은 아니다. 상기 버퍼는 인산염 버퍼, 소듐아세테이트 버퍼, HEPES 버퍼 또는 트리스 버퍼 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 아미노산- 또는 펩티드 결합체는 가시광선에 대한 형광 감광제로서 활용될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 아미노산- 또는 펩티드 결합체를 제공한다.
[화학식 3]
Figure 112020091113023-pat00020
[화학식 4]
Figure 112020091113023-pat00021
상기 화학식 3 및 4에서,
R1 내지 R7은 청구항 제5항에서의 정의와 동일하고,
L2, L3 및 R은 C1-C5알킬렌이고,
상기 L2, L3 및 R은 할로겐, C1-C10알킬, C1-C10알콕시, 할로C1-C10알콕시, C6-C20아릴 및 이들의 조합으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있으며,
상기 화학식 3에서, R2a 및 R2b는 독립적으로 수소 또는 아세틸기이고,
상기 화학식 4에서, R3a 및 R3b는 동일하거나 상이한 아미노산의 측쇄이고,
상기 n은 0 내지 10의 정수이고, l 및 m은 0 내지 400의 정수이다.
바람직하게는 l 및 m은 0 내지 300, 보다 바람직하게는 0 내지 100일 수 있다.
상기 화학식 3에 따른 아미노산 결합체의 경우, 상기 아미노산은 시스테인이 결합된 형태이며, 바람직하게는 N-아세틸화 시스테인일 수 있다. 또한, 화학식 4에 따른 펩티드 결합체의 경우 시스테인 또는 유사 시스테인을 포함하고, 그 외 아미노산으로서 세린(S), 트레오닌(T), 아스파르트산(D), 아스파라긴(N), 글루탐산(E), 글루타민(Q), 리신(K), 아르기닌(R), 글리신(G), 알라닌(A), 페닐알라닌(F), 류신(L), 이소류신(I), 발린(V), 메티오닌(M), 프롤린(P), 트립토판(W), 티로신(Y) 또는 히스티딘(H)을 포함할 수 있으나, 이에 특별히 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구체적인 일 구현예에 있어서, 상기 펩티드 결합체는 2 내지 20 mer의 올리고펩티드, 50 내지 100 mer의 폴리펩티드 또는 500 mer 이상의 단백질을 포함하는 것일 수 있다. 상기 펩티드 결합체는 시스테인 또는 유사 시스테인 잔기를 하나 또는 둘 이상 포함하는 것으로서, 하나 또는 둘 이상의 퀴놀리논 유도체 화합물과 티올-엔 반응에 따라 생성되는 것일 수 있다. 이에 따라 펩티드 결합체는 본 발명에 따른 퀴놀리논 유도체 화합물이 복수 개로 분지 결합된 형태를 이룰 수 있다.
본 발명은 상술한 아미노산- 또는 펩티드 결합체를 포함하는 항체-약물 접합체를 제공한다. 상기 약물은 면역 조절 화합물, 항암제, 항바이러스제, 항박테리아제, 항진균제, 구충제 또는 이들의 조합일 수 있다.
상기 면역조절 화합물은 아미노카프론산(aminocaproic acid), 아자티오프린(azathioprine), 브로모크립틴(bromocriptine), 클로로퀸(chloroquine), 클로로람부실(chlorambucil), 사이클로스포린(cyclosporine), 사이클로스포린A(cyclosporine A), 다나졸(danazol), DHEA(dehydroepiandrosterone), 덱사메타손(dexamethasone), 에타너셉트(etanercept), 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 인플릭시맙(infliximab), 멜록시캄(meloxicam), 메토트렉세이트(methotrexate), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 미코페놀산모페틸(mycophenylate mofetil), 프리드니손(prednisone), 시롤리무스(sirolimus) 및 타크로리무스(tacrolimus)로 이루어진 군으로부터 선택가능하다. 상기 항암제는 메토트렉세이트(methotrexate), 탁솔(taxol), L-아스파라기나제(L-asparaginase), 머캡토퓨린(mercaptopurine), 티오구아닌(thioguanine), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 시타라빈(cytarabine), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 니트로소우레아(nitrosourea), 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 미토마이신(mitomycin), 다카바진(dacarbazine), 프로카바진(procarbazine), 토포테칸(topotecan), 질소 머스터드(nitrogen mustard), 사이톡산(cytoxan), 에토포시드(etoposide),5-플루오로우라실(5-fluorouracil), BCNU(bis-chloroethylnitrosourea), 이리노테칸(irinotecan), 캄포토테신(camptothecin),
블레오마이신(bleomycin), 독소루비신(doxorubicin), 이다루비신(idarubicin), 다우노루비신(daunorubicin), 닥티노마이신(dactinomycin), 플리카마이신(plicamycin), 미톡산트론(mitoxantrone), 아스파라기나제(asparaginase), 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 클로로람부실(chlorambucil), 멜파란(melphalan), 카르무스틴(carmustine), 로무스틴(lomustine), 부설판(busulfan), 트레오설판(treosulfan), 데카바진(decarbazine), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 토포테칸(topotecan), 9-아미노캠프토테신(9-aminocamptothecin), 크리스나톨(crisnatol), 미토마이신 C(mitomycin C), 트리메트렉세이트(trimetrexate), 마이코페놀산(mycophenolic acid), 티아조퓨린(tiazofurin), 리바비린(ribavirin), EICAR(5-ethynyl-1-beta-Dribofuranosylimidazole-4-carboxamide), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 데프록사민(deferoxamine), 플룩수리딘(floxuridine), 독시플루리딘(doxifluridine), 랄티트렉세드(raltitrexed),시타라빈(cytarabine(ara C)), 시토신 아라비노시드(cytosine arabinoside), 플루다라빈(fludarabine), 타목시펜(tamoxifen), 라록시펜(raloxifene), 메게스트롤(megestrol), 고세렐린(goserelin), 류프롤리드 아세테이트(leuprolide acetate), 플루타미드(flutamide), 바이칼루타마이드(bicalutamide), EB1089, CB1093, KH1060, 베르테포르핀(verteporfin), 프탈로시아닌(phthalocyanine), 광감작제 Pe4(photosensitizer Pe4), 데메톡시-하이포크레린 A(demethoxyhypocrellin A), 인터페론-α(Interferon-α), 인터페론-γ(Interferon-γ), 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor), 겜사이타빈(Gemcitabine), 벨케이드(velcade), 레발미드(revamid), 탈라미드(thalamid), 로바스타틴(lovastatin), 1-메틸-4-페닐피리디늄 이온(1-methyl-4-phenylpyridinium ion), 스타우로스포린(staurosporine), 악티노마이신 D(actinomycin D), 닥티노마이신(dactinomycin), 블레오마이신 A2(bleomycin A2), 블레오마이신 B2(bleomycin B2), 페플로마이신(peplomycin), 에피루비신(epirubicin), 피라루비신(pirarubicin), 조루비신(zorubicin), 마이토산트론(mitoxantrone), 베라파밀(verapamil) 및 탑시가르긴(thapsigargin)으로 이루어진 군으로부터 선택 가능하다.
상기 항바이러스제는 펜시시클로버(pencicyclovir), 발라시클로버(valacyclovir), 간시시클로버(gancicyclovir), 포스카르네트(foscarnet), 리바비린(rivavirin), 이독수리딘(idoxuridine), 비다라빈(vidarabine), 트리플루리딘(trifluridine), 아시클로버(acyclovir), 팜시시클로버(famcicyclovir), 아만타딘(amantadine), 리만타딘(rimantadine), 시도포비어(cidofovir), 안티센스 올리고뉴클레오티드(antisense oligonucleotide), 면역글로불린(immunoglobulin) 및 인터페론(interferon)으로 이루어진 군으로부터 선택 가능하다.
상기 항박테리아제는 클로람페니콜(chloramphenicol), 반코마이신(vancomycin), 메트로니아졸(metronidazole), 트리메소프린(trimethoprin), 설파메타졸(sulfamethazole), 퀴누프리스틴(quinupristin), 달도프리스틴(dalfopristin), 리팜핀(rifampin), 스펙티노마이신(spectinomycin) 및 니트로퓨란토인(nitrofurantoin)으로 이루어진 군으로부터 선택가능하다. 상기 항진균제는 암포테리신 B(amphotericin B), 캔디사이딘(Candicidin), 필리핀(filipin), 하마이신(hamycin), 나타마이신(natamycin), 니스타틴(nystatin), 리모시딘(rimocidin), 비포나졸(Bifonazole), 부토코나졸(Butoconazole), 클로트리마졸(Clotrimazole), 에코나졸(Econazole), 펜티코나졸(Fenticonazole), 이소코나졸(Isoconazole), 케토코나졸(Ketoconazole), 룰리코나졸(Luliconazole), 미코나졸(Miconazole), 오모코나졸(Omoconazole), 옥시코나졸(Oxiconazole), 세르타코나졸(Sertaconazole), 설코나졸(Sulconazole), 티오코나졸(Tioconazole), 알바코나졸(Albaconazole), 플루코나졸(Fluconazole), 이사부코나졸(Isavuconazole), 이트라코나졸(Itraconazole), 포사코나졸(Posaconazole), 라부코나졸(Ravuconazole), 테르코나졸(Terconazole), 보리코나졸(Voriconazole), 아바펀진(Abafungin), 아모롤핀(Amorolfin), 부테나핀(Butenafine), 나프티핀(Naftifine), 터비나핀(Terbinafine), 아니둘라펀진(Anidulafungin), 카스포펀진(Caspofungin), 미카펀진(Micafungin), 벤조산(benzoic acid), 시클로피록스(ciclopirox), 플루사이토신(flucytosine), 그리세오풀빈(griseofulvin), 할로프로긴(haloprogin), 톨나프테이트(tolnaftate), 운데실렌산(undecylenic acid), 크리스탈 바이올렛(crystal violet), 페루 발삼(balsam of peru), 서클로피록솔라민(Ciclopirox olamine), 피록톤올아민(Piroctone olamine), 징크 피리치온(Zinc pyrithione) 및 셀레늄 설파이드(Selenium sulfide)로 이루어진 군으로부터 선택 가능하다.
상기 구충제는 메벤다졸(mebendazole), 피란텔 파모에이트(pyrantel pamoate), 티아벤다졸(thiabendazole), 디에틸카바마진(diethylcarbamazine), 이버멕틴(ivermectin), 니클로사마이드(niclosamide), 프라지콴텔(praziquantel), 알벤다졸(albendazole), 리팜핀(rifampin), 암포테리신 B(amphotericin B), 멜라소프롤(melarsoprol), 에플로니틴(eflornithine), 메트로니다졸(metronidazole), 티니다졸(tinidazole) 및 밀테포신(miltefosine)으로 이루어진 군으로부터 선택 가능하다.
본 발명에 따른 화학식 2를 포함하는 항체-약물 접합체의 경우 당업자에게 공지된 조성물의 제조법을 이용하여 약물을 피검체의 표적 세포에 전달하여 피검체를 치료하는데 사용할 수 있다.
조성물은 액체 용액 또는 현탁액일 수 있고, 주사 가능한 형태로 제조될 수 있다. 상기 항체-약물 접합체는 약제학적으로 허용되는 담체와 배합할 수 있으며, 적합한 담체는 통상적으로 서서히 대사되는 거대분자로서 예를 들면, 단백질, 다당류, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 중합체성 아미노산, 아미노산 공중합체, 지질 응집물 등을 포함할 수 있다.
상기의 조성물은 또한 희석제, 예를 들면, 물, 염수, 글리세롤, 에탄올을 함유할 수 있다. 보조 물질, 예를 들면, 습윤제 또는 유화제, pH 완충 물질 등이 또한 존재할 수 있다. 단백질은 중성 또는 염 형태로서 백신으로 제형화시킬 수 있다. 조성물은 주사에 의하여 비경구 투여할 수 있으며; 이러한 주사는 피하 또는 근육 내일 수 있다. 추가의 제형은 예를 들면, 좌제에 의하여 또는 경구와 같은, 기타 투여 형태에 적합하다. 경구용 조성물은 용제, 현탁제, 정제, 환제, 캡슐 또는 서방성 제형으로서 투여할 수 있다.
상기의 조성물은 용량 제형과 혼화성인 방식으로 투여한다. 조성물은 치료학적 유효량의 항체-약물 접합체 화합물을 포함한다. 치료학적 유효량이란, 질환 또는 장애의 치료 또는 예방에 유효한, 단일 용량, 또는 다중 용량 스케쥴로 투여되는 조성물을 의미한다. 투여 용량은 치료되는 피검체, 피검체의 건강 및 신체 상태, 목적하는 보호도 및 기타 관련 인자에 따라 변화한다. 활성 성분의 정확한 필요량은 의사의 판단에 따른다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 5로 표시되는 퀴놀리논 유도체 화합물을 제공한다.
[화학식 5]
Figure 112020091113023-pat00022
R1 내지 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C20알킬, C3-C20사이클로알킬, C3-C20헤테로사이클로알킬, C1-C20알콕시, C6-C20아릴 또는 C3-C20헤테로아릴이며;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, C1-C20 알킬, C1-C20 알콕시, C6-C20 아릴 또는 C3-C20 헤테로사이클로알킬이며;
L4는 C4-C20알킬렌 또는 C1-C20옥시알킬렌이며;
X는 수소, 할로겐, C1-C10알킬, 할로C1-C7알킬, C1-C10알콕시, 할로C1-C10알콕시 또는 C6-C20아릴이며;
상기 헤테로아릴 및 헤테로사이클로알킬은 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에 있어서, 상기 화학식 5에서 L4는 1 내지 10개의 -OCH2CH2-유닛을 포함하는 것일 수 있다.
상기 화학식 5로 표시되는 퀴놀리논 유도체 화합물은 가시광에 의해 광촉매 활성을 나타내며, 알켄 기질의 시스테인 선택 접합 반응을 유도할 수 있다. 가시광에 의해 여기된 경우 본 발명에 따른 퀴놀리논 유도체 화합물은 수소원자전달(HAT)을 통해 금속, 산화제 또는 외부 광촉매 없이 수화합성 조건에서 광촉매 역할을 수행한다.
이때, 상기 알켄 기질은 시스테인의 티올기와 티올-엔 반응이 진행될 수 있는 것이라면 제한없이 사용가능하며, 바람직하게는 비치환된 바이닐기를 포함하는 것일 수 있다.
이하, 실시예를 통해 본 발명에 대하여 더욱 상세히 설명한다. 다만 하기 실시예는 본 발명을 상세히 설명하기 위한 하나의 참조일 뿐 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니며, 여러 형태로 구현될 수 있다.
[제조예 1] 화합물 Q0의 제조
Figure 112020091113023-pat00023
2구 환저 플라스크에 퀴놀리논(6-methoxyquinolin-2(1H)-one, 701 mg, 4 mmol), 디페닐포스핀옥사이드(diphenyl phosphine oxide, 2 equiv.), N-에톡시-2-메틸피리디늄테트라플루오로보레이트(N-ethoxy-2-methylpyridinium tetrafluoroborate , 1.5 equiv.) 및 탄산수소나트륨(sodium bicarbonate, 1.2 equiv.)을 넣은 후, 질소를 충진시켰다. 질소 분위기 하 무수아세토니트릴(40 ㎖)을 처리하고, 실온에서 24시간 동안 23 W CFL상태에서 교반하였다. 반응은 TLC에 의해 모니터링하였고, 반응이 완료된 후 혼합물을 아세토니트릴(20 ㎖)으로 여과하고, 여과된 고체는 진공에서 건조시켜 연녹색 고체의 Q0(880 mg, 59%)을 수득하였다.
[실시예 I] 퀴놀리논 유도체 화합물 제조
화합물 QENE의 제조
Figure 112020091113023-pat00024
2구 환저 플라스크에 Q0(3-(diphenylphosphoryl)-6-methoxyquinolin-2(1H)-one, 5 mg, 1.0 mmol), 5-브로모펜텐-1-엔(1.2 equiv.)와 수소화나트륨(sodium hydride, 1.2 equiv.)을 넣고, 질소로 플라스크를 충진하였다. 주사기를 통해 플라스크에 디메틸포름아마이드(DMF, 5㎖)를 첨가한 후, 70 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 증류수를 0 ℃에서 플라스크에 첨가하였고, 혼합물은 아세트산에틸(20 ㎖)로 희석하고 물(20 ㎖ x 2)로 세척하였다. 유기상은 회전증발기로 제거하고 잔여물은 물과 메탄올을 사용하여 RP-HPLC로 정제하여 QENE 화합물 111 mg을(25%) 수득하였다.
Figure 112020091113023-pat00025
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.56 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 4H), 7.63 (td, J = 7.4, 1.5 Hz, 2H), 7.58 - 7.50 (m, 6H), 7.41 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.82 (ddt, J = 17.0, 10.2, 6.7 Hz, 1H), 5.01 (dq, J = 17.0, 1.5 Hz, 1H), 4.95 (dt, J = 10.2, 1.5 Hz, 1H), 4.28 - 4.21 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.75 (p, J = 7.6 Hz, 2H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 159.7 (d, J = 11.8 Hz), 154.6, 148.4 (d, J = 5.5 Hz), 137.1, 135.4, 131.9 (d, J = 10.5 Hz), 131.7 (d, J = 109.6 Hz), 131.7 (d, J = 2.8 Hz), 128.1 (d, J = 12.9 Hz), 125.2 (d, J = 106.2 Hz), 122.0, 120.7 (d, J = 12.6 Hz), 115.4, 115.4, 111.2, 55.6, 41.9, 30.8, 26.4. 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 25.0. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C27H26NNaO3P]+ : 466.1543, found : 466.1538. IR: 3047, 2934, 1629, 1562, 1233. MP: 169 ℃.
화합물 QPEG의 제조
Figure 112020091113023-pat00026
2구 환전 플라스크에 Q0, 토실레이트(1.03 equiv.), 수산화칼륨(1.8 equiv.) 및 테트라n-부틸암모늄브롬화물(tetra-n-butylammonium bromide, 0.2 equiv.)을 넣고 질소로 충진시켰다. 톨루엔(22 ㎖)을 주사기로 플라스크에 주입하고, 80 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매는 회전증발기를 통해 제거하고, 증류수를 혼합물에 넣은 후, 2-프로판올/클로로포름 (1:4) (50 ㎖ x 3)를 통한 추출을 수행하였다. 용매 제거후 잔여물은 물과 메탄올을 사용하여RP-HPLC를 통해 정제하여, QPEG 화합물 540 mg(33%)을 수득하였다.
Figure 112020091113023-pat00027
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.86 (ddt, J = 12.8, 7.1, 1.4 Hz, 4H), 7.68 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (ddd, J = 8.6, 6.8, 3.2 Hz, 4H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 5.81 (ddt, J = 17.0, 10.2, 6.7 Hz, 1H), 5.06 (dq, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 4.99 (dq, J = 10.2, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.65 - 3.39 (m, 30H), 2.29 (qt, J = 6.7, 1.5 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 161.5 (d, J = 12.0 Hz), 156.7, 150.3 (d, J = 6.0 Hz), 137.6 (d, J = 1.8 Hz), 136.5, 133.6 (d, J = 2.9 Hz), 133.1 (d, J = 10.7 Hz), 132.3 (d, J = 110.9 Hz), 129.7 (d, J = 12.9 Hz), 124.8 (d, J = 111.0 Hz), 124.1, 122.1 (d, J = 12.9 Hz), 118.5, 116.7, 112.1, 71.7, 71.7, 71.6, 71.5, 71.5, 71.5, 71.2, 69.3, 56.3, 43.5, 35.2. 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 29.3. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C42H56NNaO11P]+ : 804.3483, found : 804.3482. IR: 2862, 1636, 1564, 1436, 1235, 1101. MP: 61 ℃.
[실시예 II] 시스테인-퀴놀리논 유도체 결합체의 제조
Figure 112020091113023-pat00028
시험관에 0 내지 100% v/v 아세토니트릴(CH3CN) 또는 DMF(Dimethylformamide)가 포함된 pH 7.5 인산염 완충액(Phosphate Buffer: PB)을 넣고 Freeze-pump-thaw에 따라 탈기 과정을 거친 후, N-아세틸시스테인(10 mM) 및 퀴놀리논 유도체(1 equiv.)를 상기 완충액에 첨가하여, 질소 분위기 하 실온에서 블루 광원(440 nm, 8.5 W, Kessil blue LED)을 조사하며 교반하여 반응을 진행시켰다. 반응이 완료된 후, 질소 분위기 하1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane 저장용액 0.5 ㎖(DABCO, 2 equiv.)를 첨가하고 회전증발기로 용매를 제거한 후, RP-HPLC로 정제하여 결합체를 제조하였다.
실시예 II-1. 화합물 S5의 제조
용매로서 아세토니트릴만을 사용한 것을 제외하면, 상기 제조방법과 동일한 방법으로 수행하여 S5 화합물 8.2 mg(68%)를 제조하였다.
Figure 112020091113023-pat00029
N-acetyl-S-(5-(3-(diphenylphosphoryl)-6-methoxy-2-oxoquinolin-1(2H)-yl)pentyl)-L-cysteine
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 4H), 7.61 (td, J = 7.3, 1.5 Hz, 2H), 7.56 - 7.46 (m, 5H), 7.36 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.96 (dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 14.0, 8.0 Hz, 1H), 2.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.65 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.56 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.45 - 1.33 (m, 2H). 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 173.8, 173.2, 161.3 (d, J = 10.3 Hz), 156.7, 150.0 (d, J = 5.9 Hz), 136.7, 133.6 (d, J = 2.9 Hz), 133.0 (dd, J = 10.5, 1.8 Hz), 132.2 (d, J = 111.4 Hz), 129.7 (d, J = 12.9 Hz), 124.8 (d, J = 111.7 Hz), 124.3, 122.2 (d, J = 12.8 Hz), 117.6, 112.4, 56.3, 53.7, 43.2, 34.4, 33.0, 30.1, 28.2, 26.7, 22.4. 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 29.5 . HRMS (ESI+) m/z calcd. 607.2026 For [C32H36N2O6PS]+: 607.2030.
실시예 II-2. 화합물 4의 제조
Figure 112020091113023-pat00030
용매를 포스페이트 버퍼(PB)와 DMF를 9:1로 사용한 것을 제외하면 상기 제조방법과 동일한 방법으로 수행하여 4 화합물 (14.7 mg, 78%)를 제조하였다.
Figure 112020091113023-pat00031
N-Acetyl-L-cysteine-QPEG
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.59 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.81 (m, 4H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.53 (td, J = 7.8, 2.9 Hz, 4H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 4.57 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.65 - 3.40 (m, 30H), 3.01 (dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.8, 8.1 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.63 (tt, J = 6.6, 3.4 Hz, 4H). 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 174.0, 173.2, 161.5 (d, J = 12.0 Hz), 156.7, 150.4 (d, J = 6.1 Hz), 137.5 (d, J = 1.7 Hz), 133.6 (d, J = 2.9 Hz), 133.1 (d, J = 10.7 Hz), 132.3 (d, J = 110.8 Hz), 129.7 (d, J = 12.8 Hz), 124.7 (d, J = 110.8 Hz), 124.1, 122.1 (d, J = 12.9 Hz), 118.5, 112.1, 71.7, 71.7, 71.5, 71.5, 71.5, 71.5, 71.4, 71.2, 69.3, 56.3, 53.8, 43.5, 34.5, 32.9, 29.7, 27.2, 22.4. 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 28.8. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C47H66N2O14PS]+: 945.3967, found: 945.3970.
[실시예 III] 펩티드 결합체의 제조
시험관에 pH 7.5 인산염 완충액(Phosphate Buffer: PB, 20 mM) 또는 아세트산나트륨 버퍼(pH 3.5, 20 mM) 와 10% v/v DMF를 넣고, Freeze-pump-thaw에 따라 탈기 과정을 거쳤다. 각각의 펩티드 5a 내지 5v (10 mM)와 QPEG (1 equiv.)를 질소 분위기 하 상기 완충액에 첨가하여, 혼합물은 실온에서 블루 광원(440 nm, 8.5 W, Kessil blue LED)을 조사하며 교반하여 반응을 진행시켰다. 반응이 완료된 후, 질소 분위기 하에서1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane 저장용액 0.5 mL(DABCO, 2 equiv.)를 첨가하고 회전증발기로 용매를 제거한 후, RP-HPLC로 분리정제하여 결합체를 제조하였다.
실시예 III-1. Glutathione-QPEG (6a)의 제조
상기 실시예 III에 기재된 제조방법에 따라 화합물 6a 17.5 mg (73%)를 수득하였다.
Figure 112020091113023-pat00032
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.55 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 4H), 7.72 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 4H), 7.38 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 9.1, 5.1 Hz, 1H), 4.48 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.63 - 3.51 (m, 22H), 3.50 - 3.43 (m, 8H), 3.01 (dd, J = 14.0, 5.1 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 14.0, 9.1 Hz, 1H), 2.57 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.27 - 2.20 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 4H). 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 174.4, 173.2, 172.6, 171.6, 162.5 (d, J = 35.1 Hz), 161.6 (d, J = 11.6 Hz), 156.8, 150.4 (d, J = 6.0 Hz), 137.5, 133.6 (d, J = 2.9 Hz), 133.1 (dd, J = 10.4, 1.7 Hz), 132.3 (d, J = 111.0 Hz), 129.7 (d, J = 12.8 Hz), 124.8 (d, J = 110.9 Hz), 124.1, 122.1 (d, J = 13.2 Hz), 118.5, 118.0 (d, J = 291.6 Hz), 112.2, 71.7, 71.7, 71.5, 71.5, 71.4, 71.1, 69.3, 56.3, 54.3, 53.7, 43.5, 41.8, 34.8, 32.8, 32.5, 29.7, 27.2, 27.1. 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 29.5. 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.0. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C52H74N4O17PS]+ : 1089.4502. found: 1089.4498.
실시예 III-2. AGCF-QPEG (6b)의 제조
상기 제조방법에 따라 6b 화합물 14.3 mg(59%)를 수득하였다.
Figure 112020091113023-pat00033
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 4H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (td, J = 7.4, 1.4 Hz, 2H), 7.53 (td, J = 7.8, 2.7 Hz, 4H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 4H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 4.64 (t, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 8.8, 5.3 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 22H), 3.48 - 3.41 (m, 8H), 3.19 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.9, 5.3 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 13.9, 8.8 Hz, 1H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.66 - 1.53 (m, 4H), 1.36 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 175.8, 174.1, 173.5, 172.4, 171.5, 161.6 (d, J = 13.2 Hz), 156.7, 150.4 (d, J = 5.9 Hz), 138.3, 137.6, 133.6 (d, J = 2.5 Hz), 133.1 (d, J = 10.5 Hz), 132.3 (d, J = 110.4 Hz), 130.4, 129.7 (d, J = 12.7 Hz), 129.4, 127.8, 124.7 (d, J = 110.4 Hz), 124.1, 122.1 (d, J = 13.0 Hz), 118.5, 112.1, 71.7, 71.7, 71.6, 71.5, 71.5, 71.5, 71.5, 71.5, 71.1, 69.4, 56.3, 55.2, 54.3, 51.1, 43.6, 43.6, 38.4, 34.5, 32.7, 29.7, 27.2, 22.6, 17.6. 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 28.9. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C61H82N5NaO17PS]+ : 1242.5056, found: 1242.5062.
실시예 III-3. LGCF-QPEG (6c)의 제조
상기 제조방법에 따라 6c 화합물 15.7 mg(62%)를 수득하였다.
Figure 112020091113023-pat00034
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.85 (ddt, J = 12.8, 7.0, 1.4 Hz, 4H), 7.75 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (td, J = 7.5, 3.2 Hz, 4H), 7.38 (dd, J = 9.7, 2.0 Hz, 2H), 7.31 - 7.12 (m, 5H), 4.64 (dd, J = 8.3, 5.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.43 (m, 3H), 4.35 - 4.29 (m, 1H), 3.92 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.63 - 3.50 (m, 22H), 3.49 - 3.41 (m, 8H), 3.19 (dd, J = 14.0, 5.1 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 14.0, 8.3 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 14.0, 8.7 Hz, 1H), 2.55 - 2.43 (m, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.76 - 1.53 (m, 7H), 0.95 (dd, J = 16.0, 6.2 Hz, 6H). 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 175.6, 174.1, 173.7, 172.4, 171.4, 161.6 (d, J = 11.8 Hz), 156.7, 150.4 (d, J = 6.0 Hz), 138.3, 137.6, 133.6 (d, J = 2.8 Hz), 133.1 (d, J = 10.5 Hz), 132.3 (d, J = 110.9 Hz), 130.4, 129.7 (d, J = 13.0 Hz), 129.4, 127.8, 124.7 (d, J = 110.8 Hz), 124.1, 122.1 (d, J = 12.8 Hz), 118.5, 112.1, 71.7, 71.5 71.5, 71.5, 71.5 , 71.5, 71.5, 71.1, 69.4, 56.3, 55.2, 54.3, 53.9, 43.6, 43.6, 41.6, 38.4, 34.5, 32.7 (d, J = 2.7 Hz), 29.7, 27.2 (d, J = 1.8 Hz), 25.9, 23.4, 22.5, 22.1. 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 28.8. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C64H88N5NaO17PS]+ : 1284.5526, found: 1284.5518.
실시예 III-4. IGCF-QPEG (6d) 의 제조
상기 제조방법에 따라 6d 화합물 17.2 mg (68%)를 수득하였다.
Figure 112020091113023-pat00035
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.57 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 12.8, 8.2, 1.4 Hz, 4H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 7.4, 1.5 Hz, 2H), 7.53 (td, J = 7.8, 3.0 Hz, 4H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.29 - 7.15 (m, 5H), 4.65 (dd, J = 8.5, 5.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.43 (m, 3H), 4.14 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 22H), 3.50 - 3.41 (m, 8H), 3.19 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 13.9, 8.5 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 13.9, 8.7 Hz, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.51 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H), 1.89 - 1.78 (m, 1H), 1.66 - 1.53 (m, 4H), 1.27 - 1.17 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 3H). 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 174.5, 174.1, 173.7, 172.4, 171.4, 161.6 (d, J = 11.9 Hz), 156.7, 150.4 (d, J = 6.1 Hz), 138.3, 137.5 (d, J = 1.6 Hz), 133.6 (d, J = 2.9 Hz), 133.1 (d, J = 10.7 Hz), 132.3 (d, J = 110.8 Hz), 130.5, 129.7 (d, J = 12.8 Hz), 129.4, 127.8, 124.7 (d, J = 112.7 Hz), 122.1 (d, J = 13.1 Hz), 118.5, 112.1, 71.7, 71.7, 71.5, 71.5, 71.5, 71.4, 71.4, 71.4, 71.4, 71.1, 69.4, 60.1, 56.3, 55.2, 54.3, 43.5, 40.4, 38.4, 37.6, 34.4, 32.7, 29.7, 27.2, 26.2, 22.5, 15.9, 11.5. 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 28.9. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C64H88N5Na2O17PS]+ : 653.7709, found: 653.7709.
실시예 III-5. VGCF-QPEG (6e)의 제조
상기 제조방법에 따라 6e 화합물 17.7 mg(71%)를 수득하였다.
Figure 112020091113023-pat00036
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.59 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 5H), 7.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 7.3, 1.5 Hz, 2H), 7.53 (td, J = 7.7, 3.1 Hz, 4H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 4H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 22H), 3.49 - 3.42 (m, 8H), 3.19 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 14.0, 8.3 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 13.9, 8.7 Hz, 1H), 2.56 - 2.46 (m, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 4H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 6H). 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 174.4, 174.3, 173.7, 172.4, 171.4, 161.5 (d, J = 11.9 Hz), 156.7, 150.4 (d, J = 5.7 Hz), 138.3, 137.6, 133.6, 133.1 (d, J = 10.6 Hz), 132.3 (d, J = 110.7 Hz), 130.5, 129.7 (d, J = 12.9 Hz), 129.4, 127.8, 124.7 (d, J = 110.7 Hz), 124.1, 122.1 (d, J = 12.8 Hz), 118.5, 112.1, 71.7, 71.6, 71.5, 71.5, 71.1, 69.4, 61.1 (d, J = 3.8 Hz), 56.3 (d, J = 6.7 Hz), 55.2, 54.3 (d, J = 3.5 Hz), 43.6, 43.5, 38.4, 34.5, 32.7, 31.3, 29.7, 27.2, 22.5, 19.7, 18.9. 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 28.8. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C63H86N5NaO17PS]+ : 1270.5369, found: 1270.5363.
실시예 III-6. MGCF-QPEG (6f)의 제조
상기 제조방법에 따라 6f 화합물 17.7 mg(69%)를 수득하였다.
Figure 112020091113023-pat00037
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.59 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 4H), 7.71 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 4H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 4H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.42 (dd, J = 8.6, 5.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 22H), 3.49 - 3.40 (m, 8H), 3.19 (dd, J = 13.9, 5.3 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 13.9, 8.4 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 14.0, 8.7 Hz, 1H), 2.63 - 2.46 (m, 4H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.65 - 1.53 (m, 4H). 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 174.6, 174.2, 173.7, 172.4, 171.4, 161.5 (d, J = 11.9 Hz), 156.7, 150.4 (d, J = 5.9 Hz), 138.3, 137.6 (d, J = 1.6 Hz), 133.6 (d, J = 2.6 Hz), 133.1 (d, J = 10.8 Hz), 132.3 (d, J = 110.9 Hz), 130.5, 129.7 (d, J = 13.0 Hz), 129.5, 127.8, 124.7 (d, J = 110.7 Hz), 124.1, 122.1 (d, J = 13.1 Hz), 118.5, 112.1, 71.7, 71.7, 71.7, 71.6, 71.5, 71.5, 71.5, 71.5, 71.5, 71.2, 69.4, 56.3, 55.2, 54.4, 54.3, 43.6, 43.6, 38.4, 34.5, 32.7, 32.2, 31.1, 29.7, 27.2, 22.6, 15.2. 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 29.4. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C63H86N5NaO17PS2]+ : 1302.5090, found: 1302.5091.
실시예 III-7. PGCF-QPEG (6g)의 제조
상기 제조방법에 따라 6g 화합물 16.4 mg(66%)를 수득하였다.
Figure 112020091113023-pat00038
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 4H), 7.69 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 4H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 4.51 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 4.48 - 4.41 (m, 2H), 4.32 (dd, J = 8.1, 5.1 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.82 - 3.72 (m, 3H), 3.68 - 3.60 (m, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 22H), 3.50 - 3.41 (m, 8H), 3.19 (dd, J = 13.6, 4.7 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.0, 4.8 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.9, 9.7 Hz, 1H), 2.57 - 2.43 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 1H), 2.15 - 1.91 (m, 6H), 1.68 - 1.53 (m, 4H). 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 175.4, 174.7, 172.5, 172.3, 171.7, 161.6 (d, J = 11.8 Hz), 156.7, 150.4 (d, J = 6.1 Hz), 138.5, 137.4, 133.6 (d, J = 2.7 Hz), 133.1 (d, J = 10.6 Hz), 132.2 (d, J = 110.8 Hz), 130.5, 129.7 (d, J = 12.8 Hz), 129.4, 127.7, 124.7 (d, J = 110.9 Hz), 124.2, 122.1 (d, J = 13.0 Hz), 118.4, 112.1, 71.7, 71.6, 71.4, 71.4, 71.4, 71.3, 71.3, 71.3, 71.3, 71.3, 71.3, 71.1, 69.3, 61.9, 56.3, 55.5, 54.6, 49.2, 43.7, 43.4, 38.5, 34.4, 32.6, 30.8, 29.7, 27.2, 25.9, 22.5. 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 28.9. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C63H84N5NaO17PS]+ : 1268.5213, found: 1268.5213.
실시예 III-8. SGCF-QPEG (6h)의 제조
상기 제조방법에 따라 6h 화합물 15.0 mg(57%)를 수득하였다.
Figure 112020091113023-pat00039
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.81 (m, 4H), 7.69 (dd, J = 9.4, 3.5 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.53 (td, J = 7.8, 2.7 Hz, 4H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 4H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 4.64 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 4.2, 2.4 Hz, 2H), 4.40 - 4.35 (m, 1H), 3.93 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.82 (m, 5H), 3.77 (dd, J = 11.0, 5.4 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.64 - 3.49 (m, 22H), 3.49 - 3.41 (m, 8H), 3.18 (dd, J = 13.9, 5.3 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 13.9, 8.4 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 14.0, 5.3 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 14.0, 8.9 Hz, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.67 - 1.51 (m, 4H). 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 174.0, 173.7, 173.4, 172.4, 171.5, 161.6 (d, J = 12.2 Hz), 156.7, 150.3 (d, J = 5.9 Hz), 138.2, 137.5, 133.6 (d, J = 2.6 Hz), 133.1 (d, J = 10.5 Hz), 132.3 (d, J = 110.6 Hz), 130.4, 129.7 (d, J = 12.7 Hz), 129.4, 127.8, 124.7 (d, J = 111.8 Hz), 122.0 (d, J = 12.9 Hz), 118.5, 112.1, 71.7, 71.5, 71.5, 71.5, 71.5, 71.4, 71.1, 69.3, 63.0, 57.3, 56.3, 55.1, 54.3, 43.7, 43.5, 38.3, 34.5, 32.7, 29.7, 27.2, 22.6. 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 28.9. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C61H82N5O18NaPS]+ : 1258.5005, found 1258.5004.
실시예 III-9. TGCF-QPEG (6i)의 제조
상기 제조방법에 따라 6i 화합물 15.6 mg(62%)를 수득하였다.
Figure 112020091113023-pat00040
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 4H), 7.72 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 7.4, 1.4 Hz, 2H), 7.53 (td, J = 7.8, 2.9 Hz, 4H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.28 - 7.16 (m, 5H), 4.64 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.22 (qd, J = 6.4, 3.8 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 22H), 3.49 - 3.42 (m, 8H), 3.18 (dd, J = 14.0, 5.3 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 13.9, 8.8 Hz, 1H), 2.58 - 2.45 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.67 - 1.54 (m, 4H), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 3H). 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 174.1, 173.9, 173.5, 172.4 , 171.5, 161.6 (d, J = 11.2 Hz), 156.7, 150.4 (d, J = 6.0 Hz), 138.2, 137.6, 133.6 (d, J = 2.7 Hz), 133.1 (d, J = 10.6 Hz), 132.3 (d, J = 110.8 Hz), 130.4, 129.7 (d, J = 12.8 Hz), 129.5, 127.8, 124.7 (d, J = 112.2 Hz), 122.1 (d, J = 12.9 Hz), 118.5, 112.1, 71.7, 71.7, 71.6, 71.5, 71.5, 71.5, 71.5, 71.1, 69.4, 68.3, 60.7, 56.3, 55.2, 54.2, 43.6, 43.6, 38.3, 34.5, 32.7, 29.7, 27.2, 22.6, 20.0. 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 28.9. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C62H84N5NaO18PS]+ : 1272.5162, found 1272.5157.
실시예 III-10. DGCF-QPEG (6j)의 제조
상기 제조방법에 따라 6j 화합물 14.8 mg(59%)를 수득하였다.
Figure 112020091113023-pat00041
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 4H), 7.71 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.53 (td, J = 7.7, 2.7 Hz, 4H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.29 - 7.15 (m, 5H), 4.68 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.0, 5.4 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.78 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 22H), 3.49 - 3.40 (m, 8H), 3.18 (dd, J = 14.0, 5.4 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 14.0, 5.4 Hz, 1H), 2.88 - 2.77 (m, 2H), 2.72 (dd, J = 14.0, 9.0 Hz, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 2.00 (s, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 4H). 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 174.2, 174.1, 173.7, 173.6, 172.5, 171.5, 161.7 (d, J = 11.0 Hz), 156.7, 150.4 (d, J = 5.8 Hz), 138.3, 137.6, 133.6, 133.1 (d, J = 10.6 Hz), 132.3 (d, J = 110.6 Hz), 130.4, 129.7 (d, J = 12.7 Hz), 129.5, 127.8, 124.7 (d, J = 110.6 Hz), 124.1, 122.1 (d, J = 12.6 Hz), 118.5, 112.1, 71.7, 71.5, 71.5, 71.5, 71.1, 69.3, 56.4, 55.2, 54.4, 51.5, 43.8, 43.6, 38.4, 36.6, 34.4, 32.7, 29.7, 27.2, 22.7. 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 28.8. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C62H82N5NaO19PS]+: 1286.4955. Found 1286.4955.
실시예 III-11. EGCF-QPEG (6k)의 제조
상기 제조방법에 따라 6k 화합물 18.1 mg(71%)를 수득하였다.
Figure 112020091113023-pat00042
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.93 - 7.77 (m, 4H), 7.70 (dt, J = 9.4, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 7.3, 1.6 Hz, 2H), 7.53 (td, J = 7.6, 3.2 Hz, 4H), 7.45 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.12 (m, 5H), 4.65 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 4.46 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 8.3, 5.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.66 - 3.49 (m, 22H), 3.49 - 3.40 (m, 8H), 3.19 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 13.9, 8.4 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.9, 5.4 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 13.9, 8.7 Hz, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 2.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.99 (s, 4H), 1.67 - 1.54 (m, 4H). 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 176.3, 174.5, 174.1, 173.7, 172.4, 171.4, 161.5 (d, J = 11.9 Hz), 156.7, 150.4 (d, J = 6.0 Hz), 138.2, 137.5 (d, J = 1.5 Hz), 133.6 (d, J = 2.9 Hz), 133.1 (d, J = 10.7 Hz), 132.3 (d, J = 110.7 Hz), 130.4, 129.7 (d, J = 12.8 Hz), 129.4, 127.8, 124.7 (d, J = 113.1 Hz), 122.1 (d, J = 13.0 Hz), 118.5, 112.1, 71.7, 71.5, 71.5, 71.5, 71.5, 71.5, 71.4, 71.1, 69.3, 56.3, 55.1, 54.7, 54.3, 43.6, 43.5, 38.3, 34.4, 32.7, 31.1, 29.7, 27.9, 27.2, 22.6. 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 28.8. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C63H84N5NaO19PS]+ : 1300.5111, found: 1300.5118.
실시예 III-12. NGCF-QPEG (6l)의 제조
Figure 112020091113023-pat00043
상기 제조방법에 따라 6l 화합물 15.6 mg(62%)를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.85 (ddt, J = 12.8, 7.0, 1.4 Hz, 4H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 4H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 4H), 7.18 (td, J = 5.1, 4.7, 2.5 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 8.0, 5.4 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.96 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 22H), 3.49 - 3.41 (m, 8H), 3.18 (dd, J = 13.9, 5.4 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 13.9, 8.1 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.71 (m, 3H), 2.57 - 2.47 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.64 - 1.54 (m, 4H). 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 174.7, 174.2, 174.0, 173.4, 172.5, 171.7, 161.5 (d, J = 11.6 Hz), 156.7, 150.4 (d, J = 6.1 Hz), 138.3, 137.5, 133.6 (d, J = 2.9 Hz), 133.1 (d, J = 10.8 Hz), 132.3 (d, J = 110.8 Hz), 130.5, 129.7 (d, J = 12.8 Hz), 129.4, 127.8, 124.8 (d, J = 110.8 Hz), 124.1, 122.1 (d, J = 13.1 Hz), 118.5, 112.1, 71.7, 71.7, 71.5, 71.5, 71.5, 71.5, 71.5, 71.4, 71.1, 69.3, 56.4, 55.2, 54.7, 51.6, 43.9, 43.5, 38.5, 37.7, 34.4, 32.7, 29.7, 27.3, 22.7. 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 29.4. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C62H83N6NaO18PS]+ : 1285.5114, found: 1285.5114.
실시예 III-13. QGCF-QPEG (6m)의 제조
상기 제조방법에 따라 6m 화합물 5.37 mg(60%)를 수득하였다.
Figure 112020091113023-pat00044
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 4H), 7.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 4H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 4H), 7.18 (td, J = 6.8, 1.8 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 8.3, 5.2 Hz, 1H), 4.53 - 4.44 (m, 3H), 4.28 (dd, J = 7.9, 6.3 Hz, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 2H) 3.89 (s, 3H), 3.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 22H), 3.49 - 3.40 (m, 8H), 3.19 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 13.9, 8.3 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 14.0, 5.3 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.0, 8.8 Hz, 1H), 2.57 - 2.46 (m, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 2H), 2.13 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.94 (m, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 4H). 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 177.7, 174.5, 174.5, 173.6, 172.3, 171.5, 161.6 (d, J = 12.0 Hz), 156.7, 150.4 (d, J = 6.1 Hz), 138.4, 137.6, 133.6 (d, J = 2.8 Hz), 133.1 (d, J = 10.7 Hz), 132.3 (d, J = 110.8 Hz), 130.5, 129.7 (d, J = 12.8 Hz), 129.4, 127.8, 124.8 (d, J = 110.9 Hz), 124.1, 122.1 (d, J = 12.9 Hz), 118.5, 112.1, 71.7, 71.5, 71.5, 71.5, 71.5, 71.5, 71.5, 71.1, 69.4, 56.4, 55.4, 54.9, 54.4, 43.6, 43.6, 38.5, 34.5, 32.8, 32.5, 29.7, 28.5, 27.2, 22.6. 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 29.4. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C63H85N6NaO18PS]+ : 1299.5271, found: 1299.5273.
실시예 III-14. KGCF-QPEG (6n)의 제조
상기 제조방법에 따라 6n 화합물 14.7 mg(58%)를 수득하였다.
Figure 112020091113023-pat00045
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.56 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 4H), 7.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 4H), 7.38 (dd, J = 9.2, 3.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 4H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 4.50 - 4.46 (m, 3H), 4.43 (dd, J = 9.1, 4.8 Hz, 1H), 4.32 - 4.25 (m, 1H), 3.99 - 3.81 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 22H), 3.49 - 3.42 (m, 8H), 3.20 (dd, J = 13.8, 5.0 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 13.7, 7.6 Hz, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 3H), 2.68 (dd, J = 14.0, 9.1 Hz, 1H), 2.55 - 2.50 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.75 - 1.55 (m, 7H), 1.52 - 1.45 (m, 2H). 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 176.7, 174.6, 173.4, 171.8, 171.6, 161.6 (d, J = 11.6 Hz), 156.8, 150.4 (d, J = 6.1 Hz), 139.1, 137.5, 133.6, 133.1 (d, J = 10.6 Hz), 132.3 (d, J = 110.7 Hz), 130.7, 129.7 (d, J = 12.7 Hz), 129.2, 127.5, 124.8 (d, J = 110.9 Hz), 124.2, 122.1 (d, J = 13.0 Hz), 118.5, 112.2 (d, J = 4.6 Hz), 71.8, 71.7, 71.5, 71.5, 71.4, 71.4, 71.4, 71.1, 69.3, 56.9 , 56.4 , 54.8, 54.8, 43.5, 43.4, 40.5, 39.0, 34.7, 32.9, 32.2, 29.7, 28.0, 27.3, 23.4, 22.6. 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 29.4. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C64H90N6O17PS]+ : 1277.5815, found: 1277.5815.
실시예 III-15. RGCF-QPEG (6o)의 제조
Figure 112020091113023-pat00046
상기 제조방법에 따라 6o 화합물 16.9 mg(65%)를 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.58 - 8.51 (m, 1H), 7.88 - 7.80 (m, 4H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 4H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.36 - 7.34 (m, 1H), 7.23 - 7.18 (m, 4H), 7.17 - 7.12 (m, 1H), 4.47 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.43 (dd, J = 7.1, 5.1 Hz, 1H), 4.41 - 4.38 (m, 1H), 4.32 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 2H), 3.88 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 3.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 22H), 3.49 - 3.41 (m, 8H), 3.20 (dd, J = 13.7, 5.0 Hz, 1H), 3.16 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.01 (dd, J = 13.6, 7.1 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 13.9, 4.5 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 13.9, 9.6 Hz, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.76 - 1.69 (m, 1H), 1.69 - 1.56 (m, 6H). 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 177.8, 174.4, 173.4, 171.7, 171.6, 161.6 (d, J = 11.7 Hz), 158.6, 156.7, 150.4 (d, J = 6.2 Hz), 139.4, 137.5, 133.6, 133.1 (d, J = 10.6 Hz), 132.3 (d, J = 110.6 Hz), 130.8, 129.7 (d, J = 12.8 Hz), 129.1, 127.4, 124.8 (d, J = 110.9 Hz), 124.2, 122.1 (d, J = 12.9 Hz), 118.5, 112.2, 71.7, 71.7, 71.5, 71.5, 71.4, 71.4, 71.1, 69.3, 57.4, 56.4, 55.1, 54.5, 43.5, 43.5, 42.0, 39.1, 34.5, 32.8, 30.0, 29.7, 27.3, 25.8, 22.6. 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 29.5. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C64H90N8O17PS]+ : 1305.5877, found: 1305.5878.
실시예 III-16. WGCF-QPEG (6p)의 제조
상기 제조방법에 따라 6p 화합물 16.0 mg(60%)를 수득하였다.
Figure 112020091113023-pat00047
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 4H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 4H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 4H), 7.17 (td, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 6.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.67 - 4.63 (m, 1H), 4.57 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.43 (m, 2H), 3.91 - 3.86 (m, 4H), 3.73 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.66 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 22H), 3.47 - 3.40 (m, 8H), 3.30 - 3.27 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.16 - 3.10 (m, 1H), 3.02 (dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 14.0, 5.4 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.0, 8.8 Hz, 1H), 2.50 (td, J = 6.9, 3.4 Hz, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.65 - 1.51 (m, 4H). 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 174.9, 172.4, 171.5, 156.7, 150.4 (d, J = 5.9 Hz), 138.3, 138.0, 133.6 (d, J = 2.8 Hz), 133.1 (d, J = 10.8 Hz), 132.3 (d, J = 111.0 Hz), 130.4, 129.7 (d, J = 12.8 Hz), 129.4, 128.8, 127.8, 125.3, 124.5, 124.1, 122.4, 122.1 (d, J = 12.8 Hz), 119.8, 119.3, 118.5, 112.3, 112.1, 111.0, 71.7, 71.5, 71.5, 71.5, 71.4, 71.1, 56.4, 56.3, 54.4, 43.7, 43.5, 38.4, 34.4, 32.8, 29.7, 28.6, 27.2, 22.6. 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 28.8. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C69H87N6NaO17PS]+ : 1357.5478, found: 1357.5476.
실시예 III-17. HGCF-QPEG (6q)의 제조
상기 제조방법에 따라 6q 화합물 17.5 mg(68%)를 수득하였다.
Figure 112020091113023-pat00048
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.75 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 4H), 7.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 4H), 7.40 - 7.36 (m, 2H), 7.35 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 4H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 4.71 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 8.5, 5.2 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.96 - 3.88 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.61 - 3.50 (m, 22H), 3.49 - 3.42 (m, 8H), 3.28 (dd, J = 15.4, 6.1 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 13.9, 5.1 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 15.4, 6.9 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 14.0, 8.5 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 13.9, 8.8 Hz, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.64 - 1.55 (m, 4H). 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 174.21, 173.41, 172.69, 172.37, 171.72, 161.61 (d, J = 11.5 Hz), 156.74, 150.37 (d, J = 6.3 Hz), 138.30, 137.49, 135.13, 133.62 (d, J = 2.9 Hz), 133.07 (d, J = 10.5 Hz), 132.22 (d, J = 110.8 Hz), 130.80, 130.41, 129.72 (d, J = 12.8 Hz), 129.45, 127.81, 124.73 (d, J = 110.9 Hz), 124.16, 122.07 (d, J = 13.1 Hz), 118.78, 118.44, 112.19, 71.71, 71.70, 71.48, 71.47, 71.45, 71.42, 71.40, 71.38, 71.09, 69.32, 56.35, 55.18, 54.47, 53.65, 43.51, 43.40, 38.30, 34.63, 32.88, 29.69, 28.09, 27.26, 22.62. 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 29.59. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C64H85N7O17PS]+ : 1286.5455, found: 1286.5461.
실시예 III-18. YGCF-QPEG (6r)의 제조
상기 제조방법에 따라 6r 화합물 15.5 mg(59%)를 수득하였다.
Figure 112020091113023-pat00049
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 12.8, 8.2, 1.4 Hz, 4H), 7.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (td, J = 7.4, 1.5 Hz, 2H), 7.53 (td, J = 7.8, 2.9 Hz, 4H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, 4H), 7.20 - 7.15 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.67 - 4.63 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 8.7, 5.4 Hz, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 3H), 3.92 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.69 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 22H), 3.49 - 3.39 (m, 8H), 3.19 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.08 - 2.98 (m, 2H), 2.89 (dd, J = 14.0, 5.4 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 14.0, 8.6 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 14.0, 8.7 Hz, 1H), 2.56 - 2.45 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.65 - 1.54 (m, 4H). 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 174.5, 174.2, 173.4, 172.4, 171.4, 161.5 (d, J = 11.8 Hz), 157.3, 156.7, 150.4 (d, J CP = 6.1 Hz), 138.3, 137.6, 133.6 (d, J = 2.9 Hz), 133.1 (d, J = 10.6 Hz), 132.3 (d, J = 110.7 Hz), 131.2, 130.5, 129.7 (d, J = 13.0 Hz), 129.4, 129.0, 127.8, 124.7 (d, J = 111.3 Hz), 124.1, 122.1 (d, J = 12.8 Hz), 118.5, 116.2, 112.1, 71.8, 71.7, 71.6, 71.5, 71.5, 71.5, 71.5, 69.4, 57.1, 56.3, 55.2, 54.4, 43.6, 43.6, 38.4, 37.7, 34.5, 32.8, 29.7, 27.2, 22.6. 31P NMR (162 MHz, MeOD) δ 28.8. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C67H86N5NaO18PS]+ : 1334.5318, found 1334.5313.
실시예 III-19. CAFG-QPEG (6s)의 제조
상기 제조방법에 따라 6s 화합물 8.7 mg(75%)를 수득하였다.
Figure 112020091113023-pat00050
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.53 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 4H), 7.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.57 - 7.51 (m, 4H), 7.39 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 4H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 4.65 (dd, J = 8.7, 5.5 Hz, 1H), 4.49 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.77 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 22H), 3.51 - 3.42 (m, 8H), 3.19 (dd, J = 14.0, 5.5 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 14.5, 5.4 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 14.1, 8.7 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 14.4, 8.9 Hz, 1H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 1.74 - 1.58 (m, 4H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 173.9, 173.5, 172.6, 168.9, 161.6 (d, J = 11.2 Hz), 156.8, 150.4, 138.3, 137.5, 133.6, 133.1 (dd, J = 10.7, 2.3 Hz), 132.2 (d, J = 113.0 Hz), 130.4, 129.7 (d, J = 12.7 Hz), 129.5, 127.8, 125.1 (d, J = 110.9 Hz), 124.2, 122.1 (d, J = 13.5 Hz), 118.4, 112.2, 71.8, 71.6, 71.4, 71.4, 71.3, 71.3, 71.3, 71.3, 71.2, 70.9, 69.3, 56.3, 55.7, 53.6, 50.8, 43.4, 41.8, 38.8, 33.9, 32.7, 29.2, 27.4, 18.1. 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.0. 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 29.5. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C59H80N5NaO16PS]+ : 1200.4951, found 1200.4949.
실시예 III-20. AFGC-QPEG (6t)의 제조
상기 제조방법에 따라 6t 화합물 17.7 mg(71%)를 수득하였다.
Figure 112020091113023-pat00051
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.70 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 4H), 7.64 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 3H), 7.55 - 7.47 (m, 5H), 7.35 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.14 (m, 5H), 4.38 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 16.8, 7.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.63 (m, 3H), 3.51 - 3.40 (m, 25H), 3.40 - 3.30 (m, 8H), 3.13 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 13.9, 10.3 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 13.3, 4.7 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 13.3, 6.9 Hz, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 4H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 3H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 172.4, 171.3, 170.8, 168.1, 159.4 (d, J = 11.4 Hz), 154.3, 148.5, 138.3, 135.6, 132.4 (d, J = 108.1 Hz), 131.8, 131.5 (d, J = 10.3 Hz), 129.3, 128.3 (d, J = 12.2 Hz), 128.1, 126.3, 124.6 (d, J = 106.1 Hz), 122.1, 120.2 (d, J = 12.9 Hz), 116.9, 111.6, 69.9, 69.9, 69.8, 69.8, 69.7, 69.7, 69.7, 69.4, 67.4, 55.7, 55.1, 54.1, 48.7, 42.3, 41.5, 36.0, 34.3, 31.5, 28.3, 25.8, 17.8. 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 23.7. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C59H81N5O16PS]+ : 1178.5131, found 1178.5123.
실시예 III-21. Insulin β-fragment-QPEG (6u)의 제조
상기 제조방법에 따라 6u 화합물 23.8 mg(67%)를 수득하였다.
Figure 112020091113023-pat00052
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.51 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 4H), 7.70 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 4H), 7.37 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 3H), 4.66 (dd, J = 8.2, 5.3 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.41 - 4.32 (m, 3H), 4.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.05 - 4.00 (m, 1H), 3.97 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 5H), 3.83 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.62 - 3.50 (m, 22H), 3.50 - 3.43 (m, 8H), 3.23 - 3.13 (m, 3H), 3.00 (dd, J = 13.9, 8.3 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 13.7, 6.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.7, 7.7 Hz, 1H), 2.62 - 2.53 (m, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 2.19 - 1.99 (m, 3H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.80 - 1.58 (m, 10H), 1.02 - 0.91 (m, 12H). 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 176.6, 174.4, 173.9, 173.8, 173.3, 173.3, 171.8, 171.1, 170.9, 162.5 (q, J = 34.5 Hz), 161.6 (d, J = 11.7 Hz), 158.6, 156.7, 150.3 (d, J = 6.2 Hz), 138.3, 137.5, 133.6 (d, J = 2.7 Hz), 133.1 (d, J = 10.5 Hz), 132.2 (d, J = 110.8 Hz), 130.4, 129.7 (d, J = 12.8 Hz), 129.5, 127.8, 124.7 (d, J = 110.8 Hz), 124.1, 122.0 (d, J = 12.8 Hz), 118.4, 118.0 (q, J = 288.0 Hz), 112.2, 71.7, 71.7, 71.5, 71.4, 71.4, 71.4, 71.4, 71.4, 71.3, 71.0, 69.3, 60.4, 56.4, 55.2, 55.2, 54.6, 54.3, 52.9, 43.8, 43.5, 43.1, 41.9, 41.8, 38.4, 34.0, 33.0, 32.0, 31.3, 29.9, 29.6, 27.9, 27.2, 26.1, 25.3, 23.3, 22.1, 19.8, 18.9. 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -76.9. 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 29.5. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C80H118N12O22PS]+ : 1661.7936, found 1661.7941.
실시예 III-22. Src fragment-QPEG (6v)의 제조
상기 제조방법에 따라 6v 화합물 14.9 mg(52%)를 수득하였다.
Figure 112020091113023-pat00053
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.37 (br, 3H), 8.70 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.20 - 7.97 (m, 10H), 7.90 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.76 (m, 4H), 7.76 - 7.69 (m, 3H), 7.64 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 3H), 7.53 - 7.47 (m, 4H), 7.35 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 4H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 4.51 - 4.40 (m, 3H), 4.38 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.31 - 4.22 (m, 4H), 4.20 (dd, J = 8.6, 6.4 Hz, 1H), 3.84 - 3.77 (m, 4H), 3.77 - 3.66 (m, 6H), 3.62 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 22H), 3.40 - 3.28 (m, 7H), 3.05 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.8, 9.4 Hz, 1H), 2.79 - 2.70 (m, 3H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.48 - 2.39 (m, 2H), 2.36 - 2.15 (m, 4H), 2.10 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.83 (m, 4H), 1.83 - 1.68 (m, 3H), 1.68 - 1.57 (m, 3H), 1.57 - 1.38 (m, 11H), 1.36 - 1.25 (m, 2H), 0.90 - 0.75 (m, 18H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 174.1, 174.0, 173.8, 173.2, 172.4, 171.5, 171.5, 171.0, 170.7, 170.5, 170.3, 168.9, 168.7, 168.7, 168.7, 159.4 (d, J = 11.2 Hz), 158.2 (q, J = 32.3 Hz), 154.4, 148.5, 137.7, 135.6, 132.7, 131.9 (d, J = 12.8 Hz), 131.5 (d, J = 10.4 Hz), 129.3, 128.1, 126.3, 124.6 (d, J = 106.2 Hz), 122.1, 120.2 (d, J = 12.7 Hz), 116.9, 116.9 (q, J = 296.8 Hz) 111.6, 69.9, 69.9, 69.8, 69.8, 69.7, 69.7, 69.5, 67.4, 57.2, 55.7, 54.2, 52.4, 52.3, 52.2, 51.9, 51.2, 51.1, 50.8, 41.9, 41.7, 41.7, 41.5, 40.8, 40.3, 38.7, 37.3, 33.6, 31.4, 31.3, 31.1, 30.8, 30.3, 30.0, 28.3, 28.0, 27.6, 26.7, 26.5, 25.7, 24.1, 23.5, 23.1, 22.6, 22.3, 22.1, 21.5, 19.1, 17.8. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -74.1. 31P NMR (162 MHz, DMSO-d6) δ 23.7. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C98H146N15Na3O29PS]3+ : 709.9860, found 709.9867.
실시예 III-23. Oxytocin-(QPEG)2 (8)의 제조
Figure 112020091113023-pat00054
시험관에 pH 7.5 인산염 완충액(Phosphate Buffer: PB, 20 mM) 또는 아세트산나트륨 버퍼(pH 3.5, 20 mM) 와 10% v/v DMF를 넣고, Freeze-pump-thaw에 따라 탈기 과정을 거쳤다. 디설파이드 7(7a and 7b, 6.7 mM; 7c, 2 mM), QPEG (2 equiv.) 및 트리스(2클로로에틸)인산염(TCEP, 1 equiv.)을 질소 분위기 하 완충액에 첨가하여, 혼합물은 실온에서 광조사 없이 2시간 및 블루 광원(440 nm, 8.5 W, Kessil blue LED)을 3시간 동안 조사하며 교반하여 반응을 진행시켰다. 반응이 완료된 후, 질소 분위기 하에서1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane 저장용액 0.5 mL(DABCO, 2 equiv.)를 첨가하고 회전증발기로 용매를 제거한 후, RP-HPLC로 분리정제하여 화합물 8을 12.8 mg(60%)을 제조하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 8.60 - 8.51 (m, 2H), 7.88 - 7.82 (m, 8H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 4H), 7.57 - 7.50 (m, 8H), 7.40 - 7.33 (m, 4H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.81 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.70 (td, J = 8.3, 7.2, 5.1 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 5.7 Hz, 4H), 4.39 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 4.33 - 4.27 (m, 1H), 4.22 (dd, J = 8.1, 6.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 4.05 - 3.98 (m, 1H), 3.92 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 6H), 3.84 - 3.76 (m, 1H), 3.77 - 3.71 (m, 5H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.62 - 3.49 (m, 44H), 3.50 - 3.40 (m, 16H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 3.00 (dd, J = 13.7, 6.8 Hz, 1H), 2.86 - 2.71 (m, 5H), 2.61 (q, J = 6.5 Hz, 4H), 2.40 - 2.26 (m, 2H), 2.21 (dt, J = 11.2, 7.1 Hz, 1H), 2.08 (dq, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 4H), 1.82 (s, 1H), 1.72 - 1.59 (m, 11H), 1.58 - 1.49 (m, 1H), 1.23 - 1.12 (m, 1H), 0.98 - 0.85 (m, 12H). 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 177.7, 174.9, 174.7, 174.6, 174.3, 173.8, 173.7, 173.4, 172.7, 171.9, 169.1, 161.6 (d, J = 11.6 Hz), 157.4, 156.7, 150.4 (d, J = 6.1 Hz), 137.5, 133.6, 133.1 (d, J = 10.7 Hz), 132.3 (d, J = 111.0 Hz), 131.3, 129.7 (d, J = 12.9 Hz), 129.6, 128.8, 124.8 (d, J = 110.6 Hz), 124.2, 122.1 (d, J = 13.1 Hz), 118.4 (d, J = 2.5 Hz), 116.4, 112.2, 71.8, 71.8, 71.7, 71.7, 71.5, 71.5, 71.4, 71.4, 71.4, 71.3, 71.3, 71.1, 71.0, 69.3, 69.3, 62.5, 60.0, 56.6, 56.4, 55.1, 53.7, 53.6, 52.7, 51.9, 43.5, 43.4, 43.4, 40.9, 37.9, 37.7, 34.1, 33.3, 32.9, 32.6, 30.4, 29.8, 29.2, 28.3, 27.5, 27.4, 26.3, 26.0, 23.6, 21.9, 16.2, 11.6. 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.0. 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 28.7. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C127H180N14Na2O34P2S2]2+ : 1309.0761, found 1309.0762.
[실시예 IV] 광촉매로서 퀴놀리논 유도체QCAT의 제조
Figure 112020091113023-pat00055
오븐 건조된 둥근 바닥 플라스크에 상기 Q0 (206 mg, 0.55 mmol), 토실레이트 (1.1 equiv.), 수산화칼륨(1.8 equiv.) 및 테트라-n-부틸암모늄브로마이드(1.5equiv.)를 첨가하고, 플라스크를 N2로 충진하였다. 톨루엔(5.5㎖)을 0 ℃에서 주사기를 통해 주입하고, 80 ℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 회전증발기로 용매를 제거하고, 증류수를 첨가하였다. 이후, CH2Cl2 (50 ㎖ x3)으로 추출한 후 용매를 제거하고 잔여물은 실리카상(MeOH/ CH2Cl2 =1:30)의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, QCAT(140 mg, 34%)를 제조하였다.
Figure 112020091113023-pat00056
3-(diphenylphosphoryl)-6-methoxy-1-(2,5,8,11,14,17,20,23-octaoxapentacosan-25-yl)quinolin-2(1H)-one
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 7.81 - 7.89 (m, 4H), 7.66 - 7.57 (m, 3H), 7.45 - 7.55 (m, 4H), 7.26 - 7.34 (m, 2H), 4.41 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.63 - 3.40 (m, 28H), 3.32 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CD3OD) δ 161.4 (d, J = 12.0 Hz), 156.6, 150.3 (d, J = 5.9 Hz), 137.5 (d, J = 1.5 Hz), 133.5 (d, J = 2.9 Hz), 133.1 (d, J = 10.7 Hz), 132.3 (d, J = 110.7 Hz), 129.6 (d, J = 12.8 Hz), 124.8 (d, J = 110.6 Hz), 122.0 (d, J = 12.9 Hz), 118.4, 112.0, 72.9, 71.7, 71.5, 71.5, 71.5, 71.5, 71.5, 71.4, 71.3, 69.3, 59.1, 56.3, 43.5. 31P NMR (162 MHz, CD3OD) δ 29.1. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C39H52NNaO11P]+ : 764.3170, found: 764.3178. IR: 2865, 1634, 1564, 1436, 1235, 1098. MP: 88 ℃.
[실시예 V] QCAT--의 광촉매작용에 따른 생체분자의 시스테인 선택적 접합 반응
시험관에 pH 7.5 인산염 완충액(Phosphate Buffer: PB, 20 mM) 또는 아세트산나트륨 버퍼(pH 3.5, 20 mM) 와 10% v/v DMF를 넣고, Freeze-pump-thaw에 따라 탈기 과정을 거쳤다. 사량체 펩티드(10 mM), 알켄 기질 9a 내지 9d(1.1 equiv.)와 광촉매 Qcat(5 mol% 또는 10 mol%)를 질소 분위기 하, 상기 완충액에 첨가하여, 혼합물을 실온에서 블루 광원(440 nm, 8.5 W, Kessil blue LED)을 조사하며 교반하여 반응을 진행시켰다. 반응이 완료된 후, 용매를 회전증발기로 제거한 후, RP-HPLC로 분리정제하여 펩티드 결합체 10a 내지 10d를 제조하였다.
알켄 기질에 해당하는 화합물 9a 내지 9c는 하기 제조예 2-1 내지 2-3을 통해 얻을 수 있고, 9d(CAS : 2595-07-5)의 경우 시약 제조 업체 (Astatech Parmaceutical Co., Ltd., China) 로부터 구매하여, 추가적인 정제 없이 사용하였다.
[제조예 2-1] 화합물 9a의 제조
Figure 112020091113023-pat00057
Biotin (244 mg, 1.0 mmol)과 HBTU(2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (1 equiv.)를 둥근 바닥 플라스크에 넣고 N2로 충진시킨 후, DMF(5㎖), N,N-디이소프로필에틸아민(1 equiv.)와 3-부텐-1-아민(1.5 equiv.)을 0 ℃에서 주사기로 플라스크에 주입하였다. 이후, 플라스크를 데워 실온에서 24시간 동안 교반하여 반응을 진행시킨 후, 반응이 완료되면 용매는 회전증발기로 제거하고, 증류수를 첨가하였다. 이후, CH2Cl2 (50 ㎖ x3)으로 추출한 후 용매를 제거하고, 잔여물은 -20 ℃에서 MeOH (2 mL) 와 Et2O (200 mL)로 2번 재결정을 거쳐 화합물 9a(296 mg, 100%)을 제조하였다.
[제조예 2-2] 화합물 9b의 제조
Figure 112020091113023-pat00058
2-(2-(2-azidoethoxy)ethoxy)ethan-1-ol (88 mg, 0.5 mmol)과 수산화나트륨(1.5 equiv.)을 둥근바닥 플라스크에 넣고, N2로 충진시킨 후, THF (6 mL)와 토실레이트(1.0 equiv.)를 0℃에서 주사기로 플라스크에 주입하였다. 플라스크를 데운 후, 실온에서 24시간 동안 교반하여 반응을 진행시키고, 반응이 완료된 후 0℃에서 증류수를 첨가하고 THF는 회전증발기로 제거하였다. 수상층은 CH2Cl2 (25 mL x 3)로 추출하고, 유기상은 회전증발기로 제거하였다. 이후, 실리카상(MeOH/ CH2Cl2 =1:30)의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 9b(110 mg, 61%)를 제조하였다.
[제조예 2-3] 화합물 9c의 제조
Figure 112020091113023-pat00059
둥근 플라스크에 크리조티닙(215 mg, 0.48 mmol)을 넣고, 플라스크를 N2로 충진하였다. 이후, 0℃에서 DMF (3 mL), 트리에틸아민(3 equiv.) 및 4-브로모-1-부텐(2 equiv.)을 주사기로 플라스크에 주입하였다. 플라스크를 데워 50 ℃에서 24시간 동안 교반하여 반응을 진행시키고, 반응이 완료된 후, 용매는 회전증발기로 제거하였다. 반응혼합물은 실리카상(MeOH/ CH2Cl2 =1:10)의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 9c(150 mg, 62%)를 제조하였다.
실시예 V-1. AGCF-Biotin (10a)의 제조
상기 실시예 V의 제조방법에 따라 10a 화합물 (10.5 mg, 71%)을 수득하였다.
Figure 112020091113023-pat00060
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.71 (br, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 2H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 5H), 6.42 (s, 1H), 6.36 (br, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 7.7, 5.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 7.8, 4.4 Hz, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 4H), 2.91 (dd, J = 13.9, 8.7 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 12.5, 5.1 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 13.7, 4.8 Hz, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 2H), 2.49 - 2.44 (m, 2H), 2.04 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.55 - 1.37 (m, 7H), 1.36 - 1.24 (m, 2H), 1.20 (d, J = 7.1 Hz, 3H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 172.8, 172.5, 171.9, 170.1, 169.4, 168.6, 162.7, 137.4, 129.1, 128.2, 126.4, 61.0, 59.2, 55.4, 53.6, 52.3, 48.5, 41.9, 39.8, 37.9, 36.6, 35.2, 33.6, 31.1, 28.4, 28.2, 28.0, 26.4, 25.3, 22.5, 17.9. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C33H49N7NaO8S2]+ : 758.2976, found 758.2981.
실시예 V-2. QGCF-azide (10b)의 제조
Figure 112020091113023-pat00061
상기 실시예 V의 제조방법에 따라 10b 화합물 (7.9 mg, 50%)을 수득하였다.
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.29 - 7.22 (m, 4H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 4.63 (dd, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 1H), 4.28 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 20H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 3.50 - 3.45 (m, 2H), 3.38 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.20 (dd, J = 14.0, 5.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 13.9, 8.4 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.9, 5.2 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 13.9, 8.9 Hz, 1H), 2.54 - 2.48 (m, 2H), 2.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 1.92 (m, 4H), 1.62 - 1.53 (m, 4H), 1.47 - 1.40 (m, 2H). 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 177.7, 174.5, 174.5, 173.6, 172.4, 171.5, 138.4, 130.5, 129.4, 127.8, 72.2, 71.6, 71.5, 71.1, 71.1, 55.4, 54.9, 54.4, 51.8, 43.6, 38.4, 34.5, 32.9, 32.5, 30.4, 30.2, 28.5, 26.4, 22.6. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C38H62N8Na2O13S]2+ : 458.1971, found 458.1978.
실시예 V-3. AGCF-Crizotinib (10c)의 제조
상기 실시예 V의 제조방법에 따라 10c 화합물 (19.3 mg, 75%)을 수득하였다.
Figure 112020091113023-pat00062
1H NMR (600 MHz, CD3OD) δ 7.96 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 5H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.15 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.34 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 8.6, 5.1 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 8.9, 5.3 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 3.80 - 3.66 (m, 2H), 3.28 - 3.11 (m, 5H), 3.02 (dd, J = 14.0, 8.6 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 14.1, 5.3 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 14.1, 8.9 Hz, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.95 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 2H), 1.71 - 1.60 (m, 2H), 1.37 (d, J = 7.2 Hz, 3H). 13C NMR (150 MHz, CD3OD) δ 176.1, 174.2, 173.6, 172.4, 171.7, 162.8 (q, J = 37.5) 159.9, 158.2, 148.4, 143.1, 138.3, 137.5, 136.6, 131.9, 130.4, 130.4 (d, J = 3.6 Hz), 129.5, 127.8, 126.9, 123.0 (d, J = 19.6 Hz), 122.7, 119.6 (d, J = 7.5 Hz), 118.8 (d, J = 23.4 Hz), 118.0 (q, J = 304.5), 75.7, 57.6, 57.3, 55.2, 54.4, 52.7, 51.3, 43.7, 38.3, 34.5, 32.0, 30.8, 27.2, 24.0, 22.6, 19.0, 17.5. 19F NMR (376 MHz, CD3OD) δ -77.0, -113.9. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C44H55FN9NaO7S]2+ : 482.6596, found 482.6595.
실시예 V-4. MGCF-Pyranoside (10d)의 제조
상기 실시예 V의 제조방법에 따라 10d 화합물 (11.0 mg, 66%)을 수득하였다.
Figure 112020091113023-pat00063
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (br, 1H) 8.31 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.11 (m, 5H), 5.12 - 4.13 (m, 7H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 1H), 3.72 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 3H), 3.35 - 3.23 (m, 3H), 3.05 (dd, J = 13.9, 5.3 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 13.9, 8.7 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 13.7, 4.9 Hz, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 3H), 2.48 - 2.38 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.97 - 1.63 (m, 7H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 172.6, 171.8, 170.2, 169.7, 168.6, 137.4, 129.2, 128.3, 126.5, 103.5, 75.2, 73.4, 70.6, 68.2, 67.2, 60.4, 53.6, 52.2, 52.1, 41.8, 36.6, 33.6, 31.6, 29.6, 29.4, 28.0, 22.6, 14.6. 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -73.6. HRMS (ESI+) m/z calcd. For [C30H46N4NaO12S2]+ : 741.2446, found: 741.2439.
[실험예 1] 시스테인 선택적 결합의 작용기 내성 평가
단백질 수준에서 시스테인 선택적 결합의 작용기 내성을 평가하기 위하여, 유비퀴틴 K63C(Ub K63C) 및 소혈청알부민(BSA)에 대하여 퀴놀리논 유도체 화합물의 접합체 생성 여부를 확인하였다. QPEG(5 mM) 및 Ub K63C(50 μM) 또는 소혈청알부민을 pH 7.5 DMSO 10%v/v가 함유된 인산염 완충액에 넣어 혼합하고 청색광(440 nm, 8.5W)을 6시간 조사하여, 직접 시스테인 잔기에 결합시키고, LCMS를 통해 결과를 확인하였다. 결합 부위 확인은 펩티드 맵핑에 따른 ESI-MS 분광법을 이용하였다.
도 3 및 도 4에 그 결과가 도시된 바와 같이, UbK63C-Qpeg 결합체 및 BSA--Qpeg 결합체의 생성을 확인할 수 있다.
이상을 통해 본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 설명하였지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니고, 청구범위와 발명의 설명 및 첨부한 도면의 범위 안에서 여러 가지로 변형하여 실시하는 것이 가능하고, 이 또한 본 발명의 범위에 속하는 것은 당연하다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는, 시스테인 선택적 결합 퀴놀리논 유도체 화합물.
    [화학식 1]
    Figure 112023015357415-pat00064

    상기 화학식 1에서,
    R1 내지 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C7알킬, C1-C7알콕시이며;
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 C6-C10 아릴이며;
    L1은 C4-C10알킬렌 또는 C1-C20옥시알킬렌이며;
    X는 수소, 할로겐, C1-C7알킬, 또는 할로C1-C7알킬이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1 내지 R5는 서로 독립적으로 수소, 또는 C1-C7알콕시이며;
    R6 및 R7은 C6-C10 아릴이며;
    L1은 C4-C10알킬렌이거나, 1 내지 10개의 -OCH2CH2- 유닛을 포함하며;
    X는 수소인 시스테인 선택적 결합 퀴놀리논 유도체 화합물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 하기 화학식 2로 표시되는 아미노산- 또는 펩티드 결합체.
    [화학식 2]
    Figure 112023015357415-pat00065

    상기 화학식 2에서,
    Raa
    Figure 112023015357415-pat00083
    Cys
    Figure 112023015357415-pat00084
    Raa는 시스테인 또는 유사 시스테인 잔기를 포함하는 단일 아미노산, 올리고펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질이고;
    R1 내지 R5는 서로 독립적으로 수소, C1-C7알킬, C1-C7알콕시이며;
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 C6-C10 아릴이며;
    L1은 C4-C10알킬렌 또는 C1-C20옥시알킬렌이며;
    X는 수소, 할로겐, C1-C7알킬, 또는 할로C1-C7알킬이다.
  6. 제 5항에 있어서,
    Raa
    Figure 112023015357415-pat00085
    Cys
    Figure 112023015357415-pat00086
    Raa는 시스테인 또는 유사 시스테인 잔기를 포함하는 단일 아미노산, 올리고펩티드, 폴리펩티드 또는 단백질이고;
    R1 내지 R5는 서로 독립적으로 수소, 또는 C1-C7알콕시이며;
    R6 및 R7은 C6-C10 아릴이며;
    L1은 C4-C10알킬렌이거나, 1 내지 10개의 -OCH2CH2- 유닛을 포함하며;
    X는 수소인 아미노산- 또는 펩티드 결합체.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 제 5항에 있어서,
    상기 단백질은 항체, 항원성 폴리펩티드의 단편 또는 인공항체인 아미노산- 또는 펩티드 결합체.
  10. 제 5항에 있어서,
    하기 화학식 3 또는 화학식 4로 표시되는 아미노산- 또는 펩티드 결합체.
    [화학식 3]
    Figure 112023015357415-pat00074

    [화학식 4]
    Figure 112023015357415-pat00075

    상기 화학식 3 및 4에서,
    R1 내지 R7은 청구항 제5항에서의 정의와 동일하고,
    L2, L3 및 R은 C1-C5알킬렌이고,
    상기 화학식 3에서, R2a 및 R2b는 독립적으로 수소 또는 아세틸기이고,
    상기 화학식 4에서, R3a 및 R3b는 동일하거나 상이한 아미노산의 측쇄이고,
    상기 n은 0 내지 10의 정수이고, l 및 m은 0 내지 400의 정수이다.
  11. 제 5항, 제 6항, 제 9항 및 제 10항 중 어느 한 항에 따른 아미노산- 또는 펩티드 결합체를 포함하는 항체-약물 접합체.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 약물은 면역 조절 화합물, 항암제, 항바이러스제, 항박테리아제, 항진균제, 구충제 또는 이들의 조합인 항체-약물 접합체.
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