KR102402628B1 - 인간의 심장 및 심방을 모델링하는 방법 및 시스템 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인간 심장의, 양전자 방출 영상과 같은, 복수의 방출 단층 촬영 영상에 기초하여, 좌측 및 우측 심방과 같은, 인간 심장 및/또는 챔버 및 이의 구멍들을 모델링하는 방법 및 시스템에 관한 것으로, 여기서 각각의 영상은 특정 시간에 주입된 추적자의 농도를 나타내고, 전체적인 방법은 다음 단계를 포함한다: A: 복수의 픽셀 및/또는 복셀에 대하여 주입된 추적자의 시간 활성 곡선을 추출하는 단계; B: 상기 시간 활성 곡선의 제1통과 피크를 확인하는 단계로, 각각의 피크는 해당하는 상기 픽셀/복셀에서 상기 주입된 추적자의 도달 시간에 해당함; C: 상기 심장의 2 이상의 부분을 포함하는 모델을 정의하는 단계로, 여기서 상기 2 이상의 부분은 임계값에 대한 상기 제1통과 피크 비교값에 기초하여 픽셀 및/또는 복셀을 선택함으로써 분리되는 것임; 및 D: 상기 부분 내의 상기 픽셀 및/또는 복셀의 상기 제1통과 피크의 도달 시간을 비교하여 상기 2 이상의 부분을 서로 관련시켜 배열함으로써, 상기 인간 심장의 세분화된 모델을 수득하는 단계, 상기 방법 및 모델은 상기 인간 심장의 좌측 또는 우측 심방 용적의 추정치를 수득하는 데에 특히 사용될 수도 있다.
Description
본 발명은 방출 단층 촬영 영상에 기초하여, 좌측 및 우측 심방과 같은, 인간 심장, 및/또는 챔버 및 이의 공동(cavity)을 모델링하는 방법 및 시스템에 관한 것이다. 본 발명은 또한 모델에 기초한 상태의 확인에 관한 것이다.
양전자 방출 단층 촬영 (PET)은 신체의 대사 과정을 관찰하는 데 사용되는 영상 기술이다. 이 시스템은 양전자-방출 방사성 핵종 (추적자)에 의해 간접적으로 방출되는 감마선을 탐지하여, 신체에 도입된다. 그리고 나서 체내의 추적자 농도의 3차원 영상은 컴퓨터 분석에 의해 구축된다. 최신 스캐너에서, 3차원 영상은 동일한 기계 내에서, 동일한 세션 동안에 환자에게 수행된 컴퓨터 단층 촬영 (CT) X- 레이 스캔을 사용하여 수행된다.
PET는 심장 근육 자체의 혈류량을 정량화하는 데 점점 더 사용된다. 혈류는 심장병에서 중요한 예후 및 진단 마커이다. PET로부터 혈류를 수득하기 위해 [15O] 표지된 물이 사용되었다. 여러 간행물은 [15O]H2O (15O-물)가 PET 스캐닝에서 혈류를 수득하는 정확한 방법이라는 것을 보여준다. 이 혈류량을 계산하는 방법은 공지되어 있다.
그러나, 혈류량이 심장병이나 심장 진단의 유일한 요소는 아니다. 혈류량 계산 뿐만 아니라, 예를 들어 심장의 박출량, 심장의 부피 및 심장의 이완 및 수축 동안의 압력 및 다른 파라미터를 수득하기 위해 추가의 임상 시험이 요구되는 것이 일반적이다. 이러한 검사는 예를 들어 자기 공명 영상 (MRI)을 수반할 수도 있다.
좌심방 (LA)은 심장의 4개의 공동(空洞) 중 하나이며 폐에서 좌심실로 그리고 더 나아가 대동맥 혈류를 통과하는 혈액 저장소 기능을 한다. LA의 이완 패턴은 이완 단계와 수축 단계로 구성된다. 이완과 수축은 정상적으로 폐동맥에서 좌심실로 흐르는 혈액에 대한 저항을 최소화하기 위하여 정상적으로 균일하게 작동한다. 정상 심장에서는, LA 용적 (LAV)은 한 번의 심장 박동 동안 주기적으로 30%까지 변경된다. 일반적으로, LAV는 최대 용량에 도달할 때 40-60 밀리리터이다. LAV는 신체 크기에 따라 생리학적으로 다양하기 때문에, 용적은 일반적으로 체적 (m2)에 대한 규격화로 나타낸다. 정상적인 LAVI는 일반적으로 34 mL/m2를 초과하지 않는다.
LAV는 심근 허혈, 비대, 이완기 또는 수축기 심부전과 같은 다양한 심장병과 관련하여 발생할 수도 있는, 좌심실 이완에 대한 저항이 있을 때마다 증가하는 경향이 있다. 게다가, 심방 세동이나 심방 변성과 같은 LA에 직접적으로 영향을 미치는 질병은 확장을 초래할 수도 있다. 증가된 LAV는 강력한 예후 지표이며 측정은 수많은 최신 기술의 지침에서 권장된다.
LAV를 측정하는 가장 일반적인 방법은 심장 초음파 검사이다. 일반적으로, LAV는 그리고 나서 표준화된 LA 면적을 기초로 하여 기하학적인 방정식에 의해 근사치를 낸다.
LA 구성은 매우 가변적이므로, 면적 대 용적의 변환은 측정 오차와 관찰자 편향이 발생한다. 특수 장비를 사용하여 LA의 직접적인 3차원 측정이 가능하지만, 임상적으로 거의 수행되지 않는다.
LAV를 측정하기 위한 최적 표준은 현재 심장 자기 공명 단층 촬영 영상 (CMR) 기술이고, 여기서 LA는 각각의 슬라이스에 대하여 수동의 면적 측정법(planimetry)을 사용하여 혈액 웅덩이가 윤곽화된 얇은 섹션으로 영상화된다. CMR을 사용하더라도 3D 기술은 주로 스캔 및 노동 시간이 추가로 필요하기 때문에 일상적으로 사용되지 않는다. 대신, LAV는 모든 4개의 챔버를 통해 표준화된 2D 뷰(view) 내에서 단면적을 측정하여 일상적으로 근사치를 낸다.
따라서 LA 용적은 심근 혈류량 (MBF)와 무관한 심혈관 위험의 마커이며, 별도의 검사보다는 두 파라미터를 동시에 평가하는 것이 위험 계층화의 품질이 향상된다. 좌심방 확대의 예후 가치 단독으로 명백하게 나타났다. 그러나, 지금까지 하나의 연구만이 완전한 양적인 심근 관류 영상과 좌심방 확대를 예후 마커로 통합하였다 [Koh AS et al. Left atrial enlargement increases the risk of major adverse cardiac events independent of coronary vasodilator capacity. EurJ Nucl Med MolImaging. 2015;42:1551-61]. 이 연구에서, 좌심방 확대는 전체 인구에서 2.7배의 위험 증가와 가장 주목할 만한 보존된 예비 혈량을 가진 환자의 5.4배 증가와 함께, 심장 사건의 독립적인 예측 변수였다. 그러나 이 연구에서 사용된 방법은 완전히 수동적이며, 어느 정도 관찰자에 의존하여, 표준적인 작업 흐름에서 MBF 및 LA 용적의 측정을 통합하려는 노력을 복잡하게 만들었다.
따라서 PET 데이터로부터 LA 용적을 유도하는 것은 노동 집약적이며 관찰자 편차의 경향이 있는 것으로 알려져 있다. 그러므로 한 번의 작동으로 좌심방 (LA) 용적 및 심근 혈류량 (MBF)을 측정할 수 있는 방법이 요구되고 있다.
다른 심장병의 예로는 심부전 (HF)에서 중요한 발견이며 예후와 관련이 있는 폐울혈을 언급할 수 있다. 현재 폐울혈은 혈관 외 폐 수 함량(extravascular lung water content, EVLW)을 측정하는 경폐 열희석법(transpulmonary thermodilution) 및 전반적인 확장기말 용적 (GEDV), PICCO (윤곽 심박출량을 나타낸 맥박, pulse indexed contour cardiac output) 장치에 의하여 및 침습적인 폐 쐐기 압 (PCWP)으로부터의 전부하(preload)에 의하여 침습적으로 평가될 수 있다. 그러나, 현재, EVLW 및 전부하를 정량적으로 측정하기 위한 신뢰할 수 있는 비-침습적인 방법은 없다. 그러므로 침습적 방법에 의하지 않고 폐 울혈 및 전부하를 정량적으로 추정할 수 있는 방법에 대한 요구도 있다.
본 발명은 현재 심장병, 또는 이의 의심에 대하여 사용되는 진단 방법과 관련된 많은 이슈를 해결하는, PET 영상에 기초하여, 좌측 및 우측 심방과 같은, 인간 심장 및/또는 챔버 및 이의 공동, 또는 심장을 포함하는 인간 중심 순환을 모델링하는 방법에 관한 것이다.,
본 발명의 특정 구현예에 개시된 방법은 특히 인간 심장의 개별의 챔버, 공동, 심방의 용적을 추정하는 데에 적합하다.
중심 순환계에서 다양항 챔버 및 큰 혈관을 세분화함으로써, 세분화된 모델이 수득되고, 그로부터 추가적인 파라미터 및 정보가 수득될 수 있다. 이 방법은 예를 들어 심장의 동적 PET 스캔을 분석하기 위해 컴퓨터 소프트웨어 프로그램에서 사용되거나 이에 의해 수행될 수 있다.
따라서, 본 발명은 인간 심장의, 양전자 방출 영상 (PET)과 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 영상 (SPECT)과 같은, 복수의 방출 단층 촬영 영상에 기초하여, 좌측 및 우측 심방과 같은, 인간 심장 및/또는 챔버 및 이의 공동을 모델링하는 방법에 관한 것으로, 여기서 각각의 영상은 특정 시간에 주입된 추적자의 농도를 나타내고, 방법은 다음 단계를 포함한다:
A. 복수의 픽셀 및/또는 복셀에 대하여 주입된 추적자의 시간 활성 곡선을 추출하는 단계;
B. 상기 시간 활성 곡선의 제1통과 피크를 분리하는 단계로, 각각의 피크는 해당하는 상기 픽셀/복셀에서 상기 주입된 추적자의 도달 시간에 해당함;
C. 상기 심장의 2 이상의 부분을 포함하는 모델을 정의하는 단계로, 여기서 상기 2 이상의 부분은 임계값에 대한 상기 제1통과 피크 비교값에 기초하여 픽셀 및/또는 복셀을 선택함으로써 분리되는 것임; 및
D. 상기 부분 내의 상기 픽셀 및/또는 복셀의 상기 제1통과 피크의 도달 시간을 비교하여 상기 2 이상의 부분을 서로 관련시켜 배열함으로써, 상기 인간 심장의 세분화된 모델을 수득하는 단계.
바람직하게는, 단계들은 순차적이다. 이 방법은 특정 구현예에서 상기 인간 심장의 좌측 또는 우측 심방의 용적의 추정치를 수득하기 위해 사용될 수도 있다.
본 발명의 하나의 특정 목적은 중심 순환계 (좌측 및 우측 심방, 폐 및 폐혈관을 포함하는, 심장과 같은)의 다양한 챔버 및 큰 혈관을 세분화하는 것이다. 이러한 세분화로부터, 그리고 나서 예를 들어 각 영역의 용적 또는 영역 또는 하위 영역의 시간 경과에 따른 PET 활성에 대한 추가적인 분석을 수행하여, 중앙 순환의 작은 하위 영역의 전달 시간을 산출할 수 있다. 이 방법은 심장의 동적 PET 스캔의 표준 분석에 사용되는 소프트웨어 프로그램에서 통합될 수도 있다. 개시된 방법은 좌측 및 우측 심방과 같은, 인간의 심장 및/또는 챔버 및 이의 공동을 모델링함으로써 심장의 추가적인 임상 검사에 대한 필요성을 극복하기 위해 사용될 수 있어서, 심장 혈류량을 측정하기 위해 통상적으로 수행되는 동일한 15O-물 PET 스캔으로부터 기능적인 파라미터가 수득될 수 있다. 인간의 심장 모델은 3차원 모델일 수도 있다. 이 방법은 특히 인간 심장의 좌측 또는 우측 심방의 추정에 관한 것일 수도 있다.
다수의 시간 경과에 따른 추적자의 농도 곡선에 대한 제1통과 피크를 확인하기 위하여 세분화가 수행될 수도 있고, 첫 번째 단계에서, 영역은 강도의 맵(map)에 기초하여 확인된다. 영역의 경계는 특정 미리 정의된 레벨에 대하여 강도를 갖는 픽셀을 포함하고 레벨 아래의 픽셀을 제외함으로써 달성된다. 일단 2 이상의 부분 (영역)이 구축되면, 피크의 도달 시간은 연속적으로 부분을 배열하기 위해 사용된다. 혈액이 공지된 순서로 다수의 영역을 통과하는, 심장의 공지된 순차적인 모델을 참조로 하면, 세분화된 모델이 단계적으로 구축될 수 있다.
기준점은 복수의 픽셀 및/또는 복셀 중에서 선택될 수 있고, 기준점은 인간 심장에서의 기준점에 해당한다. 되풀이하여 단계 C-D를 반복함으로써, 모델은 하위 부분으로 더 나누어질 수도 있고 (단계 C), 여기서 하위 부분은 그들의 제1통과 피크의 도달 시간을 비교하여 서로 관련시켜 배열함으로써 (단계 D), 좌측 및 우측 심방과 같은, 인간의 심장 및/또는 챔버 및 이의 공동을 추가로 세분화할 수 있다. 이는 대정맥 (VC), 우심방 (RA), 우심실 (RV), 폐동맥 (PA)의 기저부, 좌심방에 가까운 폐정맥, 좌심방 (LA) 자체, 좌심실 및 상행 대동맥 (AA)의 기저부와 같은, 심장의 수많은 영역들을 나타내기 위해 사용될 수 있다.
좌측 및 우측 심방과 같은, 인간의 심장 및/또는 챔버 및 이의 공동을 모델링하는 현재 개시된, 일반적인 방법은 다수의 특정 목적을 위해 사용될 수도 있다. 본 발명의 다른 방법은 본 발명에 따라 인간 심장을 모델링하는 방법에서 수득된 세분화된 모델의 하위 부분의 용적을 분석함으로써 심장병을 확인하는 것에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 확장기말 용적에 기초하여 환자의 전부하 상태를 확인하는 방법에 관한 것으로, 여기서 상기 확장기말 용적은 인간 심장을 모델링하는 방법에서 수득된 심장의 우측 부분 또는 좌측 부분의 용적이고, 그리고 인간 심장, 순방향 박출량 및 상기 좌심실의 순방향 심박출량을 모델링하는 방법에서 수득된 세분화된 모델에 기초하여, 심장 판막의 누출을 확인하는 방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 그 중에서도 좌심방 (LA) 및 우심방 (RA) 둘 다는 볼루스 곡선 아래의 면적 및 중간 시점을 사용하여 자동적으로 세분화될 수 있음을 발견하였다. 예를 들어, 좌심실 공동의 중간 시점을 기준으로 사용하여, LA는 높은 제1통과 활성 및 LV 보다 짧은 중간 시점을 갖는 영역으로 세분화될 수 있다. RA는 유사한 방식으로 자동적으로 세분화될 수 있다.
따라서 본 발명의 첫 번째 바람직한 구현예에서, 본 발명은 양전자 방출 단층 촬영 영상 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 영상과 같은, 복수의 방출 단층 촬영 영상에 기초하여 심방 (좌측 (LA) 및 우측 (RA))의 용적을 추정하기 위한 방법에 관한 것이고, 이 방법은 발명의 상세한 설명에서 상세하게 기재될 것이다.
본 발명자들은 또한 150-H2O-PET가 윤곽 심박출량을 나타낸 맥박 (PICCO, pulse indexed contour cardiac output)에 의해 적용된 것과 유사한, 확립된 경폐 희석 방법을 사용하여 심근 150-H2O-PET에 의해 동시에 및 정량적으로 울혈 및 전부하를 추정하는 데에 사용될 수 있다는 것을 입증하였다.
따라서 본 발명의 두 번째 바람직한 구현예예서, 본 발명은 양전자 방출 단층 촬영 영상 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 영상과 같은, 복수의 방출 단층 촬영 영상에 기초하여 혈관 외 폐 수 함량(extravascular lung water content, EVLW) 및 전부하를 정량적으로 추정하는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 발명의 상세한 설명에서 상세하게 기재될 것이다.
첫 번째 및 두 번째 바람직한 구현예의 단계는 프로세서에 의해 실행될 때, 컴퓨터 디바이스가 상기 방법 단계를 실행 또는 수행하도록 설정된, 명령(instruction)을 포함하는 컴퓨터 판독 가능한 저장 매체를 포함하는 상기 컴퓨터 디바이스를 이용함으로써 편리하게 자동화될 수 있다.
정의:
다음의 약어들은 본 발명의 전체에 걸쳐 사용된다:
AA: Ascending Aorta 상행 대동맥
ANOVA: ANalysis Of VAriance 변화의 분석
AUC: area under curve 곡선 아래의 면적
CAD: Coronary artery disease (CAD) 관상 동맥 질환
CFR: Coronary flow reserve 관상 동맥 예비 혈류량
CMR: Cardiac magnetic resonance tomographic imaging 심장 자기 공명 단층 촬영 영상
CO: Cardiac Output 심박출량
CT: Computed tomography 컴퓨터 단층 촬영
CTT: Cardiac transit time 심장 전달 시간
EVLW: Extravascular lung water content 혈관 외 폐 수 함량
GEDV: Global end-diastolic volume 전반적인 확장기말 용적
HF: Heart failure 심부전
ITBV: Intrathoracic blood volume 흉곽 내의 혈액 부피
ITTV: Intrathoracic total volume 흉곽 내의 전체 부피
LA: Left atrium. 좌심방. LA는 심장의 4개의 공동 중 하나이며 폐에서 좌심실로 그리고 더 나아가 대동맥 혈류를 통과하는 혈액 저장소 기능을 한다.
LAL: LA 길이
LAV: LA volume. LA 용적. 이는 주기적으로 한 번의 심장 박동 동안 주기적으로 30%까지 변경된다. 일반적으로, LAV는 최대 용량에 도달할 때 40-60 밀리리터이다.
LAVI: LA volume index LA 용적 지수
LGEDV: Left global end diastolic volume 좌측의 전반적인 확장기말 용적
LTT: Left heart Transit Time 좌측 심장 전달 시간
LV: Left Ventricle 좌심실
LVOT: Left-ventricular outflow tract 좌심실 유출 경로
MBF: Myocardial blood flow 심근 혈류량
MRI: Magnetic resonance imaging 자기 공명 영상
MVD: Microvascular dysfunction 미세혈관 기능 저하
PA: Pulmonary Artery 폐동맥
PAC: Pulmonary arterial catheterization 폐동맥 카테터 삽입술
PV: Pulmonary Veins 폐정맥
PET: Positron emission tomography 양전자 방출 단층 촬영
PCWP: Pulmonary wedge pressure 폐 쐐기 압
PICCO: Pulse indexed contour cardiac output 윤곽 심박출량을 나타낸 맥박
PTF: Perfusable tissue fraction 관류 가능한 조직 분획
PAP: Pulmonary artery pressure 폐동맥 압
PTT: Pulmonary Transit Time 폐 전달 시간
PWV: Pulmonary water volume 폐 수 부피
RA: Right Atrium 우심방
RGEDV: Right global end diastolic volume 우측의 전반적인 확장기말 용적
RTT: Right heart Transit Time 우측 심장 전달 시간
RV: Right Ventricle 우심실
SPECT: single-photon emission computed tomography 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영
SV: Stroke volume 박출량
SVR: Systemic vascular resistance 체혈관 저항
TTT: Total Transit Time 전체 전달 시간
VC: Vena Cava 대정맥
본 발명은 또한 다음의 번호를 매긴 대상을 포함한다:
1. 인간 심장의 양전자 방출 단층 촬영 영상 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 영상과 같은, 복수의 방출 단층 촬영 영상에 기초하여 상기 인간 심장을 모델링하는 방법으로, 여기서 각각의 영상은 특정 시간에 주입된 추적자의 농도를 나타내고, 상기 방법은 다음 단계를 포함하는 것인 방법:
A. 복수의 픽셀 및/또는 복셀에 대하여, 주입된 추적자의, 시간 활성 곡선을 추출하는 단계;
B. 상기 시간 활성 곡선의 제1통과 피크를 확인하는 단계로, 각각의 피크는 해당하는 상기 픽셀/복셀에서 상기 주입된 추적자의 도달 시간에 해당함;
C. 상기 심장의 2 이상의 부분을 포함하는 모델을 정의하는 단계로, 여기서 상기 2 이상의 부분은 임계값에 대한 상기 제1통과 피크 비교값에 기초하여 픽셀 및/또는 복셀을 선택함으로써 분리되는 것임; 및
D. 상기 부분 내의 상기 픽셀 및/또는 복셀의 상기 제1통과 피크의 도달 시간을 비교하여 상기 둘 이상의 부분을 서로 관련시켜 배열함으로써, 상기 인간 심장의 세분화된 모델을 수득하는 단계.
2. 선행하는 대상들 중 어느 하나의 대상에 따른 방법에 있어서, 상기 두 부분의 제1부분은 상기 심장의 왼쪽 부분이고 상기 두 부분 중 제2부분은 상기 심장의 오른쪽 부분인 방법.
3. 선행하는 대상들 중 어느 하나의 대상에 따른 방법에 있어서, 상기 인간 심장의 기준점은 상기 복수의 픽셀 및/또는 복셀 중에서 선택되는 것인 방법.
4. 선행하는 대상들 중 어느 하나의 대상에 따른 방법에 있어서, 단계 C - D는 상기 2 이상의 부분 중 하나 이상을 하위 부분으로 더 나누고 (단계 C), 상기 하위 부분들의 제1통과 피크의 도달 시간을 비교하여 상기 하위 부분을 각각에 관련시켜 배열함으로써, 상기 인간 심장의 모델을 더 세분화하는 것이 되풀이하여 반복되는 것인 방법.
5. 대상 3-4 중 어느 하나의 대상에 따른 방법에 있어서, 각각의 기준점은 챔버 또는 상기 심장의 혈관에 해당하는 것인 방법.
6. 대상 5의 방법에 있어서, 상기 챔버는 상기 심장의 우심방, 우심실, 좌심방 및 좌심실 중에서 선택되는 것인 방법.
7. 선행하는 대상들 중 어느 하나의 대상에 따른 방법에 있어서, 상기 2 이상의 부분은 대정맥, 우심방, 우심실, 폐동맥 기저부, 좌심방에 가까운 폐정맥, 우심방, 우심실 및 심장의 상행 대동맥의 기저부 중에서 선택되는 챔버 및 상기 심장의 큰 혈관인 것인 방법.
8. 선행하는 대상들 중 어느 하나의 대상에 따른 방법에 있어서, 챔버 및 상기 심장의 큰 혈관에 해당하는, 상기 2 이상의 부분은, 순차적인 유동 모델을 형성하는 것인 방법.
9. 선행하는 대상들 중 어느 하나의 대상에 따른 방법에 있어서, 상기 단계들은 순차적인 방법.
10. 선행하는 대상들 중 어느 하나의 대상에 따른 방법에 있어서, 상기 심장의 2 이상의 부분을 포함하는 모델을 정의하는 상기 단계는 주변의 조직으로부터 상기 두 부분을 분리하는 단계를 포함하는 것인 방법.
11. 선행하는 대상들 중 어느 하나의 대상에 따른 방법에 있어서, 상기 추적자는 15O-물인 방법.
12. 선행하는 대상들 중 어느 하나의 대상에 따른 방법에 있어서, 상기 추적자는 상기 심장의 우심방으로 들어가는 정맥 내에 주입된 것인 방법.
13. 선행하는 대상들 중 어느 하나의 대상에 따른 방법에 있어서, 상기 2 이상의 부분은 임계값에 대한 상기 피크의 영역의 비교값에 기초하여 픽셀 및/또는 복셀을 선택함으로써 분리되는 것인 방법.
14. 선행하는 대상들 중 어느 하나의 대상에 따른 방법에 있어서, 상기 주입된 추적자는 상기 주입된 추적자는 방사선-비투과 조영제의 볼루스이고, 각각의 시간 활성 곡선의 상기 제1통과 피크는 상기 픽셀/복셀에 도달한 상기 볼루스에 해당하는 것인 방법.
15. 선행하는 대상들 중 어느 하나의 대상에 따른 방법에 있어서, 시간에서 질량 중심은 상기 픽셀/복셀의 시간 활성 곡선 각각에 대해 수득되는 것인 방법.
16. 선행하는 대상들 중 어느 하나의 대상에 따른 방법에 있어서, 상기 부분 및/또는 하위 부분의 두 개의 기준점 사이의 전달 시간이 계산되는 것인 방법.
17. 대상 16의 방법에 있어서, 상기 전달 시간은 상기 심장의 우측 부분의 진입 경계에서의 기준점과 상기 심장의 우측 부분의 배출 경계에서의 기준점 사이에서, 및/또는 상기 폐의 진입 경계에서의 기준점과 폐의 배출 경계에서의 기준점 사이에서, 및/또는 상기 심장의 좌측 부분의 진입 경계에서의 기준점과 상기 심장의 좌측 부분의 배출 경계에서의 기준점 사이에서 계산되는 것인 방법.
18. 선행하는 대상들 중 어느 하나의 대상에 따른 방법에 있어서, 전달 시간은 2 이상의 하위 부분 사이에서 계산되는 것인 방법.
19. 선행하는 대상들 중 어느 하나의 대상에 따른 방법에 있어서, 상기 부분 및/또는 하위 부분의 용적을 계산하는 단계를 추가로 포함하는 것인 방법.
20. 선행하는 대상들 중 어느 하나의 대상에 따른 방법에 있어서, 상기 부분 및/또는 하위 부분의 용적을 계산하는 단계는 동일한 부분/하위 부분에 대하여 계산된 심장의 출력값을 갖는 상기 부분 또는 하위 부분에 대한 전달 시간을 곱하는 단계를 포함하는 것인 방법.
21. 선행하는 대상들 중 어느 하나의 대상에 따른 방법에 있어서, 상기 인간 심장의 모델은 3차원 모델인 것인 방법.
22. 선행하는 대상들 중 어느 하나의 대상에 따른 인간 심장을 모델링하는 방법에서 수득된 상기 세분화된 모델의 상기 하위 부분의 용적을 분석함으로써 심장병을 확인하는 방법.
23. 확장기말 용적에 기초하여 환자의 전부하 상태를 확인하는 방법으로, 상기 확장기말 용적은 대상 1-21 중 어느 하나의 대상에 따른 인간 심장을 모델링하는 방법에서 수득된 상기 심장의 우측 부분 또는 좌측 부분의 용적인 방법.
24. 대상 1-21 중 어느 하나의 대상에 따른 인간 심장을 모델링하는 방법에서 수득된 세분화된 모델, 순방향 박출량 및 상기 좌심실의 순방향 심박출량에 기초하여 심장 판막의 누출을 확인하는 방법.
25. 프로세서에 의해 실행될 때, 대상 1-21 중 어느 하나의 대상에 따른 인간 심장을 모델링하는 방법을 수행하는, 명령을 저장하기 위한 비-전이, 컴퓨터 판독 가능한 저장 디바이스.
26. 인간 심장의, 양전자 방출 단층 촬영 영상 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 영상과 같은 복수의 방출 단층 촬영 영상에 기초하여 상기 인간 심장을 모델링하기 위한 시스템으로서, 상기 시스템은대상 1-21 중 어느 하나의 대상에 따른 인간 심장을 모델링하는 방법을 수행하도록 배열된 것인 시스템.
27. 대상 26에 따른 시스템에 있어서, 상기 방출 단층 촬영 영상을 제공하도록 배열된 방출 이미징 디바이스; 및 인간 심장을 모델링하는 방법을 수행하도록 배열된 프로세스를 포함하는 것인 시스템.
도 1은 다양한 시점에서 심장의 다수의 PET 추적자 농도를 나타낸다.
도 2는 하나의 픽셀에 대한 시간의 경과에 따른 PET 추적자 농도 및 피크의 해당하는 지수 다운슬로프 피팅을 나타낸다.
도 3은 중앙 순환계 내에서 다양한 챔버 및 큰 혈관의 순차적인 블록 선도를 나타낸다.
도 4는 심장의 상이한 부분에 위치한 다수의 픽셀에 대한 PET 추적자 농도를 나타낸다.
도 5A 및 5B는 다수의 픽셀에 대한, 곡선 아래 면적 (AUC) 및 중심의 맵을 각각 나타낸다.
도 6A 및 도 6B는 중심 영상의 맵을 나타내고, 여기서 폐는 기준점으로 사용되며 폐 내의 혈관의 평균 중심의 중심은 심장 모델을 동맥 부분 (왼쪽) 및 정맥 부분 (오른쪽)으로 분리하는 데에 사용된다.
도 7은 HF 환자에 대한 PET 유도 LA 용적과 심장 초음파-검사적으로 유도된 LA 용적의 높은 (r = 0.84) 상관 관계를 나타낸다.
도 8 및 9는 두 가지 다른 MRI 측정과 PET의 비교이고, PET에 대한 평균 LA 용적과 MRI에 대한 최대 LA 용적을 나타낸다.
도 10은 LAVI의 시험-재시험 재현성의 상관관계 (A)와 Bland Altman (B) 플롯이다.
도 11은 폐에 관한, 볼루스 도달 시간 tmid (A)와 CLV(t)의 AUC에 대하여 규격화된, 곡선 아래의 면적 AUC (B)의 영상의 전형적인 예시이다.
도 12-14는 환자 스캔에 대한 3x2 영상을 나타낸다. 각 환자에는 해부학적 참조를 위해 CT 스캔으로 투영된 LA의 윤곽이 있는 곡선 아래 영역을 나타내는 영상이 포함된다. 환자 스캔은 다음과 같다:
도 12: 건강한 대조군 (정상 심장).
도 13: 아밀로이드증으로 겪고 있는 환자.
도 14: 누출 판막이 있는 환자.
도 15는 정상의 4-챔버 (왼쪽) 및 2-챔버 (오른쪽) 심장 초음파 검사도이다.
도 16A-F는 첫 번째 바람직한 구현예에 따른 방법에서 사용된 마스크가 어떻게 개선되었는지를 나타낸다.
도 17A-B: 도 17A는 하운스필드 단위 (Houndsfield units, HU)와 혈관 외 폐 수 함량 (EVLW) 사이의 상관관계를 나타낸다. 도 17B는 PICCO 및 PET에 의해 측정 된 전반적인 확장기말 용적 (GEDV) 간의 상관관계를 나타낸다.
도 18은 기준치 (왼쪽) 및 연구의 종료시 (오른쪽)의 돼지의 관상 CT 스캔이고, 증가된 폐 밀도 (백색 영역)에 의해 뚜렷한 울혈을 입증한다.
도 2는 하나의 픽셀에 대한 시간의 경과에 따른 PET 추적자 농도 및 피크의 해당하는 지수 다운슬로프 피팅을 나타낸다.
도 3은 중앙 순환계 내에서 다양한 챔버 및 큰 혈관의 순차적인 블록 선도를 나타낸다.
도 4는 심장의 상이한 부분에 위치한 다수의 픽셀에 대한 PET 추적자 농도를 나타낸다.
도 5A 및 5B는 다수의 픽셀에 대한, 곡선 아래 면적 (AUC) 및 중심의 맵을 각각 나타낸다.
도 6A 및 도 6B는 중심 영상의 맵을 나타내고, 여기서 폐는 기준점으로 사용되며 폐 내의 혈관의 평균 중심의 중심은 심장 모델을 동맥 부분 (왼쪽) 및 정맥 부분 (오른쪽)으로 분리하는 데에 사용된다.
도 7은 HF 환자에 대한 PET 유도 LA 용적과 심장 초음파-검사적으로 유도된 LA 용적의 높은 (r = 0.84) 상관 관계를 나타낸다.
도 8 및 9는 두 가지 다른 MRI 측정과 PET의 비교이고, PET에 대한 평균 LA 용적과 MRI에 대한 최대 LA 용적을 나타낸다.
도 10은 LAVI의 시험-재시험 재현성의 상관관계 (A)와 Bland Altman (B) 플롯이다.
도 11은 폐에 관한, 볼루스 도달 시간 tmid (A)와 CLV(t)의 AUC에 대하여 규격화된, 곡선 아래의 면적 AUC (B)의 영상의 전형적인 예시이다.
도 12-14는 환자 스캔에 대한 3x2 영상을 나타낸다. 각 환자에는 해부학적 참조를 위해 CT 스캔으로 투영된 LA의 윤곽이 있는 곡선 아래 영역을 나타내는 영상이 포함된다. 환자 스캔은 다음과 같다:
도 12: 건강한 대조군 (정상 심장).
도 13: 아밀로이드증으로 겪고 있는 환자.
도 14: 누출 판막이 있는 환자.
도 15는 정상의 4-챔버 (왼쪽) 및 2-챔버 (오른쪽) 심장 초음파 검사도이다.
도 16A-F는 첫 번째 바람직한 구현예에 따른 방법에서 사용된 마스크가 어떻게 개선되었는지를 나타낸다.
도 17A-B: 도 17A는 하운스필드 단위 (Houndsfield units, HU)와 혈관 외 폐 수 함량 (EVLW) 사이의 상관관계를 나타낸다. 도 17B는 PICCO 및 PET에 의해 측정 된 전반적인 확장기말 용적 (GEDV) 간의 상관관계를 나타낸다.
도 18은 기준치 (왼쪽) 및 연구의 종료시 (오른쪽)의 돼지의 관상 CT 스캔이고, 증가된 폐 밀도 (백색 영역)에 의해 뚜렷한 울혈을 입증한다.
본 발명은 일반적으로 언급된 바와 같이 PET 영상에 기초하여, 좌측 및 우측 심방과 같은, 인간의 심장 및/또는 챔버 및 이의 공동, 또는 인간 심장을 포함하는 인간 중앙 순환계를 모델링하는 방법에 관한 것이다. 중앙 순환계에서 다양한 챔버 및 큰 혈관을 세분화함으로써, 세분화된 모델을 수득하고, 그로부터 추가적인 파라미터와 정보가 수득될 수 있다.
감마 카메라를 사용하는 CT, MRI 및 신티그래프(scintigraph)와 같은 다른 영상 기술도 사용될 수 있다.
본 발명은 그 중에서도, 특히 좌심방 (LA)이 볼루스 곡선 아래 면적 및 중간 시점의 영상을 사용하여 자동적으로 세분화될 수 있다는 발명자의 발견에 관한 것이다. 좌심실 (LV) 공동의 중간 시점을 기준으로 하여, LA는 높은 제1통과 활성 및 LV 보다 짧은 중간 시점을 갖는 영역으로 세분화될 수 있다. 유사한 방식으로, RA는 세분화될 수 있고, 그렇게 함으로써 LA 및 RA 모두에 대하여 특정 심방의 용적의 정확한 추정치가 수득될 수 있다.
이 방법을 사용하여, 여러 환자 코호트의 데이터를 소급하여 분석하였다. 기록된 심부전 (HF)이 있는 34명의 환자와 승모판 폐쇄 부전증 (MI)이 있는 14명의 환자에서, 본 발명의 방법으로 측정된 LA 용적은 각각 심장 초음파 검사 또는 심장 자기 공명 영상 (CMR)으로부터 유도된 용적과 비교하였다. 심장 근육병증이 의심되는 환자 15명을 재현성을 평가하기 위해 두 번 검사하였다. 마지막으로, 이 기술을 관상 동맥 질환이 의심되는 대규모 그룹의 환자들에게 적용하였으며, 관상 동맥 질환의 진행에서 LA 용적을 평가하기 위하여, 그들의 충혈성 심근 혈류량 (MBF) 및 관상 동맥 예비 혈량에 기초하여 그룹화하였다.
유의한 차이가 있었음에도 불구하고 (p <0.001) 심장 초음파 검사 (r2 = 0.79)와 CMR (r2 = 0.67) 간에 좋은 상관관계를 발견하였다. 이 방법의 재현성은 높았다 (급내 상관 계수(intraclass correlation coefficient) = 0.945). 정상적인 MBF와 CFR이 있는 환자에서, LA 지수는 26.5 ± 7.0 mL·m-2로 심장 기능 저하가 진행됨에 따라 증가하였고 (분산 분석 (anova) p <0.001) HF와 MI가 있는 환자에서 가장 높았다 (각각, 42.4 ± 17.5 mL·m-2 및 59.5 ± 21.5 mL·m-2).
본 발명의 첫 번째 바람직한 구현예에서 본 발명은 따라서 양전자 방출 단층 촬영 영상 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 영상과 같은, 복수의 방출 단층 촬영 영상에 기초하여 심방 (왼쪽 (LA) 또는 오른쪽 (RA))의 용적을 추정하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 다음 단계를 포함한다:
a) 복수의 픽셀 및/또는 복셀에 대하여 주입된 추적자의 시간 활성 곡선을 추출하는 단계;
b) 다음에 의하여 시간 활성 곡선의 제1통과 피크를 분리하는 단계:
i. 최대 다운슬로프를 갖는 두 개 이상의 연속적인 프레임 tx 내지 tx+n을 검출하는 단계로, 여기서 x와 n 모두는 양의 정수임;
ii. 비제한적인 예로서, 지수 피팅, 선형 피팅 또는 감마-함수 피팅과 같은, 피팅 절차를 사용하여 상기 연속적인 프레임 내에서 CPET(tx) 및 CPET(tx+n)를 사용하여 상기 최대 다운슬로프를 외삽법에 의해 추정하는 단계;
iii. 상기 제1통과 피크를 tx+n까지 원래의 CPET(tx)의 활동으로 정의한 후에 최대 다운슬로프를 갖는 상기 프레임으로부터 시작하는 상기 다운슬로프를 피팅하는 단계;
c) 질량 중심 및 총 면적을 사용하여 상기 제1통과 피크의 중심 시간 t mid 및 상기 곡선 아래의 면적 AUC를 각각 추출함으로써, t mid 및 AUC 둘 다에 대한 3차원 영상을 제공하는 단계;
d) 비제한적인 예로서 기초 함수 방법을 사용하여 생성된 파라메트릭 영상, 또는 추적자 보유의 후기 영상인 혈액에 대해 높은 심실 대비(high ventricle-to-blood contrast)를 나타내는 영상을 사용하여 심실을 정의하는 단계;
e) 상기 심실 영역의 내부에 있는 상기 심실 공동을 정의하는 단계;
f) 상기 공동 시간-활성 곡선을 수득하는 단계;
g) 상기 제1통과 피크를 추출하는 단계;
h) tmid 및 AUC로 상기 생성된 중심, AUC 및 상기 심실 공동의 위치를 tLV, tRV, AUCLV 및 AUCRV로 저장하는 단계;
i) tmid 및 AUC 영상을 사용하여, 마스크를 AUCLV의 2/3 보다 큰 AUC를 갖는 모든 영역으로 정의하는 단계;
j) 상기 마스크로부터 다음 중 어느 하나를 갖는 모든 영역을 제거하는 단계;
ㆍ LA 부피 추정을 위하여
iv. tLV와 tRV 사이의 차이의 절반 값을 뺀 tLV 보다 작은 tmid, 또는
v. 두 번의 심장 박동 기간을 더한 tLV 보다 큰 tmid를 갖는, 또는
vi. LV 공동 이내에 위치한 영역들,
vii. 상기 마스크의 무게 중심을 정의하고,
viii. 상기 마스크 내에 상기 무게 중심으로부터의 중앙 거리의 1배 이상, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8 또는 1.9배와 같은, 바람직하게는 1.5배인 모든 영역을 제거하며,
ix. 상기 생성된 마스크를 분해한 후에 확장/팽창에 의하여 얇은 튜브형 영역, 즉 폐정맥을 제거하고,
ㆍ RA 부피 추정을 위하여
x. tLV와 tRV 사이의 차이의 절반 값을 뺀 tLV 보다 작은 tmid, 또는
xi. 두 번의 심장 박동 기간을 더한 tRV 보다 큰 tmid를 갖는, 또는 RV 공동이내에 위치한 영역들, 또는
xii. 바로 위에 있는 슬라이스와 비교해보면 상기 슬라이스에 대한 상기 마스크의 영역이 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55% 또는 60%와 같은, 바람직하게는 약 50%인 유의한 증가를 갖는 수직 슬라이스를 확인함으로써, 수직의 튜브형 모양, 즉 대정맥을 묘사하는 영역,
k) 상기 남아있는 마스크의 총 부피를 평균 LA 또는 RA 부피의 추정치로 사용하는 단계.
본 발명의 구현예에서 MBF, PTF (관류 가능한 조직 분획)의 파라메트릭 영상 및 혈액 부피 보정 VA 및 VRV는 심장 15O-물 연구를 위한 단일 조직 구획 모델의 기초 함수 실행을 사용하여 추정된다:
여기서, VT는 0.91 ml·g- 1으로 고정된다.
첫 번째 바람직한 구현예에 따른 방법의 단계 a)-k)는 프로세서에 의해 실행될 때, 컴퓨터 디바이스가 상기 단계 a)-k)를 실행 또는 수행하도록 설정된, 명령을 포함하는 컴퓨터 판독 가능한 저장 매체를 포함하는 컴퓨터 디바이스를 이용함으로써 편리하게 자동화될 수 있다.
본 발명은 또한 150-H2O-PET가 윤곽 심박출량을 나타낸 맥박 (PICCO, pulse indexed contour cardiac output)에 의해 적용된 것과 유사한, 확립된 경폐 희석 방법을 사용하여 심근 150-H2O-PET에 의해 동시에 및 정량적으로 울혈 및 전부하를 추정할 수 있다는 본 발명자들의 발견에 관한 것이다.
본 발명자들은 150-H2O-PET 검사를 통해 확장기말 용적 (GEDV) 및 폐-수 함량 (EVLW)을 측정할 수 있다고 가정하였다. 그러므로, PICCO로 측정된 EVLW 및 GEDV와 폐동맥 카테터 삽입술 (PAC)로 측정된 폐 모세혈관 쐐기 압 (PCWP)을 폐 울혈의 돼지 모델에서 EVLW 및 GEDV의 양전자 방출 단층 촬영적으로 (PET) 유도된 측정치와 비교하기 위한 연구를 수행하였다. 이 연구는 심박출량 (CO), EVLW 및 GEDV, 각각의 PET 및 PICCO 측정 사이의 좋은 상관관계를 입증하였다.
본 발명의 두 번째 바람직한 구현예에서 그러므로 본 발명은 양전자 방출 단층 촬영 영상 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 영상과 같은, 복수의 방출 단층 촬영 영상에 기초하여 혈관 외 폐 수 함량 (EVLW) 및 전반적인 확장기말 용적 (GEDV)의 정량적인 추정을 위한 방법에 관한 것이고, 방법은 다음 단계를 포함한다:
a) 다음의 관심 영역에 대하여, 복수의 픽셀 및/또는 복셀에 대하여 주입된 추적자의 시간-활성 곡선을 수득하는 단계;
(1) 우심실 바로 바깥쪽의 대정맥 내 (예를 들어, 이전-우측 심장(pre-right heart), VC);
(2) 폐동맥 기저부 (이후-우측 심장(post-right heart)/이전-폐, PA);
(3) 좌심방 바로 바깥쪽의, 폐정맥 중 하나 (이전-좌측 심장, 이후-폐, PV);
(4) LVOT 바로 위의 대동맥 기저부 (이후-좌측 심장, AA),
b) 각 시간 활성 곡선에 대해, 볼루스의 제1통과 피크를 분리하고 이에 해당하는 중심을 수득하는 단계,
c) 다음의 전달 시간을 계산하는 단계:
ㆍ 우측 심장 전달 시간 (RTT) = PA-VC
ㆍ 폐의 전달 시간 (PTT) = PV-PA
ㆍ 좌측 심장 전달 시간 (LTT) = AA-PV
ㆍ 총 전달 시간 (TTT) = AA-VC
ㆍ 심장의 전달 시간 (CTT) = RTT + LTT.
d) 각 구획의 용적을 수득하기 위해 상기 각각의 전달 시간에 추적자 (예를 들어 15O-H2O-PET) 유도된 심박출량 (CO)을 곱하는 단계,
ㆍ 우측의 전반적인 확장기말 용적 (RGEDV) = CO x RTT
ㆍ 폐 수 용적 (PWV) = CO x PTT
ㆍ 좌측의 전반적인 확장기말 용적 (LGEDV) = CO x LTT
ㆍ 흉곽 내 총 용적 (ITTV) = CO x TTT
e) GEDV를 LGEDV와 RGEDV의 합으로 계산하는 단계,
ㆍ GEDV = LGEDV + RGEDV
f) EVLW를 흉곽 내 총 용적과 흉곽 내 혈액 부피 사이의 차이로 계산하는 단계:
ㆍ EVLW = ITTV - ITBV
여기서 ITBV는 1.25 * GEDV-28.4 mL로 정의된다.
본 발명의 두 번째 바람직한 구현예에 따른 방법의 단계 a)-f)는 프로세서에 의해 실행될 때, 컴퓨터 디바이스가 상기 단계 a)-f)를 포함하는 방법을 실행 또는 수행하도록 설정된, 명령을 포함하는 컴퓨터 판독 가능한 저장 매체를 포함하는 컴퓨터 디바이스를 이용함으로써 편리하게 자동화될 수 있다.
상기 언급된, 좌측 및 우측 심방과 같은, 인간 심장, 및/또는 챔버 및 이의 공동을 모델링하는 일반적인, 또는 전체적인 방법은 상기 심장의 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 및 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 (SPECT) 영상과 같은, 복수의 방출 단층 촬영 영상에 기초하고, 여기서 각각의 영상은 특정 시간에 주입된 추적자의 농도를 나타낸다. 이러한 일반적인 방법은 첫 번째 A 단계를 포함할 수도 있다: 복수의 픽셀 및/또는 복셀에 대하여 주입된 추적자의 시간 활성 곡선을 추출하는 단계. PET 시스템은 추적자에 의해 간접적으로 방출되는 방사선을 검출한다, 즉, 추적자가 혈류에 주입된 이후에, 시간 활성 곡선은 시간의 경과에 따른 픽셀/복셀 내에서 방사선을 관찰함으로써 수득할 수 있다. 상기 방법은 B 단계를 추가로 포함할 수도 있다: 시간 활성 곡선의 제1통과 피크를 분리하는 단계, 각 피크는 해당하는 픽셀/복셀에서 상기 주입된 추적자의 도달 시간에 해당한다. "제1통과"는 픽셀/복셀에 상기 추적자가 도달한 첫 번째 시간을 의미할 수도 있다. 상기 방법은 C 단계를 추가로 포함할 수도 있다: 심장의 2 이상의 부분을 포함하는 모델을 정의하는 단계, 여기서 상기 2 이상의 부분은 임계값에 대한 상기 제1통과 피크의 비교값에 기초하여 픽셀 및/또는 복셀을 선택함으로써 분리된다.
PET는 상기 언급된 바와 같이, 좌측 및 우측 심방과 같은, 인간 심장, 및/또는 챔버 및 이의 공동을 모델링하기 위하여 선호되는 방법이지만, 단층 촬영 영상을 생성하는 다른 방법 또한 본 발명의 바람직한 구현예에 따른 방법에서 사용될 수 있다. 추천된 추적자 및/또는 파라미터 설정을 갖는 일부 가능한 옵션은 예시적인 구현예로서 하기에 언급된다:
ㆍ 0.5-10초로 분리된 시간 프레임 및 10-120초, 바람직하게는 30-60초의 스캐닝 시간을 사용하고, 바람직하게는 요오드화 조영제의 정맥내 주입을 수반하는 컴퓨터 단층 촬영,
ㆍ 0.1-10초로 분리된 시간 프레임 및 10-120초, 바람직하게는 30-60초의 스캐닝 시간을 사용하며, 바람직하게는 가돌리늄 기반 조영제를 갖는 CMR,
ㆍ 3-10초로 분리된 시간 프레임 및 10-120초, 바람직하게는 30-60초의 스캐닝 시간을 사용하고, 바람직하게는 방사성 동위원소 (상기 동위원소-분자 리간드는 주입 후에 폐를 통하여 제1통과 동안에 폐 조직 내에 남아있지 않는 한, 임의의 분자와 연결된 SPECT-적용 가능한 동위원소)를 갖는 단일 광자 방출 단층 촬영 (SPECT/감마 카메라), 또는
ㆍ 1-10초로 분리된 시간 프레임 및 10-120초, 바람직하게는 30-60초의 스캐닝 시간을 사용하며, 상기 동위원소 및 표지된 분자는 주입 후에 폐를 통하여 제1통과 동안에 폐 조직 내에 남아있지 않는 한, 임의의 PET-적용 가능한 방사성 동위원소를 갖는 PET.
상기 본 명세서에 기재된 바람직한 구현예에 따른 방법은 관심 있는 부분에 대한 윤곽 및 영역을 정의하기 위한 다양한 기술을 포함할 수도 있다. 추적자의 농도, 또는 예를 들어 피크의 크기는 주변의 조직과 관련하여 심장의 챔버 및 큰 혈관 내에서 상대적으로 높을 것이다. 여러 픽셀의 곡선 아래 면적 (AUC) 및 질량 중심의 x-좌표 (중심 시간)를 계산함으로써, AUC 및 중심의 영상이 수득된다. 일반적인 방법은 D단계를 추가로 포함할 수도 있다: 상기 부분 내의 상기 픽셀 및/또는 복셀의 상기 제1통과 피크의 도달 시간을 비교하여 상기 2 이상의 부분을 서로 관련시켜 배열함으로써, 상기 인간 심장의 세분화된 모델을 수득하는 단계. 상기 부분의 공지된 순차적인 순서를 사용함으로써, 상기 부분은 상기 세분화된 모델을 수득하기 위하여 서로 관련하여 배열될 수 있다. 그리고 나서 일반적인 방법의 단계 C 및 D 상기 2 이상의 부분을 하위 부분으로 더 분할함으로써 되풀이하여 반복되고 (일반적인 방법의 단계 C) 그들의 제1통과 피크의 도달 시간을 비교함으로써 서로 관련시켜 배열하며 (일반적인 방법의 단계 D), 상기 인간 심장의 모델은 추가로 세분화될 수도 있다. 예를 들어, 심장의 대동맥, 우심방, 우심실, 폐동맥의 기저부, 좌심방에 가까운 폐정맥, 좌심방, 좌심실 및 상행 대동맥의 기저부를 포함하는 모델과 같은, 심장의 챔버 및 큰 혈관을 포함하는 세분화된 모델을 수득할 수도 있다.
방출 단층 촬영 영상은 양전자 방출 단층 촬영 영상 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 영상일 수도 있다. 방사성 추적자는 방출 단층 촬영에 사용되는 일종의 방사성 리간드라고 할 수 있다. PET에 사용될 수 있는 다수의 방사성 추적자가 있으며, 방사성 추적자는 C-11, N-13, O-15 및 F-18과 같은 방사성 동위 원소를 포함한다. PET는 심장병에서 가장 중요한 예후 및 진단 마커 중 하나인, 심장 근육 자체의 혈류량을 정량화하는 데에 점점 더 많이 사용된다. PET 추적자 150-물은 혈류량을 수득하는 가장 정확한 방법이다. 본 발명에 개시된 방법의 일 구현예에서, 추적자는 150-물이다.
본 발명에 개시된 방법을 수행하기 전에, 추적자는 혈류 내에, 바람직하게는 대정맥 바로 직전과 같이, 심장의 우심방으로 들어가는 정맥 내에 주입되어야 한다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 방법은 추적자를 심장에 들어가는 정맥에 주입하는 단계를 포함한다.
부분의 분리
PET 동안에, 주입된 추적자는 PET 스캐너가 신체, 특히 혈관을 통해 전파할 때 영상화될 수 있다. 그렇게 함으로써 PET 스캐너는 다수의 시점에서 추적자 농도의 다수의 순차적인 이미지를 생성할 수도 있다. 포인트는 예를 들어 30초, 1분, 2분 또는 그 이상의 시간 범위 동안 영상을 나타낼 수도 있으며, 예를 들어 매 초, 5초, 10초의 간격으로 분할 (그렇게 함으로써 영상)될 수도 있다. 추적자 주입과 동시에 PET 획득을 시작할 때, PET 추적자의 볼루스를 추적할 수 있다. 본 발명에서, 볼루스는 농도 면적 또는 영역을 정의하는, 작은 주입된 용적에서 PET 추적자의 고농도로 언급될 수도 있다. 특히 주사 후 제한된 시간 동안에, 볼루스가 추적될 수도 있습니다. 얼마 후, 추적자는 몸 전체에 걸쳐 분포되고, 본 발명의 의미에서 볼루스는 없다. 추적자 (및 볼루스)의 전파의 예는 도 1A-D에서 볼 수 있다. 볼루스가 대정맥 (VC) (도 1A), 그리고 나서 추가로 폐동맥 (도 1B), 그리고 나서 추가로 심장의 폐정맥 및 대동맥 (도 1C) 및 그리고 나서 추가로 하행 대동맥 (도 1D)에 도달하는 것을 볼 수 있다.
그리고 나서 추적자는 몸 전체에 걸쳐 분포한다. 통상적으로, 공지된 시스템 및 방법에서, 그리고 나서 이들 후속의 영상은 관류와 같은, 신체적인 과정을 계산하기 위해 사용된다. 본 발명에서, 주입 후의 초기 영상의 순서는 인간 심장의 세분화된 모델을 모델링하는 데에 사용된다.
한 단계에서 추적자의 픽셀/복셀에 대한 시간 활성 곡선을 추출하기 위해 지표-희석 분석을 수행할 수도 있다. 픽셀/복셀에 대한 PET 농도 곡선의 예는 도 2에 나타나 있다. 프로세스는 다수의 픽셀/복셀에 대해 수행된다. 픽셀 또는 복셀은 혈액 분획을 포함할 수도 있다. 큰 혈액 분획을 포함하는 픽셀은 전형적으로 도 2에 나타난 바와 같이 뚜렷한 피크를 가질 것이다. 도 2에서 추적자가 주입된 직후 농도가 매우 낮은 것을 볼 수 있다. 볼루스가 픽셀에 의해 나타나는 혈액에 도달할 때, 농도와 피크의 급격한 증가가 있다. 볼루스가 픽셀을 통과한 후, 농도는 보다 일정하고 낮은 레벨로 되돌아간다.
바람직하게는, 제1통과 피크일 수도 있는, 피크는 지수 다운슬로프 피팅에 의해 달성될 수 있는, 다른 단계에서 바람직하게는 분리된다. 추적자의 재순환에 대한 보정 후, 피크 곡선을 수득하고, 이는 도 2에 나타나 있다. 피크로부터, 곡선 아래의 면적이 계산될 수도 있고 중심 시간이 계산될 수도 있으며, 이는 도 2의 도표의 x축의 질량 중심과 해당한다. 그리고 나서 이들 값은 도 5A-B에 나타난 바와 같이 다수의 픽셀/복셀에 대한 맵으로서 나타낼 수도 있다. 도 5A는 다수의 픽셀에 대한 AUC 값을 나타내고, 도 5B는 볼루스의 중심의 맵을 나타낸다. 도 5A에서 심장의 공동과 하행 대동맥은 맵에서 볼 수 있다. 폐는 일부 활성을 나타내고 신체의 나머지 부분은 피크를 나타내지 않는다.
도 5B는 볼루스의 중심의 맵을 나타낸다. 따라서 도면은 볼루스의 도달 시간을 나타내는 것으로서 볼 수도 있다. 컬러 스케일(color scale)을 사용하는 어두운 영역에 해당하는, 우심방에 해당하는, 최소 중심이 있는 영역이 존재함을 알 수 있다. 약간 더 높은 도달 시간, 즉 약간 더 밝은 색상을 갖는 영역은 심장의 우심실을 나타낸다. 폐에 해당하는 영역의 도달 시간 (또는 중심)은 심장의 우측보다 약간 높지만 (즉, 시간이 늦을수록, 더 밝은), 심장의 좌측보다는 더 낮다 (더 어둡다). 마지막으로, 좌심방, 좌심실 및 하행 대동맥 (순서대로)은 폐의 각각 보다 더 높은 증가하는 중심 (점점 더 밝은 회색)을 나타낸다.
아래에 설명된 바와 같이, 본 발명에 따른 맵에서의 두 가지 유형의 정보 (볼루스의 신체적인 배치 및 볼루스의 타이밍)은 중앙 순환계에서 챔버 및 큰 혈관을 분리하고 배열하기 위하여 결함됨으로써, 구체적으로 상기 인간 심장의 좌측 또는 우측 심방의 용적의 추정치를 포함하는, 세분화된 인간 심장 모델을 수득할 수도 있다.
모델을 정의하는 단계는 심장의 2 이상의 부분을 포함할 수도 있고, 이는 주변 조직으로부터 두 부분을 분리하는 단계를 포함한다. 본 발명에서 개시된 방법의 일 구현예에서 2 이상의 부분은 임계값에 대한 피크의 면적의 비교값에 기초하여 픽셀 및/또는 복셀을 선택함으로써 분리된다. 이는 초기 단계에서, 볼루스가 혈액, 즉 혈관에 머문다는 가정을 이용하여 신체적인 영역의 분리에 해당하고, 그러므로 영상은 순환에서의 혈액의 이동을 반영한다고 가정된다. 본 발명의 일 구현예에서, 2 이상의 부분은 임계값에 대한 피크의 면적의 비교값에 기초하여 픽셀 및/또는 복셀을 선택함으로써 분리된다. 피크의 특정 최소 레벨은 혈관 내에 있는 픽셀에 해당하는 것으로 간주되는 반면에 임계값 아래의 픽셀은 다른 조직을 나타내는 것으로 간주된다.
상기 언급한 바와 같이 주입된 추적자는 방사선-비투과 조영제의 볼루수일 수도 있고, 각 활성 곡선의 제1통과 피크는 픽셀/복셀에 도달한 볼루스에 해당한다. 본 발명의 일 구현예에서, 시간에서 질량 중심을 픽셀/복셀의 각각의 시간 활성 곡선에 대하여 수득한다. 이 정보는 그리고 나서 특히 상기 인간 심장의 좌측 또는 우측 심방의 용적의 추정치를 포함하는, 본 발명에 따른 인간 심장의 세분화된 모델을 수득하기 위하여 결합할 수도 있다.
세분화
본 발명의 목적 중 하나는 중앙 순환계 (심장, 폐 및 폐 혈관과 같은)의 다양한 챔버 및 큰 혈관을 세분화하는 것이다. 본 발명의 일 구현예에서, 세분화는 초기에 상기 두 부분의 첫 번째 부분이 심장의 좌측 부분이고 상기 두 부분의 두 번째 부분이 심장의 우측 부분이 되도록 초기에 수행된다. 부분의 분리로부터, 도 5A에서 설명되고 나타난 바와 같이, 다수의 부분이 이용 가능하다. 도 5B에서 나타난 바와 같이, 부분에 대하여 이용 가능한 타이밍 정보 또한 존재한다. 이제, 부분 내의 픽셀 및/또는 복셀의 제1통과 피크의 도달 시간을 비교함으로써 2 이상의 부분을 서로 관련시켜 배열함으로써, 세분화된 인간 심장의 모델을 수득하고 이는 본 발명의 특정 구현예에서 상기 인간 심장의 좌측 또는 우측 용적의 추정치를 수득하기 위하여 이용될 수 있다. 보다 구체적으로, 중심 및 혈액 부피 (스케일된 AUC) 영상을 획득할 때, 이들을 일부 랜드마크 정보를 사용하여 처리할 수 있다. 예를 들어 폐를 수동 또는 자동으로 확인하면, 중앙 순환계의 남아있는 부분은 동맥 (중심 > 폐) 및 정맥 (중심 < 폐) 영역으로 나눌수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 복수의 픽셀 및/또는 복셀은 인간 심장의 기준점에 해당한다. 각각의 기준점은 심장의 챔버 또는 혈관에 해당할 수도 있다. 기준점을 각 부분에 배정함으로써, 기준점의 도달 시간을 비교하여 부분이 어떻게 배열되어야 하는지를 결정할 수 있다. c) 상기 심장의 2 이상의 부분을 포함하는 모델을 정의하는 단계로, 여기서 상기 2 이상의 부분은 임계값에 대한 상기 제1통과 피크 비교값에 기초하여 픽셀 및/또는 복셀을 선택함으로써 분리되는 것임; 및 d) 상기 부분 내의 상기 픽셀 및/또는 복셀의 상기 제1통과 피크의 도달 시간을 비교하여 상기 2 이상의 부분을 서로 관련시켜 배열하는 단계는 되풀이하여 반복된다면, 상기 모델은 더 세분화될 수도 있다. 2 이상의 부분의 하나 이상을 하위 부분으로 더 분할하고 그들의 제1통과 피크의 도달시간을 비교함으로써 서로 관련하여 하위 부분을 배열함으로써, 중앙 순환계에서 챔버 및 큰 혈관의 모델을 수득할 수도 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 모델링되는 챔버는 심장의 우심방, 우심실, 좌심방 및 좌심실 중에서 선택된다. 보다 바람직하게는, 2 이상의 부분은 심장의 대동맥, 우심방, 우심실, 폐동맥의 기저부, 좌심방에 가까운 폐정맥, 좌심방, 좌심실 및 상행 대동맥의 기저부 중에서 선택되는 심장의 챔버 및 큰 혈관에 해당한다. 본 발명의 일 구현예에서, c) 상기 심장의 2 이상의 부분을 포함하는 모델을 정의하는 단계로, 여기서 상기 2 이상의 부분은 임계값에 대한 상기 제1통과 피크 비교값에 기초하여 픽셀 및/또는 복셀을 선택함으로써 분리되는 것임; 및 d) 상기 부분 내의 상기 픽셀 및/또는 복셀의 상기 제1통과 피크의 도달 시간을 비교하여 상기 2 이상의 부분을 서로 관련시켜 배열하는 단계는 심장의 대정맥, 우심방, 우심실, 폐동맥의 기저부, 좌심방에 가까운 폐정맥, 좌심방, 좌심실 및 상행 대동맥의 기저부를 수득할 때까지 되풀이하여 반복된다. 심장의 챔버 및 큰 혈관에 해당하는, 2 이상의 부분은 순차적인 유동 모델을 형성할 수도 있다. 심장의 대정맥, 우심방, 우심실, 폐동맥의 기저부, 좌심방에 가까운 폐정맥, 좌심방, 좌심실 및 상행 대동맥의 기저부 중에서 임의의 것을 포함하는 유동 모델과 같은, 순차적인 유동 모델을 혈액이 그들을 통하는 순서대로 이용함으로써, 세분화를 확인하기 위하여 기준점에 대한 도달 시간을 비교하고 배열할 수 있다.
언급된 바와 같이, 부분 내의 픽셀 및/또는 복셀의 제1통과 피크의 도달 시간을 비교함으로써, 미리 결정된 부분의 순서를 고려하여 영상 내에 부분을 배치함으로써, 인간 중앙 순환계의 세분화된 모델을 수득할 수 있다. 기준점을 부분에 할당함으로써, 그리고 나서 전달 시간이 임의의 부분 및/또는 하위 부분의 두 기준점 사이에서 계산될 수 있다. 다른 부분 및 심장의 세분화된 모델 사이의 전달 시간은 스캔으로부터 다수의 파라미터를 추가로 추출하고 계산하기 위해 만들어지고 나서 사용되고, 그렇지 않으면 추가적인 임상 검사가 필요하다.
본 발명의 일 구현예에서, 전달 시간은 심장의 우측 부분의 진입 경계에서의 기준점과 심장의 우측 부분의 배출 경계에서의 기준점 사이, 및/또는 폐의 진입 경계에서의 기준점과 폐의 배출 경계에서의 기준점, 및/또는 심장의 좌측 부분의 진입 경계에서의 기준점과 심장의 좌측 부분의 배출 경계에서의 기준점 사이에서 계산된다. 전달 시간은 또한 임의의 2 이상의 하위 부분에서 계산될 수도 있다.
응용
세분화된 모델은 다수의 응용에 사용될 수도 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 방법은 세분화된 모델에 기초하여 부분 및/또는 하위 부분의 용적을 계산하는 추가적인 단계를 추가로 포함한다. 심박출량은 또한 수득한 세분화된 모델에 기초하여 계산될 수도 있다. 부분 사이의 전달 시간을 각 심장의 챔버의 효과적인 용적을 계산하기 위하여 심박출량에 곱할 수도 있다. 그러므로, 본 발명의 추가적인 구현예에서 부분 및/또는 하위 부분의 용적을 계산하는 단계는 부분 또는 하위 부분에 대한 전달 시간을 동일한 부분/하위 부분에 대하여 계산된 심박출량으로 곱하는 단계를 포함한다. 확장된 심장 챔버는 심장병의 징후이며 확장된 특정 챔버는 심장병의 유형의 지표이다. 게다가, 전반적인 확장기말 용적은 이 방법을 사용하여 비-침습적으로 계산될 수 있다. 용적은 심장의 전부하 상태의 강력한 마커이지만 일반적으로 동맥 카테터 삽입술을 필요로 하므로 중환자에게만 사용된다.
본 발명의 첫 번째 바람직한 구현예는 심장병 면적의 예에 관한 것이다. 좌심방 (LA) 용적은 심근 혈류와 무관한 심혈관 위험의 마커이며, 별도의 검사보다는 두 파라미터를 동시에 평가하는 것이 위험 계층화에서 도움이 된다. 그러나, PET 데이터로부터 LA 용적을 유도하는 것은 노동 집약적이며 관찰자 편차의 경향이 나타나기 쉽다.
양전자 방출 단층 촬영 (PET)을 이용한 정량적인 심근 혈류량 (MBF) 측정은 관상 동맥 질환 (CAD)에서 허혈 존재량(ischemic burden)을 평가하거나 미세 혈관 기능 저하 (MVD)를 평가하는 데에 점점 더 많이 사용되고 있다. CAD와 MVD 모두 심장 기능과 심부전을 감소시킬 수 있다. 결과적으로, 질병의 심각성을 완전히 평가하기 위해서는 구조적 및 기능적 정보가 MBF 측정에 더하여 요구된다. 좌심실 (LV) 구조와 기능의 평가는 심장 수축 기능에 관한 정보를 산출하는, 정량적 MBF 측정과 동시에 수행될 수 있다. 반면에, 좌심방 (LA) 구조는 평가하기에 보다 복잡하며 별개의 구조적인 이미징을 필요로 하지만 LV 이완기 압력과 결과적으로, 이완기 기능의 강력한 마커를 제공한다.
LA 용적의 예후 관련성은 여러 연구에서 입증되었고 [Tsang TSM et al. J Am Coll Cardiol. 2006;47:1018-23], [Moller JE et al. L Circulation 2003; 107:2207-12] 및 [Benjamin EJ, et al. Circulation 1995;92:835-41], MBF 또는 관상 동맥 예비 혈류량 (CFR)에 관계없이 심장 사건의 위험 인자로 밝혀졌다. 심장 및 폐를 통과하는 PET 추적자의 제1통과 동안에, 혈액 풀만 볼 수 있다. 그러므로, 이 상태(phase)는 이전에 나타난 바와 같이, 좌심방의 윤곽을 수동으로 추적하여 좌심방을 묘사하는데 활용될 수 있다 [Koh AS et al. EurJ Nucl Med MolImaging. 2015;42:1551-61]; 그러나 이것은 노동 집약적이며 관찰자 가변성이 나타나기 쉽다.
지금까지 MBF 및 CFR 이외에 좌심방 용적을 수득하기 위한 동적 심장 PET 스캔의 제1통과 상태의 완전한 자동화 분석은 이용 가능하지 않았고, 따라서 본 발명의 첫 번째 바람직한 구현예는 동적 MBF PET 스캔으로부터 LA 용적을 수득하는 자동화된 방법에 관한 것이고, 임상적으로 매우 유의한 개발이다.
다음에 더 논의되는, 상기 자동화된 방법은 심장 초음파 검사 또는 심장 자기 공명 (CMR) 영상 중 어느 하나와의 비교에 의해 입증되었다. 이 방법의 재현성은 다른 추적자를 사용하는 시험을 포함하는 시험-재시험 환경에서 평가하였다. 마지막으로, 새로운 방법을 MBF의 표준 임상 평가에 관련된 환자의 큰 코호트에 적용하였다.
심방 용적 추정을 위한 PET-CT
대상체는 물과 처방된 약을 제외하고, 일일 섭취에 대하여 각 PET 연구 전에 4시간 초과하여 금식하도록 지시받았다. 스카우트 CT 스캔 후, 저선량 CT 스캔 (120 kV, 30 mAs, 4 mm 슬라이스 두께)을 수행하였다. 이 후에, 6분 리스트 모드 방출 스캔을 수행하여, 말초 정맥에서 5-10 mL 볼루스 (1 mL·s-1)로 400 MBq의 15O-물을 자동 주입 시스템을 사용하여, 동시에 시작하고, 그 후에 계류중인 PCT 출원 WO 2016/203055에 기재된 것과 유사하게 35 mL 식염수 세척 (2.0 mL·s-1)을 수행하였다. 방출 데이터는 리스트 모드에서 획득하고 15O-물에 대한 22시간 프레임 (1x10s, 8x5s, 4x20s, 2x15s, 3x20s, 2x30s, 2x60s)의 동적 시리즈로 재구성하였다.
모든 동적 영상은 각 스캐너의 표준 동적 재구성 프로토콜을 사용하여 재구성하였으며 판매 회사에 의해 제공된 바와 같이 감쇠, 분산, 불감 시간 및 부식에 대한 모든 일상적인 보정을 적용하였다. MR 환자를 제외하고, 모든 대상체는 140 ug/kg의 연속적인 주입 후에 아데노신-유도 스트레스 검사를 받았다. 반복 연구의 경우에, 첫 번째 15O-물 스캔이 끝난 후 두 번째 15O-물 스캔을 최소 10분 (반감기 5분)에 시작하였다.
심장 초음파 검사
심장 초음파 검사 기록은 Vivid 9 scanner (version BT12, GE Vingmed, Ultrasound, Horten, Norway)를 사용하여 수득하였다. LA 용적은 LV 배출 분획과 같은 복엽 방법을 사용하여 측정하지만, EchoPAC (GE Vingmed, Ultrasound, Horten, Norway)의 "Volume/atria" 기능을 사용하였다. 간단히 말하면, LA의 심장 내 경계는 승모판막을 열기 직전의 수축기말, 및 정상의 4- (4CH) 및 2-챔버 (2CH) 뷰 모두에서 승모판의 닫힘에서의 수축기말에서 추적하였다. 심방이(atrial appendage)와 폐정맥은 제외하였다. 영상 획득 동안에, 4CH와 2CH 사이의 LA 길이 (LAL)가 0.5cm 이상 벗어나는 것을 방지하기 위하여 주의를 기울였다. 평균적인 3회 심장 주기를 측정하였으나, 심방 세동의 경우에 5회를 사용하였다.
좌심방 용적의 계산
좌심실 용적은 제1통과 볼루스의 도달 시간과 위치를 추적함으로써 수득하였다. 이것은 볼루스 도달 시간 및 곡선 아래의 영역 모두의 영상 생성 및 이들 파라미터와 우측 및 좌측 심실의 공동의 기준값과의 비교를 필요로 한다.
볼루스
면적 및 도달 시간의
파라메트릭
영상
데이터를 다음과 같이 분석하였다 [Harms HJ et al. Automatic generation of absolute myocardial blood flow images using 15O-H2O and a clinical PET/CT scanner. EurJNuclMedMolImaging. 2011;38:930-9 및 Harms HJ et al. Automatic Extraction of Myocardial Mass and Volume Using Parametric Images from Dynamic Nongated PET. J Nucl Med [Internet] 2016;57:1382-7 참조]: 첫 번째, 각 복셀에 대하여 제1통과 피크를 자동으로 추출하였다. 이를 위해, 최대 다운슬로프를 갖는 두 개의 연속적인 프레임 t1 및 t2를 먼저 검출하였다. 그리고 나서 이 프레임에서 CPET(t1)과 CPET (t2)를 사용하여 다운슬로프의 지수 피팅을 정의한 후에 제1통과 피크를 t2까지 원래의 CPET(t)의 활성으로 정의하고, 그 후에 최대 다운슬로프를 갖는 프레임에서 시작하는 다운슬로프의 지수 피팅하였다. 이 피크의 중심 시간 tmid 및 곡선 아래의 면적 AUC을 질량 중심과 총 면적 각각을 사용하여 추출하였다. 그 결과 tmid (도 11A) 및 AUC (도 11B)에 대한 3차원 영상이 생성된다. 1.5분 이하의 높은 AUC와 tmid 를 가진 영역을 확인하고 혈액 영역으로 간주하였다.
좌측 및 우측 심실의 세분화
동맥 및 정맥 입력 기능은 6 클러스터를 사용하는 클러스터 분석 [Harms HJ, et al. EurJNuclMedMolImaging. 2011;38:930-9]을 사용하여 수득하였다. 이 후에, MBF, PTF 및 혈액 부피 보정 VA 및 VRV의 파라메트릭 영상을 심장 15O-물 연구를 위한 단일 조직 구획 모델의 기초 함수 실행을 사용하여 추정하였다:
여기서, VT는 0.91 ml·g- 1으로 고정된다.
생성된 파라메트릭 영상을 단축 영상으로 자동으로 재배향하고 좌심실은 이전에 기재한 방법 [Harms HJ et al. J Nucl Med [Internet] 2016;57:1382-7]을 사용하여 세분화하였다. 단축 영상의 동일한 세트를 사용하여, VA 영상 대신에 VRV를 주변 프로파일링의 시작점으로 사용한 것을 제외하고는, 우심실도 LV와 유사한 방식으로 세분화하였다.
그리고 나서 LV와 RV의 공동을 세분화된 심근 영역으로부터 최소한 1.3 cm (가정된 PET 해상도 6.5 mm 반치폭(full-width at half maximum)의 두 배) 떨어진 심근 영역의 내부의 모든 영역으로 정의하였다. 두 개의 공동에 대하여, 시간-활성 곡선을 수득하고, 제1통과 피크를 추출하고 t mid 와 AUC에 대하여 생성된 값을 tLV, tRV, AUCLV 및 AUCRV로 저장하였다.
좌심방의 세분화
파라메트릭 t mid 와 AUC 영상을 사용하여, AUC가 AUCLV의 2/3보다 높은 모든 영역으로 마스크를 정의하였다. 그 다음, tLV와 tRV 사이의 차이의 절반 값을 뺀 tLV 보다 작은 tmid를 갖는, 또는 두 번의 심장 박동 기간을 더한 tLV 보다 큰 tmid를 갖는 모든 영역, 또는 LV 공동 이내에 위치한 영역을 마스크로부터 제거하고, LV 벽의 세분화 동안에 승모판이 올바르게 정의된다고 가정하였다.
좌심실로부터 대동맥을 분리하기 위하여, 좌심실 유출 경로는 심근 세분화의 가장 기초가 되는 단축 평면을 사용하여 정의하였다. 이 평면에서, LVOT는 O의 벽 두께를 갖는 영역으로 정의하고 두 개의 별개의 영역이 발견될 때까지 보다 기초가 되는 평면으로 외삽법에 의해 추정하였다.
마스크에서 폐정맥을 제거하기 위해, 먼저 마스크의 무게 중심을 정의하였다. 좌심방에서 최소한의 적당한 구형도를 가정하여, 이 무게 중심으로부터 중앙 거리의 1.5배 이상인 마스크 내의 모든 영역을 제거하였다. 마지막으로, 생성된 마스크를 분해하고 얇은 튜브형 영역 즉 폐정맥을 제거하기 위해 팽창시켰다. 남아있는 마스크의 총 부피는 평균 LA 용적의 추정치로 수득하고 사용하였다.
데이터 분석
5그룹의 환자는 그들 각각의 스트레스 MBF 값을 기준으로 나누었다. 모든 부분에서 2.3 mL/g/분 이상인 스트레스 MBF 및 관상 동맥 예비 혈류량이 2.5 이상인 환자를 모두 정상으로 분류하고, 단일 부분에서 2.3 mL/g/분 이하인 스트레스 MBF를 갖는 환자를 1V로 분류하고, 1.5 이상 2.5 이하의 전반적인 CFR을 갖는 환자를 3V로 간주하고 1.5 이상의 CFR을 갖는 환자를 MVD로 분류하였다.
선형 회귀 분석을 사용하여 PET와 에코 측정치 사이의 상관관계 및 일치도를 평가하였고 재현성을 평가하기 위해 Bland Altman plots와 급내 상관계수 (ICC)를 재현성을 평가하기 위해 사용하였다. 대응(paired) t-시험을 조직적인 차이의 존재를 평가하기 위해 사용하였다. 반복성 계수 (RPC)는 차이의 표준 편차의 2배로 정의하였다. 환자 그룹간의 차이는 student's t-시험을 사용하여 평가하였다. 데이터는 평균±SD로 나타냈다.
CMR 및 심장 초음파 검사에 대하여, 가중 평균 LA 용적은 LAmean=(LAESV+2*LAEDV)/3로 계산하였다.
결과
모든 대상체에서 좌심방의 세분화는 성공적이었다. HF 환자에 대한 PET-유도 LA 용적 및 심장 초음파 검사적으로 유도된 LA 용적의 상관관계 및 (도 7) MR 환자에 대한 CMR-유도 LA 용적 (도 8 및 9)는 높았다 (r=0.88 및 r=0.82, 각각). 방법의 재현성 (도 10)은 우수하였으며 (ICC = 0.93) 재현성 계수는 8.6 mL/m2이었다.
디스커션
, 심방 추정
본 명세서에 개시된 본 발명은 첫 번째 바람직한 구현예에서 표준 정보 MBF 외에도 심방 용적 정보를 산출하는, 동적 15O-물 PET 연구에서, 좌측 또는 우측 심방을 세분화하는 자동화된 방법을 제시한다. 해부학적인 최적-표준 측정으로 높은 상관관계를 확인하였고 이 방법은 시험-재시험 환경에서 매우 재현 가능하였다.
이 연구에 포함된 MI 환자는 대응된 15O-물과 11C-아세트산염 연구를 거쳤으며 15O-물과 11C-아세트산염 유도 LA 용적 사이의 또는 11C-아세트산염과 CMR 사이에 우수한 상관관계를 확인하였다. 게다가, 상대적으로 빠른 주입을 수반하는 82Rb 연구만 포함되었다고 가정하면, 우수한 내부 추적자 재현성을 대응된 15O-물과 82Rb 연구를 거친 환자들의 코호트에서 발견하였다. 다른 추적자 및 적합한 최적 표준을 갖는 추가적인 검증이 요구되지만, 이들 결과는 본 명세서에 개시된 방법이 다양한 추적자에 대하여 성공적으로 적용될 수 있음을 나타낸다.
본 발명의 두 번째 바람직한 구현예에 따른 상기 본 명세서에 개시된 방법은 아래에 추가적으로 논의될 혈관 외 폐 수 함량 (EVLW) 및 전반적인 확장기말 용적의 정량적인 추정을 위한 자동화된 방법에 관한 것이고, PICCO로 측정된 EVLW 및 GEDV와 폐동맥 카테터 삽입술 (PAC)로 측정된 폐 모세혈관 쐐기 압 (PCWP)을 폐 울혈의 돼지 모델에서 EVLW 및 GEDV의 양전자 방출 단층 촬영적으로 (PET) 유도된 측정치와 비교함으로써 검증하였다.
데이터는 자체 개발 소프트웨어를 사용하여 분석하였다. 4개의 관심 영역 세트를 도출하였다: (1) 우심실 바로 바깥쪽의 대정맥 내 (예를 들어, 이전-우측 심장(pre-right heart), VC); (2) 폐동맥 기저부 (이후-우측 심장(post-right heart)/이전-폐, PA); (3) 좌심방 바로 바깥쪽의, 폐정맥 중 하나 (이전-좌측 심장, 이후-폐, PV); (4) LVOT 바로 위의 대동맥 기저부 (이후-좌측 심장, AA). 각각의 ROI 타임-활성 곡선을 수득하고 볼루스의 제1통과 피크를 분리하여, 각 곡선에 대하여 해당하는 중심을 수득하였다.
그 후에 다음의 전달 시간을 계산할 수 있다:
우측 심장 전달 시간 (
RTT
) = PA-VC
폐 전달 시간 (
PTT
) =
PV
-PA
왼쪽 심장 전달 시간 (
LTT
) = AA-
PV
총 전달 시간 (
TTT
) = AA-VC
심장 전달 시간 (
CTT
) =
RTT
+
LTT
.
이들 각각의 요소에 15O-H2O-PET 유도 심박출량 (CO)를 곱하여 각 분획의 용적을 구하였다:
우측 전반적인
확장기말
용적 (
RGEDV
) = CO x
RTT
폐 수 부피 (
PWV
) = CO x
PTT
좌측 전반적인
확장기말
용적 (
LGEDV
) = CO x
LTT
흉곽 내 총 부피 (
ITTV
) = CO x
TTT
마지막으로, GEDV는 LGEDV와 RGEDV의 합으로 정의된다. PICCO는 폐 수 부피만을 제외하고 차가운 식염수의 주입 부분에서 동맥의 서미스터(termistor)까지 측정하는 반면에 PET 방법은 심장 내 부피를 단독으로 나타내는 것을 인식하는 것이 중요하다. 그런, PET 유도 GEDV는 PICCO로부터 수득된 GEDV 보다 낮을 것으로 예상된다.
흉곽 내의 혈액 부피 (ITBV)를 계산하기 위해 순수 혈관 내 제제와 전체 수분 함량으로 희석되는 제제 사이의 관계를 적용하였다 (ITBV = 1.25 * GEDV - 28.4 mL). 이하에, EVLW는 흉곽 내 총 부피와 흉곽 내 혈액 부피의 차이로 정의한다. EVLW = ITTV - ITBV.
순방향 박출량 (SV)은 심박출량을 심박수로 나눔으로써 측정하였다.
결과
PICCO와 PET로 측정한 심박출량 (CO)은 상관관계가 있었다 (r2 = 0.79, p<0.001). HR과 침습성 혈액 동력학의 초기 변화에도 불구하고, 식염수가 시작될 때까지 CO는 영향을 받지 않았다 (PICCO: p = 0.80, PET: p = 0.83). 그러나, CO는 3 L와 10 L의 식염수 사이에 차이가 없었고 (PICCO: p = 0.80, PET: p = 0.39), PICCO와 PET의 측정치 간에는 유의한 차이가 없었다 (p = 0.85, 양방향성 분산 분석, 상호 작용에 대한 시험). 이러한 변화는 연구 전체에 걸친 박출량 (SV)에서 전반적인 감소를 나타냈다 (PICCO: p = 0.004, PET: p = 0.03). 그러나, 이는 주로 기저선 (BL)에서 AB (PICCO: p = 0.001, PET: p = 0.03)로의 SV의 초기 감소에 의해 유도되고, 이어서 식염수 주입 개시 후에 증가하였다 (p<0.001, PICCO 및 PET 둘 다에 대하여) (표 1).
PICCO와 PET로 측정한 EVLW는 상관관계가 있었고 (r2 = 0.41, <0.001), 연구 전체에 걸쳐 증가하였다 (표 1). 하운스필드 단위 (HU)는 연구 동안 점진적으로 증가하였고, PICCO 또는 PET에 의해 측정된 EVLW와 양의 상관관계가 있었고 (p <0.001, 둘 다에 대하여), 울혈을 입증하였다 (도 18). 그러나, HU는 PET로 측정 한 EVLW와 최상의 상관관계가 있었다 (PICCO: r2 = 0.36, PET: r2 = 0.45 (p<0.001, 모두에 대하여)).
EVLW와 유사한, PICCO와 PET로 측정한 GEDV는 상관관계가 있었고 (도 17, r2 = 0.41 (p<0.001)) 박출량 (SV)의 초기 감소에도 불구하고 BL에서 AB-10L까지 꾸준하게 증가하였다 (p <0.001, 표 1).
현재의 결과는 EVLW와 GEDV를 측정하기 위해 단일 동적 150-H2O PET 검사를 적용할 수 있고, 따라서 폐 울혈 정도와 전부하를 정량적으로 평가할 수 있음을 입증한다. 이러한 발견은 본 발명의 두 번째 바람직한 구현예에 따른 방법이 이제 정상적인 일상 생활 동안에 외래 환자 환경에서 이들 측정을 비-침습적으로 수행하고 예후 및 치료적인 접근의 맥락에서 그들을 평가하는 방법으로 제시함에 따라, 매우 흥미롭고 임상적으로 관련이 있다.
따라서, 추가적인 예후 가치는 150-H2O PET 검사에서 유도될 수 있다. 결과는 단일 동적 150-H2O PET 검사가 혈관 외 폐 수 함량 (EVLW)과 전반적인 확장기말 용적(GEDV)을 측정하기 위해 적용될 수 있으므로 폐 울혈의 정도 및 전부하를 정량적으로 평가할 수 있음을 입증한다. 중요하게는, 이러한 파라미터는 심근 관류 이미징 동안에 스핀-오프되고 추가적인 PET를 전제로 하지 않는다. 따라서 이 방법은 정상적인 일상 생활 동안에 외래 환자 환경에서 이들 측정을 비-침습적으로 수행하고 예후 및 치료적인 접근의 맥락에서 그들을 평가하는 편리하고 실현 가능한 방법을 제공한다.
본 발명의 첫 번째 및 두 번째 바람직한 구현예에 따라 제시된 방법은 완전히 자동화되어, 심장을 통과하는 제1통과 동안에 볼루스의 변위를 이용한다. 이 상태는 대단히 추적자 독립적이고, 본 발명의 다른, 개별적인 구현예에서 본 명세서에 개시된 방법은 임의의 PET 추적자로 바뀔 수 있다.
본 발명은 임의의 선행하는 항들에 따른 인간 심장을 모델링하는 방법으로 수득된 세분화된 모델의 하위 부분의 용적을 분석함으로써 심장병을 확인하는 방법에 관한 것이다.
시스템
본 발명은 또한 인간 심장의 양전자 방출 단층 촬영 영상 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 영상과 같은, 복수의 방출 단층 촬영 영상에 기초하여, 상기 인간 심장을 모델링하는 시스템에 관한 것으로, 상기 시스템은 본 발명에 기재된 방법에 따른 인간 심장을 모델링하는 방법을 수행하기 위해 배열된다. 이는 바람직하게는 시스템은 방출 단층 촬영 영상을 제공하기 위해 배열된 방출 이미징 디바이스, 및 프로세서 또는 인간 심장을 모델랑하는 방법을 수행하기 위하여 배열된 다른 수단을 포함한다는 것을 의미한다.
뿐만 아니라, 프로세서에 의해 실행될 때, 본 발명에 따라 상기 본 명세서에 개시된 다양한 방법을 수행하는 명령을 저장하기 위한 비-전이, 컴퓨터 판독 가능한 저장 디바이스. 상기 방법은 예를 들어 컴퓨터 프로세서에 의해 판독 가능하고 실행 가능한 소프트웨어로서 실행될 수도 있다.
도면의 상세한 설명
본 발명은 아래에서 첨부된 도면을 참조로 하여 보다 상세히 설명될 것이다. 도면은 예시적인 것이며, 본 발명에 개시된 좌측 및 우측 심방과 같은, 인간 심장 및/또는 챔버 및 이의 공동을 모델링하는 방법 및 시스템의 특징의 일부를 설명하기 위해 의도된 것이고, 현재 개시된 발명을 제한하려는 것으로 해석되어서는 안된다.
도 1은 심장에 진입하기 전에 혈류에서 추적자의 주입 후에 다양한 시점에서 심장 내의 다수의 PET 추적자 농도를 나타낸다. 도 1A에서는 볼루스가 대정맥에 도달한 것을 볼 수 있다. 도 1B에서는 볼루스가 심장의 우측 및 폐동맥에 위치한다. 도 1C에서 볼루스는 페정맥, 심장의 좌측 및 대동맥에 도달하였다. 도 1D에서 볼루스는 하행 대동맥에 위치한다. 이 상태 후에, 추적자는 몸 전체에 걸쳐 분포하고 볼루스는 잘-정의된 볼루스가 없다는 의미에서 사라진다.
도 2는 하나의 픽셀에 대한 시간의 경과에 따른 추적자의 농도 및 해당하는 피크의 지수 다운슬로프 피팅을 나타낸다. 농도는 초기에 낮지만 볼루스가 픽셀을 통과할 때 빠르게 증가한다. 볼루스가 픽셀을 통과한 후에, 농도는 보다 일정하고 낮은 레벨로 되돌아간다. 추적자 농도 곡선은 처음 0.6분 동안에 피크 곡선 뒤로 가려진다 (그리고 그 후에 실질적으로 뒤따른다)는 것은 주목할 만하다.
도 3은 중앙 순환계 내에서 다양한 챔버 및 큰 혈관의 순차적인 블록 선도를 나타낸다. 순서는 대정맥 (VC), 우심방 (RA), 우심실 (RV), 폐동맥 (PA), 폐 (L), 폐정맥 (PL), 좌심방 (LA), 좌심실 (LV) 및 상행 대동맥 (AA)를 나타낸다.
도 4는 심장의 상이한 부분에 위치한 다수의 픽셀에 대한 PET 추적자 농도를 나타낸다. 부분, 그리고 추적자 농도가 시간의 경과에 따라 나타나는 다른 결과로서 다음과 같다: 대정맥 (VC), 우심방 (RA), 우심실 (RV), 폐동맥 (PA), 폐 (L), 폐정맥 (PL), 좌심방 (LA), 좌심실 (LV) 및 상행 대동맥 (AA). 곡선은 연속적인 영역의 각각에서 PET 방사성 추적자의 주입된 볼루스의 도달 시간의 점진적인 이동을 나타낸다. 폐동맥 및 폐정맥 사이에 작은 시간 간격이 있는 것은 볼루스가 폐를 통과하는 시간에 의해 설명된다는 것은 주목할 만하다.
도 5A-B는 다수의 픽셀에 대한, 곡선 아래 면적 (AUC) 및 중심의 맵을 각각 나타낸다. 5A의 맵은 상이한 위치에서 볼루스의 강도를 나타내는 것이라고 말할 수 있다. 도 5A는 다수의 픽셀에 대한 AUC 값을 도시하고, 도 5B는 볼루스의 중심의 맵을 도시한다. 도 5A에서 심장의 공동 및 하행 대동맥을 맵에서 볼 수 있다. 폐는 일부 활성을 나타내고 신체의 나머지 부분은 피크를 나타내지 않는다. 도 5B는 볼루스의 도달 시간의 표현을 나타낸다고 말할 수 있다. 컬러 스케일을 사용하는 어두운 영역에 해당하는, 우심방에 해당하는, 최소 중심이 있는 영역이 존재한다. 약간 더 높은 도달 시간, 즉 약간 더 밝은 색상을 갖는 영역은 심장의 우심실을 나타낸다. 폐에 해당하는 영역의 도달 시간 (또는 중심)은 심장의 우측보다 약간 높지만 (즉, 시간이 늦을수록, 더 밝은), 심장의 좌측보다는 더 낮다 (더 어둡다). 마지막으로, 좌심방, 좌심실 및 하행 대동맥 (순서대로)은 폐의 각각 보다 더 높은 증가하는 중심 (점점 더 밝은 회색)을 나타낸다.
도 6A-B는 중심 영상의 맵을 나타내고, 여기서 폐는 기준점으로 사용되고 폐 내의 혈관의 평균 중심의 중심은 심장 모델을 동맥 부분 (왼쪽) 및 정맥 부분 (오른쪽)으로 분리하는 데에 사용된다. 폐가 세분화되고 폐의 위치가 공지된 것으로 간주되면, 폐 내의 중간 크기 혈관의 평균 중심은 동맥 (중심 > 폐) 및 정맥 (중심 < 폐) 영역으로 나누는데 사용될 수 있다.
도 7은 HF 환자에 대한 PET 유도 LA 용적과 심장 초음파-검사적으로 유도된 LA 용적의 높은 (r = 0.84) 상관관계를 나타낸다.
도 8 및 9는 두 가지 다른 MRI 측정과 PET의 비교이고, MRI에 대한 평균 LA 용적과 MRI에 대한 최대 LA 용적을 나타낸다.
도 10은 LAVI의 시험-재시험 재현성의 상관관계 (A)와 Bland Altman (B) 플롯이다. 검은 선 및 회색 선은 (A)에서 일치의 선과 선형 피팅 및 (B)에서 평균 차이 및 95%의 신뢰 구간을 나타낸다. RPC: 재현성 계수. 도면은 환자를 두 번 검사할 때 PET를 사용하여 유도된 LA의 높은 재현성을 나타낸다 (ICC = 0.93 및 재현성 계수는 8.6 mL/m2).
도 11은 폐에 관한, 볼루스 도달 시간 tmid (A)와 CLV(t)의 AUC에 대하여 규격화된, 곡선 아래의 면적 AUC (B)의 영상의 전형적인 예시이다. 보여주기 목적을 위하여, 좌심실 공동의 볼루스 도달 시간 후부터 20초 이상 경과된 볼루스 도달 시간을 갖는 영역을 영상에서 제거하여, 비-혈액 영역을 효과적으로 제거하였다.
도 12-14는 환자 스캔에 대한 3x2 영상을 나타낸다. 각 환자에는 해부학적 참조를 위해 CT 스캔으로 투영된 LA의 윤곽이 있는 곡선 아래 영역을 나타내는 영상이 포함된다. 환자 스캔은 다음과 같다:
도 12: 건강한 대조군, 정상 심장, 정상 (작은) 좌심방, 정상적인 모든 것.
도 13: 아밀로이드증으로 겪고 있는 환자. 이러한 환자들은 정상적으로 수축하지만 적절하게 이완되지 않는 경직된 심장 (좌심실)을 갖고 있기 때문에, 이완기 압력 및 LA의 과부하를 유발하고, 이는 영상에서 보이는 바와 같이 확대된 LA를 야기한다.
도 14: 누출 판막이 있는 환자 - 각 심장 박동에 대하여, 혈액의 상당량이 대동맥을 통하지 않고 누출 판막을 통하여 다시 펌핑되고, 좌심실이 부풀어 오르고 (충분한 혈액이 대동맥으로 들어가는 것을 확실하게 하기 위하여) 물론 좌심방의 부풀어 오르는 것은 각 심장 박동 마다 너무 많은 혈액을 받기에 충분한 공간을 제공하지 않는다.
도 15는 정상의 4-챔버 (왼쪽) 및 2-챔버 (오른쪽) 심장 초음파 검사도이다.
좌심방을 승모판막이 열리기 직전의 수축기말에 수동적으로 추적하였다.
도 16A-F는 첫 번째 바람직한 구현예에 따른 방법에서 사용된 마스크가 어떻게 개선되었는지를 나타낸다. 도 16A는 AUC에 대한 임계화(thresholding) 후의 결과를 나타낸다 (모든 것>AUCLV의 2/3). 도 16B는 도 16A와 동일한 마스크이지만 LV 및 RV의 중심 시간의 평균을 사용하여 분리하였고 (즉, 단계 g) vii 후), 여기서 우리는 좌심방에 대하여 밝은 회색을 우심방에 대하여 어두운 회색을 사용한다.
도 16C-16F는 좌심방에 중점을 두었다. 도 16C는 LV + 2번의 심장 박동 보다 큰 중심을 갖는 모든 영역을 제거한 후의, 도 16B의 밝은 회색 영역에 해당한다 (LV와 RV 중심의 평균 보다 큰). 이는 상행 대동맥의 대부분과 영상으로부터 하행 대동맥을 제거한다 (단계 g) viii 후에). 남아있는 3개의 영상의 경우, 도 16D는 LV 공동을 제거한 후에 최초의 추정치를 나타내고 (단계 g) ix); 도 16E는 단계 h) 및 i) 후의 마스크를 나타내며, 마지막으로 도 16F는 최종 LA 용적을 제공하는, 마스크를 나타낸다.
도 17A-B: 도 17A는 하운스필드 단위 (Houndsfield units, HU)와 혈관 외 폐 수 함량 (EVLW) 사이의 상관관계를 나타낸다. HU와 양의 상관관계에 있는 EVLW는 PICCO (r2 = 0.36) 또는 PET (r2 = 0.45). 상관 계수는 두 가지 방법 및 HU 사이에 유의한 차이가 없었다 (p = 0.32). 도 17B는 PICCO 및 PET에 의해 측정된 전반적인 확장기말 용적 (GEDV) 간의 상관관계를 나타낸다. PICCO 및 PET로 측정된 GEDV는 양의 상관관계를 나타냈다. (회색선은 신뢰 구간을 검정 선은 예측 구간을 도시한다).
도 18은 기준치 (왼쪽) 및 연구의 종료시 (오른쪽)의 돼지의 관상 CT 스캔이고, 증가된 폐 밀도 (백색 영역)에 의해 뚜렷한 울혈을 입증한다.
방법
본 명세서에 개시된 바와 같이 본 발명의 첫 번째 바람직한 구현예에 따른 방법은 심장 초음파 검사 (그룹 1) 또는 심장 자기 공명 (CMR) 영상 (그룹 2)과의 비교에 의해 검증되었다. 그리고 나서, 재현성을 시험-재시험 환경에서 평가하였다 (그룹 3). 다른 추적자를 사용하여 정확성과 재현성에 대한 추가 데이터를 수득하였다. 마지막으로, 새로운 방법은 MBF의 표준 임상 평가를 위해 모집된 대규모 집단의 환자 (그룹 4)에 적용되었다.
환자 모집단
첫 번째 그룹 (HF)은 기록된 심부전이 있는 36명의 환자로 구성되었으며, 이들은 LIVE 연구 [Jorsal A et al. A protocol for a randomised, double-blind, placebo-controlled study of the effect of LIraglutide on left VEntricular function in chronic heart failure patients with and without type 2 diabetes (The LIVE Study). BMJ Open [Internet]. 2014;4:e004885]의 하위 연구의 일부였다. 두 번째 그룹 (MR)은 승모판막 폐쇄 부전증과 경증 내지 중등도 (NYHA class I 또는 II) 심부전 환자 34명으로 구성되었다. 그룹 3 (CAD)은 관상 동맥 질환의 임상적 평가를 위해 모집된 15명의 환자로 구성되었다. 이 환자들은 같은 날 휴식을 취하는 동안 두 번의 150-물 PET 스캔을 받았다. 마지막으로, 그룹 4는 심근 혈류량의 표준 임상 평가를 위해 모집된 관상 동맥 질환의 중간 가능성이 있는 107명의 환자로 구성되었다.
HF 환자는 덴마크, 오르후스, 오르후스 대학 병원에서 스캔되었고, MR, CAD 및 임상 환자는 스웨덴, 웁살라, 웁살라 대학 병원에서 스캔되었다.
스캐닝 프로토콜
모든 연구는 동일한 스캐닝 프로토콜을 갖는 Siemens Biograph TruePoint TrueV 64 ET/CT scanner (HF 환자), GE discovery ST (20명의 MR 환자, 모든 CAD 및 임상 환자) 또는 GE Discovery MI (14 명의 MR 환자)로 수행하였다.
본 명세서에 개시된 본 발명의 두 번째 바람직한 구현예에 따른 방법은 8마리의 마취되고 산소가 공급된 돼지를 연구하는 것을 포함한다. 폐 울혈은 베타-차단제 (BB), 안지오텐신-2 작용제 (AT-2a) 및 식염수 주입의 조합에 의해 유도하였다. 침습적인 압력 측정, PICCO, 컴퓨터 단층 촬영 (CT) 및 15O-H2O-PET를 수행하였다.
데이터 수집
Swan-Ganz 카테터 및 PICCO 검사로 동맥 혈압 측정, 침습적인 혈액 동력학을 4개의 PET 전과 직후 뿐만 아니라 기준치에서 수행하였다 (1: 임의의 중재 전 (BAL)). 2: AT2 및 BB 투여 개시 후 (AB), 3: 3 L의 식염수 주입 후 (AB-3L), 및 마지막으로 4: 10 L 식염수 주입 후 (AB-10L). 각 검사 블록은 1시간 간격으로 분리하였다.
폐 카테터 측정
Swan-Ganz 카테터를 목의 전외측 부분의 내 경정맥에 위치한 시스(sheath)를 통해 삽입하였다. 충분한 혈관 접근을 확실하게 하기 위해 반대쪽에 시스를 두었다. Swan-Ganz 폐 카테터 기술은 다음의 혈액 동력학 변수의 측정 및 계산을 가능하게 한다: 중심 정맥 압 (CVP), 폐 모세혈관 쐐기 압 (PCWP) 및 폐 동맥 압 (PAP).
PICCO
측정
PICCO (Pulsion Medical System, Maquet, Germany) 측정법은 경폐 열희석법을 기초로 한다. PICCO 카테터를 돼지 대퇴부 동맥의 시스에 삽입하였다. 냉각된 식염수 (4 ℃) 15ml를 중심 정맥 접근 수준에서 Swan-Ganz 카테터를 통해 주입하고 동맥 혈액 온도의 감소를 측정하였다. 그리고 나서 심박출량 (CO), 전반적인 확장기말 용적 (GEDV) 및 폐-수 함량 (EVLW)을 추정하였다. 대측성의 대퇴부 동맥에서 침습적인 혈압을 시스를 통하여 측정하고 전신 혈관 저항 (SVR)을 계산하였다.
컴퓨터 단층 촬영 검사
CT 검사는 TrueV, 120kV, 1.0 mm 슬라이스 두께, 0.5 피치, 350 mAs 기준 용량 (Caredose) 및 B31s 필터가 있는 Siemens Biograph 64 TruePoint PET/CT로 수행하였다. 검사는 들숨 끝에 유지하고 있는 호흡 중에 수행하였다. 이전에 기재한 방법 (12)을 사용하여 폐를 세분화하였다. 평균 폐 밀도는 하운스필드 단위 (HU)가 -900 내지 -350 범위인 흉막 내의 모든 실질 조직으로 정의된 관심 있는 부피를 기준으로 계산하였다. 각 PET 검사 전후에 CT 스캔을 수행하고, 각 단계 (BAL-AB-AB3-AB10)에서 폐 전체의 평균 HU 값을 계산하였다.
PET 검사 [
15
0]-물
150-물 PET을 표준 임상 프로토콜에 따라 수행하였다. 저용량 CT 스캔을 수행한 후, 약 5 mL의 식염수에 용해된 400 MBq의 150-물을 2 mL/초의 속도로 자동화된 주입 시스템 (계류중인 PCT 출원 WO 2016/203055에 기술된 것과 유사하게)을 사용하여 정맥 내 주입하고, 이어서 35 mL 식염수로 씻어냈다. 추적자 주입과 동시에, 10분 획득 프로토콜을 시작하였다. 데이터는 분산, 부식, 감쇠 및 스캐너 규격화에 대한 적절한 보정을 사용하여 동적 스캔으로서 재구축하였다. 스캐닝은 주입 전에 시작하였고 10분 동안 지속하였다.
Claims (24)
- 복수의 방출 단층 촬영 영상에 기초하여 심방 (왼쪽 (LA) 또는 오른쪽 (RA))의 용적을 추정하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 컴퓨터 디바이스 상에서 수행되고 다음 단계를 포함하는 것인 방법:
a) 복수의 픽셀 및/또는 복셀에 대하여 주입된 추적자의 시간 활성 곡선을 추출하는 단계;
b) 다음에 의하여 시간 활성 곡선의 제1통과 피크를 분리하는 단계:
i. 최대 다운슬로프를 갖는 두 개 이상의 연속적인 프레임 tx 내지 tx+n을 검출하는 단계로, 여기서 x와 n 모두는 양의 정수임;
ii. 피팅 절차를 사용하여 상기 연속적인 프레임 내에서 CPET(tx) 및 CPET(tx+n)를 사용하여 상기 최대 다운슬로프를 외삽법에 의해 추정하는 단계;
iii. 상기 제1통과 피크를 tx+n까지 원래의 CPET(tx)의 활성으로 정의한 후에 최대 다운슬로프를 갖는 프레임으로부터 시작하는 다운슬로프를 피팅하는 단계;
c) 질량 중심 및 총 면적을 사용하여 상기 제1통과 피크의 중심 시간 tmid 및 곡선 아래의 면적 AUC를 각각 추출함으로써, tmid 및 AUC 둘 다에 대한 3차원 영상을 제공하는 단계;
d) 혈액에 대해 높은 심실 대비를 나타내는 영상 또는 추적자 보유의 후기 영상을 사용하여 심실을 정의하는 단계;
e) 심실 영역의 내부에 있는 심실 공동을 정의하는 단계;
f) 공동 시간-활성 곡선을 수득하는 단계;
g) 상기 제1통과 피크를 추출하는 단계;
h) tmid 및 AUC로, 생성된 중심, AUC 및 상기 심실 공동의 위치를 tLV, tRV, AUCLV 및 AUCRV로 저장하는 단계;
i) tmid 및 AUC 영상을 사용하여, 마스크를 AUCLV의 2/3 보다 큰 AUC를 갖는 모든 영역으로 정의하는 단계;
j) 상기 마스크로부터 다음 중 어느 하나를 갖는 모든 영역을 제거하는 단계;
ㆍ LA 용적 추정을 위하여
iv. tLV와 tRV 사이의 차이의 절반 값을 뺀 tLV 보다 작은 tmid, 또는
v. 두 번의 심장 박동 기간을 더한 tLV 보다 큰 tmid를 갖는, 또는
vi. LV 공동 이내에 위치한 영역들,
vii. 상기 마스크의 무게 중심을 정의하고,
viii. 상기 마스크 내에 상기 무게 중심으로부터의 중앙 거리의 1배 이상인 모든 영역을 제거하거나, 또는
ix. 생성된 마스크를 분해한 후에 확장/팽창에 의하여 얇은 튜브형 영역을 제거하고,
ㆍ RA 용적 추정을 위하여
x. tLV와 tRV 사이의 차이의 절반 값을 뺀 tLV 보다 작은 tmid, 또는
xi. 두 번의 심장 박동 기간을 더한 tRV 보다 큰 tmid를 갖는, 또는 RV 공동 이내에 위치한 영역들, 또는
xii. 바로 위에 있는 슬라이스와 비교할 때, 슬라이스에 대한 마스크 영역에 증가를 갖는 수직 슬라이스를 확인함으로써, 수직의 튜브형 모양을 묘사하는 영역,
k) 남아있는 마스크의 총 용적을 평균 LA 또는 RA 용적의 추정치로 사용하는 단계. - 제1항에 있어서, 상기 용적이 추정되는 심방은 좌심방 (LA)인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 용적이 추정되는 심방은 우심방 (RA)인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 질량 중심은로 계산되고 상기 총 면적은
로 각각 계산되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 복수의 방출 단층 촬영 영상은 다음으로부터 선택된 방법에 의해 생성되는 것인 방법:
ㆍ 0.5-10초로 분리된 시간 프레임 및 10-120초의 스캐닝 시간을 사용하는 컴퓨터 단층 촬영,
ㆍ 0.1-10초로 분리된 시간 프레임 및 10-120초의 스캐닝 시간을 사용하는 CMR,
ㆍ 동위원소-분자 리간드가 주입 후에 폐를 통하여 제1통과 동안에 폐 조직 내에 남아있지 않는 한, 3-10초로 분리된 시간 프레임 및 10-120초의 스캐닝 시간을 사용하는 단일 광자 방출 단층 촬영 (SPECT/감마 카메라), 또는
ㆍ 동위원소 및 표지된 분자가 주입 후에 폐를 통하여 제1통과 동안에 폐 조직 내에 남아있지 않는 한, 1-10초로 분리된 시간 프레임 및 10-120초의 스캐닝 시간을 사용하는 임의의 PET-적용 가능한 방사성 동위원소를 갖는 PET. - 제1항에 있어서, 동적 MBF PET 스캔에 기초하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 추적자는 심장의 우심방으로 들어가는 정맥에 주입되는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 주입된 추적자는 방사선-비투과 조영제의 볼루스이고, 각각의 시간 활성 곡선의 상기 제1통과 피크는 상기 픽셀/복셀에 도달한 상기 볼루스에 해당하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 추적자는 11C-아세트산염 및 15O-물 중에서 선택되는 것인, 또는 15O-물인 방법.
- 제1항에 따른 상기 방법에 의하여 수득된 상기 좌측 또는 우측 심방의 추정된 용적을 제공함으로써, 심장병을 확인하기 위한 정보를 제공하는 방법.
- 프로세서에 의해 실행될 때, 상기 프로세서가 제1항에 따른 방법을 실행 또는 수행하도록 하는, 컴퓨터 실행 가능한 명령을 포함하는 비-일시적 컴퓨터 판독 가능한 저장 매체.
- 인간 심장의 복수의 방출 단층 촬영 영상에 기초하여 상기 인간 심장의 좌측 또는 우측 심방의 용적을 추정하기 위한 시스템으로서, 상기 시스템은 제1항에 따른 상기 방법을 수행하도록 배열된 프로세서를 포함하는 것인 시스템.
- 제12항에 있어서, 방출 단층 촬영 영상을 제공하도록 배열된 방출 이미징 디바이스를 더 포함하는 것인 시스템.
- 제1항에 있어서, 복수의 방출 단층 촬영 영상은 양전자 방출 단층 촬영 영상 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 영상을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 피팅 절차는 지수 피팅, 선형 피팅 또는 감마-함수 피팅을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 혈액에 대해 높은 심실 대비를 나타내는 영상은 기초 함수 방법을 사용하여 생성된 파라메트릭 영상을 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, LA 용적 추정을 위하여, 상기 마스크 내에 상기 무게 중심으로부터의 중앙 거리의 1.5배 이상인 모든 영역을 제거하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, LA 용적 추정을 위하여, 생성된 마스크를 분해한 후에 확장/팽창에 의해 폐정맥을 제거하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, RA 용적 추정을 위하여, 바로 위의 슬라이스와 비교할 때, 슬라이스에 대한 마스크 영역에 50%의 증가를 갖는 수직 슬라이스를 확인함으로써 대정맥을 묘사하는 영역을 상기 마스크로부터 제거하는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 복수의 방출 단층 촬영 영상은 0.5-10초로 분리된 시간 프레임 및 30-60초의 스캐닝 시간을 사용하며, 요오드화 조영제의 정맥내 주입을 수반하는 컴퓨터 단층 촬영에 의해 생성되는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 복수의 방출 단층 촬영 영상은 0.1-10초로 분리된 시간 프레임 및 30-60초의 스캐닝 시간을 사용하며 가돌리늄 기반 조영제를 갖는 CMR에 의해 생성되는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 복수의 방출 단층 촬영 영상은 상기 동위원소-분자 리간드가 주입 후에 폐를 통과하여 제1통과 동안에 폐 조직 내에 남아있지 않는 한, 3-10초로 분리된 시간 프레임 및 30-60초의 스캐닝 시간을 사용하며, 임의의 분자와 연결된 SPECT-적용 가능한 동위원소를 갖는 단일 광자 방출 단층 촬영 (SPECT/감마 카메라)에 의해 생성되는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 복수의 방출 단층 촬영 영상은 1-10초로 분리된 시간 프레임 및 30-60초의 스캐닝 시간을 사용하며 PET에 의해 생성되는 것인 방법.
- 제12항에 있어서, 복수의 방출 단층 촬영 영상은 양전자 방출 단층 촬영 영상 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 영상을 포함하는 것인 시스템.
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