KR102489384B1 - A pharmaceutical composition comprising fenofibrate particles with improved bioavailability - Google Patents
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Abstract
본 발명은 페노피브레이트 입자를 이용한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따르면 적정 범위의 페노피브레이트 입도와 친수성 고분자의 함량을 선택함으로써, 마이크로 단위의 페노피브레이트 입자를 사용하면서도 식이 여부와 무관한 생체 이용률을 갖는 페노피브레이트 조성물을 제공할 수 있게 된다.The present invention relates to pharmaceutical compositions using fenofibrate particles. According to the present invention, by selecting the particle size of fenofibrate and the content of hydrophilic polymer within an appropriate range, it is possible to provide a fenofibrate composition having bioavailability regardless of whether or not a diet is given while using micro-sized fenofibrate particles.
Description
본 발명은 페노피브레이트 입자를 이용한 약제학적 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to pharmaceutical compositions using fenofibrate particles.
페노피브레이트(Fenofibrate)는 피브린산 유도체로 원발성고지혈증: 고콜레스테롤혈증(IIa형), 고콜레스테롤혈증과 고트리글리세라이드혈증의 복합형 (IIb형, III형), 고트리글리세라이드혈증 (IV형)의 치료제로 사용된다. 피브린산은 PPAR-α (peroxisome proliferator activated receptor alpha)에 효현제로 작용하여 간에서 중성지방 합성을 억제하고, 중성지방의 산화를 촉진시킴으로써 중성지방의 대사를 촉진한다.Fenofibrate is a fibric acid derivative that is used to treat primary hyperlipidemia: hypercholesterolemia (type IIa), combined hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia (type IIb, III), and hypertriglyceridemia (type IV). used Fibric acid acts as an agonist on PPAR-α (peroxisome proliferator activated receptor alpha), suppresses neutral fat synthesis in the liver, and promotes neutral fat metabolism by promoting oxidation of neutral fat.
페노피브레이트와 같은 피브레이트 계열은 BCS 클래스 2에 해당하는 난용성 물질이어서 환자의 식이 여부에 따라 생체이용률이 매우 달라지며 식전 복용했을 때 생체이용률이 감소하는 문제점이 있다. 이러한 문제점을 해결하기 위해 페노페브레이트에 가용화제를 넣어서 습식 과립을 제조하는 방법을 사용하거나, 페노피브레이트를 녹여서 무정형 상태로 만들고 이를 고체분산체로 만드는 방법(대한민국등록특허공보 제10-767349호, 특허문헌 1)을 시도하였으나 문제 해결에 충분하지 않았다. Fibrate series such as fenofibrate is a poorly soluble substance corresponding to
피브레이트의 가용화를 위해 피브레이트 입자를 마이크로 크기의 입자로 미분화한 제제를 제조하기도 하였으나, 식이 섭취에 따른 문제를 해결하기 충분하지 않아서, 500nm 미만의 평균 입자 크기를 가지는 나노입자로 작게 만들어서 식이 여부와 상관없이 생체이용률을 동등하게 개선하고자 하는 시도도 있었다(국제공개공보 WO2004/041250호, 특허문헌 2). For solubilization of fibrate, a preparation in which fibrate particles are micronized into micro-sized particles has been prepared, but it is not sufficient to solve the problem of dietary intake, so it is made small into nanoparticles having an average particle size of less than 500 nm, Regardless, there have been attempts to equally improve bioavailability (International Publication No. WO2004/041250, Patent Document 2).
하지만 나노 단위의 크기로 입자를 작게 분쇄하려면 높은 에너지가 필요하고 높은 에너지를 가할수록 분쇄하는 공정 중에 열에 의해 주성분이 녹아 결정형이 일부 변화될 수 있는 가능성이 있으며 일반적으로 입자의 크기가 작아지면 작아질수록 주성분의 표면적이 넓어지기 때문에 결정형의 변형이 쉬워질 수 있는 문제점을 갖는다. 또한, 약물의 입자 크기가 작아질 수록 표면 자유에너지가 높아지는데, 약물의 투여시 나노화된 약물 입자는 표면 자유 에너지를 감소시키기 위해 입자들끼리 응집되기 쉬워 생체이용률이 저하될 수 있는 문제점이 있다.However, high energy is required to pulverize particles into nano-sized particles, and the higher the energy, the more the main component is melted by heat during the pulverization process, and there is a possibility that the crystal form may partially change. As the surface area of the main component increases, the crystal form may be easily transformed. In addition, the smaller the particle size of the drug, the higher the surface free energy. When the drug is administered, the nanosized drug particles tend to agglomerate with each other to reduce the surface free energy, resulting in a decrease in bioavailability.
상기와 같은 종래 기술에서의 문제점들을 해결하기 위하여 본 발명은 마이크로 단위의 입도를 가지면서도 식이 여부와 무관한 생체 이용률을 갖는 경구용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 미분화된 페노피브레이트 입자, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 제조방법을 제공하는 것이다.In order to solve the problems in the prior art as described above, the present invention provides micronized fenofibrate particles for preparing oral pharmaceutical compositions having a micro-sized particle size and bioavailability independent of diet, and pharmaceutical products containing the same. It is to provide a composition and manufacturing method.
일반적으로 난용성 약물의 생체이용율의 개선을 위해 입도를 감소시키는 시도들이 있었지만, 난용성 약물의 입도의 감소와 생체이용율의 증가가 항상 상관관계를 나타내는 것은 아니다. In general, there have been attempts to reduce the particle size to improve the bioavailability of poorly soluble drugs, but the decrease in particle size and increase in bioavailability of poorly soluble drugs do not always show a correlation.
미국에서 시판 중인 TricorTM정은 국제공개공보 WO2004/041250호를 통해 개시된 바와 같이, 나노화된 페노피브레이트 입자를 사용한다. 그러나, 나노화된 페노피브레이트 입자는 제조 상 높은 에너지가 필요하고, 열에 의해 주성분의 안정성이 떨어지는 문제가 발생할 수 있고, 높은 자유에너지에 의해 쉽게 응집된 입자로 변화될 수 있기 때문에, 본 발명자들은 페노피브레이트를 나노화하지 않고 미분화하고도 우수한 용출율 및 생체이용율을 나타내는 페노피브레이트 입자를 제조하고자 노력하였다. Tricor ™ tablets commercially available in the United States use nanonized fenofibrate particles, as disclosed in International Publication No. WO2004/041250. However, since nanonized fenofibrate particles require high energy for production, may cause problems in stability of the main component due to heat, and can easily be changed into agglomerated particles by high free energy, the present inventors have nanonized fenofibrate. Efforts were made to prepare fenofibrate particles that exhibit excellent dissolution rate and bioavailability even without micronization.
그 결과, 본 발명자들은 하기 실시예를 통해 페노피브레이트 입자의 적절한 입도를 선택하는 것, 동시에 친수성 고분자를 적절한 분량으로 사용하는 것이 페노피브레이트의 용출율 및 생체이용율 달성에 매우 중요하다는 점을 확인할 수 있었다.As a result, the present inventors have confirmed through the following examples that selecting an appropriate particle size of fenofibrate particles and using a hydrophilic polymer in an appropriate amount at the same time are very important in achieving the dissolution rate and bioavailability of fenofibrate.
실험예 1에서는 입도에 따른 용출률 변화 실험을 통해 페노피브레이트의 입도가 1 내지 3 ㎛의 d(90)를 갖는 제조예 2 및 3의 경우 60분까지의 용출률이 75% 이상으로, TricorTM정과 동등한 수준의 용출률을 나타냄을 확인하였다.In Experimental Example 1, in the case of Preparation Examples 2 and 3 having a particle size of 1 to 3 μm d (90) of fenofibrate through a change in dissolution rate according to particle size, the dissolution rate by 60 minutes was 75% or more, equivalent to Tricor TM tablets It was confirmed that the dissolution rate of
실험예 2에서는 제조예 1 내지 3과는 조성이 다른 제조예 4 및 5의 정제로 용출률 실험을 진행하였다. 페노피브레이트의 입도가 3 ㎛ 초과의 d(90)를 갖는 제조예 4의 정제는 용출률이 너무 낮아 3 ㎛ 초과의 d(90)를 갖는 것은 적절하지 않은 것으로 파악되었다.In Experimental Example 2, dissolution rate experiments were conducted with the tablets of Preparation Examples 4 and 5 having different compositions from Preparation Examples 1 to 3. The tablet of Preparation Example 4 having a particle size of fenofibrate having a d (90) of more than 3 μm was found to be inappropriate to have a d (90) of more than 3 μm because the dissolution rate was too low.
한편, 페노피브레이트의 입도가 1 내지 3 ㎛의 d(90)를 갖는 제조예 5의 경우, 60분까지의 용출률이 70% 이상이긴 하였으나, 친수성 고분자의 함량이 제조예 2 및 3의 정제보다 낮은 이유에서인지 최대 용출률이 75%를 넘지 못했다. On the other hand, in the case of Preparation Example 5 having a particle size of fenofibrate having a d (90) of 1 to 3 μm, the dissolution rate up to 60 minutes was 70% or more, but the content of the hydrophilic polymer was lower than that of the tablets of Preparation Examples 2 and 3 The maximum dissolution rate did not exceed 75%.
따라서, 페노피브레이트의 입도가 1 내지 3 ㎛의 d(90)를 갖더라도 친수성 고분자를 사용하지 않는 경우 용출률이 부족하므로 용출률 개선을 위해서는 친수성 고분자를 적정 수준 이상으로 사용할 필요가 있다고 판단되었다.Therefore, even if the particle size of fenofibrate has a d (90) of 1 to 3 μm, the dissolution rate is insufficient when the hydrophilic polymer is not used, so it was determined that the hydrophilic polymer needs to be used at an appropriate level or more to improve the dissolution rate.
이에 본 발명자들은 제조예 6 내지 8을 통해 친수성 고분자의 함량을 증가시켜 75% 이상의 최대 용출율을 나타내는 친수성 고분자의 함량 조건이 페노피브레이트 1 중량부 대비 0.25 내지 0.8 중량부임을 찾아내었다.Accordingly, the present inventors found that the content of the hydrophilic polymer showing a maximum dissolution rate of 75% or more by increasing the content of the hydrophilic polymer through Preparation Examples 6 to 8 was 0.25 to 0.8 parts by weight relative to 1 part by weight of fenofibrate.
이에 본 발명은Accordingly, the present invention
미분화된 페노피브레이트 입자, 계면활성제 및 친수성 고분자를 포함하고,Including micronized fenofibrate particles, a surfactant and a hydrophilic polymer,
(a) 상기 페노피브레이트 입자는 1 내지 3 ㎛의 d(90) 값을 가지며, (a) the fenofibrate particles have a d(90) value of 1 to 3 μm;
(b) 친수성 고분자는 페노피브레이트 1 중량부 대비 0.25 내지 0.8 중량부로 포함되는 것인 약제학적 조성물을 제공한다.(b) the hydrophilic polymer provides a pharmaceutical composition that is included in 0.25 to 0.8 parts by weight relative to 1 part by weight of fenofibrate.
본 발명의 약제학적 조성물에서, 페노피브레이트 입자의 d(90) 값은 1 내지 3 ㎛, 예를 들어, 1.1 내지 2.9 ㎛, 1.2 내지 2.8 ㎛, 1.3 내지 2.7 ㎛, 1.4 내지 2.6 ㎛, 1.5 내지 2.5 ㎛ 등일 수 있다. In the pharmaceutical composition of the present invention, the d(90) value of the fenofibrate particles is 1 to 3 μm, such as 1.1 to 2.9 μm, 1.2 to 2.8 μm, 1.3 to 2.7 μm, 1.4 to 2.6 μm, 1.5 to 2.5 μm. etc.
다른 구체예에서, 상기 페노피브레이트 입자는 0.5㎛ 이상의 d(50) 값을 갖는 것일 수 있다. 앞서 설명한 바와 같이, 페노피브레이트 입자의 입도가 나노 수준으로 낮아지게 될 경우 주성분의 안정성에 문제가 생길 수 있으므로 본 발명의 약제학적 조성물에 사용되는 페노피브레이트 입자는 0.5㎛ 이상의 d(50) 값을 갖는 것이 바람직하다. 이에 제한되는 것은 아니나, 상기 페노피브레이트 입자는 0.5 내지 1.2㎛의 d(50) 값을 갖는 것일 수 있다. 예컨대, 상기 페노피브레이트 입자는 0.6 내지 1.1㎛의 d(50) 값을 갖는 것일 수 있다. In another embodiment, the fenofibrate particles may have a d (50) value of 0.5 μm or more. As described above, when the particle size of the fenofibrate particles is reduced to the nano level, stability of the main component may be problematic, so the fenofibrate particles used in the pharmaceutical composition of the present invention preferably have a d (50) value of 0.5 μm or more. Do. Although not limited thereto, the fenofibrate particles may have a d (50) value of 0.5 to 1.2 μm. For example, the fenofibrate particles may have a d (50) value of 0.6 to 1.1 μm.
같은 이유에서, 상기 페노피브레이트 입자는 0.7 내지 1.4㎛의 평균 입도 값을 갖는 것일 수 있다. 예컨대, 상기 페노피브레이트 입자는 0.8 내지 1.3㎛의 평균입도 값을 갖는 것일 수 있다. 본 명세서에서 평균 입도는 부피 또는 질량의 평균으로 각각 분포의 중량 중심으로 Volume weighted Mean D[4,3] 값을 의미한다.For the same reason, the fenofibrate particles may have an average particle size of 0.7 to 1.4 μm. For example, the fenofibrate particles may have an average particle size of 0.8 to 1.3 μm. In this specification, the average particle size means the Volume weighted Mean D[4,3] value as the center of gravity of each distribution as an average of volume or mass.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 페노피브레이트 입자는 1 내지 3 ㎛의 d(90) 값을 가지면서, 동시에 0.5 내지 1.2㎛의 d(50) 값을 갖거나 0.7 내지 1.4㎛의 평균 입도 값을 갖고, 상기 친수성 고분자는 페노피브레이트 1 중량부 대비 0.25 내지 0.8 중량부로 포함되는 것일 수 있다.In one embodiment of the present invention, the fenofibrate particles have a d (90) value of 1 to 3 μm, at the same time have a d (50) value of 0.5 to 1.2 μm or have an average particle size value of 0.7 to 1.4 μm , The hydrophilic polymer may be included in 0.25 to 0.8 parts by weight compared to 1 part by weight of fenofibrate.
비록 구체예로 명시하지 않았다고 하더라도 앞서 예시한 범위 내의 d(90), d(50), 및/또는 평균입도 값을 가진 페노피브레이트 입자를 사용하면 본 발명에서 목적하는 약제학적 조성물을 얻을 수 있다.Although not specified in specific examples, the pharmaceutical composition desired in the present invention can be obtained by using fenofibrate particles having d(90), d(50), and/or average particle size values within the ranges exemplified above.
약물 입도의 미분화를 수행하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 제트 밀(Z-mill), 해머 밀(hammer mill), 볼 밀(ball mill), 플루이드 에너지 밀(fluid energy mill) 등 입자를 미분화할 수 있는 통상의 밀을 사용하여 분쇄할 수 있다. 또한, 체(sieve)를 사용하여 수행되는 체과법 또는 기류 분급(air current classification) 등의 분급법(size classification method)이 사용하여 약물의 입도를 세분화할 수 있다. 원하는 입도의 조절 방법에 대해서는 당업계에 잘 공지되어 있다. 예컨대, 하기 문헌 참조: [Pharmaceutical dosage forms: volume 2, 2nd edition, Ed.:H.A.Lieberman,L.Lachman, J.B.Schwartz (Chapter 3: SIZE REDUCTION)].Methods of performing micronization of drug particle size are well known in the art. For example, it can be pulverized using a conventional mill capable of pulverizing particles such as a Z-mill, a hammer mill, a ball mill, and a fluid energy mill. there is. In addition, the particle size of the drug can be subdivided using a size classification method such as a sieve method or air current classification performed using a sieve. Methods for controlling the desired particle size are well known in the art. See, for example, [Pharmaceutical dosage forms:
본 명세서에서 약물의 입도는 d(X) = Y (여기에서 X 및 Y는 양의 숫자임)와 같은 입도 분포(particle size distribution)를 기준으로도 표현된다. d(X) = Y는 제제 내 어떤 약물의 입자 지름을 측정하여 얻어지는 약물의 입도 분포를 누적곡선에 의해 나타낼 때, 입도가 작은 순으로 누적하여 X%(%는 수, 부피 또는 중량을 기준으로 계산됨)가 되는 지점의 입자 지름이 Y 임을 의미한다. 예를 들어, d(10)은 약물의 입도를 작은 순으로 누적하여 10%가 되는 지점의 입자의 지름을, d(50)은 약물의 입도를 작은 순으로 누적하여 50%가 되는 지점의 입자의 지름을, d(90)은 약물의 입도를 작은 순으로 누적하여 90%가 되는 지점의 입자의 지름을 표현한다.In the present specification, the particle size of a drug is also expressed based on a particle size distribution such as d(X) = Y (where X and Y are positive numbers). d(X) = Y is X% (% is based on number, volume or weight) calculated) means that the particle diameter at the point becomes Y. For example, d(10) is the diameter of the particle at the point where the cumulative particle size of the drug becomes 10% in descending order, and d(50) is the particle diameter at the point where the cumulative particle size of the drug reaches 50% in descending order. The diameter of , d (90) expresses the diameter of the particle at the point where the particle size of the drug becomes 90% by accumulating the particle size in descending order.
본 명세서 내에서 d(X)는 다르게는 d(0.X)로도 표현되는데, d(X)와 d(0.X)는 상호교환적으로 사용가능하다. 예를 들어, d(50)은 d(0.5)로도 표현되며, d(10) 및 d(90)은 각각 d(0.1) 및 (d0.9)로도 표현된다. Within this specification, d(X) is alternatively referred to as d(0.X), where d(X) and d(0.X) are used interchangeably. For example, d(50) is also expressed as d(0.5), and d(10) and d(90) are also expressed as d(0.1) and (d0.9), respectively.
입도 분포 d(X)가 수, 부피, 또는 중량 중 어떠한 것을 기준으로 전체 누적 입자 중의 퍼센트를 나타내는지는 입도 분포를 측정하는데 사용하는 방법에 따라 달라진다. 입도 분포를 측정하는 방법과 이와 관련한 %의 유형은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 잘 알려진 레이저 회절법에 의해 입도 분포를 측정하는 경우, d(X) 중 X 값은 부피 평균에 의해 계산된 퍼센트를 나타낸다. 특정 방법에 의해 얻어진 입도 분포 측정 결과는 통상적인 실험에 의해 경험을 바탕으로 하여 다른 기술로부터 얻은 것과 상관관계에 있을 수 있음을 당업자는 잘 알고 있다. 예를 들어, 레이저 회절법은 입자의 부피에 감응하여 부피 평균 입도를 제공하는데, 이는 밀도가 일정한 경우 중량 평균 입도에 상당한다.Whether the particle size distribution d(X) represents a percentage of the total cumulative particles by number, volume, or weight depends on the method used to measure the particle size distribution. Methods for measuring particle size distribution and the types of percentages associated therewith are known in the art. For example, when the particle size distribution is measured by a well-known laser diffraction method, the X value in d(X) represents a percentage calculated by volume average. Those skilled in the art are well aware that the particle size distribution measurement results obtained by a specific method may be correlated with those obtained from other techniques based on experience by routine experiments. For example, laser diffraction provides a volume average particle size in response to the volume of the particle, which corresponds to the weight average particle size when the density is constant.
본 발명에서 페노피브레이트 입자의 평균 입도 및 입도 분포의 측정은 Mie 이론에 의거한 레이저 회절ㆍ산란법에 의거하여 시판의 장치를 이용하여 행할 수 있다. 예를 들면, Malvern Instruments사의 Mastersizer 레이저 회절 장치 등의 시판의 장치를 이용하여 측정한다. 이 장치는 헬륨-네온 레이저빔 및 청색 발광 다이오드를 입자에 조사하면 산란이 일어나 디텍터에 광 산란 패턴이 나타나고, 이 광 산란 패턴을 Mie 이론에 따라 해석함으로써 입자 지름 분포를 구하는 것이다. 측정법은 건식 및 습식법 중 어느 것이라도 가능하지만, 하기 실시예에서는 습식법을 이용하여 측정한 결과를 나타냈다. In the present invention, the average particle size and particle size distribution of fenofibrate particles can be measured using a commercially available device based on a laser diffraction/scattering method based on the Mie theory. For example, measurement is performed using a commercially available device such as a Mastersizer laser diffraction device from Malvern Instruments. In this device, when particles are irradiated with a helium-neon laser beam and a blue light emitting diode, scattering occurs and a light scattering pattern appears on the detector, and the particle diameter distribution is obtained by interpreting this light scattering pattern according to the Mie theory. Any of the dry and wet methods can be used as the measurement method, but in the examples below, the measurement results using the wet method are shown.
본 발명의 약제학적 조성물에서, 미분화된 페노피브레이트의 안정화를 위해 친수성 고분자와 계면활성제가 필수적으로 사용된다.In the pharmaceutical composition of the present invention, a hydrophilic polymer and a surfactant are essentially used to stabilize micronized fenofibrate.
본 발명에서, 친수성 고분자는 페노피브레이트의 분쇄와 미분화된 페노피브레이트의 재분산을 돕는 역할 뿐만 아니라, 페노피브레이트의 용출률을 향상시켜주는 가용화제로서의 역할을 수행한다. In the present invention, the hydrophilic polymer serves as a solubilizing agent to improve the dissolution rate of fenofibrate as well as to help pulverization of fenofibrate and redispersion of micronized fenofibrate.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 친수성 고분자는 히프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 비닐피롤리돈-비닐아세테이트의 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜 및 메타크릴레이트 코폴리머로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.In one embodiment of the present invention, the hydrophilic polymer is hypromellose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, polyvinyl alcohol And it may be at least one selected from the group consisting of methacrylate copolymers.
이에 제한되는 것은 아니나, 본 발명의 일 실시예에서, 상기 친수성 고분자는 히프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 비닐피롤리돈-비닐아세테이트의 공중합체이다. 본 발명의 일 실시예에서, 상기 친수성 고분자는 히프로멜로오스일 수 있다.Although not limited thereto, in one embodiment of the present invention, the hydrophilic polymer is a copolymer of hypromellose, polyvinylpyrrolidone or vinylpyrrolidone-vinylacetate. In one embodiment of the present invention, the hydrophilic polymer may be hypromellose.
계면활성제는 미분화된 페노피브레이트의 응집을 억제하고 재분산을 돕는 역할을 한다. 계면활성제의 함량을 높이면 미분화 또는 나노화된 페노피브레이트의 재분산율을 높이는 측면에서는 좋겠지만 계면활성제의 함량이 높아지게 되면 인체에 유해할 수 있으므로 계면활성제는 적게 사용하는 것이 좋다. The surfactant serves to suppress the aggregation of micronized fenofibrate and help redispersion. Increasing the content of surfactant is good in terms of increasing the redispersion rate of micronized or nanonized fenofibrate, but it is better to use less surfactant because the higher content of surfactant can be harmful to the human body.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 계면활성제는 페노피브레이트 1 중량부 대비 0.02 내지 0.12 중량부로 포함될 수 있다. 종래 보고된 페노피브레이트 조성물 대비 계면활성제 함량을 상당히 줄인 것이어서 인체 안전성 측면에서 이점을 제공한다.In one embodiment of the present invention, the surfactant may be included in 0.02 to 0.12 parts by weight based on 1 part by weight of fenofibrate. Compared to the conventionally reported fenofibrate composition, the surfactant content is significantly reduced, providing an advantage in terms of human safety.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 계면활성제는 도큐세이트염, 라우릴설페이트염, 수크로스. 스테아르산염, 세틸트리메틸암모늄염, 지방알콜 에톡실레이트, 폴록사머, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌 모노올레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다. In one embodiment of the present invention, the surfactant is docusate salt, lauryl sulfate salt, sucrose. Stearate, Cetyltrimethylammonium Salt, Fatty Alcohol Ethoxylate, Poloxamer, Glycerol Monostearate, Glycerol Monolaurate, Sorbitan Monolaurate, Sorbitan Monostearate, Sorbitan Monooleate, Polyoxyethylene Sorbitan Mono It may be at least one selected from the group consisting of laurate, polyoxyethylene sorbitan monostearate, and polyoxyethylene monooleate.
본 발명의 일 실시예에서, 상기 계면활성제는 소듐 도큐세이트 및 소듐 라우릴설페이트일 수 있다. 본 발명의 일 실시예에서, 상기 계면활성제는 소듐 도큐세이트, 소듐 라우릴설페이트 및 수크로스일 수 있다.In one embodiment of the present invention, the surfactant may be sodium docusate and sodium lauryl sulfate. In one embodiment of the present invention, the surfactant may be sodium docusate, sodium lauryl sulfate and sucrose.
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 약제학적 조성물의 페노피브레이트 용출률은 예를 들어 60분까지의 용출률이 75% 이상, 예컨대, 80% 이상일 수 있다. In one embodiment of the present invention, the dissolution rate of fenofibrate in the pharmaceutical composition of the present invention may be, for example, 75% or more, for example, 80% or more, for up to 60 minutes.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 페노피브레이트의 용출률이 미분화된 페노피브레이트 제제의 페노피브레이트 용출률과 동등한 수준이다. 여기에서, 미분화된 페노피브레이트 제제는 FDA, 식품의약품안전처 등의 의약품 허가기관에서 허가 받은 제품을 말한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 페노피브레이트의 용출률이 TricorTM 의 페노피브레이트의 용출률과 동등한 수준이다.In the pharmaceutical composition according to the present invention, the dissolution rate of fenofibrate is equivalent to that of the micronized fenofibrate preparation. Here, the micronized fenofibrate preparation refers to a product approved by drug approval agencies such as the FDA and the Ministry of Food and Drug Safety. For example, in the pharmaceutical composition according to the present invention, the dissolution rate of fenofibrate is equivalent to that of Tricor TM .
또한, 본 발명은 상기 약제학적 조성물 내 페노피브레이트는 동일한 활성성분 용량을 갖는 미분화된 페노피브레이트 제제와 비교하여 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타내는 것인 약제학적 조성물을 제공한다. 한 구체예에서, 본 발명은 상기 약제학적 조성물 내 페노피브레이트는 동일한 활성성분 용량을 갖는 TricorTM정과 비교하여 생물학적 동등 수준의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 나타내는 것인 약제학적 조성물을 제공한다. In addition, according to the present invention, fenofibrate in the pharmaceutical composition shows a bioequivalent level of blood concentration-time area under the curve (AUC) and maximum blood concentration (C max ) compared to a micronized fenofibrate formulation having the same active ingredient dose. A pharmaceutical composition is provided. In one embodiment, the present invention provides that the fenofibrate in the pharmaceutical composition exhibits a bioequivalent level of blood concentration-time area under the curve (AUC) and maximum blood concentration (C max ) compared to Tricor TM tablets having the same active ingredient dose. It provides a pharmaceutical composition that will.
여기에서, 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)이 생물학적 동등 수준을 나타내는지는 의약품동등성 기준에 따라 판단할 수 있다. 예를 들어, 약사관련법규집 의약품동등성 시험기준의 생물학적 동등성 시험에 따라 대조약과 시험약의 혈중농도-시간곡선하면적(AUC)과 최고혈중농도(Cmax)를 로그변환하여 통계처리하였을 때, 로그 변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간에서 두 항목 모두 log 0.8 ~ log 1.25 이내를 충족하면 의약품동등성시험이 동등한 것으로 한다. 다만, 생동예외규정으로 1) 대조약과 시험약의 비교평가항목치의 로그 변환한 평균치의 차가 log 0.9에서 log 1.11 이내인 경우, 2)의약품동등성시험기준에 따라 비교용출시험을 실시할 때 규정된 모든 조건하에서 동등한 경우에 모두 해당할 때에는 동등으로 판정한다.Here, whether the area under the blood concentration-time curve (AUC) and the maximum blood concentration (C max ) show bioequivalent levels can be determined according to pharmaceutical equivalence criteria. For example, when the area under the blood concentration-time curve (AUC) and the maximum blood concentration (C max ) of the control drug and the test drug are log-converted and statistically processed according to the bioequivalence test of the Pharmaceutical Equivalence Test Criteria of the Pharmaceutical Affairs Regulations, the log If both items satisfy within log 0.8 ~ log 1.25 in the 90% confidence interval of the converted mean difference, the pharmaceutical equivalence test is considered equivalent. However, as exceptions to bioequivalence, 1) when the difference between log-transformed mean values of comparative evaluation items between the reference drug and the test drug is within log 0.9 to log 1.11, 2) all prescribed dissolution tests are conducted in accordance with the pharmaceutical equivalence test standard. When all of the cases are equal under the conditions, they are judged as equal.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에서, 페노피브레이트의 함량은 특별히 제한되지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 약제학적 조성물은 페노피브레이트를 단위 복용량 당 48mg, 120mg, 130mg, 145mg, 160mg 등 다양한 용량으로 제제화될 수 있다.In the pharmaceutical composition according to the present invention, the content of fenofibrate is not particularly limited. For example, the pharmaceutical composition of the present invention may be formulated in various doses such as 48mg, 120mg, 130mg, 145mg, 160mg per unit dose of fenofibrate.
본 발명의 한 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 페노피브레이트 145mg을 포함하는 것일 수 있다. In one embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition may contain 145 mg of fenofibrate.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 정제, 미니 타블렛-및/또는 펠렛 함유 캡슐제의 제형을 갖는 것일 수 있다.In another embodiment of the present invention, the pharmaceutical composition may be in the form of tablets, mini-tablets and/or capsules containing pellets.
본 발명에 따른 페노피브레이트를 포함하는 약제학적 조성물은 원발성고지혈증: 고콜레스테롤혈증(IIa형), 고콜레스테롤혈증과 고트리글리세라이드혈증의 복합형 (IIb형, III형), 고트리글리세라이드혈증 (IV형)의 치료를 위해 사용할 수 있다.The pharmaceutical composition containing fenofibrate according to the present invention is for primary hyperlipidemia: hypercholesterolemia (type IIa), combined hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia (type IIb, type III), hypertriglyceridemia (type IV) can be used for the treatment of
유효 성분 이외에, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 첨가제를 함유한다. In addition to the active ingredient, the pharmaceutical composition of the present invention contains one or more additives.
희석제는 고상의 약학적 조성물의 부피를 증가시켜, 환자 및 보호자가 조성물을 함유하는 약학적 제형을 더 용이하게 다룰 수 있게 한다. 고상 조성물에 대한 희석제는 예컨대 미결정 셀룰로오스, 미세(microfine) 셀룰로오스, 락토오스, 유당 수화물, 전분, 전호화분 녹말, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로오스, 이염기 인산칼슘 이수화물, 삼염기 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트(예, Eudragit®), 염화칼륨, 분말 셀룰로오스, 염화나트륨, 소르비톨 및 탈크를 포함한다.Diluents increase the volume of solid pharmaceutical compositions, making it easier for patients and caregivers to handle pharmaceutical formulations containing the compositions. Diluents for solid compositions include, for example, microcrystalline cellulose, microfine cellulose, lactose, lactose hydrate, starch, pregelatinized starch, calcium carbonate, calcium sulfate, sugars, dextrates, dextrin, dextrose, dibasic calcium phosphate dihydrate. , tribasic calcium phosphate, kaolin, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, mannitol, polymethacrylates (eg Eudragit ® ), potassium chloride, powdered cellulose, sodium chloride, sorbitol and talc.
정제와 같은 제형 내에 압착된 고상 약학적 조성물은 압축 후 활성 성분과 다른 부형제를 함께 결합시키는 것을 돕는 등의 작용을 하는 첨가제를 포함할 수 있다. 고상의 약학적 조성물에 대한 결합제는 아카시아, 알긴산, 카르보머(예, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 덱스트린, 에틸 셀룰로오스, 젤라틴, 구아 검, 수소화 식물유, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스(예, Klucel®), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(예, Methocel®), 액상 글루코오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예, Kollidon®, Plasdone®), 전호화분 녹말, 알긴산 나트륨 및 전분을 포함한다.A solid pharmaceutical composition compressed into a dosage form such as a tablet may contain additives that serve, for example, to help bind the active ingredient and other excipients together after compression. Binders for solid pharmaceutical compositions may include acacia, alginic acid, carbomers (e.g. carbopol), sodium carboxymethylcellulose, dextrin, ethyl cellulose, gelatin, guar gum, hydrogenated vegetable oil, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose ( eg Klucel ® ), hydroxypropylmethyl cellulose (eg Methocel ® ), liquid glucose, magnesium aluminum silicate, maltodextrin, methylcellulose, polymethacrylates, povidone (eg Kollidon ® , Plasdone ® ), pregelatinized starch , sodium alginate and starch.
조성물에 붕해제를 첨가하여 환자의 위 내에서의 압착된 고상의 약학적 조성물의 용해 속도를 증가시킬 수 있다. 붕해제는 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropylcellulose), 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘(carboxymethylcellulose calcium), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(carboxymethylcellulose sodium)(예, Ac-Di-Sol®, Primellose®), 미정질 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 콜로이드 이산화규소, 크로스카르멜로오스 나트륨, 크로스포비돈(예, Kollidon®, Polyplasdone®), 구아검, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴라크릴린 칼륨, 전호화분 녹말, 알긴산, 알긴산 나트륨, 나트륨 전분 글리콜레이트(예, Explotab®) 및 전분 등을 포함한다.A disintegrant may be added to the composition to increase the dissolution rate of the compressed solid pharmaceutical composition in the patient's stomach. Disintegrants are hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, carboxymethylcellulose sodium (eg Ac-Di-Sol ® , Primellose ® ), microcrystalline cellulose, methyl cellulose, powder Cellulose, Colloidal Silicon Dioxide, Croscarmellose Sodium, Crospovidone (e.g. Kollidon ® , Polyplasdone ® ), Guar Gum, Magnesium Aluminum Silicate, Polacrylin Potassium, Pregelatinized Starch, Alginic Acid, Sodium Alginate, Sodium Starch Glycolate ( eg Explotab ® ) and starch.
분말 조성물을 압착하여 정제와 같은 제형을 제조할 경우, 조성물은 펀치 및 다이(die)로부터 압력을 받게 된다. 일부 부형제 및 활성 성분은 펀치 및 다이의 표면에 부착하는 경향이 있는데, 이는 제품으로 하여금 피팅(pitting) 및 그 외의 표면 불규칙성을 갖게 할 수 있다. 점착성을 감소시키고 다이로부터 생성물을 용이하게 배출시키기 위해 윤활제를 조성물에 첨가할 수 있다. 윤활제는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 알루미늄, 스테아르산 아연과 같은 스테아르산 염, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 수소화 식물유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 벤조산나트륨,나트륨라우릴설페이트, 나트륨 스테아릴푸마레이트, 탈크 등을 포함한다.When a formulation such as a tablet is prepared by compressing a powder composition, the composition is subjected to pressure from a punch and a die. Some excipients and active ingredients tend to adhere to the surfaces of punches and dies, which can lead to pitting and other surface irregularities in the product. Lubricants may be added to the composition to reduce stickiness and facilitate product ejection from the die. Lubricants include magnesium stearate, calcium stearate, aluminum stearate, stearates such as zinc stearate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, hydrogenated castor oil, hydrogenated vegetable oil, mineral oil, polyethylene glycol, sodium benzoate , sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, talc and the like.
저장 안정성을 개선하기 위해 알콜, 벤조산나트륨, 부틸화히드록실톨루엔, 부틸화히드록시아니솔 및 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 보존 및 킬레이트 제제를 섭취에 안전한 수준으로 첨가할 수 있다To improve storage stability, preservative and chelating agents such as alcohol, sodium benzoate, butylated hydroxyltoluene, butylated hydroxyanisole, and ethylenediaminetetraacetic acid may be added at levels safe for consumption.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 정제로 제제화될 수 있으며, 이 경우 필요에 따라 코팅기제로 코팅될 수 있다. The pharmaceutical composition according to the present invention may be formulated as a tablet, and in this case may be coated with a coating agent if necessary.
본 발명은 또한 상기 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는 고지혈증 치료 방법 및 고지혈증 치료용 의약의 제조를 위한 상기 조성물의 용도를 제공한다.The present invention also provides a method for treating hyperlipidemia comprising administering the pharmaceutical composition to a subject in need thereof and the use of the composition for the manufacture of a medicament for treating hyperlipidemia.
본 발병에 있어서 고지혈증은 원발성고지혈증: 고콜레스테롤혈증(IIa형), 고콜레스테롤혈증과 고트리글리세라이드혈증의 복합형 (IIb형, III형), 고트리글리세라이드혈증 (IV형)을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.Hyperlipidemia in the present pathogenesis includes, but is not limited to, primary hyperlipidemia: hypercholesterolemia (type IIa), combined hypercholesterolemia and hypertriglyceridemia (type IIb, type III), and hypertriglyceridemia (type IV). it is not going to be
본 발명에 있어서, '대상체'는 특정 질병, 장애 또는 질환에 걸린 포유동물과 같은 온혈 동물을 의미하며, 예를 들어, 인간, 오랑우탄, 침팬지, 마우스, 랫트, 개, 소, 닭, 돼지, 염소, 양 등을 포함하나, 이들 예에 한정되는 것은 아니다.In the present invention, 'subject' refers to a warm-blooded animal such as a mammal suffering from a specific disease, disorder, or disease, and includes, for example, humans, orangutans, chimpanzees, mice, rats, dogs, cows, chickens, pigs, and goats. , amount, etc., but is not limited to these examples.
본 발명에 있어서, '치료'는 증상을 경감시키거나, 증상의 원인을 일시적 또는 영구적으로 제거하거나 증상의 출현 및 질병, 장애 또는 질환의 진행을 예방 또는 둔화시키는 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다.In the present invention, 'treatment' includes, but is not limited to, alleviating symptoms, temporarily or permanently removing the cause of symptoms, or preventing or slowing the appearance of symptoms and progression of a disease, disorder or disease.
본 발명의 약제학적 조성물의 유효성분의 유효량은 질환의 치료를 이루는데 요구되는 양을 의미한다. 따라서, 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 분비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 약제학적 조성물은 1일 1 내지 3회 투여할 수 있으며, 앞서 예시한 투여단위 당 용량으로 복용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The effective amount of the active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention means the amount required to achieve treatment of a disease. Therefore, the type of disease, the severity of the disease, the type and amount of the active ingredient and other ingredients contained in the composition, the type of formulation and the patient's age, weight, general health condition, sex and diet, administration time, administration route and composition It can be controlled by various factors including secretion rate, duration of treatment, and drugs used concurrently. For example, the pharmaceutical composition of the present invention can be administered 1 to 3 times a day, and can be taken in the dose per dosage unit exemplified above, but is not limited thereto.
본 발명에 따르면 적정 범위의 페노피브레이트 입도와 친수성 고분자의 함량을 선택함으로써, 마이크로 단위의 페노피브레이트 입자를 사용하면서도 식이 여부와 무관한 생체 이용률을 갖는 페노피브레이트 조성물을 제공할 수 있게 된다.According to the present invention, by selecting the particle size of fenofibrate and the content of hydrophilic polymer within an appropriate range, it is possible to provide a fenofibrate composition having bioavailability regardless of whether or not a diet is given while using micro-sized fenofibrate particles.
도 1은 제조예 1 내지 3의 정제의 페노피브레이트 용출 그래프이다.
도 2는 제조예 4 내지 5의 정제의 페노피브레이트 용출 그래프이다.
도 3은 제조예 5 내지 8의 정제의 페노피브레이트 용출 그래프이다.
도 4는 시판제제 및 제조예 8의 정제를 이용한 PK시험 결과 그래프이다.
도 5는 제조예 6, 9 내지 10의 정제의 페노피브레이트 용출 그래프이다.
도 6은 제조예 7, 11 내지 12의 정제의 페노피브레이트 용출 그래프이다.
도 7은 제조예 13 내지 14의 정제의 페노피브레이트 용출 그래프이다.1 is a graph of fenofibrate dissolution of tablets of Preparation Examples 1 to 3.
Figure 2 is a graph of fenofibrate dissolution of the tablets of Preparation Examples 4 to 5.
Figure 3 is a graph of fenofibrate dissolution of the tablets of Preparation Examples 5 to 8.
4 is a graph of PK test results using commercially available formulations and tablets of Preparation Example 8.
5 is a graph of fenofibrate dissolution of the tablets of Preparation Examples 6 and 9 to 10.
6 is a graph of fenofibrate dissolution of the tablets of Preparation Examples 7 and 11 and 12.
7 is a graph of fenofibrate dissolution of tablets of Preparation Examples 13 to 14.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예 들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.Advantages and features of the present invention, and how to achieve them, will become clear with reference to the detailed description of the following embodiments. However, the present invention is not limited to the embodiments disclosed below, but will be implemented in a variety of different forms, only these embodiments will complete the disclosure of the present invention, and will allow common knowledge in the art to which the present invention belongs. It is provided to fully inform the holder of the scope of the invention, and the present invention is only defined by the scope of the claims.
[실시예][Example]
제조예 1 내지 3: 페노피브레이트 입자의 입도가 상이한 정제의 제조Preparation Examples 1 to 3: Preparation of tablets having different particle sizes of fenofibrate particles
[표 1] [Table 1]
페노피브레이트 조성물 제조(단위: mg)Preparation of fenofibrate composition (unit: mg)
제조예 1 내지 3의 정제를 상기 [표 1]의 조성으로 제조하였다. 제조예 1 내지 3의 조성은 모두 완전히 동일하였다.The tablets of Preparation Examples 1 to 3 were prepared according to the composition shown in [Table 1]. The compositions of Preparation Examples 1 to 3 were all completely the same.
먼저 [표 1]의 조성 중 결합액 1에 사용되는 물질을 혼합한 다음, 고압입도분쇄기(Microfluidics)을 사용하여 고에너지 밀링 조건으로 분쇄하였고, 제조예 1 내지 3에 적용되는 분쇄의 횟수를 각기 달리하여 각기 상이한 입도를 갖는 미분화된 페노피브레이트 입자를 제조하였다. First, the materials used in
제조예 1 내지 3에 따른 미분화된 페노피브레이트 입자 크기를 레이저 산란 입자크기 분석기 (Mastersizer 2000, 제조원: Malvern Instruments) 를 사용하고, 매체로서 정제수를 사용한다. 비이커(1,000ml)에 미분화된 페노피브레이트 입자와 용매를 가하여 현탁 시킨 후 1,500rpm 으로 교반하여 분석하고자 하는 미분화된 입자가 균질하게 현탁된 분산상을 측정하여 [표 2]에 나타내었다.The micronized fenofibrate particles according to Preparation Examples 1 to 3 were measured using a laser scattering particle size analyzer (Mastersizer 2000, manufactured by Malvern Instruments), and purified water was used as a medium. Micronized fenofibrate particles and a solvent were added and suspended in a beaker (1,000 ml), and then stirred at 1,500 rpm to measure the dispersed phase in which the micronized particles to be analyzed were homogeneously suspended, and are shown in [Table 2].
<입자 크기 측정 조건><Particle size measurement conditions>
- 장치 : Malvern Mastersizer 2000 / Hydro 2000MU- Device : Malvern Mastersizer 2000 / Hydro 2000MU
- 샘플 사용량 : 0.5g- Sample amount: 0.5g
- 샘플 굴절률 : 1.520- Sample Refractive Index: 1.520
- 해석 모델 : General purpose- Analysis model: General purpose
- 감도 : Normal- Sensitivity : Normal
- 샘플 측정 시간 : 10초- Sample measurement time: 10 seconds
- 해석 범위 : 0.020 ~ 2000.0 ㎛- Analysis range: 0.020 ~ 2000.0 ㎛
[표 2][Table 2]
제조예 1 내지 3은, 결합액 2에 사용되는 성분들을 혼합한 다음 미분화된 페노피브레이트 입자와 혼합하여 최종 결합액을 제조하였다. In Preparation Examples 1 to 3, the components used in
그런 다음, 담체로 사용되는 유당수화물과 D-만니톨의 혼합물에 최종 결합액을 스프레이하며 유동층 과립기(Fluid bed granulator)로 과립을 제조하였다. 과립 제조 시의 조건은 주입온도 70 ~ 85 ℃, 챔버온도 35 ~ 45 ℃, 분사 속도 8 ~ 25 g/분의 조건으로 실시하였다. 제조된 과립을 크로스포비돈, 미결정셀룰로오스, 에어로실 및 마그네슘스테아레이트와 함께 잘 혼합한 후 정제로 타정하였다.Then, the mixture of lactose hydrate and D-mannitol used as a carrier was sprayed with the final binding solution, and granules were prepared using a fluid bed granulator. Conditions at the time of granule production were carried out under conditions of injection temperature of 70 to 85 ° C, chamber temperature of 35 to 45 ° C, and injection rate of 8 to 25 g / min. The prepared granules were well mixed with crospovidone, microcrystalline cellulose, Aerosil and magnesium stearate, and then compressed into tablets.
참고예: 트리코어Reference Example: Tricore TMTM (Tricor(Tricor TMTM )정의 용출율) Definition Dissolution rate
페노피브레이트 145mg을 함유하고 있는 트리코어TM(TricorTM)정을 용출기(제조사: Hanson) 대한약전 용출시험 제2법(패들법)으로 시험하였다. 용출액은 DW(SLS 0.4% 첨가), 패들속도 50rpm, 37℃에서 용출시험을 수행하고 하기 조건하에 액체크로마토그램법에 따라 HPLC(제조사: Agilent) 로 정량하여 [표 3]에 나타내었다.Tricor TM (Tricor TM ) tablets containing 145 mg of fenofibrate were tested by the dissolution test method 2 (paddle method) of the Korean Pharmacopoeia (manufacturer: Hanson). The elution solution was subjected to an elution test at DW (with the addition of 0.4% SLS), a paddle speed of 50 rpm, and 37° C., and was quantified by HPLC (manufacturer: Agilent) according to the liquid chromatogram method under the following conditions, and is shown in [Table 3].
<HPLC 측정 조건><HPLC measurement conditions>
- 검출기 : 자외선흡광광도계(측정파장 : 286nm)- Detector: UV absorbance photometer (measurement wavelength: 286 nm)
- 컬럼 : 옥타데실실릴화 실리카겔을 충전한 컬럼 (250 mm x 4.0 mm, 5㎛) 또는 이와 유사한 컬럼- Column: Column filled with octadecylsilylated silica gel (250 mm x 4.0 mm, 5㎛) or similar column
- 유속 : 2.5 mL/min- Flow rate: 2.5 mL/min
- 컬럼온도 : 35℃- Column temperature: 35℃
- 이동상 : 아세토니트릴:pH2.5 인산용액=85:15 v/v%- Mobile phase: acetonitrile: pH 2.5 phosphoric acid solution = 85:15 v/v%
- 주입량 : 10 μL- Injection volume: 10 μL
[표 3][Table 3]
*트리코어TM정의 용출 시험을 진행한 결과, 60분 시점의 평균 용출률은 75% 이상이었다.* As a result of the dissolution test of Tricore TM definition, the average dissolution rate at 60 minutes was 75% or more.
실험예 1 : 입도에 따른 용출률 변화Experimental Example 1: Change in dissolution rate according to particle size
제조예 1 내지 3의 정제를 대한약전 용출시험 제2법(패들법)으로 시험하였다. 용출액은 DW(SLS 0.4% 첨가), 패들속도 50rpm, 37℃에서 용출시험을 수행하고 HPLC 로 정량하여 [표 4] 및 [도 1] 에 나타내었다. 이는 페노피브레이트 입자 크기 차이에 따른 용출률의 차이를 보여준다. The tablets of Preparation Examples 1 to 3 were tested by the Korean Pharmacopoeia dissolution test method 2 (paddle method). The elution solution was subjected to an elution test in DW (with the addition of 0.4% SLS), a paddle speed of 50 rpm, and 37° C., and was quantified by HPLC, and is shown in [Table 4] and [Figure 1]. This shows the difference in dissolution rate according to the difference in fenofibrate particle size.
[표 4][Table 4]
[표 4] 및 [도 1]에서 볼 수 있는 바와 같이, 제조예 1(#1)은 10분 내에 용출 70% 이상 도달되나 10분을 경과하더라도 더이상 용출률이 증가하지 않는 것으로 나타났다. 페노피브레이트의 입도가 1 내지 3 ㎛의 d(90)를 갖는 제조예 2(#2) 및 제조예 3(#3)의 경우 60분까지의 평균 용출률은 트리코어TM 평균 용출율인 75% 이상을 나타내어 적절한 것으로 파악되었다. As can be seen in [Table 4] and [Figure 1], Preparation Example 1 (#1) reached more than 70% dissolution within 10 minutes, but the dissolution rate did not increase even after 10 minutes. In the case of Preparation Example 2 (#2) and Preparation Example 3 (#3) having a d (90) of fenofibrate having a particle size of 1 to 3 μm, the average dissolution rate up to 60 minutes was 75% or more, the average dissolution rate of Tricore TM found to be appropriate.
제조예 4 내지 5: 페노피브레이트 입자의 입도가 상이한 정제의 제조Preparation Examples 4 to 5: Preparation of tablets having different particle sizes of fenofibrate particles
페노피브레이트 입자의 입도 차이에 따른 용출률의 변화가 제조예 1 내지 3과 다른 조성을 갖는 경우에도 비슷한 양상을 나타내는지 확인하고자 하기 [표 5]의 조성을 갖는 제조예 4 내지 5를 추가로 제조하였다. 제조예 4 및 5는 제조예 1 내지 3과 달리 결합액 2의 성분들을 사용하지 않았다.Preparation Examples 4 to 5 having the composition shown in [Table 5] were additionally prepared to confirm whether the change in dissolution rate according to the difference in particle size of the fenofibrate particles showed a similar aspect even when the composition was different from Preparation Examples 1 to 3. Unlike Preparation Examples 1 to 3, Preparation Examples 4 and 5 did not use the components of the
[표 5][Table 5]
페노피브레이트 조성물 제조(단위: mg)Preparation of fenofibrate composition (unit: mg)
먼저 [표 5]의 조성 중 결합액 1에 사용되는 물질을 혼합한 다음, 고압입도분쇄기(Microfluidics)을 사용하여 고에너지 밀링조건으로 분쇄하였고, 제조예 4 내지 5에 적용되는 분쇄의 횟수를 각기 달리하여 각기 상이한 입도를 갖는 미분화된 페노피브레이트 입자를 제조하였다. First, the materials used in
제조예 4 내지 5에 따른 미분화된 페노피브레이트 입자 크기를 Mastersizer 2000 (제조원: Malvern Instruments) 레이저 산란 입자크기 분석기를 사용하여 측정하여 [표 6]에 나타내었다.The micronized fenofibrate particle sizes according to Preparation Examples 4 to 5 were measured using a Mastersizer 2000 (manufacturer: Malvern Instruments) laser scattering particle size analyzer and are shown in [Table 6].
[표 6][Table 6]
제조예 4 내지 5는 결합액 2를 사용하지 않고 결합액 1을 최종 결합액으로 사용하였다. In Preparation Examples 4 to 5, binding
담체로 사용되는 유당수화물과 D-만니톨의 혼합물에 최종 결합액을 스프레이하며 유동층 과립기(Fluid bed granulator)로 과립을 제조하였다. 과립 제조 시의 조건은 주입온도 70 ~ 85 ℃, 챔버온도 35 ~ 45 ℃, 분사 속도 8 ~ 25 g/분의 조건으로 실시하였다. 제조된 과립을 크로스포비돈, 미결정셀룰로오스, 에어로실 및 마그네슘스테아레이트와 함께 잘 혼합한 후 정제로 타정하였다.Granules were prepared by spraying the final binding solution on a mixture of lactose hydrate and D-mannitol used as a carrier and using a fluid bed granulator. Conditions at the time of granule production were carried out under conditions of injection temperature of 70 to 85 ° C, chamber temperature of 35 to 45 ° C, and injection rate of 8 to 25 g / min. The prepared granules were well mixed with crospovidone, microcrystalline cellulose, Aerosil and magnesium stearate, and then compressed into tablets.
실험예 2 : 입도에 따른 용출률 변화Experimental Example 2: Change in dissolution rate according to particle size
실험예 1과 마찬가지로, 제조예 4 내지 5의 정제를 대한약전 용출시험 제2법(패들법)으로 시험하였다. 용출액은 DW(SLS 0.4% 첨가), 패들속도 50rpm, 37℃에서 용출시험을 수행하고 HPLC 로 정량하여 [표 7] 및 [도 2]에 나타내었다. 이는 페노피브레이트 입자 크기 차이에 따른 용출률의 차이를 보여준다. Similar to Experimental Example 1, the tablets of Preparation Examples 4 to 5 were tested by the dissolution test method 2 (paddle method) of the Korean Pharmacopoeia. The elution solution was subjected to an elution test in DW (with the addition of 0.4% SLS), a paddle speed of 50 rpm, and 37° C., and was quantified by HPLC, and is shown in [Table 7] and [Figure 2]. This shows the difference in dissolution rate according to the difference in fenofibrate particle size.
[표 7][Table 7]
[표 7] 및 [도 2]에서 볼 수 있는 바와 같이, 페노피브레이트의 입도가 3 ㎛ 초과의 d(90)를 갖고 친수성 고분자를 포함하는 결합액 2를 사용하지 않은 제조예 4((#4)의 경우 10분 경과시 58%의 용출률을 나타냈으나 더 이상 용출률이 증가하지 않았다. As can be seen in [Table 7] and [Figure 2], Preparation Example 4 ((#4) in which the particle size of fenofibrate has a d (90) of more than 3 μm and the
페노피브레이트의 입도가 1 내지 3 ㎛의 d(90)를 갖는 제조예 5(#5)의 경우, 60분까지의 용출률이 약 74% 를 나타내긴 하였으나, 친수성 고분자를 포함하는 결합액 2를 사용한 제조예 2 및 3의 정제보다는 용출률이 낮은 것으로 확인되었다. In the case of Preparation Example 5 (#5) having a particle size of fenofibrate having a d (90) of 1 to 3 μm, the dissolution rate up to 60 minutes was about 74%, but prepared using
따라서, 페노피브레이트의 입도가 1 내지 3 ㎛의 d(90)를 갖더라도 친수성 고분자를 추가로 더 포함하는 결합액 2를 사용하지 않은 경우 용출률이 부족하므로 용출률 개선을 위해서는 친수성 고분자의 추가 사용이 필요한 것으로 파악되었다.Therefore, even if the particle size of fenofibrate has a d (90) of 1 to 3 μm, the dissolution rate is insufficient when
제조예 6 내지 8: 다양한 친수성 고분자의 함량을 갖는 페노피브레이트 정제의 제조Preparation Examples 6 to 8: Preparation of Fenofibrate Tablets with Various Hydrophilic Polymer Contents
[표 8][Table 8]
페노피브레이트 조성물 제조(단위: mg)Preparation of fenofibrate composition (unit: mg)
제조예 6 내지 8의 정제를 상기 [표 8]의 조성으로 설정하였다. 우선 제조예 6 내지 8의 정제의 제조에는, 제조예 5의 미분화된 페노피브레이트 입자, 즉 제조예 5의 결합액 1을 사용하였고, 제조예 5과 다르게 결합액 2를 추가로 사용하되, 결합액 2에 포함되는 친수성 고분자(히프로멜로오스)의 양을 각기 다르게 설정하여 정제를 제조하였다. The tablets of Preparation Examples 6 to 8 were set to the composition shown in [Table 8]. First, in the preparation of the tablets of Preparation Examples 6 to 8, micronized fenofibrate particles of Preparation Example 5, that is,
실험예 3 : 친수성 고분자 함량에 따른 용출률 변화Experimental Example 3: Change in dissolution rate according to hydrophilic polymer content
제조예 5 및 제조예 6 내지 8의 정제를 대한약전 용출시험 제2법(패들법)으로 시험하였다. 용출액은 DW(SLS 0.4% 첨가), 패들속도 50rpm, 37℃에서 용출시험을 수행하고 HPLC 로 정량하여 [표 9] 및 [도 3]에 나타내었다. 이는 페노피브레이트 입자 크기가 동일한 조건에서 친수성 고분자의 함량 차이에 따른 용출률의 차이를 보여준다. The tablets of Preparation Example 5 and Preparation Examples 6 to 8 were tested by the dissolution test method 2 (paddle method) of the Korean Pharmacopoeia. The elution solution was subjected to an elution test in DW (with the addition of 0.4% SLS), a paddle speed of 50 rpm, and 37° C., and quantified by HPLC, and is shown in [Table 9] and [Figure 3]. This shows the difference in dissolution rate according to the difference in the content of the hydrophilic polymer under the same condition of the fenofibrate particle size.
[표 9][Table 9]
[표 9] 및 [도 3]으로부터 알 수 있는 바와 같이, 친수성 고분자를 포함하는 결합액 2를 사용하지 않은 제조예 5(#5)의 경우, 앞서 확인한 바와 같이 친수성 고분자를 포함하는 결합액 2를 사용한 경우에 비해 용출률이 충분하지 않았다. 반면, 친수성 고분자를 포함하는 결합액 2를 사용하여 친수성 고분자의 조성물 내 총 함량을 증가시킨 제조예 6(#6), 제조예 7(#7) 및 제조예 8(#8)의 경우 모두 80% 이상의 용출률을 나타내, 페노피브레이트 제제로 사용하기에 충분한 것으로 확인되었다.As can be seen from [Table 9] and [Fig. 3], in the case of Preparation Example 5 (#5) not using
실험예 4: 혈중농도 비교시험Experimental Example 4: Blood Concentration Comparison Test
페노피브레이트 입자의 입도 d(90)가 3㎛ 이하이면서 용출 프로파일이 80% 이상인 제조예 8의 제제를 시험약으로 선정하고 페노피브레이트 145mg 함유 정제인 트리코어정을 대조약으로 선정하여 생체이용률을 비교 평가하였다.The formulation of Preparation Example 8 having a particle size d (90) of fenofibrate particles of 3 μm or less and a dissolution profile of 80% or more was selected as a test drug, and a tricore tablet containing 145 mg of fenofibrate was selected as a control drug to compare and evaluate bioavailability.
의약품동등성 기준은 약사관련법규집 의약품동등성 시험기준의 생물학적 동등성 시험에 따라 대조약과 시험약의 로그변환한 평균치 차의 90% 신뢰구간에서 두 항목 모두 log 0.8 ~ log 1.25 이내를 충족하면 의약품동등성시험이 동등한 것으로 한다. 다만, 생동예외규정으로 1) 대조약과 시험약의 비교평가항목치의 로그변환한 평균치의 차가 log0.9에서 log1.11 이내인 경우, 2)의약품동등성시험기준에 따라 비교용출시험을 실시할 때 규정된 모든 조건하에서 동등한 경우에 모두 해당할 때에는 동등으로 판정한다.According to the bioequivalence test of the Pharmaceutical Equivalence Test Criteria of the Pharmaceutical Affairs Regulations, the pharmaceutical equivalence test is equivalent if both items satisfy within log 0.8 ~ log 1.25 in the 90% confidence interval of the log-transformed mean difference between the reference drug and the test drug. do it as However, as exceptions to bioequivalence, 1) when the difference between log-transformed mean values of comparative evaluation items between the reference drug and the test drug is within log0.9 to log1.11, 2) when conducting a comparative dissolution test in accordance with the pharmaceutical equivalence test standard When all of the cases that are equivalent under all the conditions specified are applicable, they are judged as equivalent.
10수의 수컷 비글견에서 시험약 및 대조약을 식전에 경구투여 후, 시간에 따른 혈중물질의 농도를 비교 분석하였다. 실험군 구성은 시험군과 대조군을 포함한 총 2군으로 설정하여 각 군당 5수씩 경구투여 후 일정 시간에 따라 각 개체마다 채혈하여 혈장을 분리하였다. 생체시료 분석은 UPLC-MS_MS 를 이용하여 플라스마 내 페노피브릭산을 정량 분석하였다. After oral administration of the test drug and control drug before meals in 10 male beagle dogs, the concentration of blood substances over time was compared and analyzed. The composition of the experimental group was set to a total of 2 groups including the test group and the control group, and after oral administration of 5 animals per group, blood was collected from each individual at a certain time to separate plasma. For biological sample analysis, fenofibric acid in plasma was quantitatively analyzed using UPLC-MS_MS.
시험약과 대조약의 플라스마 내 페노피브릭산 분석 결과는 [표 10]과 [도 4]에 나타내었다. [표 10]과 [도 4]와 같이 생체이용률이 낮은 식전 상태에서 비글견으로 동물 시험 결과 나노입자의 페노피브레이트 시판 제제와 마이크로입자의 시험 제제간의 혈중농도가 동등함을 알 수 있었다.The results of the analysis of fenofibric acid in the plasma of the test drug and the control drug are shown in [Table 10] and [Figure 4]. As shown in [Table 10] and [Fig. 4], as a result of animal testing with beagle dogs in the pre-prandial state with low bioavailability, it was found that the blood concentrations between the commercially available nanoparticle fenofibrate formulation and the microparticle test formulation were equal.
[표 10][Table 10]
결론적으로, 본 발명에 따른 미분화된 페노피브레이트를 포함하는 약제학적 조성물은 페노피브레이트를 나노화하지 않고서도 페노피브레이트를 적절 수준으로 입도 조절하고, 특정 함량의 친수성 고분자와 조합함으로써 용출 및 약동학적 프로파일을 대조약과 동등한 수준으로 제공할 수 있다. In conclusion, the pharmaceutical composition containing micronized fenofibrate according to the present invention controls the particle size of fenofibrate to an appropriate level without nanonizing fenofibrate, and combines it with a hydrophilic polymer of a specific content to achieve a dissolution and pharmacokinetic profile equivalent to that of the reference drug. can be provided with
제조예 9 내지 12: 다양한 친수성 고분자를 이용한 페노피브레이트 정제의 제조Preparation Examples 9 to 12: Preparation of fenofibrate tablets using various hydrophilic polymers
[표 11][Table 11]
페노피브레이트 조성물 제조(단위: mg)Preparation of fenofibrate composition (unit: mg)
제조예 6의 친수성 고분자인 히프로멜로오스 대신 폴리비닐피롤리돈 또는 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체를 이용하여 제조예 6과 동일한 방법으로 제조예 9 또는 제조예 10의 정제를 제조하였다.Tablets of Preparation Example 9 or 10 were prepared in the same manner as in Preparation Example 6, using polyvinylpyrrolidone or vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer instead of hypromellose, a hydrophilic polymer of Preparation Example 6.
[표 12][Table 12]
페노피브레이트 조성물 제조(단위: mg)Preparation of fenofibrate composition (unit: mg)
마찬가지로, 제조예 7의 히프로멜로오스 대신 각각 폴리비닐피롤리돈 또는 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체를 이용하여 제조예 7과 동일한 방법으로 제조예 11 및 제조예 12의 정제를 제조하였다. Similarly, tablets of Preparation Examples 11 and 12 were prepared in the same manner as in Preparation Example 7 using polyvinylpyrrolidone or vinylpyrrolidone-vinylacetate copolymer instead of hypromellose of Preparation Example 7, respectively.
실험예 5 : 친수성 고분자 종류에 따른 용출률 변화Experimental Example 5: Change in dissolution rate according to the type of hydrophilic polymer
제조예 6 및 제조예 9 내지 10의 정제를 대한약전 용출시험 제2법(패들법)으로 시험하였다. 용출액은 DW(SLS 0.4% 첨가), 패들속도 50rpm, 37℃에서 용출시험을 수행하고 HPLC 로 정량하여 [표 13] 및 [도 5]에 나타내었다. The tablets of Preparation Example 6 and Preparation Examples 9 to 10 were tested by the dissolution test method 2 (paddle method) of the Korean Pharmacopoeia. The elution solution was subjected to an elution test in DW (with the addition of 0.4% SLS), a paddle speed of 50 rpm, and 37 ° C, and was quantified by HPLC, and is shown in [Table 13] and [Fig. 5].
[표 13][Table 13]
표 13 및 도 5로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 제조예 9(#9) 및 제조예 10(#10)은 제조예 6(#6)의 히프로멜로오스 대신 각각 폴리비닐피롤리돈 또는 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체를 사용하였음에도 불구하고 제조예 6과 유사한 수준의 평균용출률을 나타내어 페노피브레이트 입자 크기 및 친수성 고분자의 함량이 동일한 조건에서 친수성 고분자의 종류의 변화가 본 발명의 효과를 구현하는데 영향을 미치지 않음을 보여준다.As can be seen from Table 13 and FIG. 5, Preparation Example 9 (#9) and Preparation Example 10 (#10) are polyvinylpyrrolidone or vinylpy, respectively, instead of hypromellose of Preparation Example 6 (#6). Despite the use of the Rolidone-vinylacetate copolymer, it showed an average dissolution rate similar to that of Preparation Example 6, so that the change in the type of hydrophilic polymer under the same conditions of fenofibrate particle size and hydrophilic polymer content affected the implementation of the effects of the present invention. shows that it does not affect
제조예 7 및 제조예 11 내지 12의 정제에 대해 동일한 방법으로 용출시험을 수행하였다.A dissolution test was performed on the tablets of Preparation Example 7 and Preparation Examples 11 and 12 in the same manner.
[표 14][Table 14]
마찬가지로, 표 14 및 도 6으로부터 확인할 수 있는 바와 같이, 제조예 11(#11) 및 제조예 12(#12)는 제조예 7(#7)의 히프로멜로오스 대신 각각 폴리비닐피롤리돈 또는 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체를 사용하였음에도 불구하고 제조예 7과 유사한 수준의 평균용출률을 나타내어 친수성 고분자의 종류의 변화가 본 발명의 효과를 구현하는데 영향을 미치지 않음을 보여준다.Similarly, as can be seen from Table 14 and FIG. 6, Preparation Example 11 (#11) and Preparation Example 12 (#12) are polyvinylpyrrolidone or Even though the vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer was used, it showed an average dissolution rate similar to that of Preparation Example 7, showing that the change in the type of hydrophilic polymer does not affect the implementation of the effects of the present invention.
제조예 13 내지 14: 추가의 계면활성제를 이용한 페노피브레이트 정제의 제조Preparation Examples 13 to 14: Preparation of fenofibrate tablets using additional surfactants
기존 제조예에서 사용된 도큐세이트 나트륨과 소듐라우릴설페이트에 더하여 추가의 계면활성제로 수크로스를 사용하여 기존 제조예와 동일한 방법으로 제조예 13 및 제조예 14의 정제를 제조하였다.Tablets of Preparation Examples 13 and 14 were prepared in the same manner as in the previous Preparation Examples using sucrose as an additional surfactant in addition to sodium docusate and sodium lauryl sulfate used in the previous Preparation Examples.
제조예 13 및 14의 정제의 제조에 사용된 미분화된 페노피브레이트 입자의 입도 및 조성은 표 15 및 표 16에 나타낸 바와 같다.The particle size and composition of the micronized fenofibrate particles used in the preparation of the tablets of Preparation Examples 13 and 14 are shown in Tables 15 and 16.
[표 15][Table 15]
[표 16][Table 16]
페노피브레이트 조성물 제조(단위: mg)Preparation of fenofibrate composition (unit: mg)
실험예 6 : 추가 계면활성제의 사용에 따른 용출률 변화Experimental Example 6: Change in dissolution rate according to the use of additional surfactant
실험예 5와 동일한 방법으로 제조예 13(#13) 및 제조예 14(#14)의 정제에 대한 용출시험을 수행하고 그 결과를 표 17 및 도 7에 나타내었다.A dissolution test was performed on the tablets of Preparation Example 13 (#13) and Preparation Example 14 (#14) in the same manner as Experimental Example 5, and the results are shown in Table 17 and FIG.
[표 17][Table 17]
표 17 및 도 7에서 볼 수 있는 바와 같이, 계면활성제의 종류를 변경시키더라도 본 발명에서 달성하고자 하는 60분까지의 평균 용출율에 도달하는데 아무런 문제가 없음을 확인하였다.As can be seen in Table 17 and FIG. 7, it was confirmed that there was no problem in reaching the average dissolution rate up to 60 minutes to be achieved in the present invention even if the type of surfactant was changed.
Claims (12)
(a) 상기 페노피브레이트 입자는 1 내지 3 ㎛의 d(90) 값을 가지면서, 동시에 0.5 내지 1.2㎛의 d(50) 값을 갖거나 0.7 내지 1.4㎛의 평균 입도 값을 갖고,
(b) 친수성 고분자는 히프로멜로오스, 폴리비닐피롤리돈 또는 비닐피롤리돈-비닐아세테이트의 공중합체이고, 페노피브레이트 1 중량부 대비 0.25 내지 0.8 중량부로 포함되는 것인 약제학적 조성물. Including micronized fenofibrate particles, a surfactant and a hydrophilic polymer,
(a) the fenofibrate particles have a d (90) value of 1 to 3 μm, and at the same time have a d (50) value of 0.5 to 1.2 μm or have an average particle size value of 0.7 to 1.4 μm;
(b) the hydrophilic polymer is a copolymer of hypromellose, polyvinylpyrrolidone or vinylpyrrolidone-vinylacetate, and is contained in an amount of 0.25 to 0.8 parts by weight based on 1 part by weight of fenofibrate.
상기 계면활성제는 페노피브레이트 1 중량부 대비 0.02 내지 0.12 중량부로 포함되는 것인 약제학적 조성물. According to claim 1,
The pharmaceutical composition that the surfactant is contained in 0.02 to 0.12 parts by weight relative to 1 part by weight of fenofibrate.
상기 계면활성제는 도큐세이트염, 라우릴설페이트염, 수크로스, 스테아르산염, 세틸트리메틸암모늄염, 지방알콜 에톡실레이트, 폴록사머, 글리세롤 모노스테아레이트, 글리세롤 모노라우레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌 모노올레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 약제학적 조성물.According to claim 1,
The surfactant is docusate salt, lauryl sulfate salt, sucrose, stearate salt, cetyltrimethylammonium salt, fatty alcohol ethoxylate, poloxamer, glycerol monostearate, glycerol monolaurate, sorbitan monolaurate, sorbitan A pharmaceutical composition comprising at least one selected from the group consisting of monostearate, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan monostearate and polyoxyethylene monooleate.
상기 계면활성제는 소듐 도큐세이트 및 소듐 라우릴설페이트인 약제학적 조성물.According to claim 1,
The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the surfactant is sodium docusate and sodium lauryl sulfate.
상기 약제학적 조성물은 페노피브레이트 145mg을 포함하는 것인 약제학적 조성물.According to claim 1,
The pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition comprising 145mg of fenofibrate.
상기 약제학적 조성물은 정제의 형태로 제제화된 것인 약제학적 조성물.According to claim 1,
The pharmaceutical composition is a pharmaceutical composition formulated in the form of a tablet.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| J206 | Request for trial to confirm the scope of a patent right | ||
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