KR102399717B1 - Pharmaceutical composition comprising combination of sacubitril and azilsartan, and method of preparing the same - Google Patents

Pharmaceutical composition comprising combination of sacubitril and azilsartan, and method of preparing the same Download PDF

Info

Publication number
KR102399717B1
KR102399717B1 KR1020210105695A KR20210105695A KR102399717B1 KR 102399717 B1 KR102399717 B1 KR 102399717B1 KR 1020210105695 A KR1020210105695 A KR 1020210105695A KR 20210105695 A KR20210105695 A KR 20210105695A KR 102399717 B1 KR102399717 B1 KR 102399717B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
sacubitril
azilsartan
room temperature
medoxomil potassium
drug
Prior art date
Application number
KR1020210105695A
Other languages
Korean (ko)
Inventor
박은주
지현
송영인
박진오
Original Assignee
대봉엘에스 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 대봉엘에스 주식회사 filed Critical 대봉엘에스 주식회사
Priority to KR1020210105695A priority Critical patent/KR102399717B1/en
Priority to KR1020220026008A priority patent/KR20230024188A/en
Application granted granted Critical
Publication of KR102399717B1 publication Critical patent/KR102399717B1/en

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/225—Polycarboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug, i.e. a dimer, oligomer or polymer of pharmacologically or therapeutically active compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

The present invention relates to a complex pharmaceutical composition of sacubitril and azilsartan, and a manufacturing method thereof. The complex pharmaceutical composition of sacubitril and azilsartan according to the present invention has an advantage when formulating with excellent stability, good solubility, particle flow, uniformity, and electrostatic force, is easily manufactured, and has excellent shape and physical properties to be used as a drug with high purity, high stability, and low hygroscopicity. Furthermore, the manufacturing method of the present invention has a simple manufacturing step and a simple operating method, and reduces manufacturing production unit prices with a high yield.

Description

사쿠비트릴 및 아질사르탄 복합 약제학적 조성물, 및 이의 제조방법{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING COMBINATION OF SACUBITRIL AND AZILSARTAN, AND METHOD OF PREPARING THE SAME}Sacubitril and azilsartan combination pharmaceutical composition, and manufacturing method thereof

본 발명은, 사쿠비트릴 및 아질사르탄 복합 약제학적 조성물, 및 이의 제조방법에 관한 것이다.The present invention relates to a combination pharmaceutical composition of sacubitril and azilsartan, and a method for preparing the same.

세계적인 고령화에 따라 심부전 발병률도 가파르게 상승하고 있다. 그 어느 나라보다 빠른 고령화 추세를 보이고 있는 우리나라도 지난 2009년 이후 2013년까지 5년간 심부전환자수가 22% 이상 증가한 것으로 나타났고, 심부전으로 인한 진료비도 2009년 473억원에서 2016년에는 743억원으로 57% 이상 급증한 것으로 보고됐으며, 심부전으로 인한 사망자수 역시 빠르게 증가하고 있다.With the aging of the world, the incidence of heart failure is also rising sharply. In Korea, which is aging faster than any other country, the number of heart failure patients increased by more than 22% over the five years from 2009 to 2013. The number of deaths due to heart failure is also increasing rapidly.

이처럼 심부전의 위험이 날로 심각해지고 있음에도 불구하고, 그 동안 ACE 억제제 이외에 유의적 효과를 나타는 약물이 개발되지 않았었는데, 그 와중에 사쿠비트릴과 발사르탄 2가지 복합 제제가 개발되어 ACE 억제제 이후 15년만에 소개된 심부전 분야 신약이자 ACE 억제제를 뛰어넘은 최초의 치료제로 주목을 받았으며, 현재 엔트레스토™라는 상품명으로 시판되고 있다.Despite the growing risk of heart failure, no drugs with significant effects other than ACE inhibitors have been developed. It was introduced as a new drug for heart failure and the first treatment that surpassed ACE inhibitors.

엔트레스토™는 발사르탄(valsartan)이 안지오텐신 II 1형 수용체를 억제해 안지오텐신 II가 심혈관계통에 미치는 해로운 영향을 막고, 사쿠비트릴(sacubitril)이 네프릴리신이라는 효소를 억제, 심장의 보호적인 신경호르몬 체계를 향상시키는 이중 작용을 통해 심부전의 위험을 줄인다.Entresto ™ prevents the harmful effects of angiotensin II on the cardiovascular system by inhibiting angiotensin II type 1 receptors with valsartan, and sacubitril inhibiting an enzyme called neprilysin, a protective neurohormone in the heart Reduces the risk of heart failure through a dual action of improving the system.

엔트레스토™의 유효 주성분은 사쿠비트릴/발사르탄(sacubitril/valsartan) 나트륨 2.5수화물이고, 국제공개특허공보 WO 2007/056546 A1(특허문헌 1)에 그 내용이 공지되어 있다(이로써, 상기 특허문헌 내용 전부는 본 명세서 상의 종래기술로 합체 인용된다).The active main ingredient of Entresto™ is sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate, and the content is known in International Patent Publication No. WO 2007/056546 A1 (Patent Document 1) (thereby, the contents of the above patent document) All are incorporated herein by reference as prior art).

그런데, 사쿠비트릴/발사르탄 (sacubitril/valsartan) 나트륨 2.5수화물은 안정성 및 수용해도가 저조하고, 제제의 용이성이 매우 좋지 못하며, 특히, 상온보관이 어렵기 때문에 4℃ 이하 냉장보관으로 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물을 보관 및 저장하는 문제점이 있다.However, sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate has poor stability and solubility in water, the ease of preparation is not very good, and in particular, it is difficult to store at room temperature. There is a problem in storing and storing valsartan sodium 2.5 hydrate.

또한 사쿠비트릴(Sacubitril) 자체는 산성 및 염기성 조건에서 분해되는 불안정한 화합물로 알려져 있고 상온 보관 및 수분에 불안정한 문제점을 가지고 있다.In addition, Sacubitril itself is known as an unstable compound that decomposes in acidic and basic conditions, and has a problem of being unstable in storage at room temperature and moisture.

결국, 이들의 불안정한 안정성 및 낮은 용해도 문제는 체내흡수율 저하로까지 이어지는 문제를 초래할 수도 있다.As a result, their unstable stability and low solubility may lead to problems leading to a decrease in absorption into the body.

한편, 발사르탄은 원료의약품에서 발암물질의 일종인 'N-니트로소디메틸아민(N-Nitrosodimethylamine, NDMA)' 가 검출되어 크게 이슈화되었으며, 이에 이어 두 번째 발암물질인 'N-니트로소디에틸아민(N-nitrosodiethylamine, NDEA)'도 확인되어 일부 의약품이 회수된 바 있다.On the other hand, valsartan, a carcinogen, 'N-Nitrosodimethylamine (NDMA)', a kind of carcinogen, was detected in the drug substance and became a big issue, followed by the second carcinogen, 'N-nitrosodiethylamine (N -nitrosodiethylamine, NDEA)' was also confirmed, and some medicines have been recalled.

발사르탄에서 NDMA가 비의도적으로 생성되는 이유에 대해서 명확하게 밝혀진 바는 없지만, 현재까지는 NDMA가 발생한 원인에 대해 원료를 녹이는 과정에서 용매로 사용된 디메틸포름아미드(DMF)가 고온에서 분해되면서 소량의 디메틸아민이 생성됐고, 그 디메틸아민과 아질산염이 반응해 NDMA가 발생하는 것으로 추정하고 있다.Although it has not been clearly clarified why NDMA is unintentionally generated from valsartan, so far, for the cause of the occurrence of NDMA, dimethylformamide (DMF) used as a solvent in the process of melting the raw material is decomposed at high temperature and a small amount of dimethyl It is presumed that an amine was formed, and that dimethylamine and nitrite react to generate NDMA.

이에 따라, 의료계서는, 텔미사르탄을 비롯해 발사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 로사르탄 등의 다른 ARB 계열의 약물로의 대체를 고민하는 가운데, 아질사르탄 메독소밀칼륨이 우수한 혈압강하 효과 및 안전성 프로파일을 갖춘 고혈압치료제로 평가받고 있다.Accordingly, while the medical community is thinking about replacing telmisartan with other ARB drugs such as valsartan, irbesartan, olmesartan, and losartan, azilsartan medoxomil potassium has an excellent blood pressure lowering effect. It is being evaluated as an antihypertensive agent with a safety profile and safety profile.

특히, 아질사르탄은 올메사르탄, 발사르탄 보다 우월하고 지속적인 24시간 혈압강하 효과를 나타낸다. 즉, 임상시험에서, 아질사르탄 80mg 투여군에서 24시간 평균 수축기 혈압 변화는 -14.3mm Hg였고, 발사르탄 320mg투여군(-10.0mm Hg; P<0.001), 올메사르탄40mg투여군(-11.7mm Hg; P-0.009) 보다 우월하고 지속적인 24시간 혈압강하 효과를 보였다. In particular, azilsartan is superior to olmesartan and valsartan and has a continuous 24-hour blood pressure lowering effect. That is, in the clinical trial, the 24-hour mean systolic blood pressure change in the azilsartan 80mg group was -14.3mm Hg, the valsartan 320mg group (-10.0mm Hg; P<0.001), and the olmesartan 40mg group (-11.7mm Hg; P-0.009) showed a superior and sustained 24-hour blood pressure lowering effect.

다만, 아질사르탄은 높은 pH (예를 들어 pH 6.8)에서 양호한 용해도를 갖을지라도, 낮은 pH (예를 들어 pH 4.5)에서 불량한 용해도를 갖고, 특히, 인체에서 가장 주요한 흡수 부위인 위장에서부터 십이지장까지 pH에서의 용해도는 그리 좋은 편이 아니며, 이는 궁극적으로 생체이용률에까지 영향을 미칠 수 있다.However, although azilsartan has good solubility at high pH (eg, pH 6.8), it has poor solubility at low pH (eg, pH 4.5), in particular, from the stomach to the duodenum, which is the most major absorption site in the human body. Solubility at pH is not very good, which can ultimately affect bioavailability.

이에 따라, 종래의 발사르탄을 아질사르탄으로 대체하는 것에 있어서, 아질사르탄은 용해도 개선 문제를 해결하는 것이 중요하다.Accordingly, in replacing conventional valsartan with azilsartan, it is important to solve the problem of improving solubility of azilsartan.

WO 2007/056546 A1 (2007.05.18.)WO 2007/056546 A1 (2007.05.18.)

본 발명의 목적은 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물의 문제점인 낮은 안정성, 수용해도 및 제제의 용이성을 극복하고, 고혈압 및 심부전의 치료에 유용하게 사용될 수 있는 새로운 사쿠비트릴 및 아질사르탄 복합 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to overcome the problems of low stability, water solubility, and ease of formulation of sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate, and a novel combination sacubitril and azilsartan drug that can be usefully used for the treatment of hypertension and heart failure To provide a scientific composition.

본 발명은 상술한 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서,The present invention has been devised to solve the problems of the prior art described above,

사쿠비트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및Sacubitril, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and

아질사르탄, 아질사르탄 메독소밀, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.It provides a pharmaceutical composition comprising azilsartan, azilsartan medoxomil, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

또한 본 발명에 있어서, 상기 유효성분과 공형성체가 결합되어 공결정 또는 공동무정형을 형성하는 것으로서,In addition, in the present invention, the active ingredient and the co-former are combined to form a co-crystal or co-amorphous,

상기 공형성체는 폴리에틸렌글리콜, 니코틴아미드, 살리실산, 에틸셀룰로스, 및 카페인산에서 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.The co-former provides a pharmaceutical composition, characterized in that at least one selected from polyethylene glycol, nicotinamide, salicylic acid, ethyl cellulose, and caffeic acid.

또한 본 발명에 있어서, 상기 공형성체가 에틸셀룰로스이고,Also in the present invention, the co-former is ethyl cellulose,

상기 유효성분과 공형성체가 공동무정형을 이루는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.It provides a pharmaceutical composition, characterized in that the active ingredient and the co-former form a joint amorphous.

또한 본 발명에 있어서, 상기 공형성체가 니코틴아미드이고,Also in the present invention, the co-former is nicotinamide,

상기 유효성분과 공형성체가 공동무정형을 이루는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.It provides a pharmaceutical composition, characterized in that the active ingredient and the co-former form a joint amorphous.

또한 본 발명에 있어서, 상기 공형성체가 폴리에틸렌글리콜이고,In addition, in the present invention, the co-former is polyethylene glycol,

상기 유효성분과 공형성체가 공동무정형을 이루는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.It provides a pharmaceutical composition, characterized in that the active ingredient and the co-former form a joint amorphous.

또한 본 발명에 있어서, 상기 공형성체가 살리실산이고,Also in the present invention, the co-former is salicylic acid,

상기 유효성분과 공형성체가 공결정형을 이루는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.It provides a pharmaceutical composition, characterized in that the active ingredient and the co-former form a co-crystal form.

또한 본 발명에 있어서, 상기 공형성체가 카페인산이고,Also in the present invention, the co-former is caffeic acid,

상기 유효성분과 공형성체가 공동무정형을 이루는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.It provides a pharmaceutical composition, characterized in that the active ingredient and the co-former form a joint amorphous.

또한 본 발명에 있어서, 상기 유효성분의 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.In addition, in the present invention, the pharmaceutically acceptable salt of the active ingredient provides a pharmaceutical composition, characterized in that the alkali salt.

또한 본 발명에 있어서, 상기 알칼리염은 나트륨염, 칼륨염, 또는 칼슘염인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물을 제공한다.In addition, in the present invention, the alkali salt provides a pharmaceutical composition, characterized in that the sodium salt, potassium salt, or calcium salt.

또한 본 발명의 약제학적 조성물을 유효성분으로 포함하는 심부전 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.It also provides a pharmaceutical composition for the treatment of heart failure comprising the pharmaceutical composition of the present invention as an active ingredient.

또한, 사쿠비트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에틸셀룰로스, 니코틴아미드, 및 카페인산에서 선택되는 1종 이상인 공형성체, 및 아질사르탄, 아질사르탄 메독소밀, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유기용매에 용해시켜 혼합용액을 제조하는 단계; 및In addition, sacubitril or a pharmaceutically acceptable salt thereof, ethylcellulose, nicotinamide, and at least one co-former selected from caffeic acid, and azilsartan, azilsartan medoxomil, or a pharmaceutically acceptable thereof preparing a mixed solution by dissolving the salt to be used in an organic solvent; and

상기 혼합용액의 용매를 증발시키는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다.It provides a method for preparing a pharmaceutical composition comprising the step of evaporating the solvent of the mixed solution.

또한 본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 유기용매는, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 에틸메틸케톤, 아세트산에틸, n-프로필아세테이트, 다이클로로메탄, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물의 제조방법을 제공한다.In addition, in the preparation method of the present invention, the organic solvent is methanol, ethanol, acetone, ethyl methyl ketone, ethyl acetate, n-propyl acetate, dichloromethane, acetonitrile, or a pharmaceutical composition, characterized in that a mixture thereof It provides a manufacturing method of

본 발명에 따른 사쿠비트릴 및 아질사르탄 복합 약제학적 조성물은 안정성이 우수하며, 용해도, 입자흐름도, 균일성, 정전기력이 양호하여 제제화할 때 이점이 있다.The sacubitril and azilsartan combination pharmaceutical composition according to the present invention has excellent stability, and has good solubility, particle flow, uniformity, and electrostatic force, and thus has advantages in formulation.

또한, 제조가 용이하며 순도가 높고, 높은 안정성 및 낮은 흡습성 등의 물성으로 약제로 사용하기에 우수한 형태 및 물성을 보유하고 있다.In addition, it is easy to manufacture, has high purity, and has excellent shape and properties for use as a pharmaceutical due to physical properties such as high stability and low hygroscopicity.

나아가, 본 발명의 제조방법은 제조의 단계 및 조작방법이 간단하고, 수율이 높아 제조생산단가를 낮출 수 있는 효과를 나타낸다.Furthermore, the manufacturing method of the present invention exhibits the effect of lowering the manufacturing cost because the manufacturing steps and operating methods are simple, and the yield is high.

도 1은, 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 공결정에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 2는, 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 공결정에 대한 DSC 열분석도이다.
도 3은, 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 및 아질사르탄 병합약물에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 4는, 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 및 아질사르탄 병합약물에 대한 DSC 열분석도이다.
도 5은, 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 6는, 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 DSC 열분석도이다.
도 7는, 사쿠비트릴/니코틴아미드 공결정에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 8은, 사쿠비트릴/니코틴아미드 공결정에 대한 DSC 열분석도이다.
도 9은, 사쿠비트릴/니코틴아미드 및 아질사르탄 병합약물에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 10은, 사쿠비트릴/니코틴아미드 및 아질사르탄 병합약물에 대한 DSC 열분석도이다.
도 11은, 사쿠비트릴/니코틴아미드 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 12은, 사쿠비트릴/니코틴아미드 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 DSC 열분석도이다.
도 13는, 사쿠비트릴/폴리에틸렌글리콜 공결정에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 14은, 사쿠비트릴/폴리에틸렌글리콜 공결정에 대한 DSC 열분석도이다.
도 15은 사쿠비트릴/폴리에틸렌글리콜 및 아질사르탄 병합약물에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 16은 사쿠비트릴/폴리에틸렌글리콜 및 아질사르탄 병합약물에 대한 DSC 열분석도이다.
도 17은 사쿠비트릴/폴리에틸렌글리콜 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 18은 사쿠비트릴/폴리에틸렌글리콜 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 DSC 열분석도이다.
도 19은 사쿠비트릴/살리실산 공결정에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 20은 사쿠비트릴/살리실산 공결정에 대한 DSC 열분석도이다.
도 21은, 사쿠비트릴/살리실산 및 아질사르탄 병합약물에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 22는, 사쿠비트릴/살리실산 및 아질사르탄 병합약물에 대한 DSC 열분석도이다.
도 23은, 사쿠비트릴/살리실산 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 24는, 사쿠비트릴/살리실산 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 DSC 열분석도이다.
도 25은, 사쿠비트릴/카페인산 공결정에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 26은, 사쿠비트릴/카페인산 공결정에 대한 대한 DSC 열분석도이다.
도 27는, 사쿠비트릴/카페인산 및 아질사르탄 병합약물에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 28은, 사쿠비트릴/카페인산 및 아질사르탄 병합약물에 대한 DSC 열분석도이다.
도 29는, 사쿠비트릴/카페인산 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 분말 XRD 패턴이다.
도 30은, 사쿠비트릴/카페인산 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 DSC 열분석도이다.
도 31은, 사쿠비트릴 분말 XRD 패턴이다.
도 32는, 사쿠비트릴에 대한 DSC 열 분석도이다.
도 33은, 아질사르탄 분말 XRD 패턴이다.
도 34는, 아질사르탄에 대한 DSC 열 분석도이다.
도 35은, 사쿠비트릴 및 아질사르탄 분말 XRD 패턴이다.
도 36는, 사쿠비트릴 및 아질사르탄에 대한 DSC 열 분석도이다.
도 37은, 사쿠비트릴 나트륨 및 아질사르탄 분말 XRD 패턴이다.
도 38는, 사쿠비트릴 나트륨 및 아질사르탄에 대한 DSC 열 분석도이다.
도 39은, 사쿠비트릴 칼슘 및 아질사르탄 분말 XRD 패턴이다.
도 40는, 사쿠비트릴 칼슘 및 아질사르탄에 대한 DSC 열 분석도이다.
도 41은, 아질사르탄 메독소밀 칼륨 분말 XRD 패턴이다.
도 42는, 아질사르탄 메독소밀 칼륨에 대한 DSC 열 분석도이다.
도 43은, 사쿠비트릴 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨에 분말 XRD 패턴이다.
도 44는, 사쿠비트릴 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨에 대한 DSC 열 분석도이다.
도 45은, 사쿠비트릴 나트륨 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨에 분말 XRD 패턴이다.
도 46는, 사쿠비트릴 나트륨 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨에 대한 DSC 열 분석도이다.
도 47은, 사쿠비트릴 칼슘 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨에 분말 XRD 패턴이다.
도 48는, 사쿠비트릴 칼슘 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨에 대한 DSC 열분석도이다.
도 49 및 도 50은, 각각의 용매에서의 용해도 시험 결과 사진이다.
도 51은, pH 10 조건에서의 수용해도 시험 결과 사진이다.
도 52는, pH 10 조건에서의 수용해도 시험 결과 사진이다.1 is a powder XRD pattern for a sacubitril/ethylcellulose co-crystal.
Figure 2 is a DSC thermal analysis diagram for sacubitril / ethylcellulose co-crystal.
3 is a powder XRD pattern of the combined drug sacubitril/ethylcellulose and azilsartan.
Figure 4 is a DSC thermal analysis diagram for the combined drug sacubitril / ethyl cellulose and azilsartan.
5 is a powder XRD pattern of the combined drug sacubitril/ethylcellulose and azilsartan medoxomil potassium.
6 is a DSC thermal analysis diagram for the combined drug sacubitril/ethylcellulose and azilsartan medoxomil potassium.
7 is a powder XRD pattern for a sacubitril/nicotinamide co-crystal.
8 is a DSC thermogram for sacubitril/nicotinamide co-crystal.
9 is a powder XRD pattern of the combined drug sacubitril/nicotinamide and azilsartan.
10 is a DSC thermal analysis diagram for the combined drug sacubitril/nicotinamide and azilsartan.
11 is a powder XRD pattern of the combined drug sacubitril/nicotinamide and azilsartan medoxomil potassium.
12 is a DSC thermal analysis diagram for the combined drug sacubitril/nicotinamide and azilsartan medoxomil potassium.
13 is a powder XRD pattern for sacubitril/polyethylene glycol co-crystal.
14 is a DSC thermal analysis diagram for sacubitril/polyethylene glycol co-crystal.
15 is a powder XRD pattern for the combined drug sacubitril/polyethylene glycol and azilsartan.
16 is a DSC thermal analysis diagram for the combined drug sacubitril/polyethylene glycol and azilsartan.
17 is a powder XRD pattern of the combined drug sacubitril/polyethylene glycol and azilsartan medoxomil potassium.
18 is a DSC thermal analysis diagram for the combined drug sacubitril / polyethylene glycol and azilsartan medoxomil potassium.
19 is a powder XRD pattern for a sacubitril/salicylic acid co-crystal.
20 is a DSC thermal analysis diagram for sacubitril/salicylic acid co-crystal.
21 is a powder XRD pattern of the combined drug sacubitril/salicylic acid and azilsartan.
22 is a DSC thermal analysis diagram for the combined drug sacubitril/salicylic acid and azilsartan.
23 is a powder XRD pattern for the combination drug of sacubitril/salicylic acid and azilsartan medoxomil potassium.
24 is a DSC thermal analysis diagram for the combined drug sacubitril/salicylic acid and azilsartan medoxomil potassium.
25 is a powder XRD pattern for a sacubitril/caffeic acid co-crystal.
26 is a DSC thermal analysis diagram for sacubitril/caffeic acid co-crystal.
27 is a powder XRD pattern for the combined drug sacubitril/caffeic acid and azilsartan.
28 is a DSC thermal analysis diagram for the combination drug sacubitril/caffeic acid and azilsartan.
29 is a powder XRD pattern for the combined drug of sacubitril/caffeic acid and azilsartan medoxomil potassium.
30 is a DSC thermal analysis diagram for the combined drug sacubitril/caffeic acid and azilsartan medoxomil potassium.
31 is an XRD pattern of sacubitril powder.
32 is a DSC thermal analysis diagram for sacubitril.
33 is an XRD pattern of azilsartan powder.
34 is a DSC thermal analysis diagram for azilsartan.
35 is an XRD pattern of sacubitril and azilsartan powder.
36 is a DSC thermal analysis diagram for sacubitril and azilsartan.
37 is an XRD pattern of sacubitril sodium and azilsartan powder.
38 is a DSC thermal analysis diagram for sacubitril sodium and azilsartan.
39 is an XRD pattern of sacubitril calcium and azilsartan powder.
40 is a DSC thermal analysis diagram for sacubitril calcium and azilsartan.
41 is an XRD pattern of azilsartan medoxomil potassium powder.
42 is a DSC thermal analysis diagram for azilsartan medoxomil potassium.
43 is a powder XRD pattern on sacubitril and azilsartan medoxomil potassium.
44 is a DSC thermal analysis diagram for sacubitril and azilsartan medoxomil potassium.
45 is a powder XRD pattern on sacubitril sodium and azilsartan medoxomil potassium.
Figure 46 is a DSC thermal analysis diagram for sacubitril sodium and azilsartan medoxomil potassium.
47 is a powder XRD pattern on sacubitril calcium and azilsartan medoxomil potassium.
48 is a DSC thermogram for sacubitril calcium and azilsartan medoxomil potassium.
49 and 50 are photographs of solubility test results in each solvent.
51 is a photograph of the results of a water solubility test under pH 10 conditions.
52 is a photograph of the results of a water solubility test under pH 10 conditions.

이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.

본 발명의 일측면은,One aspect of the present invention is

사쿠비트릴, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 및Sacubitril, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and

아질사르탄, 아질사르탄 메독소밀, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.It relates to a pharmaceutical composition comprising azilsartan, azilsartan medoxomil, or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

사쿠비트릴과 아질사르탄, 각각은, 도 31 및 도 33에 확인할 수 있는 바와 같이, 결정형이나, 사쿠비트릴 및 아질사르탄 복합 제제는 도 35 등에서 확인할 수 있는 바와 같이 공동무정형을 나타낸다.Each of sacubitril and azilsartan, as can be seen in FIGS. 31 and 33 , is in a crystalline form, but the sacubitril and azilsartan combination formulation exhibits a co-amorphous form, as can be seen in FIG. 35 and the like.

이는, 사쿠비트릴과 아질사르탄 2가지 유효성분이 서로 상호작용하여 결정구조에 관여하여, 물리적 성질 등을 변화시킴을 의미한다.This means that the two active ingredients sacubitril and azilsartan interact with each other to participate in the crystal structure, changing physical properties, etc.

여기서, 상기 공동무정형(co-amorphous)은 2분자 이상의 화합물 분자의 상호작용은 존재하지만 결정배열을 이루지 못하는 고체 상태를 의미한다.Here, the co-amorphous (co-amorphous) refers to a solid state in which the interaction of two or more compound molecules exists but does not form a crystal arrangement.

특히, 본 발명에 있어서, 분자 간의 결정구조를 변화시켜, 보다 바람직한 물성 즉, 용해도 상승, 안정성 증가, 정전기 감소, 흐름성 개선, 흡습성 개선, 입자 균일성 개선 등의 여러 목적으로, 공형성체가 더 포함될 수 있다.In particular, in the present invention, by changing the crystal structure between molecules, more desirable physical properties, that is, solubility increase, stability increase, static electricity reduction, flowability improvement, hygroscopicity improvement, particle uniformity improvement, etc. may be included.

상기 공형성체의 구체적인 일예로, 공형성체는 폴리에틸렌글리콜, 니코틴아미드, 살리실산, 에틸셀룰로스, 및 카페인산에서 선택되는 1종 이상인 것을 들 수 있다.As a specific example of the co-former, the co-former may include at least one selected from polyethylene glycol, nicotinamide, salicylic acid, ethyl cellulose, and caffeic acid.

상기 공형성체가 에틸셀룰로스, 니코틴아미드, 폴리에틸렌글리콜, 카페인산인 경우, 상기 유효성분과 공형성체가 공동무정형을 이루고, When the co-former is ethyl cellulose, nicotinamide, polyethylene glycol, or caffeic acid, the active ingredient and the co-former form a co-amorphous form,

상기 공형성체가 살리실산인 경우, 상기 유효성분과 공형성체가 공결정을 이룰 수 있다.When the co-former is salicylic acid, the active ingredient and the co-former may form a co-crystal.

본 발명에 있어서, 상기 유효성분의 약제학적으로 허용되는 염은 알칼리염인 것을 사용할 수 있고, 비제한적 예시로, 나트륨염, 칼륨염, 또는 칼슘염인 것을 들 수 있다.In the present invention, the pharmaceutically acceptable salt of the active ingredient may be an alkali salt, non-limiting examples include sodium salt, potassium salt, or calcium salt.

본 발명의 약제학적 조성물은, 사쿠비트릴 및 아질사르탄 각각의 알려진 치료용도 목적의 약물로 쓰일 수 있으며, 특히, 심부전 치료용 약제학적 조성물의 유효성분으로 바람직하게 사용될 수 있다.The pharmaceutical composition of the present invention may be used as a known therapeutic drug for each of sacubitril and azilsartan, and in particular, may be preferably used as an active ingredient in a pharmaceutical composition for treating heart failure.

본 발명의 조성물은, 주사제, 경피제 등 약제학적으로 허용되는 다양한 투여형태로 제조될 수 있지만, 목적하는 효과의 특성상 경구 투여가 바람직하다.The composition of the present invention may be prepared in various pharmaceutically acceptable dosage forms such as injections and transdermal agents, but oral administration is preferred due to the characteristics of the desired effect.

경구 투여를 위한 제제에는 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 연질캡슐제, 환제 등이 포함된다. Formulations for oral administration include powders, granules, tablets, capsules, soft capsules, pills, and the like.

특히, 상기 제제가 정제일 경우, 구체적으로 나정, 필름 코팅정, 당의정, 다층정, 유핵정, 내핵정, 구강붕해정, 추어블정, 발포정, 분산정 또는 용해정 일 수 있다.In particular, when the formulation is a tablet, specifically, it may be an uncoated tablet, a film-coated tablet, a dragee tablet, a multi-layer tablet, a core tablet, an inner core tablet, an orally disintegrating tablet, a chewable tablet, an effervescent tablet, a dispersed tablet, or a dissolving tablet.

본 발명의 다른 측면은,Another aspect of the present invention is

사쿠비트릴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 에틸셀룰로스, 니코틴아미드, 및 카페인산에서 선택되는 1종 이상인 공형성체, 및 아질사르탄, 아질사르탄 메독소밀, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 유기용매에 용해시켜 혼합용액을 제조하는 단계; 및Sacubitril or a pharmaceutically acceptable salt thereof, at least one co-former selected from ethylcellulose, nicotinamide, and caffeic acid, and azilsartan, azilsartan medoxomil, or a pharmaceutically acceptable salt thereof dissolving in an organic solvent to prepare a mixed solution; and

상기 혼합용액의 용매를 증발시키는 단계를 포함하는 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.It relates to a method for preparing a pharmaceutical composition comprising the step of evaporating the solvent of the mixed solution.

여기서, 상기 유기용매는, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 에틸메틸케톤, 아세트산에틸, n-프로필아세테이트, 다이클로로메탄, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합물인 것을 사용할 수 있다.Here, the organic solvent may be methanol, ethanol, acetone, ethyl methyl ketone, ethyl acetate, n-propyl acetate, dichloromethane, acetonitrile, or a mixture thereof.

이하, 본 발명에 대하여 실시예를 들어 보다 더 상세히 설명한다. 다만, 이하의 실시예는 발명의 상세한 설명을 위한 것일 뿐, 이에 의해 권리범위를 제한하려는 의도가 아님을 분명히 한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. However, it is clear that the following examples are only for the detailed description of the invention, and are not intended to limit the scope of the rights by this.

실시예Example

실시예Example 1 - One - 사쿠비트릴Sacubitril // 에틸셀룰로스Ethylcellulose 공결정co-crystal 제조 Produce

사쿠비트릴 1g과 메틸렌클로라이드 10ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그리고 에틸셀룰로스 1g을 투입한 후 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메틸렌클로라이드를 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴 공결정을 얻었다.After adding 1 g of sacubitril and 10 ml of methylene chloride, the mixture is stirred at room temperature for 20 minutes. Then, 1 g of ethyl cellulose was added and stirred for 30 minutes. Then, all methylene chloride was evaporated using a concentrator until crystals were precipitated. A novel sacubitril co-crystal was obtained by vacuum drying at room temperature for more than 24 hours.

실시예 1에서 제조된 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 공결정에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 1, 및 도 2에 첨부하였다.Powder XRD spectrum (X-ray Diffraction Spectrum) and Differential Scanning Calorimeter Thermogram for the sacubitril / ethylcellulose co-crystal prepared in Example 1 are attached to FIGS. 1 and 2, respectively.

실시예Example 2 - 2 - 사쿠비트릴Sacubitril // 에틸셀룰로스Ethylcellulose , 및 , and 아질사르탄azilsartan 병합약물combined drug 제조 Produce

실시예 1에서 제조된 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 공결정 0.2g과 메탄올 20ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 (1.2 eq)을 투입하고 상온에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 및 아질사르탄 병합약물을 얻었다.0.2 g of sacubitril/ethyl cellulose co-crystal prepared in Example 1 and 20 ml of methanol were added and stirred at room temperature for 20 minutes. After that, azilsartan (1.2 eq) is added and stirred at room temperature for 30 minutes. Then, all methanol was evaporated using a concentrator until crystals were precipitated. A novel combination drug of sacubitril/ethylcellulose and azilsartan was obtained by vacuum drying at room temperature for more than 24 hours.

실시예 2에서 제조된 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 및 아질사르탄 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 3, 및 도 4에 첨부하였다.The powder XRD spectrum (X-ray Diffraction Spectrum) and Differential Scanning Calorimeter Thermogram for the sacubitril/ethylcellulose and azilsartan combination drug prepared in Example 2 are shown in FIGS. 3 and 4, respectively. attached to.

실시예Example 3 - 3 - 사쿠비트릴Sacubitril // 에틸셀룰로스Ethylcellulose , 및 , and 아질사르탄azilsartan 메독소밀medoxomil 칼륨 potassium 병합약물제조Combined drug manufacturing

실시예 1에서 제조된 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 공결정 0.2g과 메탄올 35ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 메독소밀 칼륨 (1.2 eq)을 투입하고 50℃에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물을 얻었다.0.2 g of sacubitril/ethylcellulose co-crystal prepared in Example 1 and 35 ml of methanol were added and stirred at room temperature for 20 minutes. Then, azilsartan medoxomil potassium (1.2 eq) is added and stirred at 50° C. for 30 minutes. Then, all methanol was evaporated using a concentrator until crystals were precipitated. A novel combination drug of sacubitril/ethyl cellulose and azilsartan medoxomil potassium was obtained by vacuum drying at room temperature for more than 24 hours.

실시예 3에서 제조된 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 5, 및 도 6에 첨부하였다.Powder XRD spectrum (X-ray Diffraction Spectrum) and Differential Scanning Calorimeter Thermogram for the combined drug sacubitril / ethyl cellulose and azilsartan medoxomil potassium prepared in Example 3 are shown in Figure 5, and FIG. 6 is attached.

실시예Example 4 - 4 - 사쿠비트릴Sacubitril /니코틴아미드 /nicotinamide 공결정co-crystal 제조 Produce

사쿠비트릴 1g과 아세톤 10ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그리고 니코틴아미드 1g을 투입한 후 50℃ 에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 아세톤을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴 공결정을 얻었다.After adding 1 g of sacubitril and 10 ml of acetone, the mixture is stirred at room temperature for 20 minutes. Then, 1 g of nicotinamide is added and stirred at 50° C. for 30 minutes. Then, all the acetone was evaporated using a concentrator until crystals were precipitated. A novel sacubitril co-crystal was obtained by vacuum drying at room temperature for more than 24 hours.

상기 실시예 4에서 제조된 사쿠비트릴/ 니코틴아미드 공결정에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 7, 및 도 8에 첨부하였다.The powder XRD spectrum (X-ray Diffraction Spectrum) and Differential Scanning Calorimeter Thermogram for the sacubitril/nicotinamide co-crystal prepared in Example 4 are attached to FIGS. 7 and 8, respectively. .

실시예Example 5 - 5 - 사쿠비트릴Sacubitril /니코틴아미드, 및 /nicotinamide, and 아질사르탄azilsartan 병합약물combination drug 제조 Produce

실시예 4에서 제조된 사쿠비트릴/니코틴아미드 공결정 0.2g과 메탄올 20ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 (1.2 eq)을 투입하고 상온에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴/니코틴아미드 및 아질사르탄 병합약물을 얻었다.0.2 g of sacubitril/nicotinamide co-crystal prepared in Example 4 and 20 ml of methanol were added and stirred at room temperature for 20 minutes. After that, azilsartan (1.2 eq) is added and stirred at room temperature for 30 minutes. Then, all the methanol was evaporated using a concentrator until crystals were precipitated. A novel combination drug sacubitril/nicotinamide and azilsartan was obtained by vacuum drying at room temperature for more than 24 hours.

상기 실시예 5에서 제조된 사쿠비트릴/니코틴아미드 및 아질사르탄 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 9, 및 도 10에 첨부하였다.The powder XRD spectrum (X-ray Diffraction Spectrum) and Differential Scanning Calorimeter Thermogram for the sacubitril/nicotinamide and azilsartan combination drug prepared in Example 5 are shown in FIGS. 9 and 9, respectively. 10 is attached.

실시예Example 6 - 6 - 사쿠비트릴Sacubitril /니코틴아미드 및 /nicotinamide and 아질사르탄azilsartan 메독소밀medoxomil 칼륨 potassium 병합약물combined drug 제조 Produce

실시예 4에서 제조된 사쿠비트릴/니코틴아미드 공결정 0.2g과 메탄올 35ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 메독소밀 칼륨 (1.2 eq)을 투입하고 상온에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴/니코틴아미드 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물을 얻었다.0.2 g of sacubitril/nicotinamide co-crystal prepared in Example 4 and 35 ml of methanol were added and stirred at room temperature for 20 minutes. Then, azilsartan medoxomil potassium (1.2 eq) is added and stirred at room temperature for 30 minutes. Then, all the methanol was evaporated using a concentrator until crystals were precipitated. A novel combination of sacubitril/nicotinamide and azilsartan medoxomil potassium was obtained by vacuum drying at room temperature for more than 24 hours.

상기 실시예 6에서 제조된 사쿠비트릴/니코틴아미드 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 11, 및 도 12에 첨부하였다.The powder XRD spectrum (X-ray Diffraction Spectrum) and Differential Scanning Calorimeter Thermogram for the sacubitril / nicotinamide and azilsartan medoxomil potassium combination drug prepared in Example 6 are shown in Figure 11, respectively. , and is attached to FIG. 12 .

실시예Example 7 - 7 - 사쿠비트릴Sacubitril // 폴리에틸렌글리콜polyethylene glycol 공결정co-crystal 제조 Produce

사쿠비트릴 1g과 메틸렌클로라이드 5ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그리고 폴리에틸렌글리콜-6000 1g을 투입한 후 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메틸렌클로라이드를 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴 공결정을 얻었다.After adding 1 g of sacubitril and 5 ml of methylene chloride, the mixture is stirred at room temperature for 20 minutes. Then, 1 g of polyethylene glycol-6000 is added and stirred for 30 minutes. Then, all methylene chloride was evaporated using a concentrator until crystals were precipitated. A novel sacubitril co-crystal was obtained by vacuum drying at room temperature for more than 24 hours.

상기 실시예 7에서 제조된 사쿠비트릴/폴리에틸렌글리콜-6000 공결정에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 13, 및 도 14에 첨부하였다.The powder XRD spectrum (X-ray Diffraction Spectrum) and Differential Scanning Calorimeter Thermogram for the sacubitril/polyethylene glycol-6000 co-crystal prepared in Example 7 are shown in FIGS. 13 and 14, respectively. attached.

실시예Example 8 - 8 - 사쿠비트릴Sacubitril // 폴리에틸렌글리콜polyethylene glycol -6000 및 -6000 and 아질사르탄azilsartan 병합약물combined drug 제조 Produce

실시예 7에서 제조된 사쿠비트릴/폴리에틸렌글리콜-6000 공결정 0.2g과 메탄올 20ml를 투입한 후 50℃에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 (1.2 eq)을 투입하고 상온에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴/폴리에틸렌글리콜-6000 및 아질사르탄 병합약물 을 얻었다.0.2 g of sacubitril/polyethylene glycol-6000 co-crystal prepared in Example 7 and 20 ml of methanol were added, followed by stirring at 50° C. for 20 minutes. After that, azilsartan (1.2 eq) is added and stirred at room temperature for 30 minutes. Then, all methanol was evaporated using a concentrator until crystals were precipitated. A novel combination drug sacubitril/polyethylene glycol-6000 and azilsartan was obtained by vacuum drying at room temperature for more than 24 hours.

상기 실시예 8에서 제조된 사쿠비트릴/폴리에틸렌글리콜-6000 및 아질사르탄 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 15, 및 도 16에 첨부하였다.The powder XRD spectrum (X-ray Diffraction Spectrum) and Differential Scanning Calorimeter Thermogram for the sacubitril / polyethylene glycol-6000 and azilsartan combination drug prepared in Example 8 are shown in Figure 15, and FIG. 16 is attached.

실시예Example 9 - 9 - 사쿠비트릴Sacubitril // 폴리에틸렌글리콜polyethylene glycol -6000 및 -6000 and 아질사르탄azilsartan 메독소밀medoxomil 칼륨 병합약물 제조 Potassium combination drug manufacture

실시예 7에서 제조된 사쿠비트릴/폴리에틸렌글리콜-6000 공결정 0.2g과 메탄올 35ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 메독소밀 칼륨 (1.2 eq)을 투입하고 50℃에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴/아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물을 얻었다.0.2 g of Sacubitril/polyethylene glycol-6000 co-crystal prepared in Example 7 and 35 ml of methanol were added, followed by stirring at room temperature for 20 minutes. Then, azilsartan medoxomil potassium (1.2 eq) is added and stirred at 50° C. for 30 minutes. Then, all methanol was evaporated using a concentrator until crystals were precipitated. A novel combination of sacubitril/azilsartan medoxomil potassium was obtained by vacuum drying at room temperature for more than 24 hours.

상기 실시예 9에서 제조된 사쿠비트릴/폴리에틸렌글리콜-6000 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 17, 및 도 18에 첨부하였다.Powder XRD spectrum (X-ray Diffraction Spectrum) and Differential Scanning Calorimeter Thermogram for the sacubitril/polyethylene glycol-6000 and azilsartan medoxomil potassium combination drug prepared in Example 9, respectively 17 and 18 are attached.

실시예Example 10 - 10 - 사쿠비트릴Sacubitril /살리실산 /salicylic acid 공결정co-crystal 제조 Produce

사쿠비트릴 1g과 메탄올 5ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그리고 살리실산 1g을 투입한 후 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴 공결정을 얻었다. After adding 1 g of sacubitril and 5 ml of methanol, the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Then, 1 g of salicylic acid is added and stirred for 30 minutes. Then, all methanol was evaporated using a concentrator until crystals were precipitated. A novel sacubitril co-crystal was obtained by vacuum drying at room temperature for more than 24 hours.

상기 실시예 10에서 제조된 사쿠비트릴/살리실산 공결정에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 19, 및 도 20에 첨부하였다.The powder XRD spectrum (X-ray Diffraction Spectrum) and Differential Scanning Calorimeter Thermogram for the sacubitril/salicylic acid co-crystal prepared in Example 10 are attached to FIGS. 19 and 20, respectively.

실시예Example 11 - 11 - 사쿠비트릴Sacubitril /살리실산 및 /salicylic acid and 아질사르탄azilsartan 병합약물combined drug 제조 Produce

실시예 10에서 제조된 사쿠비트릴/살리실산 공결정 0.2g과 메탄올 20ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 (1.2 eq)을 투입하고 상온에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴/살리실산 및 아질사르탄 병합약물을 얻었다.0.2 g of sacubitril/salicylic acid co-crystal prepared in Example 10 and 20 ml of methanol were added and stirred at room temperature for 20 minutes. After that, azilsartan (1.2 eq) is added and stirred at room temperature for 30 minutes. Then, all methanol was evaporated using a concentrator until crystals were precipitated. A novel combination drug of sacubitril/salicylic acid and azilsartan was obtained by vacuum drying at room temperature for more than 24 hours.

상기 실시예 11에서 제조된 사쿠비트릴/살리실산 및 아질사르탄 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 21, 및 도 22에 첨부하였다.The powder XRD spectrum (X-ray Diffraction Spectrum) and Differential Scanning Calorimeter Thermogram for the sacubitril/salicylic acid and azilsartan combination drug prepared in Example 11 are shown in FIGS. 21 and 22, respectively. attached to.

실시예Example 12 - 12 - 사쿠비트릴Sacubitril / 살리실산 및 / salicylic acid and 아질사르탄azilsartan 메독소밀medoxomil 칼륨 potassium 병합약물combined drug 제조 Produce

실시예 10에서 제조된 사쿠비트릴/살리실산 공결정 0.2g과 메탄올 50ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 메독소밀 칼륨 (1.2 eq)을 투입하고 60℃에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴/살리실산 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물을 얻었다.0.2 g of sacubitril/salicylic acid co-crystal prepared in Example 10 and 50 ml of methanol were added and stirred at room temperature for 20 minutes. Then, azilsartan medoxomil potassium (1.2 eq) is added and stirred at 60° C. for 30 minutes. Then, all methanol was evaporated using a concentrator until crystals were precipitated. A novel combination of sacubitril/salicylic acid and azilsartan medoxomil potassium was obtained by vacuum drying at room temperature for more than 24 hours.

상기 실시예 12에서 제조된 사쿠비트릴/살리실산 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 23, 및 도 24에 첨부하였다.The powder XRD spectrum (X-ray Diffraction Spectrum) and Differential Scanning Calorimeter Thermogram for the combined drug sacubitril / salicylic acid and azilsartan medoxomil potassium prepared in Example 12 are shown in Figure 23, and FIG. 24 is attached.

실시예Example 13 - 13 - 사쿠비트릴Sacubitril /카페인산 /caffeic acid 공결정co-crystal 제조 Produce

사쿠비트릴 1g과 메탄올 15ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그리고 카페인산 1g을 투입한 후 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴 공결정을 얻었다. After adding 1 g of sacubitril and 15 ml of methanol, the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Then, 1 g of caffeic acid is added and stirred for 30 minutes. Then, all methanol was evaporated using a concentrator until crystals were precipitated. A novel sacubitril co-crystal was obtained by vacuum drying at room temperature for more than 24 hours.

상기 실시예 13에서 제조된 사쿠비트릴/카페인산 공결정에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 25, 및 도 26에 첨부하였다.Powder XRD spectrum (X-ray Diffraction Spectrum) and Differential Scanning Calorimeter Thermogram for the sacubitril/caffeic acid co-crystal prepared in Example 13 are attached to FIGS. 25 and 26, respectively. .

실시예Example 14 - 14 - 사쿠비트릴Sacubitril /카페인산 및 /caffeic acid and 아질사르탄azilsartan 병합약물combined drug 제조 Produce

실시예 13에서 제조된 사쿠비트릴/카페인산 공결정 0.2g과 메탄올 20ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 (1.2 eq)을 투입하고 상온에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴/카페인산 및 아질사르탄 병합약물을 얻었다.0.2 g of sacubitril/caffeic acid co-crystal prepared in Example 13 and 20 ml of methanol were added and stirred at room temperature for 20 minutes. After that, azilsartan (1.2 eq) is added and stirred at room temperature for 30 minutes. Then, all methanol was evaporated using a concentrator until crystals were precipitated. A novel combination drug of sacubitril/caffeic acid and azilsartan was obtained by vacuum drying at room temperature for more than 24 hours.

상기 실시예 14에서 제조된 사쿠비트릴/카페인산 및 아질사르탄 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 27, 및 도 28에 첨부하였다.The powder XRD spectrum (X-ray Diffraction Spectrum) and Differential Scanning Calorimeter Thermogram for the sacubitril/caffeic acid and azilsartan combination drug prepared in Example 14 are shown in FIGS. 27 and 27, respectively. 28 is attached.

실시예Example 15 - 15 - 사쿠비트릴Sacubitril /카페인산 + /caffeic acid + 아질사르탄azilsartan 메독소밀medoxomil 칼륨 potassium 병합약물combined drug 제조 Produce

실시예 13에서 제조된 사쿠비트릴/카페인산 공결정 0.2g과 메탄올 40ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 메독소밀 칼륨 (1.2 eq)을 투입하고 50℃에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴/카페인산 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물을 얻었다.0.2 g of sacubitril/caffeic acid co-crystal prepared in Example 13 and 40 ml of methanol were added, followed by stirring at room temperature for 20 minutes. Then, azilsartan medoxomil potassium (1.2 eq) is added and stirred at 50° C. for 30 minutes. Then, all methanol was evaporated using a concentrator until crystals were precipitated. A novel combination of sacubitril/caffeic acid and azilsartan medoxomil potassium was obtained by vacuum drying at room temperature for more than 24 hours.

상기 실시예 15에서 제조된 사쿠비트릴/카페인산 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 29, 및 도 30에 첨부하였다.The powder XRD spectrum (X-ray Diffraction Spectrum) and Differential Scanning Calorimeter Thermogram for the sacubitril/caffeic acid and azilsartan medoxomil potassium combination drug prepared in Example 15 are shown in Figure 29, respectively. , and is attached to FIG. 30 .

실시예Example 16 - 16 - 사쿠비트릴Sacubitril // 아질사르탄azilsartan 병합약물combined drug 제조 Produce

사쿠비트릴 0.2g과 메탄올 20ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 (1.2 eq)을 투입하고 상온에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴/아질사르탄 병합약물 을 얻었다.After adding 0.2 g of sacubitril and 20 ml of methanol, the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. After that, azilsartan (1.2 eq) is added and stirred at room temperature for 30 minutes. Then, all methanol was evaporated using a concentrator until crystals were precipitated. A novel combination sacubitril/azilsartan drug was obtained by vacuum drying at room temperature for more than 24 hours.

상기 실시예 16에서 제조된 사쿠비트릴/아질사르탄 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 35, 및 도 36에 첨부하였다.Powder XRD spectrum (X-ray Diffraction Spectrum) and Differential Scanning Calorimeter Thermogram for the sacubitril/azilsartan combination drug prepared in Example 16 are attached to FIGS. 35 and 36, respectively did

실시예Example 17 - 17 - 사쿠비트릴Sacubitril // 아질사르탄azilsartan 메독소밀medoxomil 칼륨 potassium 병합약물combined drug 제조 Produce

사쿠비트릴 0.2g과 메탄올 20ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 메독소밀 칼륨 (1.2 eq)을 투입하고 상온에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴 / 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물을 얻었다.After adding 0.2 g of sacubitril and 20 ml of methanol, the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Then, azilsartan medoxomil potassium (1.2 eq) is added and stirred at room temperature for 30 minutes. Then, all methanol was evaporated using a concentrator until crystals were precipitated. A novel combination of sacubitril / azilsartan medoxomil potassium was obtained by vacuum drying at room temperature for more than 24 hours.

상기 실시예 17에서 제조된 사쿠비트릴 / 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 43, 및 도 44에 첨부하였다.The powder XRD spectrum (X-ray Diffraction Spectrum) and Differential Scanning Calorimeter Thermogram for the sacubitril / azilsartan medoxomil potassium combination drug prepared in Example 17 are shown in Figures 43 and 43, respectively. 44 is attached.

실시예Example 18 - 18 - 사쿠비트릴Sacubitril 나트륨/ salt/ 아질사르탄azilsartan 병합약물combined drug 제조 Produce

사쿠비트릴 나트륨 0.2g과 메탄올 20ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 (1.2 eq)을 투입하고 상온에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴 나트륨/아질사르탄 병합약물 을 얻었다.After adding 0.2 g of sacubitril sodium and 20 ml of methanol, the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. After that, azilsartan (1.2 eq) is added and stirred at room temperature for 30 minutes. Then, all the methanol was evaporated using a concentrator until crystals were precipitated. A novel combination drug of sacubitril sodium/azilsartan was obtained by vacuum drying at room temperature for more than 24 hours.

상기 실시예 18에서 제조된 사쿠비트릴 나트륨/아질사르탄 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 37, 및 도 38에 첨부하였다.The powder XRD spectrum (X-ray Diffraction Spectrum) and Differential Scanning Calorimeter Thermogram for the sacubitril sodium/azilsartan combination drug prepared in Example 18 are shown in FIGS. 37 and 38, respectively. attached.

실시예Example 19 - 19 - 사쿠비트릴Sacubitril 나트륨/ salt/ 아질사르탄azilsartan 메독소밀medoxomil 칼륨 potassium 병합약물combined drug 제조 Produce

사쿠비트릴 나트륨 0.2g과 메탄올 20ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 메독소밀 칼륨 (1.2 eq)을 투입하고 상온에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴 나트륨/아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물 을 얻었다.After adding 0.2 g of sacubitril sodium and 20 ml of methanol, the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Then, azilsartan medoxomil potassium (1.2 eq) is added and stirred at room temperature for 30 minutes. Then, all methanol was evaporated using a concentrator until crystals were precipitated. A novel combination drug of sacubitril sodium/azilsartan medoxomil potassium was obtained by vacuum drying at room temperature for more than 24 hours.

상기 실시예 19에서 제조된 사쿠비트릴 나트륨/아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 45, 및 도 46에 첨부하였다.The powder XRD spectrum (X-ray Diffraction Spectrum) and Differential Scanning Calorimeter Thermogram for the sacubitril sodium / azilsartan medoxomil potassium combination drug prepared in Example 19 are shown in Figure 45, and 46 is attached.

실시예Example 20 - 20 - 사쿠비트릴Sacubitril 칼슘/ calcium/ 아질사르탄azilsartan 병합약물combined drug 제조 Produce

사쿠비트릴 칼슘 0.2g과 메탄올 20ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 (1.2 eq)을 투입하고 상온에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴 칼슘/아질사르탄 병합약물을 얻었다.After adding 0.2 g of sacubitril calcium and 20 ml of methanol, the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. After that, azilsartan (1.2 eq) is added and stirred at room temperature for 30 minutes. Then, all the methanol was evaporated using a concentrator until crystals were precipitated. A novel combination sacubitril calcium/azilsartan drug was obtained by vacuum drying at room temperature for more than 24 hours.

상기 실시예 20에서 제조된 사쿠비트릴 칼슘/아질사르탄 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 39, 및 도 40에 첨부하였다.The powder XRD spectrum (X-ray Diffraction Spectrum) and Differential Scanning Calorimeter Thermogram for the sacubitril calcium/azilsartan combination drug prepared in Example 20 are shown in FIGS. 39 and 40, respectively. attached.

실시예Example 21 - 21 - 사쿠비트릴Sacubitril 칼슘/ calcium/ 아질사르탄azilsartan 메독소밀medoxomil 칼륨 potassium 병합약물combined drug 제조 Produce

사쿠비트릴 칼슘 0.2g과 메탄올 20ml를 투입한 후 상온에서 20분간 교반한다. 그 후 아질사르탄 메독소밀 칼륨 (1.2 eq)을 투입하고 상온에서 30분간 교반한다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시켰다. 상온에서 24시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴 칼슘 / 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물 을 얻었다.After adding 0.2 g of sacubitril calcium and 20 ml of methanol, the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Then, azilsartan medoxomil potassium (1.2 eq) is added and stirred at room temperature for 30 minutes. Then, all the methanol was evaporated using a concentrator until crystals were precipitated. A novel combination of sacubitril calcium / azilsartan medoxomil potassium was obtained by vacuum drying at room temperature for more than 24 hours.

상기 실시예 21에서 제조된 사쿠비트릴 칼슘 / 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물에 대한 분말 XRD 스펙트럼(X-ray Diffraction Spectrum), 시차주사 열량 기록도 (Differential Scanning Calorimeter Thermogram)는 각각 도 47, 및 도 48에 첨부하였다.The powder XRD spectrum (X-ray Diffraction Spectrum) and Differential Scanning Calorimeter Thermogram for the sacubitril calcium / azilsartan medoxomil potassium combination drug prepared in Example 21 are shown in Figure 47, and 48 is attached.

실험예Experimental example

용해도 시험Solubility test

상온에서 유기용매인 아세톤, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴에 아질사르탄 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨과 각각의 공형성화물을 용해하여 상온에서 1시간 방치한 후, 육안 관찰을 통해 용해도를 확인하였고, 도 49와 50에 나타내었다.At room temperature, azilsartan and azilsartan medoxomil potassium and each co-formation product were dissolved in acetone, methanol, ethanol, and acetonitrile, which are organic solvents, and left at room temperature for 1 hour. The solubility was confirmed through visual observation, 49 and 50 show.

또한, 염기성 조건인 pH 10에서 아질사르탄 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨과 각각의 공형성화물을 용해하여 상온에서 1시간 방치한 후, 육안 관찰을 통해 용해도를 확인하였고, 도 51과 도 52에 나타내었다.In addition, azilsartan and azilsartan medoxomil potassium and each co-former were dissolved at pH 10, which is a basic condition, and left at room temperature for 1 hour, then solubility was confirmed through visual observation, and in FIGS. 51 and 52 indicated.

도 49는 상온에서 유기용매인 아세톤, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴에 아질사르탄과 각각의 공형성화물을 용해하여 육안으로 용해도를 확인한 것으로, 아세톤의 경우, 실시예 20의 사쿠비트릴 칼슘/아질사르탄 병합약물, 실시예 14의 사쿠비트릴/카페인산 및 아질사르탄 병합약물을 제외한 공형성화물의 용해도가 우수함을 확인하였고, 메탄올의 경우, 실시예 20의 사쿠비트릴 칼슘/아질사르탄 병합약물을 제외한 공형성화물의 용해도가 우수함을 확인하였으며, 에탄올의 경우, 모든 아질사르탄 각각의 공형성화물 모두 용해도가 우수함을 확인하였다. 아세토니트릴의 경우, 실시예 20의 사쿠비트릴 칼슘/아질사르탄 병합약물과 실시예 14의 사쿠비트릴/카페인산 및 아질사르탄 병합약물을 제외한 공형성화물의 용해도가 우수함을 확인하였다. 대부분의 유기용매에 아질사르탄의 용해도가 좋지 않은 점을 고려하였을 때, 아질사르탄을 이용하여 공형성화물을 형성하였을 때 용해도가 우수해지는 것을 확인할 수 있었다.49 is a view showing solubility of azilsartan and each co-formation product dissolved in acetone, methanol, ethanol, and acetonitrile as organic solvents at room temperature, and in the case of acetone, sacubitril calcium/nitrile of Example 20 It was confirmed that the co-formation product was excellent in solubility except for the sartan combination drug, sacubitril/caffeic acid and azilsartan of Example 14, and in the case of methanol, sacubitril calcium/azilsartan of Example 20 It was confirmed that the solubility of the co-formers except for the combined drug was excellent, and in the case of ethanol, it was confirmed that all of the co-formers of azilsartan had excellent solubility. In the case of acetonitrile, it was confirmed that the solubility of the co-formation product except for the combination drug of sacubitril calcium/azilsartan of Example 20 and the combination drug of sacubitril/caffeic acid and azilsartan of Example 14 was excellent. Considering that the solubility of azilsartan in most organic solvents is not good, it was confirmed that the solubility was excellent when the co-formation product was formed using azilsartan.

도 50은 상온에서 유기용매인 아세톤, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴에 아질사르탄 메독소밀 칼륨과 각각의 공형성화물을 용해하여 육안으로 용해도를 확인한 것으로, 아세톤의 경우, 실시예 15의 사쿠비트릴/카페인산 + 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물을 제외한 공형성화물의 용해도가 우수하며, 메탄올의 경우, 실시예 12의 사쿠비트릴/ 살리실산 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물을 제외한 공형성화물의 용해도가 우수함을 확인하였다. 에탄올의 경우, 모든 아질사르탄 메독소밀 칼륨 각각의 공형성화물 모두 용해도가 우수함을 확인하였으며, 아세토니트릴의 경우, 실시예 15의 사쿠비트릴/카페인산 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물을 제외한 공형성화물의 용해도가 우수함을 확인하였다. 아질사르탄과 마찬가지로 아질사르탄 메독소밀 칼륨은 유기용매에서 용해도가 좋지 않은 점을 고려했을 때, 아질사르탄 메독소밀 칼륨을 이용하여 공형성화물을 형성하였을 때 용해도가 우수해지는 것을 확인하였다.50 shows the solubility of azilsartan medoxomil potassium and each co-former by dissolving each co-former with acetone, methanol, ethanol, and acetonitrile, which are organic solvents, at room temperature. In the case of acetone, sacubitril of Example 15 The solubility of the co-former is excellent except for the combination drug of /caffeic acid + azilsartan medoxomil potassium, and in the case of methanol, sacubitril/salicylic acid and azilsartan medoxomil potassium of Example 12 are co-formed products except for the combined drug It was confirmed that the solubility of In the case of ethanol, it was confirmed that all of the co-formers of azilsartan medoxomil potassium had excellent solubility, and in the case of acetonitrile, except for the combination drug of sacubitril/caffeic acid and azilsartan medoxomil potassium of Example 15. It was confirmed that the solubility of the co-formation product was excellent. Considering that azilsartan medoxomil potassium has poor solubility in organic solvents like azilsartan, it was confirmed that solubility was excellent when a co-formation product was formed using azilsartan medoxomil potassium.

도 51은 염기성 조건인 pH 10에서 아질사르탄 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨과 각각의 공형성화물의 수용해도를 나타낸 것으로 실시예 2의 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 및 아질사르탄 병합약물, 실시예 3의 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물을 제외하고 염기성 조건인 pH 10에서 용해도가 우수함을 확인하였다.Figure 51 shows the aqueous solubility of azilsartan and azilsartan medoxomil potassium and their respective co-formers at pH 10, which is a basic condition. It was confirmed that the solubility was excellent at pH 10, which is a basic condition, except for the combination drug of sacubitril/ethyl cellulose and azilsartan medoxomil potassium of 3.

도 52는 염기성 조건인 pH 10에서 아질사르탄 메독소밀 칼륨, 실시예 19의 사쿠비트릴 나트륨/아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물, 실시예 21의 사쿠비트릴 칼슘/아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물, 아질사르탄, 실시예 18의 사쿠비트릴 나트륨/아질사르탄 병합약물의 수용해도를 나타낸 것으로, 아질사르탄 메독소밀 칼륨과 아질사르탄은 용해되지 않으나 사쿠비트릴 나트륨과 사쿠비트릴 칼슘을 이용하여 병합약물을 제조하였을 시 용해도가 향상되는 것을 확인할 수 있었다.52 is a combination drug of azilsartan medoxomil potassium, Example 19, sacubitril sodium/azilsartan medoxomil potassium, and Example 21, sacubitril calcium/azilsartan medoxomil potassium at basic conditions, pH 10. It shows the aqueous solubility of the drug, azilsartan, sacubitril sodium/azilsartan combination drug of Example 18, azilsartan medoxomil potassium and azilsartan are not dissolved, but sacubitril sodium and sacubitril calcium It was confirmed that solubility was improved when the combined drug was prepared using

안정성 시험Stability test

본 발명의 사쿠비트릴 및 아질사르탄 복합 약제학적 조성물의 온도에 대한 안정성을 확인하기 위하여, 하기의 실험방법을 실시하였다.In order to confirm the temperature stability of the sacubitril and azilsartan combination pharmaceutical composition of the present invention, the following experimental method was performed.

<실험방법> <Experiment method>

아질사르탄, 아질사르탄 메독소밀 칼륨을 이용하여 공형성화물 복합제제를 제조하여 2주간 상온과 40℃ 오븐에서 방치한 후에, 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)로 분석하여 순도를 측정하였고, 그 결과는 하기 표 1, 표 2 및 도 53, 도 54에 나타내었다.A co-formation complex formulation was prepared using azilsartan and azilsartan medoxomil potassium and left at room temperature and 40° C. for 2 weeks, and then analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC) to measure the purity, and as a result, the purity was measured. is shown in Table 1, Table 2, and FIGS. 53 and 54 below.

표 1, 및 도 53은 아질사르탄 및 아질사르탄 공형성화물 복합제제의 안정성 시험 결과이고, 표 2, 및 도 54는 아질사르탄 메독소밀 칼륨 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 공형성화물 복합제제의 안정성 시험 결과이다.Table 1 and Figure 53 are the stability test results of the azilsartan and azilsartan co-formulator, Table 2, and Figure 54 is the azilsartan medoxomil potassium and azilsartan medoxomil potassium co-formulation composite formulation of the stability test result.

Figure 112021092422310-pat00001
Figure 112021092422310-pat00001

Figure 112021092422310-pat00002
Figure 112021092422310-pat00002

상기 표 1 및 도 53에서 확인할 수 있듯이, 상온과 40℃ 모두에서 아질사르탄과 실시예 18의사쿠비릴 나트륨/아질사르탄 병합 약물, 실시예 20의 사쿠비트릴 칼슘/아질사르탄 병합 약물, 실시예 5의 사쿠비트릴/니코틴아미드 및 아질사르탄 병합 약물이 기타 다른 병합 약물 및 공형성체에 비해 안정함을 확인하였다.As can be seen in Table 1 and FIG. 53, azilsartan and sacuviryl sodium/azilsartan combination drug of Example 18, sacubitril calcium/azilsartan combination drug of Example 20 at both room temperature and 40° C., It was confirmed that the combination drug of sacubitril/nicotinamide and azilsartan of Example 5 was stable compared to other combined drugs and co-formers.

상기 표 2 및 도 54에서는 상온과 40℃ 모두에서 실시예 17의 사쿠비트릴/아질사르탄 메독소밀 칼륨의 병합 약물, 실시예 19의 사쿠비트릴 나트륨/아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물, 실시예 21의 사쿠비트릴 칼슘/아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물, 실시예 3의 사쿠비트릴/에틸셀룰로스 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 병합약물이 기타 다른 병합 약물 및 공형성체에 비해 안정함을 확인하였다.In Table 2 and FIG. 54, the combination drug of Example 17 sacubitril/azilsartan medoxomil potassium, Example 19 sacubitril sodium/azilsartan medoxomil potassium combination drug, implementation It was confirmed that the sacubitril calcium/azilsartan medoxomil potassium combination drug of Example 21 and the sacubitril/ethyl cellulose and azilsartan medoxomil potassium combination drug of Example 3 were stable compared to other combined drugs and co-formers did

위 실험 결과를 바탕으로, 아질사르탄, 아질사르탄 메독소밀 칼륨을 이용한 복합 약제학적 조성물은 아질사르탄과 아질사르탄 메독소밀 칼륨에 비해 상온과 40℃에서 우수한 안정성을 갖는 것을 확인할 수 있었다.Based on the above experimental results, it was confirmed that the combined pharmaceutical composition using azilsartan and azilsartan medoxomil potassium had superior stability at room temperature and 40° C. compared to azilsartan and azilsartan medoxomil potassium.

흡습성 시험Hygroscopicity test

본 발명의 사쿠비트릴 및 아질사르탄 복합 약제학적 조성물의 온도에 대한 흡습성을 확인하기 위하여, 하기의 실험방법을 실시하였다.In order to confirm the hygroscopicity with respect to the temperature of the sacubitril and azilsartan combination pharmaceutical composition of the present invention, the following experimental method was performed.

<실험방법> <Experiment method>

칼피셔법을 이용하여 아질사르탄, 사쿠비트릴/아질사르탄, 사쿠비트릴 나트륨/아질사르탄, 사쿠비트릴 칼륨/아질사르탄, 사쿠비트릴/공형성체/아질사르탄의 수분을 측정한 후, 상온에서 방치하여 흡습성을 확인하였다. 그 결과는 표 3, 4 및 도 55, 56에 나타내었다.Moisture measurement of azilsartan, sacubitril/azilsartan, sacubitril sodium/azilsartan, sacubitril potassium/azilsartan, and sacubitril/coformer/azilsartan using the Karl Fischer method After that, it was left at room temperature to check hygroscopicity. The results are shown in Tables 3 and 4 and FIGS. 55 and 56 .

표 3, 및 도 55는 아질사르탄 및 아질사르탄 공형성화물 복합제제의 흡습성 시험결과이고, 표 4, 및 도 56은 아질사르탄 메독소밀 칼륨 및 아질사르탄 메독소밀 칼륨 공형성화물 복합제제의 흡습성 시험결과이다.Table 3 and Figure 55 are the hygroscopicity test results of the azilsartan and azilsartan co-formulator, Table 4, and Figure 56 are azilsartan medoxomil potassium and azilsartan medoxomil potassium co-formulation composite formulation of the hygroscopicity test result.

Figure 112021092422310-pat00003
Figure 112021092422310-pat00003

Figure 112021092422310-pat00004
Figure 112021092422310-pat00004

상기 표 3, 4 및 도 55, 56에서 확인할 수 있듯이, 시료들은 모두 흡습하는 경향을 보이나, 아질사르탄과 아질사르탄 메독소밀 칼륨을 이용하여 제조한 복합 약제학적 조성물은 아질사르탄과 아질사르탄 메독소밀 칼륨에 비해 흡습하는 정도가 낮음을 확인하였다.As can be seen in Tables 3 and 4 and 55 and 56, the samples all tend to absorb moisture, but the composite pharmaceutical composition prepared using azilsartan and azilsartan medoxomil potassium is azilsartan and azilsartan. It was confirmed that the degree of moisture absorption was lower than that of tan medoxomil potassium.

따라서, 낮은 흡습성을 특징으로 하여 약제로 사용하기에 우수한 형태의 물성을 보유하고 있음을 확인하였다.Therefore, it was confirmed that it possesses excellent physical properties for use as a drug due to its low hygroscopicity.

Claims (12)

사쿠비트릴, 또는 이의 나트륨염 또는 칼슘염; 및
아질사르탄, 또는 아질사르탄 메독소밀 칼륨으로 이루어진 공동무정형.Sacubitril, or its sodium or calcium salt; and
Azilsartan, or co-amorphous consisting of azilsartan medoxomil potassium. 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 삭제delete 청구항 1의 공동무정형을 유효성분으로 포함하는 심부전 치료용 약제학적 조성물.A pharmaceutical composition for the treatment of heart failure comprising the cavity amorphous of claim 1 as an active ingredient. 삭제delete 삭제delete
KR1020210105695A 2021-08-10 2021-08-10 Pharmaceutical composition comprising combination of sacubitril and azilsartan, and method of preparing the same KR102399717B1 (en)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020210105695A KR102399717B1 (en) 2021-08-10 2021-08-10 Pharmaceutical composition comprising combination of sacubitril and azilsartan, and method of preparing the same
KR1020220026008A KR20230024188A (en) 2021-08-10 2022-02-28 Co-crystal/amorphous compound of sacubitril and azilsartan, and pharmaceutical composition comprising the same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020210105695A KR102399717B1 (en) 2021-08-10 2021-08-10 Pharmaceutical composition comprising combination of sacubitril and azilsartan, and method of preparing the same

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020220026008A Division KR20230024188A (en) 2021-08-10 2022-02-28 Co-crystal/amorphous compound of sacubitril and azilsartan, and pharmaceutical composition comprising the same

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR102399717B1 true KR102399717B1 (en) 2022-05-19

Family

ID=81805162

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020210105695A KR102399717B1 (en) 2021-08-10 2021-08-10 Pharmaceutical composition comprising combination of sacubitril and azilsartan, and method of preparing the same
KR1020220026008A KR20230024188A (en) 2021-08-10 2022-02-28 Co-crystal/amorphous compound of sacubitril and azilsartan, and pharmaceutical composition comprising the same

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020220026008A KR20230024188A (en) 2021-08-10 2022-02-28 Co-crystal/amorphous compound of sacubitril and azilsartan, and pharmaceutical composition comprising the same

Country Status (1)

Country Link
KR (2) KR102399717B1 (en)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007056546A1 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of an angiotensin receptor antagonist and an nep inhibitor

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007056546A1 (en) 2005-11-09 2007-05-18 Novartis Ag Pharmaceutical combinations of an angiotensin receptor antagonist and an nep inhibitor

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BioImpacts, 8(4), 305-320, 2018.* *
Crystals, 10, 922/1-18, 2020.* *
Hypertension, 57(3), 413-420, 2011.* *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20230024188A (en) 2023-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5775464B2 (en) Delayed release oral dosage composition containing amorphous CDDO-ME
EP2187741B1 (en) Novel forms of cddo methyl ester
JP6313286B2 (en) Composition comprising a short-acting benzodiazepine
BG65544B1 (en) Pharmaceutical composition of improved solubility and oral absorptivity, containing benzamide derivative
EP3492466B1 (en) Oral solid preparation and use thereof
WO2005086960A2 (en) Narcotic-nsaid ion pairs
ES2881317T3 (en) Pharmaceutical composition comprising sacubitril and valsartan
JP2022545195A (en) salt
ES2706067T3 (en) A pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil and amlodipine
EP2325187A1 (en) The hydrosulfate of prasugrel, its pharmaceutical combination and uses thereof
CN117379443A (en) Stable, sterile and crystalline in-vial deposit of ortho-acetylsalicylic acid (aspirin)
KR102399717B1 (en) Pharmaceutical composition comprising combination of sacubitril and azilsartan, and method of preparing the same
KR20040079936A (en) Stable salts of o-acetylsalicylic acid containing basic amino acids ii
US20190060237A1 (en) Powder for oral suspension containing lamotrigine
WO2019033969A1 (en) Eutectic of telmisartan and hydrochlorothiazide
ES2961011T3 (en) Pharmaceutical compound, the method for its manufacture and use as a medicinal agent
EP3099294B1 (en) Pharmaceutical composition including 5-{4-(aminosulfonyl)phenyl}-2,2-dimethyl-4-(3-fluorophenyl)-3(2h)-furanone and capsule formulation including the pharmaceutical composition
KR102170422B1 (en) A Novel Tofacitinib Salt, Preparation Methods thereof and Pharmaceutical Compositions Comprising thereof
US11013707B2 (en) Administration of oral methyldopa
KR20230015298A (en) Co-amorphous form of sacubitril/ethylcellulose/valsartan, and method of preparing the same
KR101577871B1 (en) Rebamipide solid dispersion tablet from solid dispersion powder prepared by spray drying
KR101624049B1 (en) The pharmaceutical composition of increasing solubility by using saccharin
EA043016B1 (en) PHARMACEUTICAL COMPOUND, METHOD FOR ITS PRODUCTION AND APPLICATION AS A MEDICINE
OA20239A (en) Pharmaceutical compound, the method of its making and use as medicinal agent.
JPH04221379A (en) New composite of thiaprofenic acid or soluble or partially soluble ester thereof with cyclodextrin or derivative thereof

Legal Events

Date Code Title Description
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant