KR102427305B1 - A manufacturing method of double encapsulated biodegradable polymer microsphere, and the injection composition containing the same - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 이중 봉입을 통해 수용성 생리활성 물질을 저손실 고함량으로 봉입할 수 있는 생분해성 고분자 미립구의 제조방법 및 상기 고분자 미립구를 포함하는 국소 투여용 주사제에 관한 것으로, 보다 상세하게는 수용성 비타민, 수용성 펩타이드와 같은 수용성 생리활성 물질들을 일정한 크기의 미립구에 효과적으로 봉입할 수 있는 방법에 관한 것이다.The present invention relates to a method for producing biodegradable polymeric microspheres capable of encapsulating a water-soluble physiologically active substance with a low loss and high content through double encapsulation, and to an injection for topical administration comprising the polymeric microspheres, and more particularly, to a water-soluble vitamin, water-soluble It relates to a method for effectively encapsulating water-soluble physiologically active substances such as peptides in microspheres of a certain size.
생분해성 고분자들에 대한 미립구 제조기술은 성형수술, 피부미용 분야뿐만 아니라 약물 봉입을 통한 장기지속 서방형 약물전달 분야에서 매우 각광받고 있는 기술이다[Heller, J. et al., Controlled release of water-soluble macromolecules from bioerodible hydrogels, Biomaterials, 4, 262-266, 1983; Langer, R., New methods of drug delivery, Science, 249, 1527-1533, 1990; Langer, R., Chem. Eng. Commun., 6, 1-48, 1980; Langer, R. S. and Peppas, N. A., Biomaterials, 2, 201-214, 1981; Heller, J., CRC Crit. Rev. Ther. Drug Cattrier Syst., 1(1), 39-90, 1984; Holland, S.J. Tighe, B. J. and Gould, P. L., J. Controlled Release, 155-180, 1986].Microsphere manufacturing technology for biodegradable polymers is a technology that is very popular in the field of cosmetic surgery and skin care, as well as in the field of long-lasting sustained-release drug delivery through drug encapsulation [Heller, J. et al., Controlled release of water- soluble macromolecules from bioerodible hydrogels, Biomaterials, 4, 262-266, 1983; Langer, R., New methods of drug delivery, Science, 249, 1527-1533, 1990; Langer, R., Chem. Eng. Commun., 6, 1-48, 1980; Langer, R. S. and Peppas, N. A., Biomaterials, 2, 201-214, 1981; Heller, J., CRC Crit. Rev. Ther. Drug Cattrier Syst., 1(1), 39-90, 1984; Holland, S. J. Tighe, B. J. and Gould, P. L., J. Controlled Release, 155-180, 1986].
최근 생분해성 고분자 미립구를 이용한 필러와 약물 봉입을 통한 데포(depot) 제제들이 많이 개발되고 있으나 입자 모양과 크기가 일정치 않아 활용에 있어서 여러 가지 문제가 있다. 예컨대 입자 모양과 크기가 일정치 않아 막히지 않도록 굵은 주사바늘을 사용해야 하기 때문에 환자들에 대한 순응도가 낮으며, 주사 압이 높고 주입시 압력이 일정치 않아 의사 편의성도 떨어진다. 또한 약물 봉입시 약물의 초기 과다 방출(initial burst effect)이 발생하고, 일정 기간 동안 약물의 방출율이 일정한 속도로 조절되지 않으며, 약물이 100% 방출되지 않는 불완전한 방출(Incomplete release) 때문에 생체 내에서 일정한 방출율을 조절하기 어렵다는 큰 문제점을 가진다[Crotts, G. and Park, T.G., J. Control. Release, 44, 123-134, 1997; Leonard, N.B., Michael, L. H., Lee, M.M. J. Pharm. Sci., 84, 707-712]. 또한 대부분의 개발 제품들은 수난용성 활성물질들에 대한 봉입기술로서 펩타이드, 비타민과 같은 수용성 생리활성 활성물질들에 대한 봉입기술은 매우 제한적이다. Recently, a lot of depot formulations through fillers and drug encapsulation using biodegradable polymer microspheres have been developed, but there are various problems in application due to the inconsistent particle shape and size. For example, because the shape and size of the particles are not constant, a thick needle must be used to prevent blockage, so compliance with the patient is low. In addition, when the drug is encapsulated, an initial burst effect occurs, the release rate of the drug is not controlled at a constant rate for a certain period of time, and the drug is not released 100% due to incomplete release in vivo. It has a major problem in that it is difficult to control the release rate [Crotts, G. and Park, T.G., J. Control. Release, 44, 123-134, 1997; Leonard, N.B., Michael, L. H., Lee, M.M. J. Pharm. Sci., 84, 707-712]. In addition, most of the developed products are encapsulation technologies for poorly water-soluble active substances, and the encapsulation technologies for water-soluble physiologically active substances such as peptides and vitamins are very limited.
기존 기술로서는 펩타이드 염을 수불용성 고분자에 봉입시키는 방법(대한민국 등록 10-1411349)이 있으며 펩타이드 염과 수불용성 고분자와의 이온성 복합체를 통해 약물 봉입을 하는 방법이 있다. 이 방법은 난용성 생리활성 물질을 봉입하는 방법과 비슷한 방법으로서 봉입된 약물함량이 5% 미만으로 매우 떨어진다는 단점이 있다. As an existing technology, there is a method of encapsulating a peptide salt in a water-insoluble polymer (Registration of Korea 10-1411349), and there is a method of encapsulating a drug through an ionic complex of a peptide salt and a water-insoluble polymer. This method is similar to the method of encapsulating poorly soluble physiologically active substances, and has a disadvantage in that the encapsulated drug content drops to less than 5%.
수용성 약물에 대해 함량을 증가시키는 방법으로 대한민국 특허 제10-1583351호와 제10-1663560호에는 수용성 활성물질을 물과 혼합되는 극성 양자성 용매(polar aprotic solvent)인 알코올류 또는 극성 비양자성 용매(polar aprotic solvent)를 사용하여 녹인 후 클로로메탄과 같은 유기용매에 생분해성 고분자를 녹이고 후 다량의 물에서 O/W 에멀전을 만들어 수중 건조 방법으로 미립구를 만드는 방법이 게재되어 있다.As a method of increasing the content of water-soluble drugs, Korean Patent Nos. 10-1583351 and 10-1663560 disclose alcohols or polar aprotic solvents (polar aprotic solvents) that mix water-soluble active substances with water. After dissolving it using a polar aprotic solvent), a biodegradable polymer is dissolved in an organic solvent such as chloromethane, and then an O/W emulsion is made in a large amount of water to make microspheres by drying in water.
이 방법은 물과 혼합되는 알코올과 같은 용매의 양이 많아질 경우 에멀전을 형성하지 못하거나 약물의 봉입율이 떨어지는 단점이 있으며 함량을 다소 높일 수는 있으나 봉입율이 떨어진다는 단점이 있다. 또한 이는 전통적인 용매유화법(Solvent Emulsification)을 이용한 방법으로 미립구 크기의 조절을 하기 어려워 원하는 크기의 입자를 정제하는 분체 과정에서 수율이 절반으로 떨어지고 다량의 용매를 사용하기 때문에 대량 생산을 위해서는 큰 규모의 설비가 필요하다.In this method, when the amount of a solvent such as alcohol mixed with water increases, an emulsion cannot be formed or the encapsulation rate of the drug is lowered, and the content can be slightly increased, but the encapsulation rate is lowered. In addition, this is a method using the traditional solvent emulsification method, and it is difficult to control the size of the microspheres, so the yield drops to half in the powder process to purify particles of the desired size, and since a large amount of solvent is used, large-scale production is required. equipment is needed
그러므로 수용성 생리활성 물질을 봉입하기 위한 미립구를 제조하는데 있어서 약물의 함량과 봉입율을 높이면서도 일정한 크기를 가지며, 또한 경제적이면서도 양산이 용이한 미립구 제조방법이 요구되는 상황이다.Therefore, in manufacturing microspheres for encapsulating water-soluble physiologically active substances, there is a need for a method for manufacturing microspheres that have a constant size while increasing the drug content and encapsulation rate, and are economical and easy to mass-produce.
본 발명은 친수성 유기용매를 사용하지 않으면서도 수용성 약물을 효과적으로 봉입할 수 있는 국소 투여용 이중 봉입 생분해성 고분자 미립구 제조 시스템을 제공하고자 하며, 수용성 약물이 봉입된 미립구를 국소투여용 주사제로 사용할 수 있도록 하고자 한다. 본 발명의 제조방법에 따라 수용성 약물이 봉입된 미립구는 장기지속 서방형 주사제, 필러용 의료기기 또는 화장료 조성물로 사용될 수 있다. The present invention is to provide a system for producing double-encapsulated biodegradable polymer microspheres for topical administration that can effectively encapsulate a water-soluble drug without using a hydrophilic organic solvent, and allows the microspheres encapsulated with a water-soluble drug to be used as an injection for topical administration. want to The microspheres encapsulated with a water-soluble drug according to the manufacturing method of the present invention can be used as long-acting sustained-release injections, medical devices for fillers, or cosmetic compositions.
상기와 같은 과제를 해결하기 위한 본 발명은 하기 단계를 포함하는 국소 투여용 이중 봉입 생분해성 고분자 미립구의 제조방법을 제시한다.The present invention for solving the above problems provides a method for producing double-encapsulated biodegradable polymer microspheres for topical administration, comprising the following steps.
(1) 계면활성제와 수용성 생리활성 물질을 녹인 수용액과 생분해성 고분자를 유기용매에 녹인 유기용액으로 소수성 멤브레인을 이용해 W/O 에멀전을 만드는 단계; (1) making a W/O emulsion using a hydrophobic membrane with an aqueous solution in which a surfactant and a water-soluble physiologically active substance are dissolved, and an organic solution in which a biodegradable polymer is dissolved in an organic solvent;
(2) 제조된 W/O 에멀전을 계면활성제가 포함된 수용액과 친수성 멤브레인을 이용해 O/W 에멀전을 만드는 단계; (2) preparing an O/W emulsion using an aqueous solution containing a surfactant and a hydrophilic membrane for the prepared W/O emulsion;
(3) W/O/W 용액에서 유기용매를 제거하고 경화시켜 미립구를 생성시키는 단계; (3) removing the organic solvent from the W/O/W solution and curing to produce microspheres;
(4) 미립구를 정제하고, 정제된 미립구와 분산용 부형제가 함유된 국소투여를 위한 동결건조 제형을 제조하는 단계.(4) purifying the microspheres, and preparing a freeze-dried formulation for topical administration containing the purified microspheres and an excipient for dispersion.
이때, 상기 소수성 멤브레인의 공극은 0.1 μm 내지 10 μm이고, 상기 친수성 멤브레인의 공극은 10 내지 300 μm인 것을 특징으로 한다.In this case, the pores of the hydrophobic membrane are 0.1 μm to 10 μm, and the pores of the hydrophilic membrane are 10 to 300 μm.
또한 상기 단계 (1)의 수용성 생리활성 물질은 수용성 비타민 또는 수용성 펩타이드인 것을 특징으로 한다.In addition, the water-soluble physiologically active substance of step (1) is characterized in that it is a water-soluble vitamin or a water-soluble peptide.
또한 상기 단계 (1)의 계면활성제는 폴리비닐알콜(Polyvinyl alcohol), 폴리옥시에틸렌 솔비탄(Polyoxyethylene sorbitan) 및 그 염, 대두 레시틴(soybean Lecithin), 및 모노글리세리드(monoglyceride) 중 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 한다.In addition, the surfactant of step (1) is polyvinyl alcohol (Polyvinyl alcohol), polyoxyethylene sorbitan (Polyoxyethylene sorbitan) and its salt, soybean lecithin (soybean Lecithin), and monoglyceride (monoglyceride) containing at least one characterized in that
또한 상기 단계 (1)의 생분해성 고분자는 폴리락트산(Polylactic acid, PLA) 및 그 이성질체(Poly L-Lactic acid, Poly D-Lactic acid), 폴리글리콜산(Polyglycolic acid, PGA), 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL), 폴리디옥사논(Polydioxanone, PDO), 폴리락틱글리콜릭산(Poly Lactic acid-glycolic acid, PLGA) 중에서 선택되고, 상기 고분자의 평균 분자량은 10,000 내지 200,000인 것을 특징으로 한다.In addition, the biodegradable polymer of step (1) is polylactic acid (PLA) and its isomers (Poly L-Lactic acid, Poly D-Lactic acid), polyglycolic acid (PGA), polycaprolactone ( Polycaprolactone, PCL), polydioxanone (PDO), polylactic acid-glycolic acid (Poly Lactic acid-glycolic acid, PLGA) is selected from, the average molecular weight of the polymer is characterized in that 10,000 to 200,000.
또한 상기 단계 (1)의 유기용매는 염소화탄화수소, 탄화수소, 과불소알콜, EA(Ethyl ester), Ether계열, DMF(N,N-Dimethyl formamide), DMSO(Dimethyl sulfoxide) 중 적어도 하나를 포함하고, 상기 유기용매에 용해된 생분해성 고분자의 함량은 1 내지 20 중량%인 것을 특징으로 한다.In addition, the organic solvent of step (1) includes at least one of chlorinated hydrocarbons, hydrocarbons, perfluoroalcohol, EA (Ethyl ester), Ether series, DMF (N,N-Dimethyl formamide), DMSO (Dimethyl sulfoxide), The content of the biodegradable polymer dissolved in the organic solvent is characterized in that 1 to 20% by weight.
또한 상기 단계 (2)의 계면활성제는 폴리비닐알콜(Polyvinyl alcohol), 폴리옥시에틸렌 솔비탄(Polyoxyethylene Sorbitan) 및 그 염, 대두 레시틴(soybean Lecithin), 및 모노글리세리드(monoglyceride) 중 적어도 하나를 포함하며, 계면활성제는 수용액 기준 1 내지 10 중량%가 포함된 것을 특징으로 한다.In addition, the surfactant of step (2) includes at least one of polyvinyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan and its salts, soybean lecithin, and monoglyceride, , The surfactant is characterized in that it contains 1 to 10% by weight based on the aqueous solution.
또한 상기 단계 (3)의 미립구의 크기는 10 내지 300㎛인 것을 특징으로 한다.In addition, the size of the microspheres in step (3) is characterized in that 10 to 300㎛.
또한 상기 단계 (4)의 분산용 부형제는 카르복시메틸 셀룰로오스(Carboxymethyl cellulose) 및 그 염, 알긴산(Alginic acid) 및 그 염, 히알루론산(Hyaluronic acid) 및 그 염, 덱스트란(Dextran) 및 그 염, 콜라겐(collagen), 젤라틴(Gelatin), 및 엘라스틴(Elastin) 중 적어도 하나를 포함하며, 분산용 부형제의 함량은 1 내지 30 중량%인 것을 특징으로 한다.In addition, the dispersing excipients of step (4) include carboxymethyl cellulose and its salts, alginic acid and its salts, hyaluronic acid and its salts, dextran and its salts, It includes at least one of collagen, gelatin, and elastin, and the content of the dispersion excipient is 1 to 30% by weight.
또한 상기 단계 (1) 내지 (4)는 연속공정으로 이루어지는 것을 특징으로 한다.In addition, the steps (1) to (4) are characterized in that it consists of a continuous process.
나아가 본 발명은, 상기 제조방법으로 제조된 고분자 미립구를, 동결건조 제형 기준으로 10 내지 80 중량% 포함하는 국소 투여용 주사제를 제시한다.Furthermore, the present invention provides an injection for topical administration comprising 10 to 80% by weight of the polymer microspheres prepared by the above preparation method, based on a freeze-dried formulation.
이때 국소 투여용 주사제는 수용성 생리활성 물질이 함유된 데포용 주사제, 조직 재건 및 조직 재생용 필러, 화장료 마이크로 비드 조성물로 사용되는 주사제 중 어느 하나의 용도인 것을 특징으로 한다.At this time, the injection for topical administration is characterized in that any one of injections used as depot injections containing water-soluble physiologically active substances, fillers for tissue reconstruction and tissue regeneration, and cosmetic microbead compositions are used.
상기한 본 발명에 따르면, 수용성 생리활성 물질이 봉입된 일정한 크기의 생분해성 고분자 미립구를 획득할 수 있다.According to the present invention as described above, it is possible to obtain biodegradable polymer microspheres of a certain size encapsulated with a water-soluble physiologically active material.
부연하면, 본 발명의 제조방법에 따르면, a) 계면활성제와 수용성 생리활성 물질을 녹인 수용액과 유기용매에 생분해성 고분자를 녹인 혼합액으로 멤브레인을 이용해 W/O 에멀전을 만드는 단계; b) 상기 제조된 W/O 에멀전을 계면활성제가 포함된 수용액과 멤브레인을 이용해 O/W 에멀전을 만드는 단계; c) 상기 W/O/W 용액에서 유기용매를 제거하고 미립구로 경화시키는 단계; d) 미립구를 정제하고, 정제된 미립구와 분산용 부형제가 함유된 국소투여를 위한 동결건조 제형을 제조하는 단계를 포함한다. In other words, according to the manufacturing method of the present invention, a) preparing a W/O emulsion using a membrane with a mixture of an aqueous solution in which a surfactant and a water-soluble physiologically active substance are dissolved and a biodegradable polymer in an organic solvent; b) preparing an O/W emulsion using an aqueous solution containing a surfactant and a membrane for the prepared W/O emulsion; c) removing the organic solvent from the W/O/W solution and curing it into microspheres; d) purifying the microspheres, and preparing a freeze-dried formulation for topical administration containing the purified microspheres and an excipient for dispersion.
또한 본 발명을 구현하는 장치는, a) 계면활성제와 수용성 생리활성 물질이 혼합된 수용액을 통과시켜 W/O 에멀전을 만드는 1차 막유화 장치; b) 상기 제조된 W/O 에멀전을 통과시켜 O/W 에멀전을 만드는 2차 막유화 장치; c) W/O/W 용액에서 유기용매를 제거하고 미립구로 경화시키는 장치를 포함한다.In addition, the device embodying the present invention includes: a) a primary membrane emulsification device for making a W/O emulsion by passing an aqueous solution in which a surfactant and a water-soluble physiologically active substance are mixed; b) a secondary film emulsification device for making an O/W emulsion by passing the W/O emulsion prepared above; c) a device for removing the organic solvent from the W/O/W solution and curing it into microspheres.
본 발명자들은 연속식 다중 막유화 장치 통해 간단한 방법으로 수용성 생리활성 물질이 높은 함량으로 봉입된 미립구를 제조할 수 있고, 일정한 크기를 가져 약물 방출율이 일정한 미립구를 제조하는 것 이외에도 미립구의 동결건조 제형을 통해 국소투여의 효율을 극대화 시켰다.The present inventors can prepare microspheres encapsulated with a high content of water-soluble physiologically active substances in a simple way through a continuous multi-layer emulsification device, and in addition to preparing microspheres having a constant size and a constant drug release rate, freeze-dried formulations of microspheres to maximize the efficiency of topical administration.
본 발명에 따른 수용성 생리활성 물질이 봉입된 미립구는 친수성 유기용매를 사용하지 않으면서도 약물의 함량과 봉입율이 높고, 균일하고 일정한 미립구를 얻을 수 있다. 또한 약물이 봉입된 미립구는 국소투여를 위한 동결건조 제형으로 만들어 서방형 장기지속 의약품, 조직재생 의료기기, 화장료 마이크로비드, 화장료 조성물로 활용할 수 있다.The microspheres encapsulated with the water-soluble physiologically active material according to the present invention have high drug content and encapsulation rate without using a hydrophilic organic solvent, and uniform and uniform microspheres can be obtained. In addition, the drug-encapsulated microspheres can be made into a freeze-dried formulation for topical administration and used as sustained-release long-acting medicines, tissue regeneration medical devices, cosmetic microbeads, and cosmetic compositions.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 이중 봉입 생분해성 고분자 미립구의 제조방법을 개략적으로 나타낸 순서도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 이중 봉입 생분해성 고분자 미립구의 연속적인 제조 시스템을 개략적으로 나타낸 개념도이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 이중 봉입 생분해성 고분자 미립구의 전자현미경 사진이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 수용성 색소가 봉입된 이중 봉입 생분해성 고분자 미립구의 광학현미경 사진이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 생분해성 고분자 다공성 미립구의 전자현미경 사진이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 이중 봉입 생분해성 고분자 미립구가 포함된 동결건조 제형의 단면에 대한 전자현미경 사진이다. 1 is a flowchart schematically illustrating a method for preparing double-encapsulated biodegradable polymer microspheres according to an embodiment of the present invention.
2 is a conceptual diagram schematically illustrating a system for continuously manufacturing double-encapsulated biodegradable polymer microspheres according to an embodiment of the present invention.
3 is an electron micrograph of double-encapsulated biodegradable polymer microspheres according to an embodiment of the present invention.
4 is an optical micrograph of double-encapsulated biodegradable polymer microspheres encapsulated with water-soluble dyes according to an embodiment of the present invention.
5 is an electron microscope photograph of biodegradable polymer porous microspheres according to an embodiment of the present invention.
6 is an electron micrograph of a cross-section of a freeze-dried formulation containing double-encapsulated biodegradable polymer microspheres according to an embodiment of the present invention.
이하, 본 발명을 구체적인 실시예에 의거하여 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것으로, 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 그 범위는 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다.Hereinafter, the present invention will be described in detail based on specific examples. However, these examples are provided to help the understanding of the present invention, the present invention may be implemented in various different forms, and the scope is not limited to the embodiments described herein.
도 1은 이중 봉입 미립구가 만들어지는 과정을 보여주는 공정의 도식도로서, 작은 공극을 가지는 소수성 멤브레인을 통과시키면서 1차 W/O 에멀전을 만드는 단계(S10), 큰 공극을 가지는 친수성 멤브레인을 통과시키면서 2차 O/W 에멀전이 만들어지는 단계(S20), 에멀전 상태의 W/O/W 용액에서 유기용매를 증발시키면서 미립구가 경화되는 단계(S30), 필터를 통한 미립구 정제와 국소투여용 동결건조 제형을 제조하는 단계(S40)를 나타낸다.1 is a schematic diagram of a process showing the process of making double encapsulated microspheres, passing through a hydrophobic membrane having small pores to make a primary W/O emulsion (S10), passing through a hydrophilic membrane having large pores 2 A step of making a tea O/W emulsion (S20), a step of curing the microspheres while evaporating the organic solvent from the W/O/W solution in the emulsion state (S30), a microsphere tablet through a filter and a freeze-dried formulation for topical administration The manufacturing step (S40) is shown.
S10 : 계면활성제와 수용성 생리활성 물질이 혼합된 수용액을 작은 공극의 멤브레인에 통과시키면서 생분해성 고분자가 용해된 유기용매에 분산시킨다. S10 : Disperse in the organic solvent in which the biodegradable polymer is dissolved while passing the aqueous solution in which the surfactant and the water-soluble physiologically active substance are mixed through the membrane of small pores.
상기 수용성 생리활성 물질은 약제학적으로 수용성 생리활성 물질들 및 약제학적으로 허용 가능한 염이 제한 없이 사용될 수 있다. 예컨대 이에 특별히 제한되는 것은 아니나 수용성 비타민, 펩타이드 의약품을 등을 들 수 있다. 수용성 비타민으로는 비타민 B1(Thiamine), 비타민 B2(riboflavin), 비타민 B3(niacin), B5(pantothenic acid), 비타민 B6(pyridoxine), 비타민 B7(Biotin), 비타민 B12(Cobalamin), 비타민 C(Ascorbic acid) 등을 들 수 있다. 펩타이드로는 LHRH 및 그 유사체, 소마토스타틴(Somatostatin) 및 그 유사체, 글루카곤유사 펩타이드(GLP), 부갑상선 호르몬 및 그 유사사체, 인슐린 유사 성장인자, 상피 성장인자, 혈소판 유래 성장인자, 섬유아세포 성장인자, 성장 호르몬 방출인자 등과 이들의 약제학적 허용 가능한 염 등을 들 수 있다. As the water-soluble physiologically active substance, pharmaceutically water-soluble physiologically active substances and pharmaceutically acceptable salts may be used without limitation. For example, although not particularly limited thereto, water-soluble vitamins, peptide pharmaceuticals, and the like may be mentioned. Water-soluble vitamins include vitamin B1 (Thiamine), vitamin B2 (riboflavin), vitamin B3 (niacin), vitamin B5 (pantothenic acid), vitamin B6 (pyridoxine), vitamin B7 (Biotin), vitamin B12 (Cobalamin), vitamin C (Ascorbic). acid) and the like. Peptides include LHRH and its analogues, somatostatin and its analogues, glucagon-like peptide (GLP), parathyroid hormone and its analogues, insulin-like growth factor, epidermal growth factor, platelet-derived growth factor, fibroblast growth factor, growth and hormone releasing factors, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
상기 계면활성제로는 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성의 계면활성제를 모두 사용할 수 있다. 계면활성제는 폴리비닐알콜(Polyvinyl alcohol), 폴리옥시에틸렌 솔비탄(Polyoxyethylene sorbitan) 및 그 염, 대두 레시틴(soybean Lecithin), 및 모노글리세리드(monoglyceride)가 될 수 있는바, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 솔비탄모노라우레이트(트윈 20 상품), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노팔미테이트(트윈 40 상품), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노스테아레이트(트윈 60 상품), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트(트윈 80 상품), 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 트리올레에이트(트윈 85 상품) 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 계면활성제로 폴리비닐알콜이 사용될 때, 폴리비닐알콜은 50,000 내지 200,000의 평균 분자량을 갖는 것일 수 있다. 또한 폴리비닐알콜의 함량은 유화 용액을 기준으로 1 내지 10 중량% 포함될 수 있다. 상기 범위를 벗어나면, 계면활성제로 작용하는 폴리비닐알콜의 유화작용이 약화되어 미립구를 만들기 어렵다. As the surfactant, all of anionic, cationic, or amphoteric surfactant may be used. The surfactant may be polyvinyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan and its salts, soybean lecithin, and monoglyceride, for example, polyoxyethylene sorbitan. Tan monolaurate (Twin 20 products), Polyoxyethylene Sorbitan Monopalmitate (Twin 40 products), Polyoxyethylene Sorbitan Monostearate (Twin 60 products), Polyoxyethylene Sorbitan Monooleate (Twin 80 products) ), and polyoxyethylene sorbitan trioleate (Twin 85 product). When polyvinyl alcohol is used as the surfactant, the polyvinyl alcohol may have an average molecular weight of 50,000 to 200,000. In addition, the content of polyvinyl alcohol may be included in an amount of 1 to 10% by weight based on the emulsion solution. Outside the above range, the emulsification action of polyvinyl alcohol acting as a surfactant is weakened, making it difficult to form microspheres.
상기 생분해성 고분자는 폴리락트산(Polylactic acid, PLA) 및 그 이성질체(Poly-L-lactic acid, Poly-D-lactic acid), 폴리글리콜산(Polyglycolic acid, PGA), 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL), 폴리디옥사논(Polydioxanone, PDO), 폴리락틱글리콜릭산(Poly Lactic acid-glycolic acid, PLGA) 중에서 선택된다. 생분해성 고분자의 평균 분자량은 20,000 내지 200,000인 것일 수 있다. 생분해성 고분자의 평균 분자량은 20,000 미만이면 분해속도가 빨라 조직수복, 조직재생 또는 약물전달 소재로써 가치가 떨어지고, 생분해성 고분자의 평균 분자량이 200,000 초과되면 높은 점탄성으로 인해 가공이 어려워 균일한 크기와 품질의 미립구를 만들기 어렵다. 유기용매에 용해된 생분해성 고분자의 함량은 1 내지 20 중량%인 것일 수 있다. 생분해성 고분자의 함량이 1% 미만일 경우 생성된 미립구의 강도가 약하여 약물 봉입에 적당하지 않으며, 20%를 초과할 경우 높은 점도로 인해 멤브레인을 통과하지 못하거나 높은 압력이 필요하여 양산에 적합하지 않다. The biodegradable polymer is polylactic acid (PLA) and its isomers (Poly-L-lactic acid, Poly-D-lactic acid), polyglycolic acid (PGA), polycaprolactone (PCL) , polydioxanone (Polydioxanone, PDO), polylactic acid-glycolic acid (Poly Lactic acid-glycolic acid, PLGA) is selected. The average molecular weight of the biodegradable polymer may be 20,000 to 200,000. If the average molecular weight of the biodegradable polymer is less than 20,000, the decomposition rate is high, and the value decreases as a material for tissue repair, tissue regeneration, or drug delivery. It is difficult to make microspheres of The content of the biodegradable polymer dissolved in the organic solvent may be 1 to 20% by weight. If the content of biodegradable polymer is less than 1%, the strength of the generated microspheres is weak and not suitable for drug encapsulation. .
상기 멤브레인은 소수성을 가지며, 멤브레인의 공극은 0.1 내지 10 μm인 것일 수 있다. 멤브레인의 공극이 0.1 μm 미만이면 높은 압력이 필요하여 적합하지 않으며 10 μm를 초과할 경우 W/O 에멀전의 크기가 커 약물 함량이나 봉입율이 떨어진다. The membrane may have hydrophobicity, and pores of the membrane may be 0.1 to 10 μm. If the pore size of the membrane is less than 0.1 μm, it is not suitable because high pressure is required.
상기 유기용매는 염소화탄화수소, 탄화수소, 과불소알콜, EA(Ethyl ester), Ether계열, DMF(N,N-Dimethyl formamide), DMSO(Dimethyl sulfoxide) 중 적어도 하나를 포함한다.The organic solvent includes at least one of chlorinated hydrocarbons, hydrocarbons, perfluoroalcohol, ethyl ester (EA), ether series, N,N-dimethyl formamide (DMF), and dimethyl sulfoxide (DMSO).
S20 : 상기 W/O 에멀전을 큰 공극의 멤브레인에 통과시키면서 계면활성제가 용해된 수용액에 분산시킨다. S20 : While passing the W/O emulsion through a large-pore membrane, the surfactant is dispersed in an aqueous solution.
상기 계면활성제로는 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성의 계면활성제를 모두 사용할 수 있다. 계면활성제는 폴리비닐알콜(Polyvinyl alcohol), 폴리옥시에틸렌 솔비탄(Polyoxyethylene sorbitan) 및 그 염, 대두 레시틴(soybean Lecithin), 및 모노글리세리드(monoglyceride)가 될 수 있는바, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 솔비탄모노라우레이트(트윈 20 상품), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노팔미테이트(트윈 40 상품), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노스테아레이트(트윈 60 상품), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트(트윈 80 상품), 및 폴리옥시에틸렌 솔비탄 트리올레에이트(트윈 85 상품) 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 계면활성제로 폴리비닐알콜 사용될 때, 폴리비닐알콜은 50,000 내지 200,000의 평균 분자량을 갖는 것일 수 있다. 또한 폴리비닐알콜의 함량은 유화 용액을 기준으로 1 내지 10 중량% 포함될 수 있다. 상기 범위를 벗어나면, 계면활성제로 작용하는 폴리비닐알콜의 유화작용이 약화되어 미립구를 만들기 어렵다. As the surfactant, all of anionic, cationic, or amphoteric surfactant may be used. The surfactant may be polyvinyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan and its salts, soybean lecithin, and monoglyceride, for example, polyoxyethylene Sorbitan Monolaurate (Twin 20 Product), Polyoxyethylene Sorbitan Monopalmitate (Twin 40 Product), Polyoxyethylene Sorbitan Monostearate (Twin 60 Product), Polyoxyethylene Sorbitan Monooleate (Twin 80 Product) product), and polyoxyethylene sorbitan trioleate (Twin 85 product). When polyvinyl alcohol is used as the surfactant, polyvinyl alcohol may have an average molecular weight of 50,000 to 200,000. In addition, the content of polyvinyl alcohol may be included in an amount of 1 to 10% by weight based on the emulsion solution. Outside the above range, the emulsification action of polyvinyl alcohol acting as a surfactant is weakened, making it difficult to form microspheres.
상기 멤브레인은 친수성을 가지며, 멤브레인의 공극은 10 내지 300 μm인 것일 수 있다. 멤브레인의 공극이 10 μm 미만은 상기 W/O 에멀전을 만들 때 봉입율이 떨어지고 300 μm를 초과할 경우 입자의 크기 조절이 어렵고 주사 압이 올라가는 문제점이 있다.The membrane may have hydrophilicity, and pores of the membrane may be 10 to 300 μm. When the pores of the membrane are less than 10 μm, the encapsulation rate decreases when making the W/O emulsion, and when it exceeds 300 μm, it is difficult to control the size of the particles and the injection pressure increases.
S30 : 에멀전 상태의 W/O/W 용액을 천천히 교반하여 유기용매를 증발시키면서 미립구를 단단하게 경화시킨다. S30 : While slowly stirring the emulsion W/O/W solution to evaporate the organic solvent, the microspheres are hardened.
상기 미립구의 크기는 10 내지 300 μm인 것일 수 있다. 생분해성 고분자 미립구의 크기란 예를 들어, 생분해성 고분자 미립구의 입경을 의미하는 것일 수 있다. 생분해성 고분자 미립구의 크기가 10 μm 미만이면 1차 W/O 에멀전을 봉입하기 어렵고, 미립구의 크기가 300μm를 초과하면 높은 압력으로 주사제용으로 사용되기 적합하지 않다. 상기 일 실시예에 따른 생분해성 고분자 미립구의 제조방법은 균일한 입자 크기를 가지므로 분체기를 사용할 필요가 없어 원하는 크기의 미립구 수율이 90% 이상 되며, 공극의 크기가 다른 멤브레인을 교체하여 미립구 크기를 조절할 수 있다.The size of the microspheres may be 10 to 300 μm. The size of the biodegradable polymer microspheres may mean, for example, the particle size of the biodegradable polymer microspheres. If the size of the biodegradable polymer microspheres is less than 10 μm, it is difficult to encapsulate the primary W/O emulsion, and if the size of the microspheres exceeds 300 μm, it is not suitable for injection at high pressure. The method for producing biodegradable polymer microspheres according to the embodiment has a uniform particle size, so there is no need to use a powder machine, so the yield of microspheres of the desired size is 90% or more, and the size of the microspheres is changed by replacing membranes with different pore sizes. can be adjusted
S40 : 필터를 통해 미립구를 정제하고 정제된 미립구와 분산용 부형제가 함유된 국소투여용 동결건조 제형을 제조한다. S40 : Purify the microspheres through a filter and prepare a freeze-dried formulation for topical administration containing the purified microspheres and an excipient for dispersion.
상기 미립구는 필터 과정을 통해 정제할 수 있다. 증류수로 수회 세척하여 남아있는 PVA를 제거하고 남아있는 수분은 동결건조를 통해 완전히 제거한다. The microspheres can be purified through a filter process. The remaining PVA is removed by washing with distilled water several times, and the remaining moisture is completely removed through freeze-drying.
상기 부형제는 알긴산(Alginic acid) 및 그 염, 히알루론산(Hyaluronic acid) 및 그 염, 카르복시메틸 셀룰로오스(Carboxymethyl cellulose) 및 그 염, 덱스트란(Dextran) 및 그 염, 콜라겐(collagen), 젤라틴(Gelatin), 및 엘라스틴(Elastin) 중 적어도 하나를 포함할 수 있다. 부형제의 함량은 1 내지 30 중량% 이다. 상기 범위를 벗어나면 부형제의 함량을 조절할 수 있는 범위를 벗어나 생분해성 고분자 미립구들을 적정 농도로 고르게 분산시키기 어렵다. The excipients include alginic acid and its salts, hyaluronic acid and its salts, carboxymethyl cellulose and its salts, dextran and its salts, collagen, and gelatin. ), and may include at least one of elastin (Elastin). The content of the excipient is 1 to 30% by weight. If it is out of the above range, it is difficult to evenly disperse the biodegradable polymer microspheres at an appropriate concentration outside the range that can control the content of the excipient.
상기 국소투여용 동결건조 제형은 주사용수에 미립구와 부형제를 혼합하고 바이알에 주입한 후 케익 형태로 동결건조하여 제조한다.The freeze-dried formulation for topical administration is prepared by mixing microspheres and excipients in water for injection, injecting them into a vial, and then freeze-drying them in the form of a cake.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 이중 봉입 생분해성 고분자 미립구 제조용 장치에 대한 개념도이다. 이 장치는 1차 W/O 에멀전화 탱크(1), 2차 O/W 에멀전화 탱크(2), 유기용매 증발용 교반탱크(3), 정제 분리장치(4)를 포함한다.2 is a conceptual diagram of an apparatus for manufacturing double-encapsulated biodegradable polymer microspheres according to an embodiment of the present invention. This device includes a primary W/O emulsification tank (1), a secondary O/W emulsification tank (2), a stirred tank for evaporating organic solvents (3), and a purification separation device (4).
1차 W/O 에멀전화 탱크(1)는 작은 공극의 멤브레인을 포함하고, 교반장치와 2대의 마이크로 펌프가 장착되어 유속을 조절할 수 있다. 상기 마이크로 펌프의 유속은 0.01 mL/min 내지 1 mL/min의 속도일 수 있으며, 수용성 약물이 혼합된 수용액과 생분해성 고분자가 용해된 유기용액의 유속 비율은 1:100 내지 1:1일 수 있다. 마이크로 펌프의 유속이 0.01 mL/min 미만일 경우 W/O 에멀전의 생성속도가 늦어지며 1 mL/min를 초과할 경우 압력이 높아져 에멀전의 크기를 조절할 수 없다. The primary W/O emulsification tank 1 includes a membrane of small pores, and is equipped with a stirrer and two micropumps to control the flow rate. The flow rate of the micropump may be 0.01 mL/min to 1 mL/min, and the flow rate ratio of the aqueous solution mixed with the water-soluble drug and the organic solution in which the biodegradable polymer is dissolved may be 1:100 to 1:1 . If the flow rate of the micropump is less than 0.01 mL/min, the generation rate of the W/O emulsion is slowed, and if it exceeds 1 mL/min, the pressure increases and the size of the emulsion cannot be adjusted.
2차 W/O 에멀전화 탱크(2)는 큰 공극의 멤브레인을 포함하고, 교반장치와 2대의 마이크로 펌프가 장착되어 유속을 조절할 수 있다. 상기 마이크로 펌프의 유속은 0.1 mL/min 내지 10 mL/min의 속도일 수 있으며, 1차 W/O 에멀전과 계면활성제가 포함된 수용액의 유속 비율은 1:100 내지 1:1일 수 있다. 마이크로 펌프의 유속이 0.01 mL/min 미만일 경우 W/O/W 에멀전의 생성속도가 늦어지며 10 mL/min를 초과할 경우 압력이 높아져 에멀전의 크기를 조절할 수 없다. The secondary W/O emulsification tank 2 includes a large pore membrane, and is equipped with a stirrer and two micropumps to control the flow rate. The flow rate of the micropump may be 0.1 mL/min to 10 mL/min, and the flow rate ratio of the primary W/O emulsion and the aqueous solution containing the surfactant may be 1:100 to 1:1. If the flow rate of the micropump is less than 0.01 mL/min, the generation rate of the W/O/W emulsion is slow, and if it exceeds 10 mL/min, the pressure increases and the size of the emulsion cannot be adjusted.
유기용매 증발용 교반탱크(3)는 교반장치와 감압장치를 포함하여 용매를 증발시킬 수 있다. 상기 교반장치의 속도는 20 rpm 내지 200 rpm 일 수 있으며 교반속도가 20 rpm 미만일 경우 고르게 분산되지 않고 미립자들이 뭉치며 200 rpm을 초과할 경우 강도가 약한 에멀전이 깨져 구형을 형성되지 못한다. 정제 분리장치(4)는 감압 여과장치를 포함하며, 고액분리를 통한 미립구를 얻을 수 있다. 상기 감압 여과장치는 필터방식과 원심분리 장치를 사용할 수 있으며 여러 번의 세척과정을 통해 사용된 용매, 계면활성제, 부형제를 제거할 수 있으며 여분의 수분은 동결건조를 통해 완전히 제거할 수 있다.The stirring tank 3 for evaporating the organic solvent may include a stirring device and a pressure reducing device to evaporate the solvent. The speed of the stirring device may be 20 rpm to 200 rpm, and when the stirring speed is less than 20 rpm, the particles are not evenly dispersed and the fine particles are agglomerated. The purification separation device 4 includes a reduced pressure filtration device, and fine spheres can be obtained through solid-liquid separation. The vacuum filtration device can use a filter method and a centrifugal separation device, and can remove used solvents, surfactants, and excipients through several washing processes, and excess moisture can be completely removed through freeze-drying.
실시예 1-1~5: 아스코르브산이 봉입된 PLA 미립구 제조Examples 1-1 to 5: Preparation of ascorbic acid encapsulated PLA microspheres
아브코르브산(제조사 : Tokyo chemical industries, 일본)을 5% PVA(제조사 : Merck, 독일) 수용액에 녹인 용액과 PLA 고분자(제조사 : Evonik, 독일)를 녹인 메틸렌클로라이드 용액을 하기 <표 1>의 농도로 준비하고, 5% PVA 수용액을 준비한다.Concentrations shown in <Table 1> below were a solution of Abcorbic acid (manufacturer: Tokyo chemical industries, Japan) in 5% PVA (manufacturer: Merck, Germany) aqueous solution and a methylene chloride solution in which PLA polymer (manufacturer: Evonik, Germany) was dissolved. and prepare a 5% PVA aqueous solution.
아스코르브산 수용액 10 mL를 2μm 크기의 공극을 가지는 소수성 멤브레인이 장착된 1차 에멀전화 탱크에 넣고 PLA 고분자 용액 100mL와 함께 마이크로 펌프를 이용해 흘려주면서 1차 W/O 에멀전을 제조한다. 생성된 1차 W/O 에멀전이 50μm 크기의 공극을 가지는 친수성 멤브레인이 장착된 2차 에멀전화 탱크에 충분히 모였을 때 5% PVA 수용액 1,000 mL와 함께 마이크로 펌프를 이용해 흘려주면서 W/O/W 에멀전을 제조한다. Prepare a primary W/O emulsion by pouring 10 mL of ascorbic acid aqueous solution into a primary emulsification tank equipped with a hydrophobic membrane with 2 μm-sized pores and flowing it along with 100 mL of PLA polymer solution using a micropump. When the generated primary W/O emulsion is sufficiently collected in the secondary emulsification tank equipped with a hydrophilic membrane with 50 μm pores, the W/O/W emulsion is mixed with 1,000 mL of 5% PVA aqueous solution using a micropump. manufacture
W/O/W 에멀전 생성이 완료되어 반응액이 유기용매 증발용 교반탱크에 모이면 12시간 상온에서 150 rpm으로 교반하여 유기용매를 제거한 뒤 감압필터를 통해 수회 반복 세척하여 PVA를 제거하고 남아있는 수분을 완전히 제거하기 위해 동결건조하여 미립구를 수득하였다.When the W/O/W emulsion is completed and the reaction solution is collected in a stirring tank for evaporating the organic solvent, the organic solvent is removed by stirring at 150 rpm at room temperature for 12 hours. To completely remove moisture, lyophilization was performed to obtain microspheres.
실시예 1-6~9 : 아스코르브산이 봉입된 PLGA 미립구 제조Examples 1-6 to 9: Preparation of ascorbic acid-encapsulated PLGA microspheres
아브코르브산(제조사 : Tokyo chemical industries, 일본)을 5% PVA(제조사 : Merck, 독일) 수용액에 녹인 용액과 락타이드와 글리코라이드의 비율이 75:25인 고분자(제조사 : Cobion, 네덜란드) 용액을 하기 <표 1>의 농도로 준비하고, 5% PVA 수용액을 준비한다.A solution of abcorbic acid (manufacturer: Tokyo chemical industries, Japan) in 5% PVA (manufacturer: Merck, Germany) aqueous solution and a polymer solution with a lactide-glycolide ratio of 75:25 (manufacturer: Cobion, The Netherlands) Prepare at the concentration of <Table 1> below, and prepare a 5% PVA aqueous solution.
아스코르브산 수용액 10 mL를 2μm 크기의 공극을 가지는 소수성 멤브레인이 장착된 1차 에멀전화 탱크에 넣고 PLGA 고분자 용액 100 mL와 함께 마이크로 펌프를 이용해 흘려주면서 1차 W/O 에멀전을 제조한다. 생성된 1차 W/O 에멀전이 50μm 크기의 공극을 가지는 친수성 멤브레인이 장착된 2차 에멀전화 탱크에 충분히 모였을 때 5% PVA 수용액 1,000 mL와 함께 마이크로 펌프를 이용해 흘려주면서 W/O/W 에멀전을 제조한다. Put 10 mL of ascorbic acid aqueous solution into a primary emulsification tank equipped with a hydrophobic membrane with 2 μm-sized pores and flow it along with 100 mL of PLGA polymer solution using a micropump to prepare a primary W/O emulsion. When the generated primary W/O emulsion is sufficiently collected in the secondary emulsification tank equipped with a hydrophilic membrane with 50 μm pores, the W/O/W emulsion is mixed with 1,000 mL of 5% PVA aqueous solution using a micropump. manufacture
W/O/W 에멀전 생성이 완료되어 유기용매 증발용 교반탱크에 모이면 12시간 상온에서150 rpm으로 교반하여 유기용매를 제거한 뒤 감압필터를 통해 수회 반복 세척하여 PVA를 제거하고 남아있는 수분을 완전히 제거하기 위해 동결건조하여 미립구 분말을 수득하였다.When the W/O/W emulsion is completed and collected in a stirring tank for evaporating the organic solvent, the organic solvent is removed by stirring at 150 rpm at room temperature for 12 hours. For removal, lyophilization was performed to obtain a microsphere powder.
실시예 1-10~12 : 초산 고세렐린이 봉입된 PLGA 미립구 제조Examples 1-10-12: Preparation of PLGA microspheres encapsulated with goserelin acetate
초산 고세렐린을 5% PVA(제조사 : Merck, 독일) 수용액에 녹인 용액과 락타이드와 글리코라이드의 비율이 75:25인 고분자(제조사 : Cobion, 네덜란드) 용액을 하기 <표 1>의 농도로 준비하고, 5% PVA 수용액을 준비한다.A solution of goserelin acetate dissolved in 5% PVA (manufacturer: Merck, Germany) aqueous solution and a polymer (manufacturer: Cobion, Netherlands) solution with a ratio of lactide and glycolide of 75:25 were prepared at the concentrations shown in <Table 1> below. and prepare a 5% PVA aqueous solution.
초산 고세렐린 수용액 10 mL를 2μm 크기의 공극을 가지는 소수성 멤브레인이 장착된 1차 에멀전화 탱크에 넣고 PLA 고분자 용액 100 mL와 함께 마이크로 펌프를 이용해 흘려주면서 1차 W/O 에멀전을 제조한다. 생성된 1차 W/O 에멀전이 30μm 크기의 공극을 가지는 친수성 멤브레인이 장착된 2차 에멀전화 탱크에 충분히 모였을 때 5% PVA 수용액 1,000 mL와 함께 마이크로 펌프를 이용해 흘려주면서 W/O/W 에멀전을 제조한다. Put 10 mL of goserelin acetate aqueous solution into a primary emulsification tank equipped with a hydrophobic membrane with 2 μm-sized pores and flow it along with 100 mL of PLA polymer solution using a micropump to prepare a primary W/O emulsion. When the generated primary W/O emulsion is sufficiently collected in the secondary emulsification tank equipped with a hydrophilic membrane with 30 μm pore size, the W/O/W emulsion is poured with 1,000 mL of 5% PVA aqueous solution using a micropump. manufacture
W/O/W 에멀전 생성이 완료되어 반응액이 유기용매 증발용 교반탱크에 모이면 12시간 상온에서150 rpm으로 교반하여 유기용매를 제거한 뒤 감압필터를 통해 수회 반복 세척하여 PVA를 제거하고 남아 있는 수분을 완전히 제거하기 위해 동결건조하여 미립구를 수득하였다.When the W/O/W emulsion is completed and the reaction solution is collected in a stirring tank for evaporating the organic solvent, the organic solvent is removed by stirring at 150 rpm at room temperature for 12 hours, and then washed repeatedly through a reduced pressure filter to remove PVA and remaining To completely remove moisture, lyophilization was performed to obtain microspheres.
도 3은 상기 방법으로 제조된 실시예 1-1의 미립구 전자현미경 사진이다. 고분자 농도 20% 이하에서는 평균입도 60 μm 전후의 균일한 미립구를 형성함을 확인하였다. 3 is an electron microscope photograph of microspheres of Example 1-1 prepared by the above method. It was confirmed that at a polymer concentration of 20% or less, uniform microspheres with an average particle size of about 60 μm were formed.
실시예 2-1~3 : 색소 성분이 봉입된 미립구 제조Examples 2-1 to 3: Preparation of microspheres encapsulated with dye components
식용 색소로 사용되는 Allura red AC(적색), tartrazine C(황색), brilliant Blue(청색)들을 각각 0.01g 정량하여 10mL의 5% PVA 수용액에 녹여 준비한다. PLA 고분자(제조사 : Evonik, 독일) 10g을 정량하여 90g의 메틸렌클로라이드에 녹인 용액과 5% PVA 수용액 1kg을 준비하였다.Measure 0.01 g each of Allura red AC (red), tartrazine C (yellow), and brilliant Blue (blue) used as food coloring, and prepare it by dissolving it in 10 mL of 5% PVA aqueous solution. 10 g of PLA polymer (manufacturer: Evonik, Germany) was quantified, and a solution dissolved in 90 g of methylene chloride and 1 kg of 5% PVA aqueous solution were prepared.
각각의 식용색소 성분이 함유된 수용액을 2μm 크기의 공극을 가지는 소수성 멤브레인이 장착된 1차 에멀전화 탱크에 넣고 PLA 고분자 용액과 함께 마이크로 펌프를 이용해 흘려주면서 1차 W/O 에멀전을 제조한다. 생성된 1차 W/O 에멀전이 50μm 크기의 공극을 가지는 친수성 멤브레인이 장착된 2차 에멀전화 탱크에 충분히 모였을 때 5% PVA 수용액과 함께 마이크로 펌프를 이용해 흘려주면서 W/O/W 에멀전을 제조한다. Prepare a primary W/O emulsion by putting an aqueous solution containing each food coloring component into a primary emulsification tank equipped with a hydrophobic membrane with 2 μm-sized pores and flowing it along with the PLA polymer solution using a micropump. When the generated primary W/O emulsion is sufficiently collected in the secondary emulsification tank equipped with a hydrophilic membrane with 50 μm pore size, it is flowed with a 5% PVA aqueous solution using a micropump to prepare a W/O/W emulsion. .
도 4는 상기 방법으로 색소 성분이 봉입된 미립구의 분산액과 미립구의 전자현미경 사진이다. 3가지 색소가 봉입된 미립구 모두 색소 성분이 안정적으로 봉입되었음을 확인할 수 있다.4 is an electron micrograph of the dispersion of the microspheres and the microspheres encapsulated in the dye component by the above method. It can be confirmed that the pigment component was stably encapsulated in all three pigment-encapsulated microspheres.
실시예 3 : 다공성 미립구 제조Example 3: Preparation of porous microspheres
5% PVA 수용액과 PLA 고분자(제조사 : Evonik, 독일) 10g을 정량하여 90g의 메틸렌클로라이드에 녹인 용액을 준비한다. Prepare a solution dissolved in 90 g of methylene chloride by measuring 10 g of 5% PVA aqueous solution and PLA polymer (manufacturer: Evonik, Germany).
5% PVA 수용액을 2μm 크기의 공극을 가지는 소수성 멤브레인이 장착된 1차 에멀전화 탱크에 넣고 PLA 고분자 용액과 함께 마이크로 펌프를 이용해 흘려주면서 1차 W/O 에멀전을 제조한다. 생성된 1차 W/O 에멀전이 50μm 크기의 공극을 가지는 친수성 멤브레인이 장착된 2차 에멀전화 탱크에 충분히 모였을 때 5% PVA 수용액과 함께 마이크로 펌프를 이용해 흘려주면서 W/O/W 에멀전을 제조한다.Prepare a primary W/O emulsion by putting a 5% PVA aqueous solution into a primary emulsification tank equipped with a hydrophobic membrane with 2 μm-sized pores and flowing it along with the PLA polymer solution using a micropump. When the generated primary W/O emulsion is sufficiently collected in the secondary emulsification tank equipped with a hydrophilic membrane with 50 μm pore size, it is flowed with a 5% PVA aqueous solution using a micropump to prepare a W/O/W emulsion. .
도 5는 상기 방법으로 제조된 다공성 미립구의 전자현미경 사진이다. 약물을 봉입하지 않고 수용액만으로 본 연구방법으로 제조할 경우 다공성 미립구가 형성됨을 확인할 수 있다.5 is an electron micrograph of the porous microspheres prepared by the above method. It can be confirmed that porous microspheres are formed when the drug is prepared by this research method only with an aqueous solution without encapsulating the drug.
실시예 4 : 약물이 봉입된 미립구가 포함된 국소투여용 동결건조 제형 제조Example 4: Preparation of a freeze-dried formulation for topical administration containing microspheres encapsulated with drugs
상기 실시예 1에 실시한 아스코르브산과 고세렐린이 봉입된 미립구들을 이용하여 동결건조 바이알 제형을 제조하였다. 실시예 1에 제조된 미립구 75mg과 카르복시메틸 셀룰로오스(Carboxymethyl cellulose) 25mg을 멸균주사용수 2mL에 녹여 바이알에 투입한 후 냉동고에서 혼합액을 얼린 후 동결건조하였다. A freeze-dried vial formulation was prepared using the microspheres encapsulated in ascorbic acid and goserelin in Example 1. 75 mg of the microspheres prepared in Example 1 and 25 mg of carboxymethyl cellulose were dissolved in 2 mL of sterile water for injection, put into a vial, and then the mixture was frozen in a freezer and then freeze-dried.
도 6은 상기 방법으로 제조된 케익 형태의 동결건조 제형의 단면을 전자현미경으로 측정한 사진이다. 카르복시메틸 셀룰로오스 폼상 사이로 제조된 입자들을 확인할 수 있다.6 is a photograph of a cross-section of the freeze-dried formulation in the form of a cake prepared by the above method measured with an electron microscope. It can be seen that the particles produced between the carboxymethyl cellulose foam.
실시예 5 : 고분자 미립구에 포함된 아스코르브산의 분석Example 5: Analysis of ascorbic acid contained in polymer microspheres
상기 실시예 1-1~9에서 실시한 아스코르브산이 봉입된 미립구들의 함량분석을 위해 고성능 액체크로마토그래피로 실시하였으며 자세한 실험 절차와 결과는 다음과 같다. For the content analysis of the ascorbic acid-encapsulated microspheres in Examples 1-1 to 9, high performance liquid chromatography was performed, and detailed experimental procedures and results are as follows.
제조된 미립구 10 mg을 메틸렌클로라이드 2mL에 녹여 전처리하였으며 고성능 액체크로마토그래피에 주입하여 UV흡광검출기를 사용하여 측정하였다. 10 mg of the prepared microspheres were dissolved in 2 mL of methylene chloride, pretreated, and injected into high-performance liquid chromatography, and measured using a UV absorbance detector.
고성능액체크로마토그래피에 사용된 이동상은 0.1 %(v/v) 트리플루오로아세트산이 포함된 40%(v/v) 아세토니트릴 용액을 0.5mL/min 유속으로 흘려주고 C18 컬럼(Inertsil ODS-3, 제조사 : GL Science)을 사용하였다.For the mobile phase used for high performance liquid chromatography, a 40% (v/v) acetonitrile solution containing 0.1% (v/v) trifluoroacetic acid was flowed at a flow rate of 0.5 mL/min, and a C18 column (Inertsil ODS-3, Manufacturer: GL Science) was used.
표 2는 고분자 투입량 대비 약물의 초기 투입량에 따른 약물함량과 봉입율을 나타낸 표이다. 에서 초기 약물 투입량이 높을 경우 봉입율이 떨어짐을 확인할 수 있으며 조건에 따라 수용성 약물을 고함량으로 봉입율을 조절할 수 있음을 확인할 수 있다. Table 2 is a table showing the drug content and encapsulation rate according to the initial input amount of the drug compared to the polymer input amount. It can be seen that when the initial drug input is high, the encapsulation rate is lowered, and it can be confirmed that the encapsulation rate can be adjusted with a high content of water-soluble drugs depending on the conditions.
실시예 6 : 생분해성 고분자 미립구에 포함된 초산 고세렐린의 분석Example 6: Analysis of goserelin acetate contained in biodegradable polymer microspheres
상기 실시예 1-10~11에서 실시한 초산 고세렐린이 봉입된 미립구들의 함량분석을 위해 고성능 액체크로마토그래피로 실시하였으며 자세한 실험 절차와 결과는 다음과 같다. For the content analysis of the microspheres encapsulated in goserelin acetate carried out in Examples 1-10 to 11, high-performance liquid chromatography was performed, and detailed experimental procedures and results are as follows.
제조된 미립구 10 mg을 메틸렌클로라이드 2mL에 녹여 전처리하였으며 고성능 액체크로마토그래피에 주입하여 UV흡광검출기를 사용하여 측정하였다. 10 mg of the prepared microspheres were dissolved in 2 mL of methylene chloride, pretreated, and injected into high-performance liquid chromatography, and measured using a UV absorbance detector.
고성능액체크로마토그래피에 사용된 이동상은 0.1 %(v/v) 트리플루오로아세트산이 포함된 물과 0.1% 트리플루오로아세트산이 포함된 아세토니트릴을 사용하였으며 용매의 비율은 아세토니트릴 용액이 30분 동안 0%에서 60%가 되도록 변화시켰다. 사용된 컬럼은 Capcell pak C18(내경 2.0, 길이 15cm)을 사용하였고 이동상의 유속은 0.2mL/min으로 하였다.The mobile phase used for high-performance liquid chromatography was water containing 0.1% (v/v) trifluoroacetic acid and acetonitrile containing 0.1% trifluoroacetic acid, and the solvent ratio was acetonitrile solution for 30 minutes. It was changed from 0% to 60%. The column used was Capcell pak C18 (inner diameter 2.0, length 15 cm), and the flow rate of the mobile phase was 0.2 mL/min.
표 3은 고분자 투입량 대비 약물의 초기 투입량에 따른 약물함량과 봉입율을 나타낸 표이다. 에서 초기 약물 투입량이 높을 경우 봉입율이 떨어짐을 확인할 수 있으며 조건에 따라 펩타이드 약물을 고함량으로 봉입율을 조절할 수 있음을 확인할 수 있다. Table 3 is a table showing the drug content and encapsulation rate according to the initial dosage of the drug compared to the polymer input. It can be confirmed that when the initial drug input is high, the encapsulation rate is lowered, and it can be confirmed that the encapsulation rate can be adjusted with a high content of the peptide drug depending on the conditions.
Claims (12)
(2) 제조된 W/O 에멀전을 계면활성제가 포함된 수용액과 친수성 멤브레인을 이용해 O/W 에멀전을 만드는 단계;
(3) W/O/W 용액에서 유기용매를 제거하고 경화시켜 미립구를 생성시키는 단계; 및
(4) 미립구를 정제하고, 정제된 미립구와 분산용 부형제가 함유된 국소투여를 위한 동결건조 제형을 제조하는 단계;를 포함하며,
이때 상기 소수성 멤브레인의 공극은 1 내지 3 μm이고, 상기 친수성 멤브레인의 공극은 20 내지 60 μm이며,
상기 단계 (1)의 수용성 생리활성 물질은 수용성 비타민이고,
상기 단계 (1)과 (2)의 계면활성제는 폴리비닐알콜(Polyvinyl alcohol)이며,
상기 단계 (1)의 생분해성 고분자는 폴리락트산(Polylactic acid, PLA)과 폴리락틱글리콜릭산(Poly Lactic acid-glycolic acid, PLGA) 중에서 선택되고 상기 고분자의 평균 분자량은 10,000 내지 200,000이며,
상기 단계 (1)의 유기용매는 메틸렌클로라이드이고 상기 유기용매에 용해된 생분해성 고분자의 함량은 1 내지 20 중량%인 것을 특징으로 하는,
국소 투여용 이중 봉입 생분해성 고분자 미립구의 제조방법.(1) making a W/O emulsion using a hydrophobic membrane with an aqueous solution in which a surfactant and a water-soluble physiologically active substance are dissolved and an organic solution in which a biodegradable polymer is dissolved in an organic solvent;
(2) preparing an O/W emulsion using an aqueous solution containing a surfactant and a hydrophilic membrane for the prepared W/O emulsion;
(3) removing the organic solvent from the W/O/W solution and curing to produce microspheres; and
(4) purifying the microspheres, and preparing a freeze-dried formulation for topical administration containing the purified microspheres and an excipient for dispersion;
In this case, the pores of the hydrophobic membrane are 1 to 3 μm, and the pores of the hydrophilic membrane are 20 to 60 μm,
The water-soluble physiologically active substance of step (1) is a water-soluble vitamin,
The surfactant in steps (1) and (2) is polyvinyl alcohol,
The biodegradable polymer of step (1) is selected from polylactic acid (PLA) and polylactic acid-glycolic acid (PLGA), and the average molecular weight of the polymer is 10,000 to 200,000,
The organic solvent of step (1) is methylene chloride, characterized in that the content of the biodegradable polymer dissolved in the organic solvent is 1 to 20% by weight,
A method for preparing double-encapsulated biodegradable polymer microspheres for topical administration.
상기 단계 (3)의 미립구의 크기는 10 내지 300㎛인 것을 특징으로 하는 국소 투여용 이중 봉입 생분해성 고분자 미립구의 제조방법.The method of claim 1,
The method for producing double-encapsulated biodegradable polymer microspheres for topical administration, characterized in that the size of the microspheres in step (3) is 10 to 300 μm.
상기 단계 (4)의 분산용 부형제는 카르복시메틸 셀룰로오스(Carboxymethyl cellulose) 및 그 염, 알긴산(Alginic acid) 및 그 염, 히알루론산(Hyaluronic acid) 및 그 염, 덱스트란(Dextran) 및 그 염, 콜라겐(collagen), 젤라틴(Gelatin), 및 엘라스틴(Elastin) 중 적어도 하나를 포함하며, 분산용 부형제의 함량은 1 내지 30 중량%인 것을 특징으로 하는 국소 투여용 이중 봉입 생분해성 고분자 미립구의 제조방법.9. The method of claim 8,
The dispersing excipient of step (4) is carboxymethyl cellulose and its salt, alginic acid and its salt, hyaluronic acid and its salt, dextran and its salt, collagen (collagen), gelatin (Gelatin), and elastin (Elastin) containing at least one, the content of the excipient for dispersion is 1 to 30% by weight of the method for producing double-encapsulated biodegradable polymer microspheres for topical administration, characterized in that.
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KR102527600B1 (en) | 2022-12-21 | 2023-05-02 | 주식회사 이오바이오 | Manufacturing methods of microspheres for fillers using medical biodegradable polymers |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05240A (en) * | 1991-06-25 | 1993-01-08 | Osaka Gas Co Ltd | Production inorganic uniform microsphere |
KR101411349B1 (en) | 2010-12-24 | 2014-06-25 | 주식회사 삼양바이오팜 | Microparticles containing physiologically active peptide and method for preparing the same, and pharmaceutical composition comprising the same |
KR20140135337A (en) * | 2013-05-15 | 2014-11-26 | 씨제이헬스케어 주식회사 | A continuous process for preparing microspheres and microspheres prepared thereby |
KR101583351B1 (en) | 2014-11-28 | 2016-01-07 | 동국제약 주식회사 | Sustained-release microspheres enhancing removal rate of residual solvent and method of manufacturing thereof |
KR101663560B1 (en) | 2009-02-13 | 2016-10-10 | 동국제약 주식회사 | Method for manufacturing uniform delayed-release microspheres |
KR101936040B1 (en) * | 2018-04-23 | 2019-01-08 | 주식회사 씨트리 | Preparation of biodegradable microsphere by using stabled monophasic mixture |
-
2022
- 2022-02-08 KR KR1020220016022A patent/KR102427305B1/en active IP Right Grant
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH05240A (en) * | 1991-06-25 | 1993-01-08 | Osaka Gas Co Ltd | Production inorganic uniform microsphere |
KR101663560B1 (en) | 2009-02-13 | 2016-10-10 | 동국제약 주식회사 | Method for manufacturing uniform delayed-release microspheres |
KR101411349B1 (en) | 2010-12-24 | 2014-06-25 | 주식회사 삼양바이오팜 | Microparticles containing physiologically active peptide and method for preparing the same, and pharmaceutical composition comprising the same |
KR20140135337A (en) * | 2013-05-15 | 2014-11-26 | 씨제이헬스케어 주식회사 | A continuous process for preparing microspheres and microspheres prepared thereby |
KR101583351B1 (en) | 2014-11-28 | 2016-01-07 | 동국제약 주식회사 | Sustained-release microspheres enhancing removal rate of residual solvent and method of manufacturing thereof |
KR101936040B1 (en) * | 2018-04-23 | 2019-01-08 | 주식회사 씨트리 | Preparation of biodegradable microsphere by using stabled monophasic mixture |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102527600B1 (en) | 2022-12-21 | 2023-05-02 | 주식회사 이오바이오 | Manufacturing methods of microspheres for fillers using medical biodegradable polymers |
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