KR102401546B1 - Novel Pharmaceutical Formulation with Improved Stability Comprising Taxanes, Pharmaceutically Acceptable Salt or Hydrates Thereof - Google Patents
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Abstract
본 발명은 탁산(Taxanes) 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하는 안정성이 개선된 신규 약제학적 제형, 및 이의 제조방법에 대한 것이다.
본 발명에 따른 탁산계 화합물을 유효성분으로 함유하는 제형은 장기간, 예를 들어 8주 이상 보관 시에도 분해산물 등의 유연물질 발생이 현저하게 감소되어 안정성이 극히 우수하며, 특히 높은 습도 및 온도 등의 가혹 조건 하에서도 매우 우수한 안정성을 나타낸다.
또한 본 발명에 따른 탁산계 화합물을 유효성분으로 함유하는 제형은 에탄올 등의 유독성 유기 용매를 사용하지 않으므로 부작용이 최소화될 수 있다. The present invention relates to a novel pharmaceutical formulation with improved stability comprising a taxane or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a method for preparing the same.
The formulation containing the taxane compound according to the present invention as an active ingredient has extremely excellent stability because generation of related substances such as decomposition products is remarkably reduced even when stored for a long period of time, for example, 8 weeks or more, and particularly at high humidity and temperature, etc. It shows very good stability even under severe conditions of
In addition, the formulation containing the taxane compound according to the present invention as an active ingredient does not use a toxic organic solvent such as ethanol, so side effects can be minimized.
Description
본 발명은 탁산(Taxanes)계 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그의 수화물을 포함하는 안정성이 개선된 신규 약제학적 제형, 및 이의 제조방법에 대한 것이다. The present invention relates to a novel pharmaceutical formulation with improved stability comprising a taxane-based compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and a method for preparing the same.
탁산(Taxanes)은 주목나무에서 추출된 화합물이다. 특히 태평양 주목나무(Pacific yew: Taxus brevifolia)의 껍질과 유럽 주목나무(European yew: Taxus baccata)의 잎에서 추출된 도세탁셀(docetaxel, 상품명 탁소텔(Taxotere)과 파클리탁셀(paclitaxel, 상품명 탁솔(Taxol)은 대표적인 탁산 계열의 항암제로 세포내 미세소관(microtubule)의 조합(assembly)을 증진시키고 그 전구체를 안정화시킴으로 미세소관의 해중합(depolymerization)을 저해함으로써 항암효과를 나타낸다. Taxanes are compounds extracted from the yew tree. In particular, docetaxel (trade name: Taxotere) and paclitaxel (trade name: Taxol) extracted from the bark of Pacific yew (Taxus brevifolia) and leaves of European yew (Taxus baccata) are representative As a taxane-based anticancer agent, it exhibits anticancer effects by inhibiting depolymerization of microtubules by enhancing the assembly of intracellular microtubules and stabilizing their precursors.
현재 도세탁셀이나 파클리탁셀 등의 탁산 계열 항암제는 유방암, 위암, 비세포성 폐암, 난소암, 두경부암 등의 다양한 암의 치료에 널리 사용되고 있다. Currently, taxane-based anticancer drugs such as docetaxel or paclitaxel are widely used in the treatment of various cancers such as breast cancer, gastric cancer, non-cell lung cancer, ovarian cancer, and head and neck cancer.
하지만, 도세탁셀이나 파클리탁셀 등의 탁산계 화합물은 물에 대한 용해도가 매우 낮은 수난용성 약물(수용해도 약 0.003 mg/mL)로서, 제형화가 매우 어렵다. 따라서 정맥 투여 등을 위해 수용액 형태로 제형화될 수 없다. However, taxane-based compounds such as docetaxel or paclitaxel are poorly water-soluble drugs with very low water solubility (water solubility about 0.003 mg/mL), and formulation is very difficult. Therefore, it cannot be formulated in the form of an aqueous solution for intravenous administration or the like.
이를 해결하기 위하여 에탄올 등의 유기 용매를 이용하여 도세탁셀이나 파클리탁셀을 용해시킨 형태의 제형, 도세탁셀이나 파클리탁셀을 포함하는 에멀젼 예비농축액(emulsion pre-concentrate) 형태로 주사 전에 희석하여 사용하는 제형, 또는 폴리머나 계면활성제 등을 이용하여 도세탁셀이나 파클리탁셀을 용해시킨 형태의 제형 등이 개발되어 왔다(대한민국 공개특허 제2007-0058776호, 대한민국 등록특허 제1752944호, 일본 등록특허 제6356873호 등). To solve this problem, a formulation in which docetaxel or paclitaxel is dissolved using an organic solvent such as ethanol, an emulsion pre-concentrate containing docetaxel or paclitaxel, which is diluted before injection, or a polymer or Formulations in which docetaxel or paclitaxel are dissolved using a surfactant, etc. have been developed (Korean Patent Publication No. 2007-0058776, Korean Patent No. 1752944, Japanese Patent No. 6356873, etc.).
하지만 유기 용매를 이용하여 제형화하는 경우, 유기 용매의 독성으로 인한 많은 문제점이 발생할 수 있으며, 또한 안정성에도 문제가 발생한다. However, when formulated using an organic solvent, many problems may occur due to the toxicity of the organic solvent, and also a problem in stability.
특히, 도세탁셀이나 파클리탁셀 등의 탁산계 화합물은 다양한 분해 생성물이 형성되는 것으로 알려져 있으며, 심지어 제어된 보관 조건 하에서도 분해 생성물이 발생하는 것으로 알려져 있다. In particular, taxane compounds such as docetaxel and paclitaxel are known to form various decomposition products, and it is known that decomposition products occur even under controlled storage conditions.
예를 들어 도세탁셀의 경우 산화, 열 또는 염기 조건 하에서 분해(degradation)되어 표 1에 기재된 바와 같이 다양한 분해산물, 즉 유연물질을 발생시키는 것으로 알려져 있다. For example, it is known that docetaxel is degraded under oxidative, thermal or basic conditions to generate various degradation products, that is, related substances as shown in Table 1.
따라서 유기 용매의 사용을 최소화함으로써 독성 문제를 해결하고, 또한 안정성이 우수한 도세탁셀 또는 파클리탁셀 함유하는 제형에 대한 필요성은 지속적으로 요구되고 있다. Therefore, there is a continuous need for a formulation containing docetaxel or paclitaxel that solves the toxicity problem by minimizing the use of organic solvents and has excellent stability.
이러한 기술적 배경 하에서, 본 발명의 발명자들은 탁산계 화합물, 바람직하게는 도세탁셀 또는 파클리탁셀, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그들의 수화물을 유효성분으로 포함하는 약제학적 제형을 제형화함에 있어, 특정 지방산의 함량이 조절된 계면활성제를 사용하여 제형화할 경우, 그 안정성이 현저하게 개선될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.Under this technical background, the inventors of the present invention have formulated a pharmaceutical formulation comprising a taxane compound, preferably docetaxel or paclitaxel, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, as an active ingredient, a specific fatty acid When formulated using a surfactant with a controlled content, it was confirmed that the stability can be remarkably improved, and the present invention was completed.
본 발명은 탁산계 화합물을 유효성분으로 포함하며, 그 안정성이 현저하게 개선된 약제학적 제형 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. An object of the present invention is to provide a pharmaceutical formulation containing a taxane-based compound as an active ingredient and having significantly improved stability and a method for preparing the same.
구체적으로 본 발명은 탁산계 화합물을 유효성분으로 포함하는 약제학적 제형에 있어, 올레익산(oleic acid) 함량이 전제 지방산의 70 내지 85 중량%인 폴리소르베이트(polysorbate) 계열의 계면활성제, 특히 폴리소르베이트 80을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 제형 및 이의 제조방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다. Specifically, the present invention relates to a pharmaceutical formulation comprising a taxane-based compound as an active ingredient, a polysorbate-based surfactant having an oleic acid content of 70 to 85% by weight of the total fatty acid, particularly poly An object of the present invention is to provide a pharmaceutical formulation comprising sorbate 80 and a method for preparing the same.
상기 과제를 해결하기 위해 제공되는 본 발명에 따른 약제학적 제형은, The pharmaceutical formulation according to the present invention provided to solve the above problems,
(a) 유효성분으로 탁산계 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물; (a) a taxane compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient;
(b) 폴리소르베이트 80; 및(b) polysorbate 80; and
(c) 폴리에틸렌글리콜(PEG, polyethylene glycol);(c) polyethylene glycol (PEG, polyethylene glycol);
을 포함하며, 상기 폴리소르베이트 80은 총 지방산 중 올레익산(oleic acid) 함량이 70 내지 85 중량%인 것을 특징으로 한다. Including, wherein the polysorbate 80 is characterized in that the content of oleic acid (oleic acid) in the total fatty acid is 70 to 85% by weight.
본 발명에 따른 탁산계 화합물을 유효성분으로 함유하는 제형은 장기간, 예를 들어 8주 이상 보관 시에도 분해산물 등의 유연물질 발생이 현저하게 감소되어 안정성이 극히 우수하며, 특히 높은 습도 및 온도 등의 가혹 조건 하에서도 매우 우수한 안정성을 나타낸다. The formulation containing the taxane-based compound according to the present invention as an active ingredient has extremely excellent stability as the generation of related substances such as decomposition products is remarkably reduced even when stored for a long period of time, for example, 8 weeks or more, and particularly at high humidity and temperature, etc. It shows very good stability even under severe conditions of
또한 본 발명에 따른 탁산계 화합물을 유효성분으로 함유하는 제형은 에탄올 등의 유독성 유기 용매를 사용하지 않으므로 부작용이 최소화될 수 있다. In addition, the formulation containing the taxane compound according to the present invention as an active ingredient does not use a toxic organic solvent such as ethanol, so side effects can be minimized.
도 1은 폴리소르베이트 80 내의 올레익산 함량에 따른 도세탁셀을 유효성분으로 포함하는 제형의 가속 조건에서의 유연물질 발생 정도를 나타내는 도면이다.
(A) 총 유연물질의 발생량
(B) 6-옥소 도세탁셀(6-oxodocetaxel)의 발생량
도 2는 폴리소르베이트 80 내의 올레익산 함량에 따른 도세탁셀을 유효성분으로 포함하는 제형의 가혹 조건에서의 유연물질 발생 정도를 나타내는 도면이다.
(A) 총 유연물질의 발생량
(B) 6-옥소 도세탁셀의 발생량
도 3은 폴리소르베이트 80 내의 총 지방산 중 올레익산 함량을 70 내지 90 중량%로 변화시킴에 따른 도세탁셀을 유효성분으로 포함하는 제형의 가속 조건에서의 유연물질인 6-옥소 도세탁셀(6-oxodocetaxel)의 발생 정도를 나타내는 도면이다. 1 is a view showing the degree of generation of related substances under accelerated conditions of a formulation containing docetaxel as an active ingredient according to the content of oleic acid in polysorbate 80;
(A) Total amount of related substances generated
(B) the amount of generation of 6-oxo docetaxel (6-oxodocetaxel)
2 is a diagram showing the degree of generation of related substances under severe conditions of a formulation containing docetaxel as an active ingredient according to the content of oleic acid in polysorbate 80;
(A) Total amount of related substances generated
(B) Generation of 6-oxo docetaxel
Figure 3 is a related substance 6-oxo docetaxel (6-oxodocetaxel) in the accelerated condition of the formulation containing docetaxel as an active ingredient according to the change of the oleic acid content of the total fatty acids in the polysorbate 80 to 70 to 90 wt% It is a diagram showing the degree of occurrence.
다른 식으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속하는 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs.
일반적으로, 본 명세서에서 사용된 명명법은 본 기술분야에서 잘 알려져 있고 통상적으로 사용되는 것이다.In general, the nomenclature used herein is those well known and commonly used in the art.
하나의 관점에서 본 발명은, In one aspect, the present invention comprises:
(a) 유효성분으로 탁산계 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물; (a) a taxane compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient;
(b) 폴리소르베이트 80; 및(b) polysorbate 80; and
(c) 폴리에틸렌글리콜(PEG, polyethylene glycol);(c) polyethylene glycol (PEG, polyethylene glycol);
을 포함하며, 상기 폴리소르베이트 80은 총 지방산 중 올레익산(oleic acid) 함량이 70 내지 85 중량%인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형을 제공한다. Including, wherein the polysorbate 80 provides a pharmaceutical formulation, characterized in that the content of oleic acid (oleic acid) in the total fatty acid is 70 to 85% by weight.
본 발명에 있어서, 별도의 정의가 없는 한, "중량%"는 "중량/중량(w/w)%"를 의미한다. In the present invention, unless otherwise defined, "% by weight" means "% by weight/weight (w/w)".
폴리소르베이트 80의 총 지방산 중 올레익산 함량이 70 중량% 미만일 경우 제대로 계면활성 능력을 나타내지 못해 탁산계 화합물이 제형 내에 충분히 용해될 수 없으며, 올레익산 함량이 85 중량%를 초과할 경우 유연물질 발생이 예측을 넘어서게 현저하게 증가하여 제형의 안정성이 크게 저하된다. If the oleic acid content of the total fatty acids of polysorbate 80 is less than 70% by weight, the taxane-based compound cannot be sufficiently dissolved in the formulation because it does not properly exhibit the surfactant ability, and when the oleic acid content exceeds 85% by weight, related substances are generated A significant increase beyond this prediction significantly degrades the stability of the formulation.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 제형에 포함되는 폴리소르베이트 80은 총 지방산 중 팔미틱산(palmitic acid) 함량이 2.5 내지 20 중량%, 바람직하게는 3 내지 18 중량%, 가장 바람직하게는 4 내지 16 중량%인 것을 특징으로 한다. In addition, polysorbate 80 included in the pharmaceutical formulation according to the present invention has a palmitic acid content of 2.5 to 20% by weight, preferably 3 to 18% by weight, most preferably 4 to 16% by weight of the total fatty acids. It is characterized in that it is weight %.
본 발명에 따른 약제학적 제형에 유효성분으로 포함되는 탁산계 화합물은 도세탁셀 또는 파클리탁셀인 것이 바람직하지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 도세탁셀의 삼수화물이 가장 바람직하다. The taxane compound included as an active ingredient in the pharmaceutical formulation according to the present invention is preferably docetaxel or paclitaxel, but is not limited thereto, and the trihydrate of docetaxel is most preferred.
본 발명에 따른 약제학적 제형에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜은 PEG300과 PEG400의 혼합물인 것을 특징으로 한다.In the pharmaceutical formulation according to the present invention, the polyethylene glycol is characterized in that it is a mixture of PEG300 and PEG400.
본 발명에 있어서, "PEG300"은 분자량이 280 내지 320인 폴리에틸렌글리콜을 의미하며, "PEG400"은 분자량이 380 내지 420인 폴리에틸렌글리콜을 의미한다. In the present invention, "PEG300" means polyethylene glycol having a molecular weight of 280 to 320, and "PEG400" means polyethylene glycol having a molecular weight of 380 to 420.
PEG300을 단독으로 사용할 경우 약제학적 제형의 안정성이 저하되어, 유효성분인 탁산계 화합물이 분해됨에 따라 유연물질이 발생하고 이에 따라 유효성분의 함량이 저하되는 문제가 발생하며, PEG400을 단독으로 사용할 경우 점도가 높아 제형화가 쉽지 않은 문제가 있다. When PEG300 is used alone, the stability of the pharmaceutical formulation is lowered, and as an active ingredient, a taxane-based compound, is decomposed, related substances are generated, and thus the content of the active ingredient is lowered. When PEG400 is used alone There is a problem in that formulation is not easy due to high viscosity.
이러한 문제를 해결하기 위하여 본 발명에 따른 약제학적 제형에 포함된 폴리에틸렌글리콜은 앞서 기술한 바와 같이 PEG300과 PEG400의 혼합물인 것을 특징으로 하며, 상기 폴리에틸렌글리콜 혼합물은 PEG300과 PEG400가 중량비로 1:9 내지 9:1, 바람직하게는 1:7 내지 2:1, 더욱 바람직하게는 1:5 내지 1.5:1, 가장 바람직하게는 1:4 내지 1:2로 구성된 것을 특징으로 한다. To solve this problem, the polyethylene glycol contained in the pharmaceutical formulation according to the present invention is characterized in that it is a mixture of PEG300 and PEG400 as described above, and the polyethylene glycol mixture contains PEG300 and PEG400 in a weight ratio of 1:9 to 9:1, preferably 1:7 to 2:1, more preferably 1:5 to 1.5:1, most preferably 1:4 to 1:2.
또한 본 발명에 따른 약제학적 제형에는 폴리소르베이트 80과 폴리에틸렌글리콜이 비슷한 양으로 포함되는 것을 특징으로 한다. 구체적으로 본 발명에 따른 약제학적 제형에는 폴리소르베이트 80과 폴리에틸렌글리콜이 중량비로 0.8:1.2 내지 1.2:0.8, 바람직하게는 0.9:1.1 내지 1.1:0.9, 보다 바람직하게는 0.95:1.05 내지 1.05:0.95의 비율로 포함된다. In addition, the pharmaceutical formulation according to the present invention is characterized in that polysorbate 80 and polyethylene glycol are included in similar amounts. Specifically, in the pharmaceutical formulation according to the present invention, polysorbate 80 and polyethylene glycol in a weight ratio of 0.8:1.2 to 1.2:0.8, preferably 0.9:1.1 to 1.1:0.9, more preferably 0.95:1.05 to 1.05:0.95 included as a percentage of
이렇게 폴리소르베이트 80과 폴리에틸렌글리콜이 비슷한 양으로 포함됨에 따라 약제학적 제형 내의 유효성분의 안정성이 보다 증가될 수 있다. As such polysorbate 80 and polyethylene glycol are included in similar amounts, the stability of the active ingredient in the pharmaceutical formulation can be further increased.
본 발명에 따른 약제학적 제형에는 추가적으로 안정화제가 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 안정화제는 유기산 종류가 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니며, 구연산(citric acid) 또는 이의 수화물이 더욱 바람직하다. The pharmaceutical formulation according to the present invention may additionally contain a stabilizing agent. The stabilizer according to the present invention is preferably an organic acid, but is not limited thereto, and more preferably citric acid or a hydrate thereof.
본 발명에 따른 약제학적 제형에는 유효성분인 탁산계 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물이 탁산계 화합물의 중량을 기준으로 5 내지 50 mg, 바람직하게 10 내지 30 mg, 더욱 바람직하게 15 내지 25 mg 포함될 수 있다. 예를 들어 도세탁셀 삼수화물이 21.34 mg 포함되는 경우, 도세탁셀 기준으로는 20 mg이 본 발명에 따른 약제학적 제형에 포함된다. In the pharmaceutical formulation according to the present invention, the active ingredient, a taxane compound, a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, is 5 to 50 mg, preferably 10 to 30 mg, more preferably 15 mg, based on the weight of the taxane compound. to 25 mg may be included. For example, if 21.34 mg of docetaxel trihydrate is included, 20 mg of docetaxel is included in the pharmaceutical formulation according to the present invention.
또한 본 발명에 따른 약제학적 제형에는 폴리소르베이트 80이 250 내지 850 mg, 바람직하게는 350 내지 700 mg, 더욱 바람직하게는 480 내지 600 mg 포함되며, 폴리에틸렌글리콜이 250 내지 850 mg, 바람직하게는 350 내지 700 mg, 더욱 바람직하게는 480 내지 600 mg 포함되는 것을 특징으로 한다. In addition, the pharmaceutical formulation according to the present invention contains 250 to 850 mg of polysorbate 80, preferably 350 to 700 mg, more preferably 480 to 600 mg, and 250 to 850 mg of polyethylene glycol, preferably 350 to 700 mg, more preferably 480 to 600 mg.
특히 상기 폴리에틸렌글리콜은 분자량 280 내지 320인 PEG300과 분자량 380 내지 420인 PEG400의 혼합물이고, 상기 혼합물 내의 PEG300의 함량은 65 내지 225 mg, 바람직하게는 90 내지 185 mg, 더욱 바람직하게는 120 내지 160 mg이고, PEG400의 함량은 185 내지 625 mg, 바람직하게는 260 내지 515 mg, 더욱 바람직하게는 360 내지 440 mg인 것을 특징으로 한다. In particular, the polyethylene glycol is a mixture of PEG300 having a molecular weight of 280 to 320 and PEG400 having a molecular weight of 380 to 420, and the content of PEG300 in the mixture is 65 to 225 mg, preferably 90 to 185 mg, more preferably 120 to 160 mg. and the content of PEG400 is 185 to 625 mg, preferably 260 to 515 mg, more preferably 360 to 440 mg.
본 발명에 따른 약제학적 제형은 전체 제형 중량 대비 탁산계 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물을 1.0 내지 3.0 중량%, 폴리소르베이트 80을 24.0 중량 내지 73.0 중량%, 폴리에틸렌글리콜을 24.0 중량 내지 73.0 중량%, The pharmaceutical formulation according to the present invention contains 1.0 to 3.0% by weight of a taxane compound, a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, 24.0 to 73.0% by weight of polysorbate 80, and 24.0% by weight of polyethylene glycol, based on the total weight of the formulation. to 73.0% by weight,
바람직하게는 탁산계 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물을 1.3 내지 2.5 중량%, 폴리소르베이트 80을 34.0 내지 63.0 중량%, 폴리에틸렌글리콜을 34.0 내지 63.0 중량%, Preferably, a taxane-based compound, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is 1.3 to 2.5 wt%, polysorbate 80 is 34.0 to 63.0 wt%, polyethylene glycol is 34.0 to 63.0 wt%,
더욱 바람직하게는 탁산계 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그의 수화물을 1.7 내지 2.1 중량%, 폴리소르베이트 80을 44.0 내지 54.0 중량%, 폴리에틸렌글리콜을 44.0 내지 54.0 중량% 함유하는 것을 특징으로 한다. More preferably, it contains 1.7 to 2.1% by weight of a taxane compound, a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, 44.0 to 54.0% by weight of polysorbate 80, and 44.0 to 54.0% by weight of polyethylene glycol. .
또한 안정화제로 사용되는 유기산, 바람직하게는 무수구연산은 전체 제형 내에 1 내지 10 mg, 바람직하게는 3 내지 7 mg, 더욱 바람직하게는 4 내지 6 mg 포함되며, 본 발명에 따른 전체 약제학적 제형 내에 중량비로 0.1 내지 1.0 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 0.8 중량%, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 0.6 중량%로 포함된다. In addition, the organic acid used as a stabilizer, preferably citric anhydride, is contained in 1 to 10 mg, preferably 3 to 7 mg, more preferably 4 to 6 mg in the total formulation, and the total pharmaceutical formulation according to the present invention contains 1 to 10 mg, by weight, in the total pharmaceutical formulation according to the present invention. 0.1 to 1.0 wt%, preferably 0.2 to 0.8 wt%, more preferably 0.3 to 0.6 wt%.
본 발명에 따른 약제학적 제형은 정맥 내 투여, 근육 내 투여 또는 피하 투여의 형태로 치료를 요하는 환자에게 주사제 형태로 투여될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.The pharmaceutical formulation according to the present invention may be administered in the form of an injection to a patient in need of treatment in the form of intravenous administration, intramuscular administration or subcutaneous administration, but is not limited thereto.
본 발명에 따른 약제학적 제형은 투여를 위하여 유리 앰플이나 플라스틱 용기 등에 보관된 형태, 또는 즉시 투여 가능한 형태(ready-to-injection) 형태의 프리필드 주사기(pre-filled syringe) 등의 형태로 제공될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 필요시 적절한 용액, 예를 들어 생리 식염수 또는 포도당 주사액 등을 이용하여 적절하게 희석하여 투여될 수 있다. The pharmaceutical formulation according to the present invention may be provided in the form of a pre-filled syringe in a form stored in a glass ampoule or plastic container for administration, or a ready-to-injection form. However, the present invention is not limited thereto, and if necessary, it may be administered by appropriately diluting it using an appropriate solution, for example, physiological saline or glucose injection.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 탁산계 화합물을 유효성분으로 함유하는 약제학적 제형을 암 또는 종양의 치료에 사용하는 용도, 및 상기 치료가 필요한 환자에게 본 발명에 따른 약제학적 제형을 투여하는 것을 특징으로 하는 암의 치료 방법에 대한 것이다. 본 발명에 따른 약제학적 제형으로 치료할 수 있는 암의 종류는 특별히 제한되지는 않으며, 유방암, 위암, 폐암, 난소암, 두경부암, 대장암, 전립선암, 췌장암, 피부암, 혈액암, 식도암 및 간암 등에서 선택될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다. In addition, the present invention relates to the use of the pharmaceutical formulation containing the taxane compound according to the present invention as an active ingredient for the treatment of cancer or tumor, and administering the pharmaceutical formulation according to the present invention to a patient in need of the treatment. It relates to a method for treating cancer characterized in that it is. The type of cancer that can be treated with the pharmaceutical formulation according to the present invention is not particularly limited, and breast cancer, stomach cancer, lung cancer, ovarian cancer, head and neck cancer, colorectal cancer, prostate cancer, pancreatic cancer, skin cancer, blood cancer, esophageal cancer, liver cancer, etc. may be selected, but is not limited thereto.
또한 본 발명에 따른 약제학적 제형은 다른 항암제와 병용하여 치료하는 용도로 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 제형과 병용하여 사용할 수 있는 항암제는 특별히 제한되지 않으며 소분자 화합물, 항체, 항체-약물 접합체, 앱타머, 단백질 독소, 방사성 원소, RNAi(RNA interference), CAR(Chimeric antigen receptor)-T 세포 및 CAR-NK(Natural killer cell) 세포 등에서 선택될 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니며, 항체는 특히 면역관문 억제제(immune checkpoint inhibitor), 표적 치료용 항체 등이 바람직하지만 이에 한정되는 것은 아니다. In addition, the pharmaceutical formulation according to the present invention can be used for treatment in combination with other anticancer agents. Anticancer agents that can be used in combination with the pharmaceutical formulation according to the present invention are not particularly limited, and small molecule compounds, antibodies, antibody-drug conjugates, aptamers, protein toxins, radioactive elements, RNAi (RNA interference), CAR (Chimeric antigen receptor) -T cells and CAR-NK (Natural killer cell) cells, etc. may be selected, but not limited thereto, and the antibody is particularly preferably an immune checkpoint inhibitor, an antibody for target therapy, etc., but is not limited thereto.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through examples. These examples are only for illustrating the present invention, and it will be apparent to those of ordinary skill in the art to which the present invention pertains that the scope of the present invention is not to be construed as being limited by these examples.
[실시예][Example]
실시예 1. 폴리소르베이트 80 내의 올레익산 함량에 따른 제형의 안정성Example 1. Stability of formulation according to oleic acid content in polysorbate 80
폴리소르베이트 80 내의 올레익산 함량에 따른 제형의 안정성, 즉 유효성분으로 포함된 탁산계 화합물의 안정성을 조사하기 위하여 표 2와 같은 조성을 가지는 제형에 있어, 표 3에 기재된 바와 같이 폴리소르베이트 80 내 올레익산 함량 등의 지방산 함량이 상이한 조성을 갖는 약제학적 제형을 제조하였다. 표 2에 기재된 제형 내에 포함된 폴리에틸렌글리콜은 PEG300 141 mg과 PEG400 400 mg으로 구성된다. In order to investigate the stability of the formulation according to the content of oleic acid in polysorbate 80, that is, the stability of the taxane-based compound included as an active ingredient, in the formulation having the composition shown in Table 2, as described in Table 3, A pharmaceutical formulation having a composition having a different fatty acid content, such as oleic acid content, was prepared. Polyethylene glycol contained in the formulation shown in Table 2 is composed of 141 mg of PEG300 and 400 mg of PEG400.
상기 제형을 가속조건 (45 ℃, 습도 75%) 하에서 4 주간 총 유연물질의 발생량 및 주요 유연물질인 6-옥소 도세탁셀의 발생량을 관찰하였으며, 또한 가혹조건(60 ℃, 습도 75%) 하에서 4 주간 총 유연물질의 발생 및 주요 유연물질인 6-옥소 도세탁셀의 발생량을 관찰하였다. 각 시험은 2회 반복하여 수행하였다. In the formulation, the total amount of related substances and the amount of 6-oxo docetaxel, a major related substance, were observed for 4 weeks under accelerated conditions (45 ℃, 75% humidity) in the formulation, and also under severe conditions (60 ℃, 75% humidity) for 4 weeks The generation of total related substances and the amount of 6-oxo docetaxel, a major related substance, were observed. Each test was repeated twice.
(oleic acid)oleic acid
(oleic acid)
(palmitic acid)palmitic acid
(palmitic acid)
그 결과, 도면 1(A) 및 1(B)에 도시된 바와 같이, 가속 조건 하에서 올레익산 함량이 전체 지방산 대비 87.2 중량%인 제형 (b)와, 99.3 중량%인 제형 (a)의 경우, 각각 76.5 중량%와 69.8 중량%인 제형 (c) 및 제형 (d)에 비해 총 유연물질 발생이 2주 이후부터 급격하게 늘어나는 것을 확인할 수 있으며, 특히 6-옥소 도세탁셀의 발생량이 현저하게 증가한 것을 확인할 수 있었다. As a result, as shown in FIGS. 1(A) and 1(B), under accelerated conditions, the oleic acid content of the formulation (b) and 99.3 wt% of the total fatty acid compared to the total fatty acid was 87.2% by weight (b) and 99.3% by weight (a), Compared to the formulations (c) and (d), which are 76.5% by weight and 69.8% by weight, respectively, it can be seen that the total related substance generation increases sharply after 2 weeks, and in particular, it can be seen that the generation amount of 6-oxo docetaxel is significantly increased. could
나아가 도면 2(A) 및 2(B)에 도시된 바와 같이, 가혹 조건 하에서는 제형 (a)와 제형 (b)의 경우, 1주가 경과한 시점부터 급격하게 총 유연물질 및 6-옥소 도세탁셀이 너무나 많이 생성되어 제형으로 사용하기 불가능한 반면, 제형 (c)의 경우에는 총 유연물질 및 6-옥소 도세탁셀이 약간 생성되기는 하였지만, 제형으로 사용할 수 있는 범위의 안정성을 유지하고 있었으며, 특히 제형 (d)의 경우에는 총 유연물질 생성량이 가장 적었을 뿐 아니라, 6-옥소 도세탁셀은 거의 생성되지 않음을 확인할 수 있었다. Furthermore, as shown in Figures 2(A) and 2(B), in the case of formulations (a) and (b) under severe conditions, the total related substances and 6-oxo docetaxel were rapidly decreased from the time point after 1 week had elapsed. On the other hand, in the case of formulation (c), total related substances and 6-oxo docetaxel were slightly generated, while maintaining the stability in the range that could be used as a formulation, especially the formulation (d) In this case, it was confirmed that not only the total amount of related substances produced was the lowest, but also 6-oxo docetaxel was hardly generated.
이러한 시험결과로부터 폴리소르베이트 내의 총 지방산 중 올레익산 함량이 약 85 중량% 이하인 경우에는 제형의 안정성이 우수하였지만, 올레익산 함량이 약 87 중량%를 초과할 경우에는 제형의 안정성이 급격히 감소하는 것을 확인할 수 있었다.From these test results, when the oleic acid content of the total fatty acids in the polysorbate was about 85% by weight or less, the stability of the formulation was excellent, but when the oleic acid content exceeded about 87% by weight, it was found that the stability of the formulation rapidly decreased. could check
실시예 2 : 폴리소르베이트 80 내 올레익산 함량 변화에 따른 제형의 안정성 Example 2: Stability of formulation according to change in oleic acid content in polysorbate 80
앞서 실시예 1에서 폴리소르베이트 80 내의 총 지방산 중 올레익산 함량이 약 85 중량% 이하인 경우에는 제형의 안정성이 우수하였지만, 올레익산 함량이 약 87 중량%를 초과할 경우에는 제형의 안정성이 급격히 감소하는 것을 확인할 수 있었다. In Example 1 above, when the oleic acid content of the total fatty acids in polysorbate 80 was about 85 wt% or less, the formulation had excellent stability, but when the oleic acid content exceeded about 87 wt%, the stability of the formulation was rapidly reduced. could confirm that
이러한 폴리소르베이트 80 내의 총 지방산 중 올레익산 함량에 따른 제형의 안정성을 올레익산 함량을 변화시켜가면서 살펴보았다. The stability of the formulation according to the oleic acid content among the total fatty acids in polysorbate 80 was examined while changing the oleic acid content.
구체적으로 총 지방산 중 70 중량%의 올레익산 함량을 갖는 폴리소르베이트 80을 포함하는 표 2에 기재된 조성을 가지는 제형 (a)에, 추가적으로 폴리소르베이트 80에 올레익산을 첨가하여 총 지방산 대비 올레익산 함량이 각각 75 중량%, 80 중량%, 85 중량% 및 90 중량%인 제형 (b) 내지 제형 (e)를 제조하였다 (표 4 참조). Specifically, in the formulation (a) having the composition described in Table 2 containing polysorbate 80 having an oleic acid content of 70% by weight among total fatty acids, oleic acid was added to polysorbate 80 in addition to the total fatty acid content compared to oleic acid Formulations (b) to (e) were prepared which were 75 wt%, 80 wt%, 85 wt% and 90 wt%, respectively (see Table 4).
(oleic acid)oleic acid
(oleic acid)
(palmitic acid)palmitic acid
(palmitic acid)
(palmitoleic acid)palmitoleic acid
(palmitoleic acid)
(stearic acid)stearic acid
(stearic acid)
상기 제형 (a) 내지 (e)를 이용하여, 가속조건 (45 ℃, 습도 75%) 하에서 4 주간 주요 유연물질인 6-옥소 도세탁셀의 발생량을 관찰하였다. Using the formulations (a) to (e), the generation amount of 6-oxo docetaxel, a major related material, was observed for 4 weeks under accelerated conditions (45° C., 75% humidity).
그 결과, 총 지방산 중 올레익산 함량이 70 내지 85 중량%인 폴리소르베이트 80을 사용한 제형 (a) 내지 (d)의 경우, 6-옥소 도세탁셀의 생성량이 8주째 까지도 0.5 중량% 내외로 유지되어, 미국 약전(USP)에서 규정하는 도세탁셀 주사제의 기준인 1.5 중량% 이하로 유연물질 발생이 억제됨에 따라 안정성이 우수한 반면,As a result, in the case of formulations (a) to (d) using polysorbate 80 having an oleic acid content of 70 to 85 wt% among the total fatty acids, the production amount of 6-oxo docetaxel was maintained at around 0.5 wt% until the 8th week. , The stability is excellent as the generation of related substances is suppressed to 1.5 wt% or less, which is the standard of docetaxel injection prescribed by the US Pharmacopoeia (USP),
올레익산 함량이 90 중량%인 폴리소르베이트 80을 사용한 제형 (e)의 경우, 6-옥소 도세탁셀의 생성량이 이미 3주째에 1.8 중량%를 넘어서고, 지속적으로 발생량이 증가하여 8주째에는 약 4 중량%에 달해 안정성이 극히 떨어짐을 확인할 수 있었다. In the case of formulation (e) using polysorbate 80 having an oleic acid content of 90% by weight, the production amount of 6-oxo docetaxel already exceeded 1.8% by weight at the 3rd week, and the amount continuously increased, and at the 8th week, about 4 weight %, confirming that the stability is extremely low.
이러한 시험결과로부터 올레익산 함량이 70 내지 85 중량%인 폴리소르베이트 80을 사용할 경우에는 안정성이 우수한 반면, 상기 함량 범위를 벗어나는 올레익산 함량을 갖는 폴리소르베이트 80을 사용하는 경우에는 안정성이 현저하게 떨어짐을 확인할 수 있었다. From these test results, when using polysorbate 80 having an oleic acid content of 70 to 85% by weight, the stability is excellent, whereas when using polysorbate 80 having an oleic acid content outside the above content range, the stability is significantly improved. drop could be observed.
지금까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 기재된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.So far, the present invention has been looked at with respect to preferred embodiments thereof. Those of ordinary skill in the art to which the present invention pertains will understand that the present invention can be implemented in modified forms without departing from the essential characteristics of the present invention. Therefore, the embodiments described above are to be considered in an illustrative rather than a restrictive sense. The scope of the present invention is indicated in the claims rather than the foregoing description, and all differences within the scope equivalent thereto should be construed as being included in the present invention.
Claims (14)
(b) 폴리소르베이트 80; 및
(c) 폴리에틸렌글리콜(PEG, polyethylene glycol)
을 포함하며, 상기 폴리소르베이트 80은 총 지방산 중 올레익산(oleic acid) 함량이 70 내지 85 중량%인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
(a) docetaxel trihydrate as an active ingredient;
(b) polysorbate 80; and
(c) polyethylene glycol (PEG, polyethylene glycol)
Including, wherein the polysorbate 80 is oleic acid (oleic acid) in the total fatty acid (oleic acid) content of 70 to 85% by weight of the pharmaceutical formulation.
The pharmaceutical formulation according to claim 1, wherein the polysorbate 80 has a palmitic acid content of 2.5 to 20% by weight of the total fatty acids.
The pharmaceutical formulation according to claim 1, wherein the polyethylene glycol is a mixture of PEG300 having a molecular weight of 280 to 320 and PEG400 having a molecular weight of 380 to 420.
The pharmaceutical formulation according to claim 5, wherein the polyethylene glycol mixture contains PEG300 and PEG400 in a weight ratio of 1:9 to 9:1.
The pharmaceutical formulation according to claim 1, further comprising a stabilizing agent.
The pharmaceutical formulation according to claim 7, wherein the stabilizing agent is citric acid or a hydrate thereof.
The pharmaceutical formulation according to claim 1, comprising 5 to 50 mg of the active ingredient based on the weight of docetaxel.
The pharmaceutical formulation according to claim 1, characterized in that it contains 250 to 850 mg of polysorbate 80.
The pharmaceutical formulation according to claim 1, comprising 250 to 850 mg of polyethylene glycol.
상기 혼합물 내의 PEG300의 함량은 65 내지 225 mg이고, PEG400의 함량은 185 내지 625 mg인 것을 특징으로 하는 약제학적 제형.
The method of claim 11, wherein the polyethylene glycol is a mixture of PEG300 having a molecular weight of 280 to 320 and PEG400 having a molecular weight of 380 to 420,
A pharmaceutical formulation, characterized in that the content of PEG300 in the mixture is 65 to 225 mg, and the content of PEG400 is 185 to 625 mg.
11. The method according to claim 10, wherein, based on the total weight of the formulation, 1.0 to 3.0 wt% of docetaxel trihydrate, 24.0 to 73.0 wt% of polysorbate 80, and 24.0 to 73.0 wt% of polyethylene glycol are contained. form.
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E90F | Notification of reason for final refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right |