KR102413670B1 - 경피 전달용 진단 동시 치료제 조성물 - Google Patents

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Abstract

본원은 표면이 에스터화된 산화철이 항체와 아마이드 결합으로 연결된 구조의 초상자성 항체-산화철 나노입자를 포함하는, 경피 전달용 진단 동시 치료제 조성물 및 상기 조성물이 마이크로 니들의 형태로 적용되는, 진단 동시 치료제의 경피 전달 시스템에 관한 것이다. 본 발명의 일측면에 따른 경피 전달용 진단 동시 치료제 조성물은 종양에 대해 결합력이 강한 세포의 세포막에 결합되어 상기 세포가 병변 부위를 인식하도록 함으로써 생체 내 특정 병변 부위의 표적화, 분자 영상 진단, 치료 등을 동시 실현할 수 있는 효과를 나타내는 것을 특징으로 한다. 또한 본 발명의 일측면에 따른 경피 전달 시스템은 통증 없이 활성 성분을 피부내로 전달하는 효과가 있다.

Description

경피 전달용 진단 동시 치료제 조성물 {Diagnostic and Therapeutic Drug Composition for Transdermal Delivery}
본 발명은 표면이 에스터화된 산화철이 항체와 아마이드 결합으로 연결된 구조의 초상자성 항체-산화철 나노입자를 포함하는, 경피 전달용 진단 동시 치료제 조성물 및 이를 이용한 경피 전달 시스템 관한 것이다.
악성 종양(암)은 미국에서 심장 질환에 이어 두 번째로 높은 사망 원인이다 [Boring et al., CA Cancer J. Clin., 43:7 (1993)]. 암은 정상 조직으로부터 유래된 비정상적 또는 신생물 세포 (증식하여 종양 덩어리를 형성함)의 수 증가, 이들 신생물성 종양 세포에 의한 인접 조직으로의 침윤, 및 전이라고 일컬어지는 과정으로 혈액 또는 림프계를 통해 사실상 국부적 림프절 및 원격 부위로 퍼지는 악성 세포의 발생을 특징으로 한다. 암성(癌性) 상태의 세포는 정상 세포라면 성장하지 않을 조건에서도 증식한다. 암 자체는 상이한 정도의 침윤성 및 침습성을 특징으로 하는 광범위하게 다양한 형태로 나타난다.
종양의 진단 및 치료에 효과적인 세포 표적을 발견하기 위한 시도에서 많은 연구자들은 하나 이상의 특정 유형의 종양세포 표면에서 1종 이상의 정상적인 비-종양성 세포에 비해 특이적으로 발현되는 막횡단 또는 막결합 폴리펩타이드를 확인하고자 하였다. 일반적으로 이러한 막결합 폴리펩타이드는 비-종양성 세포의 표면에 비해 종양세포의 표면에서 더 풍부하게 발현된다. 이러한 종양 관련 세포 표면의 항원 폴리펩타이드를 확인하여 항체 면역 요법을 통해 암세포를 특이적으로 표적화하여 파괴할 수 있었다. 이와 관련하여 항체 면역 요법은 여러 종양의 치료에 매우 효과적인 것으로 입증되었음을 유의한다. 예를 들어 허셉틴(등록상표, (주)한국로슈)은 유방암을 치료하는데 성공적으로 사용되어온 항체이다. 또한, 허셉틴은 인간 상피 성장인자 수용체 허투뉴(HER2/neu) 원종양유전자 (proto-oncogen)의 세포외 도메인에 선택적으로 결합하는 monoclonal antibody(이하 모노클로날항체) 이며, 상기 허투뉴 단백질의 과발현은 원발성 유방암에서 관찰된다고 한다. 상기에서 언급한 바와 같이, 종래의 허셉틴의 사용은 유방암의 면역 치료에 국한되어 사용되어왔다.
한편, 자기공명영상(MRI)에 감지될 수 있는 산화철 자성 나노입자를 생체 조직과 친화력이 강한 생분해성 고분자를 이용하여, 생체 조직 깊숙이 침투할 수 있도록 하는 방법에는 여러가지가 있다. 그러나 종래의 방법들은 수십 내지 수백 나노미터의 크기로 표면을 코팅, 특정 인자를 표면에 부착하여 정맥주사 제제로 투여 또는 캡슐화 후 캡슐의 표면에 특이적인 인자를 표면수식하여 주사제제로 적용하는 등의 면역 치료 영역에만 국한되어 적용되었다. 또한, 주사제로 투여시 통증이 발생하고, 투여의 기술적 전문성이 필요되기 때문에 그 편리성이 떨어지는 문제가 있었다. 더불어, 종래의 기술은 잘못된 투여시 심각한 부작용이 발생하는 주사제제의 특성으로 인해 편리성, 전문성 및 안전성 측면이 떨어지는 단점이 있었다.
이에 본 발명자들은 상기와 같은 문제를 해결하기 위해 연구하던 중, 종양의 진단 및 치료를 위한 경피 전달용 조성물을 제조하였다. 구체적으로, 표면이 에스터화된 산화철이 항체와 아마이드 결합으로 연결된 구조의 초상자성 산화철 나노입자를 포함하는 진단 및 치료용 항체의 경피 전달용 조성물이다. 또한, 상기 초상자성 항체-산화철 나노입자를 포함하는 마이크로 니들과 상기 마이크로 니들을 포함하는 패치를 제조하였다. 상기 초상자성 항체-산화철 나노입자가 종양에 대해 결합력이 강한 세포의 세포막에 결합되어 상기 세포가 병변 부위를 인식하도록 함으로써 생체 내 특정 병변 부위의 표적화, 분자 영상 진단 및 치료 등이 동시 실현 가능하다는 장점과 이를 마이크로 니들의 형태로 적용시 통증 없이 활성 성분을 피부 내로 전달하여 특정 종양에 대하여 진단 동시 치료 효과를 가짐을 확인하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이와 관련된 구체적인 예는 대한민국 공개특허 제10-2017-0043429호, 제10-2009-0000859호 및 제10-2014-0136638호가 있으나, 제10-2017-0043429호는 자성체만을 마이크로 니들안에 포집하여 자기장에 의해 피부 내 투과가 촉진 되는 흡수성 개선에 관한 것이며, 제10-2009-0000859호는 자성체 표면을 코팅하여 전자기파 조사시 열을 발생하는 자성 메탈 입자에 관한 사항이며, 제10-2014-0136638호는 나노 캡슐화 제형에 관한 내용으로 본 발명의 형상이나 기술적 구성 및 제조 방법과는 그 내용을 달리하고 있다.
본 발명이 이루고자 하는 하나의 기술적 과제는, 표면이 에스터화된 산화철이 항체와 아마이드 결합으로 연결된 구조의 초상자성 항체-산화철 나노입자를 포함하는, 진단 및 치료용 항체의 경피 전달용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 다른 하나의 기술적 과제는, 표면이 에스터화된 산화철이 항체와 아마이드 결합으로 연결된 구조의 초상자성 항체-산화철 나노입자를 포함하는, 진단 및 치료용 항체의 경피 전달용 조성물이 마이크로 니들의 형태로 적용되는, 진단 및 치료용 경피 전달 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 기술적 과제로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명의 일실시예는,
표면이 에스터화된 산화철이 항체와 아마이드 결합으로 연결된 구조의 초상자성 항체-산화철 나노입자를 포함하는, 경피 전달용 진단 동시 치료제 조성물을 제공한다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상기 표면이 에스터화된 산화철은, NHS(N-Hydroxysuccinimide), DCC(1,3-dicyclohexylcarbodiimide), 또는 이들이 혼합된 개질제 처리에 의해 형성되는 것일 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상기 표면이 에스터화된 산화철은 평균 입경이 10 내지 20 nm인 것을 특징으로 하는 것일 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상기 항체의 Fc영역 N-말단이 상기 표면이 에스터화된 산화철의 에스터와 아마이드 결합을 형성하는 것일 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상기 진단 동시 치료제 조성물은 추가로 생분해성 고분자를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상기 생분해성 고분자는 히알루론산, 콜라젠, 키토산, 카르복시메틸 셀룰로오스 (carboxymethyl cellulose, 이하 CMC), 폴리락타이드(polylactide, PLA), 폴리글리콜라이드(polyglycolide,PGA) 및 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(poly(D,L lactide-co-glycolide), PLGA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 것일 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상기 경피 전달용 조성물은 상기 생분해성 고분자를 1 내지 10 wt% 포함하는 것을 특징으로 하는 것일 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상기 나노입자는 상기 항체와 상기 표면이 에스터화된 산화철의 혼합에 의해 형성되는 것일 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상기 항체는 상기 표면이 에스터화된 산화철이 초음파 처리로 분산된 상태에서 첨가되어 혼합되는 것일 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상기 표면이 에스터화된 산화철은 0.5 내지 1.5 wt%의 농도로 용매에 분산되는 것일 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상기 혼합은 상기 항체를 상기 표면이 에스터화된 산화철 대비 10 내지 20 wt%로 첨가하여 혼합되는 것일 수 있다.
상기 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명의 다른 하나의 일실시예는,
표면이 에스터화된 산화철이 항체와 아마이드 결합으로 연결된 구조의 초상자성 항체-산화철 나노입자를 포함하는, 진단 동시 치료제의 경피 전달용 조성물이 마이크로 니들의 형태로 적용되는, 진단 동시 치료제의 경피 전달 시스템을 제공한다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상기 마이크로 니들은 높이가 높이가 700 내지 1,000um, 폭이 250 내지 350um, 및 종횡비율이 2 내지 4로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 특징을 갖는 것일 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상기 마이크로 니들은 마이크로 니들 어레이 형태로 제제화된 것을 특징으로 하는 것일 수 있다.
본 발명의 실시예에 있어서, 상기 마이크로 니들 어레이는 일면이 마이크로 니들 어레이가 부착된 패치 형태로 경피 전달되는 것을 특징으로 하는 것일 수 있다.
본 발명의 실시예에 따르면, 본 발명의 표면이 에스터화된 산화철이 항체와 아마이드 결합으로 연결된 구조의 초상자성 항체-산화철 나노입자를 포함하는 경피 전달용 진단 동시 치료제 조성물은 종양에 대해 결합력이 강한 세포의 세포막에 결합되어 상기 세포가 병변 부위를 인식하도록 함으로써 생체 내 특정 병변 부위의 표적화, 분자 영상 진단, 치료 등을 동시 실현할 수 있다.
또한, 생체 조직에 친화력이 높은 생분해성 고분자를 이용하여, 상기 진단 동시 치료 제형이 피부를 통해 침투 및 용해될 수 있는 장점을 가진다. 특히, 상기 초상자성 항체-산화철 나노입자를 포함하는 조성물이 마이크로 니들의 형태로 적용시, 주사제 전달의 문제점인 전문 의료인의 필요성, 바늘에 의한 감염 및 통증과 같은 문제점들의 단점을 해결할 수 있다. 나아가, 경피로 흡수되는 패치 제형으로 설계하여 통증 없이 활성 성분을 피부내로 전달하여 특정 종양에 대하여 진단 동시 치료 효과를 가질 수 있다.
본 발명의 효과는 상기한 효과로 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 상세한 설명 또는 특허청구범위에 기재된 발명의 구성으로부터 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 에스터화된 산화철 표면에 항체가 부착되어 항체-산화철 나노입자를 형성하는 모식도를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 탄성몰드의 제조 및 마이크로 니들의 제조 공정 모식도를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 항체-산화철의 초상자성 측정 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 초상자성 마이크로 니들 어레이 및 마이크로 니들의 표면의 SEM 사진이다.
도 5는 본 발명의 일실시예에 따른 초상자성 마이크로 니들 패치를 마우스에 부착한 것을 나타낸 사진이다.
도 6은 본 발명의 일실시예에 따른 MRI 측정 시간에 대한 T2 이완시간을 나타낸 도이다.
도 7은 본 발명의 일실시예에 따른 초상자성 마이크로 니들 패치를 마우스에 적용 후, 시간에 대한 T2-weighted MR 사진을 나타낸 도이다.
이하에서는 첨부한 도면을 참조하여 본 발명을 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며, 따라서 여기에서 설명하는 실시예로 한정되는 것은 아니다. 그리고 도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.
명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 "연결(접속, 접촉, 결합)"되어 있다고 할 때, 이는 "직접적으로 연결"되어 있는 경우뿐 아니라, 그 중간에 다른 부재를 사이에 두고 "간접적으로 연결"되어 있는 경우도 포함한다. 또한 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 구비할 수 있다는 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본원의 제1측면
본원에서는, 표면이 에스터화된 산화철이 항체와 아마이드 결합으로 연결된 구조의 초상자성 항체-산화철 나노입자를 포함하는, 진단 및 치료용 항체의 경피 전달용 조성물을 제공한다.
이하, 본원의 제 1 측면에 따른 상기 진단 및 치료용 항체의 경피 전달용 조성물을 상세히 설명한다.
경피 전달용 진단 동시 치료제
본원에서 용어 “경피(percutaneous 및 transdermal)”는 동물의 피부, 점막, 또는 손톱 등의 신체 표면을 통한 약제의 전달을 광범위하게 포함한다. 피부는 신체 내로 물질의 경피 침투에 대한 일차 장벽으로 작용하여 약물과 같은 치료제의 경피 전달에 대한 신체의 주된 저항성을 나타낼 수 있다. 본 발명의 항체 및 산화철을 이용한 진단 동시 치료제 조성물은 경피 전달에 적합하도록 제제화된 것일 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 “진단 동시 치료제”는 단회 투여시 진단과 치료 모두에 유리한 결과를 제공하는 약물을 의미한다. 본 발명에서 진단 동시 치료제는 산화철과 항체를 구성으로 가지고 있기 때문에 항체가 항원에 결합하여 항체 의존성 세포독성(ADCC) 또는 항체 의존성 세포 식작용(ADCP) 등에 의한 치료 작용을 나타낼 뿐만 아니라, 산화철이 상자성을 가짐에 따라 MRI 등의 항원 분포에 대한 진단기능을 가질 수 있다.
산화철
본 발명의 산화철은 그 자체의 물리화학적 특성으로 자기공명영상(MRI) 자기장의 세기에 반응하는 성질을 이용하여 생체 깊은 조직에 투여시 자기공명영상을 통해 투여된 조직 부분을 이미지화할 수 있는 탐촉자 역할을 효과적으로 수행할 수 있다. 본 발명에서 산화철은 평균 입자크기가 1 내지 15 nm인 Fe3O4, r-Fe2O3 중에서 선택된 어느 하나를 사용할 수 있다. 산화철의 평균입자크기가 1 nm 미만일 경우, 입자간 엉킴 현상의 문제가 있으며, 산화철의 평균입자크기가 15 nm 를 초과할 경우, 추후 항체-산화철 나노입자로 제조시 입자크기가 커지는 문제가 발생할 수 있다.
표면 에스터화된 산화철
본원의 표면이 에스터화된 산화철은 추후 항체를 산화철의 표면에 결합시키기 위한 역할을 하며, 동시에 나노입자를 분산시키는 기능을 한다. 표면 에스터화된 산화철을 제조하기 위해, 산화철의 표면을 에스터화로 개질할 수 있다. 구체적으로, 표면이 에스터화된 산화철은 산화철에 NHS(N-Hydroxysuccinimide) 및 DCC(1,3-dicyclohexylcarbodiimide)로 구성되는 군으로부터 선택된 어느 하나의 개질제 또는 이들의 혼합 화학 반응 처리에 의해 형성되는 것일 수 있으며, 바람직하게는 NHS(N-Hydroxysuccinimide) 및 DCC(1,3-dicyclohexylcarbodiimide)의 혼합 화학반응을 통해 표면 개질되는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 따르면, 표면이 에스터화된 산화철은 평균 입경이 10 내지 20 nm인 것을 특징으로 할 수 있다. 만일 20 nm이상일 경우 자기적 쌍극자 상호작용으로 응집체의 형태로 존재할 수 있으며, 응집체의 크기가 지나치게 큰 경우 응집체 자화율의 변화로 주변 자기장에 영향을 주어 T2 효과에 영향을 줄 수 있으며, 단위 부피당 차지하는 응집체의 부피비의 증가로 생분해성 고분자 니들 형성에 영향을 줄 수 있고, 혈관을 통한 생체내에서 이동이 어려울 수 있다.
항체
본 발명에서 항체는 진단 또는/및 치료하고자 하는 종양에 대한 항체를 사용할 수 있다. 본 발명에서 종양은 위암, 폐암, 유방암, 난소암, 간암, 기관지암, 비인두암, 후두암, 췌장암, 방광암, 결장암 및 자궁경부암으로 구성되는 군으로부터 선택된 어느 하나일 수 있으나, 이에 공지된 특정 질환에 치료능을 갖는 항체라면 제한되지 않고 사용될 수 있다. 또한, 본 발명에서 항체는 허셉틴(Herceptin)(트라스투주맙), 리툭산(Rituxan)(리툭시맙), 얼비툭스(Erbitux)(세툭시맙), 벡티빅스(Vectibix)(파니투무맙), 아제라(Arzerra)(오파투무맙), 벤리스타(Benlysta)(벨리무맙), 여보이(Yervoy)(이필리무맙), 퍼제타(Perjeta)(퍼투주맙), 트레멜리무맙, 옵디보(Opdivo)(니볼루맙), 다세투주맙, 우렐루맙, MPDL3280A, 램브롤리주맙, 블리나투모맙, CT-011, MK-3475, BMS-936559, MED14736, MSB0010718C 및 마르게툭시맙(MGAH22)구성되는 군으로부터 선택된 어느 하나인 항체를 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
산화철과 항체가 결합된 초상자성 항체-산화철 나노입자
본원의 일 구현예에 있어서, 초상자성 항체-산화철 나노입자는 상기 항체와 상기 표면이 에스터화된 산화철의 혼합에 의해 형성되는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 항체는 상기 표면이 에스터화된 산화철이 초음파 처리로 용매에 분산된 상태에서 첨가되어 혼합되는 것일 수 있다. 상기 초음파 처리는 상기 표면이 에스터화된 산화철의 분산성을 향상시키기 위한 것으로, 바람직하게 20 내지 50kHz 및/또는 50 내지 100W의 조건으로 초음파 처리 하는 것일 수 있다. 상기 초음파는 5분 내지 15분 동안 처리하는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 표면이 에스터화된 산화철은 0.5 내지 1.5 wt%의 농도로 용매에 분산되는 것일 수 있다. 만일 상기 표면이 에스터화된 산화철을 0.5 wt% 미만으로 용매에 분산하는 경우, 추후 조성물 내 산화철의 함량이 너무 적어 탐촉자로서의 역할이 미미할 수 있고, 만일 1.5 wt%를 초과하는 경우, 상기 산화철이 서로 응집하여 추후 생성되는 항체-산화철 나노입자의 크기가 커지는 문제와 단위 부피당 차지하는 항체-산화철 나노입자의 부피비 증가로 인하여 생분해성 고분자 니들 형성에 영향을 줄 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 혼합은 상기 항체를 상기 표면이 에스터화된 산화철 대비 10 내지 20 wt%로 첨가하여 혼합되는 것일 수 있다. 만일 상기 항체가 10 wt% 미만으로 첨가되는 경우, 항체가 산화철의 표면에 충분히 부착되지 않아 진단 및 치료의 효과가 미미할 수 있고, 20 wt%를 초과하여 첨가되는 경우, 반응에 참여하지 않은 항체로 인하여 진단 동시 치료 효과에 대한 생체이용율에 영향을 주거나, 필요에 따라 제거공정 같은 추가공정 등이 고려 될 수 있는 문제가 있다. 또한, 상기 혼합은 12 내지 24시간, 온도 2 내지 8℃ 하에서 반응시키는 것일 수 있다. 반응 온도에 있어, 항체의 생물학적 특성으로 인해 항체의 활성이 저하되지 않도록 2 내지 8℃에서 상기 표면이 에스터화된 산화철와 상기 항체를 반응시키며, 마지막으로 동결건조하여 초상자성 항체-산화철 나노입자를 제조할 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서 상기 표면이 에스터화된 산화철은 항체와 아마이드 결합으로 연결되는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 아마이드 결합은, 상기 산화철 표면의 숙식이미들리에스터와 상기 항체Fc 영역의 N-말단이 반응하여 형성되며, 이를 통해 상기 산화철 표면에 항체가 결합된 초상자성 항체-산화철 나노입자를 제조할 수 있다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 초상자성 항체-산화철 나노입자는 30nm이하의 평균 입경을 가질 수 있다. 구체적으로 10 내지 30nm, 또는 20 내지 30nm의 평균 입경을 가질 수 있다. 이보다 평균 입경이 큰 경우 단위 부피당 차지하는 항체-산화철 나노입자의 부피비 증가로 인하여 생분해성 고분자 니들 형성에 영향을 주어 형성과정에서 니들 밖으로 산화철이 돌출되거나 뭉침 현상으로 니들의 표면 형상과 표면 거칠기에 영향을 줄 수 있는 문제점이 있을 수 있다.
생분해성 고분자
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 경피 전달용 조성물은 상기 초상자성 항체-산화철 나노입자에 추가로 생분해성 고분자를 포함하는 것일 수 있다. 상기 생분해성 고분자는 인체에 무해하며, 인체 조직에 친화력이 높고, 인체 조직 깊숙이 침투할 수 있는 것이라면 어떠한 것이라도 사용할 수 있다. 구체적으로, 히알루론산, 콜라젠, 키토산, 카르복시메틸 셀룰로오스 (carboxymethyl cellulose,CMC), 폴리락타이드(polylactide,PLA), 폴리글리콜라이드(polyglycolide,PGA) 및 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(poly(D,L lactide-co-glycolide), PLGA)로 구성되는 군으로부터 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 것일 수 있으며, 바람직하게는 히알루론산을 생분해성 고분자로 이용하는 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 따르면, 상기 생분해성 고분자는 초상자성 항체-산화철 나노입자가 용해된 정제수에 2 내지 6 wt%로 첨가되는 것일 수 있다. 구체적으로 상기 생분해성 고분자가 13,000 내지 18,000da의 분자량일 경우, 상기 생분해성 고분자를 2 내지 5 wt%의 중량비로, 500 내지 10,000da의 분자량일 경우, 상기 생분해성 고분자를 0.5 내지 2.0 wt%의 중량비로 첨가하여 전체 6 wt%가 초과되지 않도록 혼합하는 것이 바람직하다. 이는 상기 생분해성 고분자의 분자량이 13,000da 미만일 경우, 외부 환경의 수분에 의해 용해도가 증가하여 패치의 형태로 사용시 부착 또는 보관상 문제가 발생할 수 있으며, 18,000da 초과할 경우, 나노입자 및 생분해성 고분자 혼합액의 높은 점도로 인하여 니들로 제조시 몰드에서의 불안정한 도포성으로 미형성 니들이 발생할 수 있다. 또한, 상기 생분해성 고분자가 0.5 wt% 중량비 미만으로 첨가되는 경우, 기계적 강도가 낮아져 피부를 투과하기 어려운 문제가 있고, 6.0 wt% 중량비를 초과하여 첨가되는 경우, 상기 혼합액의 고점도로 인한 문제가 발생할 수 있다.
또한, 상기 경피 전달용 조성물은 상기 초상자성 항체-산화철 나노입자에 추가로 콜라겐 시약을 포함하는 것일 수 있다. 상기 콜라겐 시약은 자기공명영상(MRI)를 이용한 진단 감지 효능을 가지기 위한 것으로서, 상기 초상자성 항체-산화철 나노입자 대비 1 내지 3 wt%를 첨가할 수 있으며 바람직하게는 1.5 wt% 첨가하는 것일 수 있다.
본원의 제2측면
본원에서는, 표면이 에스터화된 산화철이 항체와 아마이드 결합으로 연결된 구조의 초상자성 항체-산화철 나노입자를 포함하는 조성물이 마이크로 니들의 형태로 적용되는, 진단 및 치료용 경피 전달 시스템을 제공한다.
이하, 본원의 제 2 측면에 따른 상기 진단 및 치료용 경피 전달 시스템을 상세히 설명한다.
본원에서 사용되는 용어 "경피 전달 시스템"은 신체 표면 또는 막을 통한 침투, 바람직하게는 국소 투여에 의해 피부를 통한 약물의 전달이 가능하도록, 약물, 투여기구, 및 기타 경피 전달에 필요한 모든 구성을 포함하는 집합체를 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "마이크로니들"은 다른 표시가 없는 한 마이크로튜브와 끝이 가늘어지는 니들을 모두 포함한다. 본원의 일 구현예에 있어서, 상기 초상자성 항체-산화철 나노입자를 포함하는 조성물은 경피 전달 시스템 중 마이크로 니들의 형태로 적용되는 것일 수 있다. 상기 마이크로 니들은 높이가 700 내지 1,000 um, 폭이 250 내지 350 um, 종횡비율 2 내지 4인 것을 특징으로 하는 것일 수 있으며, 바람직하게는 높이 750 um, 폭 300 um 크기를 가지며, 종횡비율 2.5인 것일 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 마이크로 니들은 마이크로 니들 어레이 형태로 제제화된 것을 특징으로 할 수 있다. 마이크로 니들 어레이를 제작하기 위해서 마이크로 니들 어레이의 역형상을 가지는 탄성 몰드를 제조하여 이용하여 이를 마이크로 니들 어레이의 제조에 이용할 수 있다.
상기 탄성 몰드의 제조방법은 (a) 마이크로 니들 마스터 원판 제조단계, (b) 탄성몰드 혼합 용액의 제조 단계 및 (c) 마이크로 다공배열 구조를 가진 소수성 탄성 몰드의 제조단계를 포함할 수 있다.
상기 (b) 단계의 탄성몰드 혼합 용액의 제조는 실리콘 고무 용액, 경화제 및 오일 성분 용액을 혼합하여 제조하는 것일 수 있다. 구체적으로, 상기 실리콘 고무 용액 : 경화제의 비율은 8.5 내지 9.5 : 0.5 내지 1.5일 수 있으며, 바람직하게는 9 : 1의 비율로 혼합하는 것일 수 있다. 상기 경화제는 부가가교결합을 위한 것으로서, 만일 상기 경화제가 상기 비율 범위 미만으로 혼합되는 경우, 성형중 미경화 반응으로 인하여 미성형 부분이 발생할 수 있으며, 만일 상기 경화제가 상기 비율 범위를 초과하여 혼합되는 경우, 몰드 성형시 반응에 참여하지 않은 경화 성분이 불순물로 작용하여 불량을 발생 시킬 수 있다. 또한, 상기 몰드의 유연한 정도를 조절하기 위하여 상기 실리콘 고무 용액 및 경화제가 포함된 혼합 용액에 추가로 오일 성분 용액, 예를 들어 실리콘 가소제 용액이 첨가될 수 있다. 상기 오일 성분 용액은 상기 실리콘 고무 용액 및 경화제가 포함된 혼합 용액 대비 5 내지 40 wt%를 첨가한다. 만일 상기 오일 성분 용액이 5 wt% 미만으로 첨가되는 경우, 성형시 몰드의 표면과 물성의 경도가 증가하여 마이크로 니들 어레이의 제조하여 몰드로부터 분리할 때 니들 막의 깨짐 현상이 발생하거나, 어레이 구조체의 형상 변형 불량이 발생할 수 있다. 또한 만일 상기 오일 성분 용액이 40 wt% 초과하여 첨가되는 경우, 반응에 참여하지 않은 성분이 남아 어레이 구조체 형성시 불순물이 혼합될 수 있는 불량을 유발할 수 있다. 이 후, 제조한 탄성몰드 혼합 용액을 상온 진공 처리하여 미세 기포를 제거하여 기포가 제거된 탄성몰드 혼합 용액을 제조할 수 있다.
상기 (c) 단계에서는 상기 (a) 단계에서 제조한 마이크로 니들 마스터 원판을 페트리디쉬(petri dish)에 고정시키고, 상기 마이크로 니들 마스터 원판이 잠길 때까지 상기 (b) 단계에서 제조한 탄성몰드 혼합 용액을 채워 제작할 수 있다. 구체적으로 상기 마이크로 니들 마스터 원판은 40 내지 60 ℃에서 40 내지 80분 에이징 처리를 하는 것일 수 있다. 상기 혼합 용액을 페트리디쉬에 채운 후, 상온 진공 처리하여 기포를 제거하여 안정화 시키는 공정을 수행할 수 있다. 이 후, 40 내지 60 ℃ 에서 4시간 이상의 건조 성형 과정을 거쳐 높이(종) 700 내지 1,000 μm, 폭(횡) 250 내지 350 μm, 종횡비율(aspect ratio)이 2 내지 4인 사각뿔 형태의 마이크로 니들 어레이 구조를 가지는 탄성 몰드를 제조할 수 있다.
마이크로 니들 어레이를 제조방법은 상기에서 전술한 항체-산화철 나노입자 및 생분해성 고분자 혼합 용액을 상기 탄성 몰드에 도포하고 성형하는 과정을 포함한다. 구체적으로, 상기 혼합 용액을 1 내지 5g을 상기 탄성몰드에 도포하고, 도포된 용액을 원심분리기에 넣어 2 내지 8 ℃의 온도에서 2 내지 5분동안 1,500 내지 2,000 rpm 공정을 수행하고, 20% RH이하의 습도하에서 건조를 진행하는 것일 수 있다. 상기 온도 범위는 항체의 활성을 위한 것이며, 항체의 종류에 따라 온도를 선택할 수 있다. 만일 1,500 미만의 분당회전수로 원심분리하는 경우, 마이크로 기포가 니들 내에 남아 니들의 기계적 강도를 약화시킬 수 있으며, 만일 2,000 초과의 분당회전수로 원심분리하는 경우, 공정 중 도포된 용액의 탈리 현상이 발생할 수 있다. 또한, 건조시 온습도를 상온 20%RH 이하로 하는 것은 건조시 항체의 온도 안정성을 위한 것이다. 이 후, 마이크로 니들 어레이 막을 상기 탄성 몰드로부터 분리하여 타발하여 적절한 크기의 마이크로 니들 어레이를 제조할 수 있다.
본원의 일 구현예에 있어서, 상기 마이크로 니들 어레이는 일면이 마이크로 니들 어레이가 부착된 패치 형태로 경피 전달되는 것일 수 있다. 마이크로 니들 어레이가 부착된 패치는 상기 마이크로 니들 어레이를 패치 시트에 라미네이션 하여 합체하는 공정을 통해 제조될 수 있다. 구체적으로, 상기 마이크로 니들 어레이가 부착된 패치는 마이크로 니들 어레이막 부분 및 패치점착층을 포함할 수 있다. 상기 마이크로 니들 어레이막 부분은 상기 경피 전달용 조성물의 활성 효능을 나타내는 부분이며, 상기 패치점착층은 피부에 부착성을 용이하게 하고, 폐쇄적 기능을 일원화 하기 위한 것일 수 있다. 구체적으로 패치점착층은 150 내지 500 μm의 두께를 가지며, 50gf/25mm 내지 150gf/25mm의 점착력을 가진다. 또한, 상기 패치 점착층의 소재는 하이드로 콜로이드, 폴리우레탄, 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌으로 구성되는 군으로부터 선택된 어느 하나인 것일 수 있으며, 바람직하게는 하이드로 콜로이드인 것일 수 있다. 만일 상기 패치의 두께가 150 μm 미만일 경우, 라미네이션 공정을 통해 니들 어레이 막을 패치와 합체할 때 공정성이 떨어지거나 또는 사용성이 떨어지는 문제점이 발생할 수 있다. 만일 상기 패치의 두께가 500μm를 초과할 경우, 피부에 점착 후 착용감의 불편함과 같은 문제가 발생할 수 있다.
이하, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예에 대하여 상세히 설명한다.
실시예 1. 초상자성 항체-산화철 나노입자의 제조
표면이 숙신이미드에스터화된 산화철 입자(N-succinimidyl ester functionalized Iron oxide nanopowder, Aldrich No. 900041)를 초순수(D.I. water) 1.0 wt%에 20 내지 50 kHz, 50 내지 100W의 초음파로 분산하였다. 상기 표면이 숙신이미드에스터화된 산화철 입자는 평균입경이 15nm이었다. 상기 표면이 숙신이미드에스터화된 산화철 입자가 분산된 상에 산화철 대비 20 wt%의 허셉틴을 첨가하고, 온도 4 ℃, 15시간동안 반응시켰다. 산화철 표면의 숙신이미딜 에스터와 허셉틴의 아민기(-NH2)가 반응하여 산화철 표면에 허셉틴이 결합된 항체-산화철 나노입자를 제조하였다. 이 후, 상기 산화철 표면에 허셉틴이 결합된 항체-산화철 나노입자를 동결건조하여 초상자성 항체-산화철 나노입자를 제조하였다.
제조예 1. 마이크로 다공배열 구조를 가진 소수성 탄성 몰드의 제조
제조예 1-1. 마이크로 니들 마스터 원판의 제조
높이(종) 750 μm, 폭(횡) 300 μm, 종횡비율(aspect ratio)이 2.5인 사각뿔 형태의 마이크로 니들이 나열되어 있는 텅스텐 제질의 마이크로 니들 마스터 원판을 제조하였다.
제조예 1-2. 탄성몰드 혼합 용액의 제조
소수성 탄성 몰드의 재료인 실리콘 혼합 용액을 제조하기 위하여, WACKER사의 ELASTOSIL RT 623A, 623B를 9:1의 중량비로 혼합하여 상온에서 교반한다. 623A 및 623B 혼합 용액에 WACKER사의 AK35를 첨가하며, 이때 AK35용액은 623A 및 623B 혼합 용액 대비 30 wt%를 첨가하고, 200 rpm으로 교반하였다. 이 후, 혼합된 용액을 20분 동안300mmHG 이하의 진공챔버에서 처리하고 미세기포를 제거하여 기포가 제거된 탄성몰드 혼합 용액을 제조하였다.
제조예 1-3. 마이크로 다공배열 구조를 가진 소수성 탄성 몰드의 제조
제조예 1-1에서 제조된 마스터 원판(master)을 페트리디쉬(petri dish)에 고정시키고, 50 ℃의 핫프레이트(전열판)에서 1시간 동안 에이징 처리를 하였다. 원판이 고정된 페트리디쉬에 제조예 1-2에서 제조한 실리콘 혼합 용액을 원판 바깥쪽에서부터 천천히 부어 기포나 불량이 발생하지 않도록 하고, 원판이 잠길 때까지 채웠다. 상기 혼합 용액이 채워진 페트리디쉬를 상온 진공챔버에서 10분동안 기포를 추가 제거하였고, 60 ℃의 오븐챔버에서 4시간동안 성형 과정을 거쳐 고형화를 진행하였다. 고형화가 이루어진 후, 탄성 몰드로부터 원판을 분리시켜 마이크로 다공배열(종횡비율 750um : 300um, aspect ratio 2.5 ) 구조를 가진 소수성 탄성 몰드를 제작하였다.
실시예 2. 초상자성 항체-산화철 나노입자를 포함하는 히알루론산 마이크로 니들 어레이의 제조
실시예 1에서 제조한 항체-산화철 입자 1.0 wt%를 정제수에 용해한 후, 용해된 용액에 히알루론산 5.0 wt%, 트레할로오즈(Trehalose) 시약 0.2 wt% 및 콜라겐(Nano collagen, 씨앤바이오텍(주)) 1.5 wt%을 첨가하여 항체-산화철을 포함하는 혼합액을 제조하였다. 상기 혼합액 3g을 제조예 1에서 제조한 소수성 탄성 몰드에 도포하고, 원심분리기에서 2분간 1,500rpm 스핀공정을 진행하여 혼합액이 미세 기포를 형성하지 않고 마이크노 니들 패턴 홀 안으로 채워지도록 하였다. 이 후, 습도 20% RH/상온 하에서 건조하여 초상자성 항제-산화철 나노입자를 함유한 마이크로 니들 어레이를 성형 제조하였다. 상기 마이크로 니들 어레이를 상기 소수성 탄성 몰드로부터 분리하고, 타발 칼(피나클)로 1차 타발하여 지름 7mm내지15mm 크기의 마이크로 니들 어레이를 제조하여 이를 도 2에 나타내었다.
실시예 3. 진단 동시 치료를 위한 표적지향형 초상자성 마이크로 니들 패치의 제조
점착력 50 내지 150 gf/25mm를 가지는 점착층을 포함하고, 두께가 300 내지 500 μm인 하이드로 콜로이드 시트를 준비하고, 상기 시트의 점착층에 실시예 2에서 제조한 마이크로 니들 어레이를 배치하였다. 이 후, 라미네이션 공정을 통해 상기 마이크로 니들 어레이를 상기 시트와 합체시킨 후, 피나클로 타발하고 점착층을 보호하는 이형막을 배치하여 진단 동시 치료를 위한 표적지향형 초상자성 마이크로 니들 패치를 제작하였다.
실험예 1. 항체-산화철 나노입자의 초상자성 분석 실험
실시예 1에서 제조된 초상자성 항체-산화철 나노입자 및 실시예 2에서 제조된 초상자성 항체-산화철 나노입자를 포함하는 마이크로 니들 어레이의 니들의 초상자성을 SQUID / VSM(superconducting quantum interference device / vibrating sample magnetometer, 300K, -1.5T~1.5T MPMS3 in KBSI)를 통해 측정하여 이를 도 3 나타내었다. 도 3의 항체-산화철의 초상자성 측정 분석 결과에서, f-ION는 숙신이미드에스터화된 산화철 입자, mAb-ION은 허셉틴이 산화철 입자 표면에 개발되어 부착된 항체-산화철 나노입자, mAb-ION MMNs은 항체-산화철 나노입자를 포함하는 진단 동시 치료를 위한 표적지향형 초상자성 마이크로 니들을 나타낸다.
상기 분석을 통해 항체-산화철 나노입자를 포함하는 생분해성 마이크로 니들제형 제조 후에도 초기 숙신이미드에스터화된 산화철 나노입자(f-ION)와 항체(허셉틴)가 산화철 입자 표면에 부착된 항체-산화철(mAb-ION) 나노입자의 초상자성 히스테리시스(hysteresis) 특성이 유지되는지를 확인 할 수 있었으며, 세 가지 모두의 magnetic hysteresis curve를 비교 분석하여 초상자성의 특성을 유지 하고 있음을 확인 하였다. 이는 항체-산화철 나노입자를 포함하는 마이크로 니들 어레이를 제조 하는 공정 과정에서 적용된, 부형제, 첨가제 및 다양한 공정조건에 따라 자성의 특성이 변형 되지 않고 초상자성을 계속 유지함을 알 수 있었다. 즉, 도 3에서 확인되는 바와 같이, 그래프는 초상자성의 그래프 형태를 나타내므로 실시예 1에서 제조된 항체-산화철 나노입자 및 실시예 2에서 제조된 마이크로 니들 어레이의 니들은 초상자성을 가지고 있으며, 따라서 자기공명영상(MRI)의 진단 감지 물질로 사용이 가능함을 알 수 있었다.
실험예 2. 항체-산화철 나노입자를 포함하는 초상자성 마이크로 니들 어레이 및 마이크로 니들의 표면 확인 실험
상기 실시예 2인 항체-산화철 나노입자를 포함하는 초상자성 마이크로 니들 어레이 및 마이크로 니들의 표면을 SEM으로 촬영하여 그 결과를 도 4a 및 도 4b에 나타내었다. 도 4에서와 같이, 복수개의 마이크로 구조체는 사각뿔 형상을 가지며, 니들은 높이(종) 750um, 폭(횡) 300um의 크기를 가지는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 3. 항체-산화철 나노입자를 포함하는 초상자성 마이크로 니들 패치의 자기공명 영상 촬영 실험
Her2양성 HCC1954 유방암 이종이식 이종이식 모델에 실시예 3의 항체-산화철(mAb-ION) 나노입자를 포함하는 초상자성 마이크로 니들 패치를 MRI 촬영 전에 부착하여 이를 도 5에 나타내었다. 상기 초상자성 마이크로 니들 패치 부착 후 15분부터 120분까지 상기 모델을 RF 코일(RF SUC 400 1H M-BR-LIN ROAD)이 장착된 MRI 기기(Bruker BioSpec 94/20 USR: Bruker Medical Systems, Germany)를 사용하여 MRI측정 시간에 따른 T2 이완시간의 그래프 및 T2-weighted MR 사진을 수득하고 이를 도 6 및 도7에 나타내었다. 실험동물을 사용한 실험프로토콜은 연세대학교 동물실험윤리위원회[Institutional Animal Care and Use Committee(IACUC)의 검토 및 승인을 얻었다(승인번호: 2019-0072).
도 6에서 확인되는 바와 같이, MRI 측정 시간에 따라 T2 이완시간이 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 초상자성 마이크로 니들 패치의 적용 후 종양 조직 변화 및 치료 반응을 15분 내지 30분 간격으로 MRI 스캔으로 평가하였다. 도 7을 참조하면 초상자성 마이크로 니들 패치의 적용 후, 시간에 따라 종양의 MR영상의 신호 강도가 감소하는 것을 확인할 수 있다. 이를 통해 상기 항체-산화철 나노입자를 포함하는 초상자성 마이크로 니들 패치가 종양 조직을 표적화하고 치료하는 능력을 갖고 있음을 알 수 있었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (15)

  1. 표면이 에스터화된 산화철이 항체의 Fc영역 N-말단과 아마이드 결합으로 직접 연결된 구조이고, 평균 입경이 30 nm 이하인 초상자성 항체-산화철 나노입자를 포함하며,
    상기 표면이 에스터화된 산화철은 평균 입경이 10 내지 20 nm인 것을 특징으로 하는,
    마이크로 니들을 통한 경피 전달용 진단 동시 치료제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 표면이 에스터화된 산화철은, 산화철에 NHS(N-Hydroxysuccinimide), DCC(1,3-dicyclohexylcarbodiimide), 또는 이들이 혼합된 개질제 처리에 의해 형성되는 것인, 경피 전달용 진단 동시 치료제 조성물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서,
    상기 경피 전달용 조성물은 추가로 생분해성 고분자를 포함하는 것인, 경피 전달용 진단 동시 치료제 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 생분해성 고분자는 히알루론산, 콜라젠, 키토산, 카르복시메틸 셀룰로오스 (carboxymethyl cellulose, CMC), 폴리락타이드(polylactide, PLA), 폴리글리콜라이드(polyglycolide,PGA) 및 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(poly(D,L lactide-co-glycolide), PLGA)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 경피 전달용 진단 동시 치료제 조성물.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 경피 전달용 조성물은 상기 생분해성 고분자를 1 내지 10 wt% 포함하는 것을 특징으로 하는, 경피 전달용 진단 동시 치료제 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 나노입자는 상기 항체와 상기 표면이 에스터화된 산화철의 혼합에 의해 형성되는 것인, 경피 전달용 진단 동시 치료제 조성물.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 항체는 상기 표면이 에스터화된 산화철이 초음파 처리로 용매에 분산된 상태에서 첨가되어 혼합되는 것인, 경피 전달용 진단 동시 치료제 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 표면이 에스터화된 산화철은 0.5 내지 1.5 wt%의 농도로 용매에 분산되는 것인, 경피 전달용 진단 동시 치료제 조성물.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 혼합은 상기 항체를 상기 표면이 에스터화된 산화철 대비 10 내지 20 wt%로 첨가하여 혼합되는 것인, 경피 전달용 진단 동시 치료제 조성물.
  12. 제1항의 조성물이 마이크로 니들의 형태로 적용되는, 진단 동시 치료제의 경피 전달 시스템.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 마이크로 니들은 높이가 700 내지 1,000um, 폭이 250 내지 350um, 및 종횡비율이 2 내지 4로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 특징을 갖는, 진단 동시 치료제의 경피 전달 시스템.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 마이크로 니들은 마이크로 니들 어레이 형태로 제제화된 것을 특징으로 하는, 진단 동시 치료제의 경피 전달 시스템.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 마이크로 니들 어레이는 일면이 마이크로 니들 어레이가 부착된 패치 형태로 경피 전달되는 것을 특징으로 하는, 진단 동시 치료제의 경피 전달 시스템.
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