KR102464627B1 - High-Purity Cross-linked Hyaluronic Acid Using Supercritical Carbon Dioxide and Method of Manufacturing the same - Google Patents

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Abstract

본 발명의 일 실시예에 관한 초임계 이산화탄소를 이용한 고순도 가교 히알루론산 제조 방법은, 히알루론산, 가교제 및 물을 포함하는 혼합물을 용기 내에 수용하는 단계; 혼합물에 존재하는 히알루론산 집적 물질을 물리적 힘을 작용하여 분산시켜 가교제와 혼합하는 단계; 용기의 내벽에 잔류하는 물질을 물리적 힘을 작용하여 용기의 내벽으로부터 분리시켜 가교제와 혼합하는 단계; 히알루론산과 가교제의 가교 반응을 통해 가교 히알루론산을 제조하는 단계; 및 제조된 가교 히알루론산에 초임계 이산화탄소를 공급하는 단계를 포함하고, 제조된 가교 히알루론산에 초임계 이산화탄소를 공급하는 단계는 이산화탄소의 임계점 이상의 온도 및 압력이 유지되는 고온 고압 반응기 내에서 이루어지며, 초임계 이산화탄소에 의해 가교제가 용해된 후 고온 고압 반응기를 개방하여 이산화탄소의 임계점 이하의 온도 및 압력 상태로 변경함으로써 초임계 이산화탄소에 용해된 가교제가 임계점 이하의 온도 및 압력 상태의 이산화탄소에도 용해된 상태로 포함되게 하는 단계를 더 포함한다.A method for producing high-purity cross-linked hyaluronic acid using supercritical carbon dioxide according to an embodiment of the present invention comprises: accommodating a mixture comprising hyaluronic acid, a cross-linking agent and water in a container; Dispersing the hyaluronic acid integrated material present in the mixture by applying a physical force to mix it with a crosslinking agent; separating the material remaining on the inner wall of the container from the inner wall of the container by applying a physical force and mixing it with a crosslinking agent; preparing cross-linked hyaluronic acid through a cross-linking reaction of hyaluronic acid and a cross-linking agent; and supplying supercritical carbon dioxide to the prepared cross-linked hyaluronic acid, wherein the supplying supercritical carbon dioxide to the prepared cross-linked hyaluronic acid is made in a high-temperature and high-pressure reactor in which a temperature and pressure above the critical point of carbon dioxide are maintained, After the crosslinking agent is dissolved by supercritical carbon dioxide, the high temperature and high pressure reactor is opened to change the temperature and pressure state below the critical point of carbon dioxide, so that the crosslinking agent dissolved in supercritical carbon dioxide is dissolved in carbon dioxide at a temperature and pressure below the critical point. It further comprises the step of inclusion.

Description

초임계 이산화탄소를 이용한 고순도 가교 히알루론산 및 그 제조 방법{High-Purity Cross-linked Hyaluronic Acid Using Supercritical Carbon Dioxide and Method of Manufacturing the same}High-Purity Cross-linked Hyaluronic Acid Using Supercritical Carbon Dioxide and Method of Manufacturing the same

본 발명의 일 실시예는 고순도 가교 히알루론산 및 그 제조 방법에 관한 것으로서, 상세하게는 초임계 이산화탄소를 이용한 고순도 가교 히알루론산 및 그 제조 방법에 관한 것이다.An embodiment of the present invention relates to a high-purity cross-linked hyaluronic acid and a method for preparing the same, and more particularly, to a high-purity cross-linked hyaluronic acid using supercritical carbon dioxide and a method for preparing the same.

히알루론산을 가교한 가교 히알루론산은 생체 적합성이 우수함과 동시에 생체 내에서 경시적으로 분해가 진행되고 최종적으로는 소멸되는 생분해성도 겸비하고 있어서 생체에 다양하게 활용되고 있는 물질이다. Cross-linked hyaluronic acid cross-linked with hyaluronic acid has excellent biocompatibility and, at the same time, has biodegradability that decomposes over time in the living body and eventually disappears.

가교 히알루론산은 일반적으로 히알루론산과 가교제를 수용액 중에서 교반 혼합하고 히알루론산 고분자 사슬 사이를 가교제에 의해 화학적으로 결합시킴으로써 조제된다.Cross-linked hyaluronic acid is generally prepared by stirring and mixing hyaluronic acid and a cross-linking agent in an aqueous solution, and chemically bonding the hyaluronic acid polymer chains with a cross-linking agent.

히알루론산의 가교제는 독자적으로는 생체 독성이 강하므로 가교 반응에 참여하지 않고 잔류하는 가교제 또는 가교 히알루론산을 수용하는 주사기 등의 멸균을 위한 소독 과정에서 사용될 수 있는 감마선 또는 전자빔에 의해 가교가 깨져 불안정하게 된 가교제는 제거해야 할 대상이다. 종래에는 잔류하거나 불안정한 가교제를 제거하기 위하여 에탄올과 물을 사용하여 히알루론산을 희석하는 방법을 사용하였으나 이러한 종래의 방법은 에탄올이나 물에 잘 녹지 않는 가교제를 제거하기 위해 동일한 방법을 반복해야 하는 불편이 있고 제거에 시간이 오래 걸리며 완벽한 제거가 어려운 문제점이 있었다.Since the crosslinking agent of hyaluronic acid has strong biotoxicity on its own, the crosslinking agent that remains without participating in the crosslinking reaction or the crosslinking agent that can be used in the disinfection process for sterilization such as a syringe containing crosslinked hyaluronic acid is broken by gamma rays or electron beams and is unstable The cross-linking agent that has been formed is an object to be removed. Conventionally, a method of diluting hyaluronic acid using ethanol and water was used to remove the residual or unstable crosslinking agent, but this conventional method has the inconvenience of repeating the same method to remove the crosslinking agent that is not soluble in ethanol or water. There was a problem that it takes a long time to remove and it is difficult to completely remove it.

본 발명의 일 실시예가 해결하고자 하는 하나의 과제는, 가교 히알루론산의 제조 과정에서 잔류하거나 불안정하게 된 가교제를 초임계 이산화탄소를 이용하여 신속하고 편리하며 완벽하게 제거함으로써 고순도 가교 히알루론산을 제조할 수 있는, 초임계 이산화탄소를 이용한 고순도 가교 히알루론산 및 그 제조 방법을 제공하는 것이다.One problem to be solved by an embodiment of the present invention is to quickly, conveniently, and completely remove the crosslinking agent remaining or unstable in the production process of crosslinked hyaluronic acid using supercritical carbon dioxide, thereby producing high purity crosslinked hyaluronic acid. To provide a high-purity cross-linked hyaluronic acid using supercritical carbon dioxide and a method for producing the same.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않는 또 다른 과제는 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.The problem to be solved by the present invention is not limited to the problems mentioned above, and another problem that is not mentioned will be clearly understood by those of ordinary skill in the art to which the present invention belongs from the following description .

본 발명의 일 실시예에 관한 초임계 이산화탄소를 이용한 고순도 가교 히알루론산 제조 방법은, 히알루론산, 가교제 및 물을 포함하는 혼합물을 용기 내에 수용하고, 혼합물에 존재하는 히알루론산 집적 물질을 물리적 힘을 작용하여 분산시켜 가교제와 혼합하며, 용기의 내벽에 잔류하는 물질을 물리적 힘을 작용하여 용기의 내벽으로부터 분리시켜 가교제와 혼합하고, 히알루론산과 가교제의 가교 반응을 통해 가교 히알루론산을 제조하는 단계와, 제조된 가교 히알루론산에 초임계 이산화탄소를 공급하는 단계를 포함한다.In the method for producing high-purity cross-linked hyaluronic acid using supercritical carbon dioxide according to an embodiment of the present invention, a mixture containing hyaluronic acid, a cross-linking agent, and water is accommodated in a container, and a physical force is applied to the hyaluronic acid integrated material present in the mixture dispersing and mixing with the crosslinking agent, separating the material remaining on the inner wall of the container from the inner wall of the container by applying a physical force, mixing it with the crosslinking agent, and preparing crosslinked hyaluronic acid through a crosslinking reaction between hyaluronic acid and the crosslinking agent; and supplying supercritical carbon dioxide to the prepared cross-linked hyaluronic acid.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 초임계 이산화탄소는 30℃ 내지 60℃의 온도와 7MPa 내지 45MPa의 압력 상태에 있을 수 있다.In one embodiment of the present invention, the supercritical carbon dioxide may be in a temperature of 30 °C to 60 °C and a pressure of 7 MPa to 45 MPa.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 제조된 가교 히알루론산에 초임계 이산화탄소를 공급하는 단계는 이산화탄소의 임계점 이상의 온도 및 압력이 유지되는 고온 고압 반응기 내에서 이루어질 수 있다.In one embodiment of the present invention, the step of supplying supercritical carbon dioxide to the prepared cross-linked hyaluronic acid may be performed in a high-temperature and high-pressure reactor in which a temperature and pressure above the critical point of carbon dioxide are maintained.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 초임계 이산화탄소에 의해 가교제가 용해된 후 고온 고압 반응기를 개방하여 이산화탄소의 임계점 이하의 온도 및 압력 상태의 변경하는 단계를 더 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, after the crosslinking agent is dissolved by supercritical carbon dioxide, the method may further include changing the temperature and pressure state below the critical point of carbon dioxide by opening the high-temperature and high-pressure reactor.

본 발명의 일 실시예에 있어서, 임계점 이하의 온도 및 압력 상태의 이산화탄소를 반응기에서 제거하여 이산화탄소에 용해된 가교제를 가교 히알루론산으로부터 제거하는 단계를 더 포함할 수 있다.In one embodiment of the present invention, the method may further include removing carbon dioxide at a temperature and pressure below the critical point from the reactor to remove a crosslinking agent dissolved in carbon dioxide from the crosslinked hyaluronic acid.

본 발명의 다른 실시예에 관한 초임계 이산화탄소를 이용한 고순도 가교 히알루론산은, 본 발명의 전술한 실시예에 기재된 제조 방법에 의해 제조된다.High-purity cross-linked hyaluronic acid using supercritical carbon dioxide according to another embodiment of the present invention is prepared by the manufacturing method described in the above-described embodiment of the present invention.

본 발명의 일 실시예의 하나의 효과는, 가교 히알루론산의 제조 과정에서 잔류하거나 불안정하게 된 가교제를 초임계 이산화탄소를 이용하여 신속하고 편리하며 완벽하게 제거함으로써 고순도 가교 히알루론산을 제조할 수 있는, 초임계 이산화탄소를 이용한 고순도 가교 히알루론산 및 그 제조 방법을 제공할 수 있는 것이다.One effect of one embodiment of the present invention is that high-purity cross-linked hyaluronic acid can be produced by rapidly, conveniently and completely removing the cross-linking agent remaining or unstable in the production process of cross-linked hyaluronic acid using supercritical carbon dioxide. It is possible to provide a high-purity cross-linked hyaluronic acid using critical carbon dioxide and a method for producing the same.

본 발명의 효과는 이상에서 언급한 효과로 제한되지 않으며, 언급되지 않는 또 다른 효과는 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.The effect of the present invention is not limited to the above-mentioned effects, and another effect not mentioned will be clearly understood by those of ordinary skill in the art to which the present invention belongs from the following description.

도 1은 본 발명의 일 실시예에 관한 초임계 이산화탄소를 이용한 고순도 가교 히알루론산 제조 방법을 개략적으로 나타내는 흐름도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 관한 초임계 이산화탄소를 이용한 고순도 가교 히알루론산 제조 방법에서 이용되는 초임계 이산화탄소의 온도와 압력에 따른 상 그래프이다.
도 3은 본 발명의 다른 실시예에 관한 초임계 이산화탄소를 이용한 고순도 가교 히알루론산 제조 장치를 개략적으로 나타내는 도면이다.1 is a flowchart schematically illustrating a method for producing high-purity cross-linked hyaluronic acid using supercritical carbon dioxide according to an embodiment of the present invention.
2 is a phase graph according to the temperature and pressure of supercritical carbon dioxide used in the method for producing high-purity cross-linked hyaluronic acid using supercritical carbon dioxide according to an embodiment of the present invention.
3 is a diagram schematically showing an apparatus for producing high-purity cross-linked hyaluronic acid using supercritical carbon dioxide according to another embodiment of the present invention.

본 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용을 실시례에 기초하여 설명한다. 이러한 실시례는 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용을 이해할 수 있도록 하기 위하여 예시적으로 제공되는 것으로서 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으므로, 본 발명의 범위가 이하의 실시례에 의해 한정되는 것은 아니다.Specific contents for carrying out the present invention will be described based on examples. These embodiments are provided by way of example so that those of ordinary skill in the art to which the invention pertains can understand the specific content for carrying out the invention and may be modified in various other forms, so that the scope of the present invention is not It is not limited by the following examples.

또한, 본 명세서에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. In addition, the terms used herein are used only to describe specific embodiments, and are not intended to limit the present invention. The singular expression includes the plural expression unless the context clearly dictates otherwise.

본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.In the present specification, terms such as “comprise” or “have” are intended to designate that a feature, number, step, operation, component, part, or combination thereof described in the specification exists, but one or more other features It is to be understood that this does not preclude the possibility of the presence or addition of numbers, steps, operations, components, parts, or combinations thereof.

(실시예 1)(Example 1)

본 발명의 일 실시예에 관한 초임계 이산화탄소를 이용한 고순도 가교 히알루론산 제조 방법은, 히알루론산, 가교제 및 물을 혼합하여 가교 반응을 통해 가교 히알루론산을 제조하는 단계와, 제조된 가교 히알루론산에 초임계 이산화탄소를 공급하는 단계를 포함한다.The method for producing high-purity cross-linked hyaluronic acid using supercritical carbon dioxide according to an embodiment of the present invention comprises the steps of mixing hyaluronic acid, a cross-linking agent and water to produce cross-linked hyaluronic acid through a cross-linking reaction, supplying critical carbon dioxide.

먼저, 본 실시예에 관한 초임계 이산화탄소를 이용한 고순도 가교 히알루론산 제조 방법(S100)은, 예시적으로 도 1에 나타나 있는 바와 같이, 히알루론산, 가교제 및 물을 포함하는 혼합물을 준비한다(S110). 혼합물의 준비는 다양하게 이루어질 수 있다. 예컨대, 혼합물의 준비는 히알루론산, 가교제 및 물을 포함하는 혼합물을 용기 내에 수용하는 것일 수 있다. First, in the method for producing high-purity cross-linked hyaluronic acid using supercritical carbon dioxide according to the present embodiment (S100), as illustrated in FIG. 1 by way of example, a mixture containing hyaluronic acid, a cross-linking agent, and water is prepared (S110) . The preparation of the mixture may be carried out in various ways. For example, the preparation of the mixture may be accommodating the mixture including hyaluronic acid, a crosslinking agent, and water in a container.

히알루론산은 D형의 글루쿠론산(Glucronic acid)과 N-아세틸글루코사민(N-acetylglucosamine)으로 구성되며 β-1,4와 β-1,3의 글리코시드 결합(Glicosidic bond)이 교대로 반복적으로 나타나는 이당체의 선형으로 연결되어 있는 생체고분자 물질이다. 이러한 히알루론산에 해당하면 특별히 한정되지 않고 사용될 수 있다.Hyaluronic acid is composed of D-type glucronic acid and N-acetylglucosamine, and the glycosidic bonds of β-1,4 and β-1,3 alternately and repeatedly. It is a biopolymer material that is linearly linked to the disaccharides that appear. If it corresponds to such hyaluronic acid, it may be used without being particularly limited.

히알루론산의 농도는 다양하게 정해질 수 있으나 체내 흡수기간을 연장하기 위하여 고농도로 하는 것이 바람직하다. 예컨대, 히알루론산의 농도는 혼합물의 6중량% 내지 20중량%인 것이 바람직하다.The concentration of hyaluronic acid can be determined in various ways, but it is preferable to use a high concentration in order to extend the period of absorption in the body. For example, the concentration of hyaluronic acid is preferably 6% to 20% by weight of the mixture.

가교제는 1,4-부탄디올 디글리시딜에테르(1,4-butanediol diglycidyl ether (BDDE)), 폴리에틸렌 글리콜 디글리시딜에테르(polyethylene glycol diglycidyl ether (PEGDE)), 디비닐술폰(divinylsulfone), 1,3-부타디엔디에폭시드(1,3-butadiene diepoxide) 등으로 구성되며, 이에 해당하면 특별히 한정되지 않고 사용될 수 있다.The crosslinking agent is 1,4-butanediol diglycidyl ether (BDDE), polyethylene glycol diglycidyl ether (PEGDE), divinylsulfone, 1 ,3-butadiene diepoxide (1,3-butadiene diepoxide) and the like, and if applicable, it may be used without particular limitation.

가교제의 농도는 다양하게 정해질 수 있으나 히알루론산과의 반응성을 높이기 위하여 고농도로 하는 것이 바람직하다. 예컨대, 가교제의 농도는 혼합물의 0.7중량% 내지 10중량%인 것이 바람직하다.The concentration of the crosslinking agent may be variously determined, but it is preferable to use a high concentration in order to increase the reactivity with hyaluronic acid. For example, the concentration of the crosslinking agent is preferably 0.7% to 10% by weight of the mixture.

물은 히알루론산 및 가교제와 별도로 독립적으로 용기에 수용될 수 있으나 이에 한정되지 않고 다양한 형태로 용기에 수용될 수 있다. 예컨대, 물은 히알루론산 수용액 형태로 용기에 수용될 수 있다.Water may be accommodated in the container independently of the hyaluronic acid and the crosslinking agent, but is not limited thereto and may be accommodated in the container in various forms. For example, water may be accommodated in the container in the form of an aqueous solution of hyaluronic acid.

용기의 혼합물이 수용되는 공간은 다양한 형상으로 이루어질 수 있으나 원통형으로 이루어지는 것이 바람직하다. 용기의 어느 한쪽 끝에는 혼합물 또는 혼합물을 구성하는 히알루론산, 가교제 또는 물이 유입되는 유입구가 형성되어 있는 것이 바람직하다. 이 유입구에는 덮개가 결합되어 폐쇄될 수 있다. 덮개는 용기의 유입구 외측면에 형성된 나사 또는 걸림턱 등에 의하여 분리가능하게 결합될 수 있다. 용기의 다른 한쪽 끝은 폐쇄되어 있으나, 이에 한정되지 않고 덮개와 같은 분리가능한 부재에 의해 폐쇄될 수 있다.The space in which the mixture of the container is accommodated may have various shapes, but is preferably made in a cylindrical shape. It is preferable that either end of the container is formed with an inlet through which the mixture or the hyaluronic acid, crosslinking agent or water constituting the mixture flows. This inlet can be closed by engaging a cover. The cover may be detachably coupled by a screw or a clasp formed on the outer surface of the inlet of the container. The other end of the container is closed, but may be closed by a detachable member such as, but not limited to, a lid.

고농도의 히알루론산과 고농도의 가교제가 용기 내에 수용되면, 히알루론산과 가교제의 반응 시간은 수초 이내와 같은 짧은 시간 내로 한정되고, 혼합물에는 히알루론산이 집적된 집적물이 발생하게 되고 용기의 내벽에는 물질이 달라붙어 잔류하게 되는 내벽잔류물이 발생하게 된다. 따라서 히알루론산과 가교제의 혼합율은 극도로 저조하게 된다.When the high concentration of hyaluronic acid and the high concentration of the crosslinking agent are accommodated in the container, the reaction time of the hyaluronic acid and the crosslinking agent is limited within a short time such as within a few seconds, and the hyaluronic acid is accumulated in the mixture, and the substance on the inner wall of the container Residues on the inner wall that stick to and remain are generated. Therefore, the mixing ratio of the hyaluronic acid and the crosslinking agent is extremely low.

혼합물에 존재하는 히알루론산이 집적된 물질을 분산시켜 가교제와 혼합시킨다(S120). 혼합물에 존재하는 히알루론산이 집적된 물질의 분산은 다양한 방법으로 이루어질 수 있다. 예컨대, 혼합물에 존재하는 히알루론산이 집적된 물질의 분산은 히알루론산이 집적된 물질에 물리적 힘을 작용하여 이루어지는 것일 수 있다. 히알루론산이 집적된 물질에 작용하는 물리적 힘은 히알루론산이 집적된 물질이 이동하는 방향과 다른 방향에서 작용하는 것일 수 있다. 히알루론산이 집적된 물질이 이동하는 방향과 다른 방향에서 작용하는 물리적 힘은, 예컨대, 본 출원인이 출원한 출원번호 제10-2019-0149310호에 상세하게 기재되어 있는 고순도 히알루론산 제조 장치의 분산 부재에 의하여 작용하는 것일 수 있다. 여기서는 이에 관한 구체적인 설명을 생략한다.The hyaluronic acid present in the mixture is dispersed and mixed with a crosslinking agent (S120). Dispersion of the hyaluronic acid-integrated material present in the mixture can be made in various ways. For example, the dispersion of the hyaluronic acid integrated material present in the mixture may be made by applying a physical force to the hyaluronic acid integrated material. The physical force acting on the material in which the hyaluronic acid is integrated may be acting in a direction different from the direction in which the material in which the hyaluronic acid is integrated moves. The physical force acting in a direction different from the direction in which the hyaluronic acid is integrated is, for example, the dispersion member of the high-purity hyaluronic acid manufacturing apparatus, which is described in detail in Application No. 10-2019-0149310 filed by the present applicant. may be acting by Herein, a detailed description thereof will be omitted.

이 과정에서 혼합물에 포함된 히알루론산이 집적된 물질은 분산되어 흩어지게 되며 이와 같이 히알루론산이 집적된 물질이 분산되면 히알루론산과 가교제의 혼합이 균일하게 이루어지게 되므로 히알루론산과 가교제의 혼합율이 대폭 향상되고 가교 반응이 원활하게 이루어지게 됨으로써 고순도 가교 히알루론산을 얻을 수 있게 된다.In this process, the hyaluronic acid-integrated material contained in the mixture is dispersed and dispersed. When the hyaluronic acid-integrated material is dispersed in this way, the hyaluronic acid and the cross-linking agent are uniformly mixed, so the mixing rate of the hyaluronic acid and the cross-linking agent is greatly increased. It is improved and the cross-linking reaction is smoothly made, so that it is possible to obtain high-purity cross-linked hyaluronic acid.

혼합물에 존재하는 히알루론산이 집적된 물질을 분산시켜 가교제와 혼합하는 것과 동시에 또는 그 이후에, 혼합물이 수용된 용기의 내벽에 잔류하는 물질을 용기의 내벽으로부터 분리시켜 가교제와 혼합되도록 한다(S130). 여기서, 용기의 내벽에 잔류하는 물질을 용기의 내벽으로부터 분리하는 것은 다양한 방법에 의하여 이루어질 수 있다. 예컨대, 용기의 내벽에 잔류하는 물질을 용기의 내벽으로부터 분리하는 것은 용기의 내벽에 잔류하는 물질에 물리적 힘을 작용하여 이루어지는 것일 수 있다. 용기의 내벽에 잔류하는 물질에 작용하는 물리적 힘은 용기의 내벽 표면을 따르는 방향에서 작용하는 것, 예컨대, 본 출원인이 출원한 출원번호 제10-2019-0149310호에 상세하게 기재되어 있는 고순도 히알루론산 제조 장치의 분리 부재에 의하여 작용하는 것일 수 있다. 여기서는 이에 관한 구체적인 설명을 생략한다. 이와 같이 용기의 내벽에 잔류하는 물질을 용기의 내벽으로부터 분리함으로써 가교제와 혼합할 수 있게 되고 이에 의하여 히알루론산과 가교제의 혼합이 더욱 균일하게 이루어지게 된다. 따라서 히알루론산과 가교제의 혼합율이 대폭 향상되고 가교 반응이 더욱 원활하게 이루어지게 됨으로써 고순도 가교 히알루론산을 얻을 수 있게 된다.At the same time or after dispersing the hyaluronic acid integrated material present in the mixture and mixing with the crosslinking agent, the material remaining on the inner wall of the container in which the mixture is accommodated is separated from the inner wall of the container to be mixed with the crosslinking agent (S130). Here, the separation of the material remaining on the inner wall of the container from the inner wall of the container may be accomplished by various methods. For example, the separation of the material remaining on the inner wall of the container from the inner wall of the container may be achieved by applying a physical force to the material remaining on the inner wall of the container. The physical force acting on the material remaining on the inner wall of the container acts in a direction along the inner wall surface of the container, for example, high purity hyaluronic acid described in detail in Application No. 10-2019-0149310 filed by the present applicant. It may be acting by the separation member of the manufacturing apparatus. Herein, a detailed description thereof will be omitted. As such, by separating the material remaining on the inner wall of the container from the inner wall of the container, it can be mixed with the cross-linking agent, whereby the hyaluronic acid and the cross-linking agent are more uniformly mixed. Therefore, the mixing ratio of the hyaluronic acid and the crosslinking agent is greatly improved and the crosslinking reaction is made more smoothly, so that it is possible to obtain a high purity crosslinked hyaluronic acid.

혼합물에 포함된 히알루론산과 가교제가 혼합되면, 히알루론산과 가교제의 가교 반응에 의하여 고순도 가교 히알루론산이 생성된다(S140). 이와 같이 생성된 고순도 가교 히알루론산은 20중량% 이상인 가교 히알루론산일 수 있다. 이와 같이 생성된 고순도 가교 히알루론산에는 2 이상의 서로 다른 점탄성과 농도를 갖는 히알루론산이 포함되어 있을 수 있다. 이와 같이 생성된 고순도 가교 히알루론산에는 비가교 히알루론산이 포함되어 있을 수 있다. When the hyaluronic acid and the crosslinking agent included in the mixture are mixed, high purity crosslinked hyaluronic acid is generated by the crosslinking reaction of the hyaluronic acid and the crosslinking agent (S140). The high-purity cross-linked hyaluronic acid thus produced may be 20 wt% or more of cross-linked hyaluronic acid. The high-purity cross-linked hyaluronic acid thus produced may contain hyaluronic acid having two or more different viscoelasticity and concentration. The high-purity cross-linked hyaluronic acid thus produced may contain non-cross-linked hyaluronic acid.

이와 같이 생성된 고순도 가교 히알루론산에는 가교 반응에 참여하지 않는 가교제가 잔류할 수 있다. 또한, 가교 히알루론산을 수용하는 용기의 멸균을 위한 소독 과정에서 사용될 수 있는 감마선 또는 전자빔에 의해 가교가 깨져 불안정하게 된 가교제가 발생할 수 있다.A cross-linking agent that does not participate in the cross-linking reaction may remain in the high-purity cross-linked hyaluronic acid thus produced. In addition, cross-linking may be broken by gamma rays or electron beams that may be used in the disinfection process for sterilization of a container containing cross-linked hyaluronic acid, thereby causing an unstable cross-linking agent.

이와 같이 제조된 고순도 가교 히알루론산에 초임계 이산화탄소를 공급한다(S150). 이에 의하여 가교 히알루론산의 제조 과정에서 잔류하거나 불안정하게 된 가교제를 초임계 이산화탄소를 이용하여 신속하고 편리하며 완벽하게 제거함으로써 고순도 가교 히알루론산을 제조할 수 있게 된다.Supercritical carbon dioxide is supplied to the high-purity cross-linked hyaluronic acid prepared in this way (S150). Thereby, it is possible to produce high-purity cross-linked hyaluronic acid by quickly, conveniently, and completely removing the residual or unstable cross-linking agent in the production process of cross-linked hyaluronic acid using supercritical carbon dioxide.

초임계 이산화탄소는 이산화탄소 액체와 기체가 구분되는 임계점 이상의 온도 및 압력에서 존재하는 이산화탄소의 상태이다. 초임계 상태의 이산화탄소는 고압 용기에 액체 이산화탄소를 채우고 가열해서 온도와 압력 모두를 임계점 이상으로 올려서 만들 수 있다. 초임계 유체 상태에 도달하면 밀도는 액체에 가깝지만 점도는 기체에 가까운 액체와 기체의 특성이 혼재된 특성을 가지게 된다. 초임계 상태의 이산화탄소 용해력은 기체 상태의 용해력에 비해 월등하게 높고, 초임계 상태의 이산화탄소는 액체 상태의 이산화탄소보다 빠른 확산속도를 가지므로 액체 상태에 비해 침투성이 좋아진다.Supercritical carbon dioxide is a state of carbon dioxide that exists at a temperature and pressure above the critical point where carbon dioxide liquid and gas are distinguished. Supercritical carbon dioxide can be created by filling a high-pressure vessel with liquid carbon dioxide and heating it to raise both temperature and pressure above the critical point. When the supercritical fluid state is reached, the density is close to the liquid, but the viscosity is close to the gas. The dissolving power of carbon dioxide in the supercritical state is much higher than that in the gaseous state, and since carbon dioxide in the supercritical state has a faster diffusion rate than the carbon dioxide in the liquid state, the permeability is improved compared to the liquid state.

예시적으로 도 2에 나타나 있는 바와 같이, 삼중점 이하의 선은 승화곡선으로 이 선을 경계로 고체와 기체 상태가 결정되며, 고상과 액상 사이의 선은 일반적인 융해곡선으로 고체와 액체 상태가 결정되는 경계가 된다. 액상과 기체 사이의 선은 증기 압력 곡선으로 이 선을 경계로 액화나 기화 과정이 진행되어 액체와 기체 상태가 결정된다. 그런데 온도와 압력을 계속 높이면 더 이상 기화와 액화가 모두 일어나지 않아서 액체인지 기체인지 명확한 구분이 되지 않는 상태에 도달하게 되는데 그 지점을 임계점(Critical point)이라 하고, 이 임계점 이상의 온도와 압력에 있는 상태를 초임계유체라고 한다. 초임계유체는 기체에 가까운 점성도로 인해 확산 및 침투 속도가 빠르고, 액체에 가까운 밀도로 인해 용해력도 높기 때문에 혼합물에서 특정 성분을 추출 및 분리하는 공정에 사용될 수 있다.As illustratively shown in FIG. 2, the line below the triple point is a sublimation curve, and the solid and gaseous states are determined with this line as a boundary, and the line between the solid and liquid phase is a general melting curve, where the solid and liquid states are determined. becomes a boundary The line between the liquid and gas is a vapor pressure curve, and liquefaction or vaporization proceeds with this line as a boundary to determine the liquid and gaseous states. However, if the temperature and pressure are continuously increased, neither vaporization nor liquefaction occurs anymore, and a state is reached where it is not possible to clearly distinguish whether it is a liquid or a gas. is called a supercritical fluid. Supercritical fluid has a fast diffusion and permeation rate due to its viscosity close to gas, and high solubility due to its density close to liquid, so it can be used in the process of extracting and separating specific components from a mixture.

이와 같은 초임계 이산화탄소의 강한 용해력 및 높은 확산성과 침투성을 이용함으로써 가교 히알루론산에 존재하는 가교제를 신속하고 편리하며 완벽하게 제거함으로써 고순도 가교 히알루론산을 제조할 수 있게 된다.By using such strong dissolving power, high diffusivity and permeability of supercritical carbon dioxide, it is possible to quickly, conveniently and completely remove the crosslinking agent present in the crosslinked hyaluronic acid, thereby producing high purity crosslinked hyaluronic acid.

공급되는 초임계 이산화탄소는 이산화탄소의 임계점 이상의 다양한 온도와 압력 상태에 있을 수 있다. 예컨대, 제조된 고순도 가교 히알루론산에 공급되는 초임계 이산화탄소는 30℃ 내지 60℃의 온도와 7MPa 내지 45MPa의 압력 상태에 있을 수 있다.The supplied supercritical carbon dioxide may be in various temperatures and pressures above the critical point of carbon dioxide. For example, the supercritical carbon dioxide supplied to the prepared high-purity cross-linked hyaluronic acid may be at a temperature of 30° C. to 60° C. and a pressure of 7 MPa to 45 MPa.

가교 히알루론산에 초임계 이산화탄소를 공급하는 것은 이산화탄소의 임계점 이상의 온도 및 압력이 유지되는 고온 고압 반응기 내에서 이루어질 수 있다.The supply of supercritical carbon dioxide to the cross-linked hyaluronic acid may be accomplished in a high-temperature and high-pressure reactor in which a temperature and pressure above the critical point of carbon dioxide are maintained.

초임계 이산화탄소에 의해 가교제가 용해된 후 고온 고압 반응기를 개방하여 이산화탄소의 임계점 이하의 온도 및 압력 상태로 변경하는 단계(S160)를 더 포함할 수 있다. 이에 의하여 초임계 이산화탄소에 용해된 가교제는 임계점 이하의 온도 및 압력 상태의 이산화탄소, 예컨대, 기체 상태의 이산화탄소에도 용해된 상태로 포함될 수 있다. After the crosslinking agent is dissolved by supercritical carbon dioxide, the method may further include changing the temperature and pressure state below the critical point of carbon dioxide by opening the high-temperature and high-pressure reactor (S160). Accordingly, the crosslinking agent dissolved in supercritical carbon dioxide may be included in a dissolved state in carbon dioxide at a temperature and pressure below the critical point, for example, in gaseous carbon dioxide.

임계점 이하의 온도 및 압력 상태의 이산화탄소를 반응기에서 제거하여 이산화탄소에 용해된 가교제를 가교 히알루론산으로부터 제거하는 단계(S170)를 더 포함할 수 있다. 이에 의하여 가교 히알루론산에 잔류하는 가교제가 임계점 이하의 온도 및 압력 상태, 즉, 기체 상태의 이산화탄소와 함께 쉽게 제거될 수 있다.The method may further include removing carbon dioxide at a temperature and pressure below the critical point from the reactor to remove the crosslinking agent dissolved in carbon dioxide from the crosslinked hyaluronic acid (S170). Thereby, the crosslinking agent remaining in the crosslinked hyaluronic acid can be easily removed together with the temperature and pressure below the critical point, that is, gaseous carbon dioxide.

본 발명의 일 실시예에 관한 초임계 이산화탄소를 이용한 고순도 가교 히알루론산은 본 발명의 전술한 실시예에 기재된 제조 방법에 의해 제조될 수 있다. 이와 같이 제조된 고순도 가교 히알루론산은 잔류하거나 불안정한 가교제가 존재하지 않게 됨으로써 생체 독성을 갖지 않게 된다.High-purity cross-linked hyaluronic acid using supercritical carbon dioxide according to an embodiment of the present invention can be prepared by the manufacturing method described in the above-described embodiment of the present invention. The high-purity cross-linked hyaluronic acid prepared in this way does not have any biotoxicity because there is no residual or unstable cross-linking agent.

(실시예 2)(Example 2)

본 발명의 일 실시예에 관한 초임계 이산화탄소를 이용한 고순도 가교 히알루론산 제조 장치는, 예시적으로 도 3에 나타나 있는 바와 같이, 고압펌프, 냉각기, 보조용매펌프, 컨트롤패널(Control Panel), CO2저장탱크, BPR, 히팅베스, 분리조 및 추출조를 포함할 수 있다.The apparatus for producing high-purity cross-linked hyaluronic acid using supercritical carbon dioxide according to an embodiment of the present invention is illustratively shown in FIG. 3 , a high-pressure pump, a cooler, an auxiliary solvent pump, a control panel (Control Panel), CO 2 It may include a storage tank, a BPR, a heating bath, a separation tank and an extraction tank.

고압펌프는 액상 이산화탄소를 가압하여 고압을 형성하는 장치이다. A high-pressure pump is a device that pressurizes liquid carbon dioxide to form a high pressure.

냉각기는 고압펌프를 냉각하여 이산화탄소가 액상 상태를 유지하도록 하는 장치이다.A cooler is a device that cools a high-pressure pump so that carbon dioxide remains in a liquid state.

보조용매펌프는 극성물질 추출을 위한 용매 투입 펌프이다.The auxiliary solvent pump is a solvent injection pump for polar substance extraction.

컨트롤패널은 장비제어를 담당하는 장치이다. 컨트롤패널은 추출조의 온수 온도 제어, 히팅베스의 온수 온도 등의 제어를 담당하고, 시스템의 압력, CO2의 유량 등을 나타내며, 전력 온/오프 등을 담당할 수 있다.The control panel is a device in charge of equipment control. The control panel is in charge of controlling the hot water temperature of the extraction tank, the hot water temperature of the heating bath, etc., indicating the pressure of the system, the flow rate of CO 2 , etc., and can be in charge of power on/off.

CO2저장탱크는 추출물과 분리된 이산화탄소를 저장하는 탱크이다. CO2저장탱크의 체적은 10L일 수 있고, 최대 사용 조건은 40℃에서 150kg/cm2일 수 있다.The CO 2 storage tank is a tank for storing carbon dioxide separated from the extract. The volume of the CO 2 storage tank may be 10L, and the maximum use condition may be 150kg/cm 2 at 40°C.

BPR은 추출조, 분리조의 내부 압력을 조절하는 밸브이다.BPR is a valve that controls the internal pressure of the extraction tank and separation tank.

히팅베스는 가압된 이산화탄소를 공정온도로 승온하여 추출조로 공급하는 장치이다. 히팅베스의 체적은 10L일 수 있고, 최대 사용 조건은 90℃에서 2kg/cm2일 수 있다.The heating bath is a device that raises the temperature of pressurized carbon dioxide to the process temperature and supplies it to the extraction tank. The volume of the heating bath may be 10L, the maximum use conditions may be 2kg / cm 2 at 90 ℃.

분리조는 시료에서 추출되는 물질이 분리되어 저장되는 장치이다. 분리조의 체적은 300ml일 수 있고, 최대 사용 조건은 80℃에서 150kg/cm2일 수 있다.The separation tank is a device in which a material extracted from a sample is separated and stored. The volume of the separation tank may be 300ml, the maximum use conditions may be 150kg / cm 2 at 80 ℃.

추출조는 추출하려 하는 시료가 투입되는 장치이다. 추출조의 내부 작동 체적은 1000ml일 수 있고, 최대 사용 조건은 80℃에서 500kg/cm2일 수 있다.The extraction tank is a device into which the sample to be extracted is input. The internal working volume of the extraction tank may be 1000ml, and the maximum use condition may be 500kg/cm 2 at 80°C.

이와 같은 초임계 이산화탄소를 이용한 고순도 가교 히알루론산 제조 장치에 의하여 가교 히알루론산에 존재하는 가교제를 제거함으로써 고순도 가교 히알루론산을 제조할 수 있다.By removing the cross-linking agent present in the cross-linked hyaluronic acid by using the high-purity cross-linked hyaluronic acid production apparatus using such supercritical carbon dioxide, high-purity cross-linked hyaluronic acid can be produced.

본 발명은 가교 히알루론산 제조 방법에 이용할 수 있다.The present invention can be used in a method for producing cross-linked hyaluronic acid.

삭제delete

Claims (6)

히알루론산, 가교제 및 물을 포함하는 혼합물을 용기 내에 수용하는 단계;
혼합물에 존재하는 히알루론산 집적 물질을 물리적 힘을 작용하여 분산시켜 가교제와 혼합하는 단계;
용기의 내벽에 잔류하는 물질을 물리적 힘을 작용하여 용기의 내벽으로부터 분리시켜 가교제와 혼합하는 단계;
히알루론산과 가교제의 가교 반응을 통해 가교 히알루론산을 제조하는 단계; 및
제조된 가교 히알루론산에 초임계 이산화탄소를 공급하는 단계를 포함하고,
제조된 가교 히알루론산에 초임계 이산화탄소를 공급하는 단계는 이산화탄소의 임계점 이상의 온도 및 압력이 유지되는 고온 고압 반응기 내에서 이루어지며,
초임계 이산화탄소에 의해 가교제가 용해된 후 고온 고압 반응기를 개방하여 이산화탄소의 임계점 이하의 온도 및 압력 상태로 변경함으로써 초임계 이산화탄소에 용해된 가교제가 임계점 이하의 온도 및 압력 상태의 이산화탄소에도 용해된 상태로 포함되게 하는 단계를 더 포함하는,
초임계 이산화탄소를 이용한 고순도 가교 히알루론산 제조 방법.receiving a mixture comprising hyaluronic acid, a crosslinking agent and water in a container;
Dispersing the hyaluronic acid integrated material present in the mixture by applying a physical force to mix it with a crosslinking agent;
separating the material remaining on the inner wall of the container from the inner wall of the container by applying a physical force and mixing it with a crosslinking agent;
preparing cross-linked hyaluronic acid through a cross-linking reaction of hyaluronic acid and a cross-linking agent; and
Comprising the step of supplying supercritical carbon dioxide to the prepared cross-linked hyaluronic acid,
The step of supplying supercritical carbon dioxide to the prepared cross-linked hyaluronic acid is performed in a high-temperature and high-pressure reactor in which the temperature and pressure above the critical point of carbon dioxide are maintained,
After the crosslinking agent is dissolved by supercritical carbon dioxide, the high temperature and high pressure reactor is opened to change the temperature and pressure state below the critical point of carbon dioxide, so that the crosslinking agent dissolved in supercritical carbon dioxide is dissolved in carbon dioxide at a temperature and pressure below the critical point. further comprising the step of allowing
A method for producing high-purity cross-linked hyaluronic acid using supercritical carbon dioxide. 청구항 1에 있어서, 초임계 이산화탄소는 30℃ 내지 60℃의 온도와 7MPa 내지 45MPa의 압력 상태에 있는, 초임계 이산화탄소를 이용한 고순도 가교 히알루론산 제조 방법.The method according to claim 1, wherein the supercritical carbon dioxide is at a temperature of 30 °C to 60 °C and a pressure of 7 MPa to 45 MPa, the method for producing high-purity cross-linked hyaluronic acid using supercritical carbon dioxide. 삭제delete 삭제delete 청구항 1에 있어서, 임계점 이하의 온도 및 압력 상태의 이산화탄소를 반응기에서 제거하여 이산화탄소에 용해된 가교제를 가교 히알루론산으로부터 제거하는 단계를 더 포함하는, 초임계 이산화탄소를 이용한 고순도 가교 히알루론산 제조 방법.The method according to claim 1, further comprising removing carbon dioxide at a temperature and pressure below the critical point from the reactor to remove a crosslinking agent dissolved in carbon dioxide from the crosslinked hyaluronic acid. 청구항 1, 청구항 2 및 청구항 5 중 어느 하나의 항에 기재된 제조 방법에 의해 제조되는, 초임계 이산화탄소를 이용한 고순도 가교 히알루론산.A high-purity cross-linked hyaluronic acid using supercritical carbon dioxide produced by the manufacturing method according to any one of claims 1, 2 and 5.
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