KR102373987B1

KR102373987B1 - 알츠하이머 병 및 정상 노화에서 템플릿 기반 해마 서브필드 위축 분석 방법

Info

Publication number: KR102373987B1
Application number: KR1020190171290A
Authority: KR
Inventors: 최흥국; 박현균; 마두산카 누안
Original assignee: 인제대학교 산학협력단
Priority date: 2019-12-19
Filing date: 2019-12-19
Publication date: 2022-03-14
Also published as: KR20210079133A

Abstract

본 발명은 알츠하이머 병 및 정상 노화에서 템플릿 기반 해마 서브필드 위축 분석 방법에 관한 것으로서, 이 방법은 T1-MR 이미지에 대하여 해마 관심영역 분할 및 볼륨 렌더링을 통한 이미지 전처리를 수행하여 3D 해마 모델을 추출하고, 3D 해마 모델에 대한 3D 포인트 클라우드를 생성하여 3D 해마 포인트 클라우드 모델을 생성하여 등록하며, 등록된 3D 해마 포인트 클라우드 모델의 내측 축 계산 단계를 통하여 3D 내측 축 모델 이미지를 생성하고, 3D 방사 거리를 계산하여 3D 방사 거리 모델을 생성하고 방사상 거리 컬러 맵핑을 수행하고, 이후 해마 하위 필드에서 표면 기반 형상 분석 및 3D 복셀 기반 형태 계측(Morphometry)을 수행하여 알츠하이머 병(AD)의 해마 서브필드 위축의 영향을 분석하도록 이루어진다.

Description

알츠하이머 병 및 정상 노화에서 템플릿 기반 해마 서브필드 위축 분석 방법{Template-based Hippocampus Subfield Atrophy Analysis in Alzheimer's Disease and Normal Aging}

본 발명은 알츠하이머 병 및 정상 노화에서 템플릿 기반 해마 서브필드 위축 분석 방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 수집된 이미지를 분석하여 알츠하이머 병(AD)의 해마 서브필드 위축의 영향을 분석하는 알츠하이머 병 및 정상 노화에서 템플릿 기반 해마 서브필드 위축 분석 방법에 관한 것이다.

알츠하이머 병(Alzheimer’s Disease, AD)은 노인들에게 가장 흔한 신경 퇴행성 질환이며 점진적인 인지 및 기능 저하로 특징 지어지며, 그 주요 증상은 기억 상실과 새로운 기억을 만들 수 없다는 것이다.

이러한 AD는 진행성 질환이지만 진행의 정확한 특성은 종종 불분명하여 임상 증상은 질병의 발병보다 늦게 나타나 조기 진단 및 중재가 어려운 문제가 있다.

이에 형태 기반 형태학적 계측법은 해마를 포함하여 뇌의 하부 구조에서 구조적 변화를 분석하는 데 널리 사용된다. 또한, 복셀 기반 Morphometry(VBM)은 사전 정의 된 관심 영역에 우선 순위를 제한하지 않는 뇌 구조를 분석하는 뇌 전체 복셀 수준의 방법이다.

또한, 최근에 신경 이미징 기술은 해마의 변화에 대한 3차원(3D) 모델을 개발할 수 있게 해주며 AD에서 신경 병리학적 변화의 종 방향 연구를 위한 데이터를 제공하고 있다.

이에 따라 해마의 체적과 표면적과 같은 정량적 VBM 기능을 사용하여 해마 위축을 알츠하이머 병의 진행에 대한 가능한 바이오 마커로 평가했다.

그러나 특정 지역의 부피 변화는 다른 위치에서의 위축 또는 팽창에 의해 보상 될 수 있으며, 이는 전체 부피 및 표면적의 변화를 모호하게 할 수 있다.

이는 체적 분석이 국소 기형과 질병 또는 위험 요인 간의 실제 관계를 평가하는 데 적합하지 않다는 것을 암시한다.

또한, 부피 분석은 신경 퇴행성 질환의 출현 및 진행을 특징짓는 형태학적 변화에 대한 정보를 제공하지 않는다.

이러한 변경 사항을 정확하게 분석하면 사전 진단 정보를 제공 할 수 있으며 위험에 처한 사람들을 식별하는 데 유용하다.

상기와 같은 기술에 대하여 대한민국 공개특허공보 10-2015-0057045(2015.05.28.)호에서 뇌질환 진단 서비스 장치 및 방법이 공지되어 있다.

그러나 상기 종래의 기술은 MRI 기기로부터 획득된 영상들을 이용하여 뇌병변이 추출되면 진단대상자의 영상과 표준 영상을 이용하여 추정된 변환행렬을 표준 뇌영역지도에 적용하여 생성된 진단대상자의 개별 뇌영역지도에서 뇌영역별 뇌병변이 차지하는 비율을 연산한 결과에 기반을 두어 장애 유형을 결정할 수 있도록 한 뇌질환 진단 서비스 장치 및 방법을 제공하는 것으로서, 본 발명에서와 같이 알츠하이머 병에서 해마의 국소 형태학적 변화와 정상 노화의 패턴을 식별하기 위해 AD 및 MCI 환자의 해마 하위 영역에서 형태학적 및 미세 구조 변화의 색 매핑을 생성하여 해마 서브필드 위축의 미묘한 변화를 감지하고자 하는 것과는 차이가 있다.

본 발명은 전술한 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 도출된 것으로, 본 발명의 목적은, 해마의 어느 특정 영역이 독립적이고 공동으로 정상적인 노화와 알츠하이머 병(AD)에 의해 영향을 받는지를 확립하기 위하여 정상 노화, AD 단독, 및 노화와 AD의 결합에 의해 영향을 받는 해마의 서브필드 영역을 확인하는 알츠하이머 병 및 정상 노화에서 템플릿 기반 해마 서브필드 위축 분석 방법을 제공하고자 하는 것이다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 알츠하이머 병에서 해마의 국소 형태학적 변화와 정상 노화의 패턴을 식별하고 AD 및 MCI 환자의 해마 하위 영역에서 형태학적 및 미세 구조 변화의 색 매핑을 생성하여 해마 서브필드 위축의 미묘한 변화를 감지하고자 하는 것이다.

또한, 본 발명의 다른 목적은 임상 시험 비용을 낮출 수 있는 영상/바이오 마커 수집 및 연구 방법론을 제공하고자 하는 것이다.

상기 기술적 과제를 해결하기 위한 본 발명의 일 측면에 따른 의료 영상 처리 시스템에 의해 수행되는 알츠하이머 병 및 정상 노화에서 해마 서브필드 위축 분석 방법은 알츠하이머 병(AD) 환자 및 정상 노화 대상자의 기본 자기 공명 영상(MRI) 및 1년 추적 기간 동안 수집된 이미징 데이터를 획득하는 T1-MR 이미징 데이터 수집 단계, 수집된 임상 이미징 데이터를 MNI 공간에서 MNI-ICBM152 템플릿에 등록하고 관심영역 해마 분할 및 볼륨 렌더링을 수행하는 이미지 등록 및 해마 분할 단계, 3D 해마 모델에 대한 3D 포인트 클라우드 데이터를 생성하고 등록(Registration)하는 포인트 클라우드 등록 단계, 등록된 3D 해마 포인트 클라우드 모델에서 내측 축 포인트가 있는 3D 모델 이미지를 생성하는 내측 축을 계산(Medial Axis Calculation)하는 클라우드 모델의 내측 축 계산 단계, 분할 된 해마 데이터를 기반으로 해마 표면의 서브필드(subfield) 위축 변화를 시각화하기 위해 3 차원 공간에서의 표면 지점 내측 축으로부터 거리에 따라 색을 맵핑하는 방사상 거리 기반 컬러 맵핑 단계, 해마 모양의 분석을 수행하는 해마 표면 기반 형상 분석 단계 및 해마의 하위 필드에 복셀 기반의 형태 계측(morphometry)을 수행하는 해마 서브필드 위축 분석 단계를 포함하여 이루어지는 것을 특징으로 할 수 있다.

또한, 본 발명의 상기 포인트 클라우드 등록 단계는 ICP(Iterative Closest Point) 알고리즘 및 포인트 매칭(Robust point matching, RPM) 알고리즘을 사용하여 3D 표면 점을 추출하는 특징이 있다.

또한, 본 발명의 상기 클라우드 모델의 내측 축 계산 단계는 이미지 개체의 골격 만 남을 때까지 객체의 표면을 반복적으로 침식하는 과정을 수행하는 이진 희석(Binary thinning) 알고리즘을 사용하여 내측 축 포인트가 있는 3D 모델 이미지를 생성하는 특징이 있다.

또한, 본 발명의 상기 방사상 거리 기반 컬러 맵핑 단계는 방사형 거리 기반 맵을 사용하여 내측 축에서 표면 점까지의 거리를 계산하고 거리를 기반으로 색상 레이블을 매핑하는 특징이 있다.

전술한 알츠하이머 병 및 정상 노화에서 템플릿 기반 해마 서브필드 위축 분석 방법에 의하면, 본 발명은 알츠하이머 병 및 정상 노화에서 해마(Hippocampal) 하위 필드 위축의 일정 기간(예컨대, 1년) 추적을 통하여 정상 노화 및 AD의 하위분야 수준에서 해마 형태 측정 결과를 도출할 수 있는 효과가 있다.

또한, 본 발명에 의하면 해마 형태학 및 미세 구조(microstructural) 변화와 관련된 AD, MCI 및 HC 대상에서 해마의 하위 영역 위축 패턴을 식별하고 이를 분석한 결과가 알려진 AD 조직 병리와 일치하므로, 국소 해마 위축률의 측정이 AD 조사를 위한 신뢰할 수 있는 방법을 제공하고 있음을 알 수 있다.

또한, 본 발명에 의하면 템플릿 기반 비교 기술을 채택함으로써 기존의 부피 분석으로 감지되지 않은 HC, MCI 및 AD 그룹의 변화를 식별할 수 있는 장점이 있다

도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 알츠하이머 병 및 정상 노화에서 템플릿 기반 해마 서브필드 위축 분석 방법의 흐름을 나타내는 순서도이다.
도 2는 본 발명에 따른 해마의 대표적인 시상면 조각에 대한 샘플 수동 흔적을 보여주는 예시도이다.
도 3은 대상 해마의 ICP 알고리즘에 따른 ICBM 152 템플릿 등록 전과 후의 이미지 예시도이다.
도 4는 본 발명에 따른 해마의 내측 축 포인트가 있는 오리지널 3D 객체를 보여주는 예시도이다.
도 5는 본 발명에 따른 해마의 MR 영상 기반 모델에 매핑된 하위영역(subfield)을 나타내는 예시도이다.
도 6은 본 발명에 따른 세 가지 다른 시점에서 HC, MCI 및 AD 그룹의 평균 해마 용량을 보여주는 그래프이다.
도 7은 본 발명에 따른 상이한 스캔 간격에서 건강한 대조군(HC) 그룹의 평균 방사상 거리 맵을 보여주는 그림이다.
도 8은 본 발명에 따른 상이한 스캔 간격에서 온화한인지 장애(MCI) 그룹의 평균 방사형 거리 맵을 보여주는 그림이다.
도 9는 본 발명에 따른 상이한 스캔 간격에서 알츠하이머 병(AD) 그룹의 평균 방사형 거리 맵을 보여주는 그림이다.
도 10은 본 발명의 해마 서브 필드 위축 분석의 전체 과정과 이에 따른 이미지 모델을 도시하는 예시도이다.

본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.

따라서 본 명세서에 기재된 실시예와 도면에 도시된 구성은 본 발명의 가장 바람직한 일 실시예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상을 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.

이하 본 발명의 바람직한 실시예를 첨부된 도면을 참조하여 상세히 설명하면 아래와 같다.

도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 알츠하이머 병 및 정상 노화에서 템플릿 기반 해마 서브필드 위축 분석 방법의 흐름을 나타내는 순서도이다.

도시와 같이 본 발명은 의료 영상 처리 시스템에 의해 수행되는 알츠하이머 병 및 정상 노화에서 해마 서브필드 위축 분석 방법으로서, T1-MR 이미징 데이터 수집 단계(S100), 이미지 등록 및 해마 분할 단계(S200), 포인트 클라우드 등록 단계(S300), 클라우드 모델의 내측 축 계산 단계(S400), 방사상 거리 기반 컬러 맵핑 단계(S500), 해마 표면 기반 형상 분석 단계(S600), 해마 서브필드 위축 분석 단계(S700) 및 결과 분석 단계(S800)를 포함하여 이루어질 수 있다.

본 발명의 상기 의료 영상 처리 시스템이란 데이터베이스(DB)와 연동하는 컴퓨터 장치로 이루어지되, 중앙처리장치(CPU)는 예를 들어 인텔(Intel) i5-4660, 메모리 장치(RAM) 24GB 또는 그 이상의 사양일 수 있고, 그래픽처리장치(GPU)는 GTX1060 3GByte의 환경이나 그 이상의 처리 환경에서 이루어지며, 의료 영상 처리 소프트웨어 응용 프로그램 패키지가 내장 또는 외부 연동으로 동작되는 시스템을 지칭한다.

그러므로 본 발명의 해마 하위분야 위축 분석은 MRI 스캔을 사용하여 여러 시점에서 촬영하고, 몬트리올 신경 연구소(MNI) ICBM 152 비선형 아틀라스에 모양 기반 정규화를 사용하며, 알츠하이머 병 신경 영상화 이니셔티브(ADNI)에서 90명의 피험자를 선정하고, 정상인(HC), AD 및 경도인지장애(MCI) 그룹으로 동등하게 나누어 기준선 0과 6 개월 및 12 개월의 세 시점에서 일련의 MRI 분석 방법을 제시하는 것이다.

여기서 서브필드(subfield)라는 용어는 하위분야, 혹은 하위 필드와 같은 용어와 동일하게 사용될 수 있다.

먼저 상기 T1-MR 이미징 데이터 수집 단계(S100)는 알츠하이머 병(AD) 환자 및 정상 노화 대상자의 기본 자기 공명 영상(MRI) 및 1년 추적 기간 동안 수집된 이미징 데이터를 획득하는 단계이다.

이에 본 발명에서의 상기 이미징 데이터는 30개의 인지 정상 건강 관리(HC) 대상체(65-85세), 30개의 MCI 대상체(65-85세) 및 30개의 AD 대상체(65-85세)를 포함하는 ADNI-1의 90명으로 구성된 실험 대상체의 1.0T 자기 공명 영상(MRI)을 사용한다.

상기 대상자는 처음에 기본 이미지를 제공 한 후 6 개월과 12 개월 후에 추가 스캔을 받았으며, 이는 임상적으로 연구 코호트(cohort, 전향성 추적조사)를 특성화하는 데 사용될 수 있다.

또한, 임상적으로 연구 코호트(cohort) 조사를 특성화하는 데 사용되는 인지 변수는 전 세계 임상 치매 등급(CDR)과 미니 멘탈 상태 검사(MMSE)가 있다.

이들은 질병의 중증도를 측정하기 위해 가장 일반적으로 사용되는 전 세계 척도로서, 글로벌 치매 등급(CDR) 점수는 치매의 전반적인 심각도를 반영한다.

즉 0, 0.5, 1, 2 및 3의 전 세계 CDR 점수는 각각인지 감소, 의심스러운 인지 감소, 중등도 및 치매를 나타내며, CDR의 범위는 0에서 18까지로서, 기억, 방향, 판단 및 문제 해결, 지역 사회 문제, 가정 및 취미, 개인 관리의 임상 악화를 반영한다.

또한, 상기 대상자들에 대한 1.0T MR 이미지 및 관련 임상 데이터는 ADNI 공개 데이터베이스에서 다운로드 될 수 있다.

표 1은 본 발명의 실험 대상자를 분류한 요약 사항을 나타내고 있다.

	HC(n=30)	MCI (n=30)	AD (n=30)
Age (Years)	74.6 ± 4.2 (65-85)	76.4 ± 5.3 (65-85)	75.8 ± 4.6 (65-85)
Gender, M/F	15/15	15/15	15/15
MMSE	28.4 ± 1.2	26.2 ± 1.6	22.3 ± 1.8
CDR global	0.55±0.38	1.08±0.63	2.13±0.82

이에 따라 본 발명의 상기 이미징 데이터는 ADNI-1 사이트에서 분석된 허용된 정자기장 세기 1.0T 스캐닝 프로토콜에 의한 3차원(3D) 시상 체적 시퀀스이다.

일반적인 1.0T 획득 파라미터는 TR 2400ms, 최소 전체 TE(minimum full TE) TI 1000ms, 플립 각도(flip angle) 8°, FOV(field of view) 24cm, x, y 및 z 디멘젼(x, y, and z-dimensions)에서 256 × 256 × 170 획득 메트릭스, 복셀 크기(voxel size) 1.25 × 1.25 × 1.2mm일 수 있다.

상기 이미지 등록 및 해마 분할 단계(S200)는 이미지 전처리 과정을 포함하는 것으로 해마 분할 및 볼륨 렌더링을 수행하고 여러 대상체의 이미지 영상을 하나의 기준으로 나열하기 위한 공통 공간에 이미지 정합 또는 등록(Registration)을 수행하는 단계이다.

상기 이미지 등록이란 기하학적 이미지 또는 이미지 볼륨의 차이에 대하여 구조적 로컬라이제이션(structure localization) 및 차이 감지 목적을 위해 표준 공간(standard space) 또는 정위 공간(stereotactic space)에 일치시키기 위해 수행하는 작업이다.

표준 공간 또는 표준 좌표 체계는 몬트리올 신경 연구소(Montreal Neurological Institute, MNI)에서 개발한 좌표공간으로, 수많은 MRI 영상들을 기반으로 만든 체계이다. 보통 템플릿(template)이라는 표현을 써서 MNI template(MNI 형판)이란 용어로 사용된다.

이에 본 발명의 피험자들의 임상 이미지는 MNI 공간에서 MNI-ICBM152 템플릿(template, 형판)에 등록된다.

또한, MNI-ICBM152 템플릿에 등록된 해마의 대표적인 시상면 조각에 대한 샘플 수동 추적을 시행하여 해마 분할(Segmentation)을 수행한다.

상기 해마 분할은 시상면을 사용하여 주로 수행되며, 관상 및 축 방향을 교차 참조하면서 공간 영역에서 가장 뒤쪽에서 가장 앞쪽 슬라이스까지 진행되어진다.

상기 MR 이미지 등록 및 해마 분할 단계(S200)는 3D 슬라이서 소프트웨어 응용 프로그램을 사용하여 수행되며, 이는 프로그램적으로 입증된 수동 세분화 방법을 기반으로 한다.

이에 도 2는 본 발명에 따른 해마의 대표적인 시상면 조각에 대한 샘플 수동 흔적을 보여주는 예시도이다.

상기 포인트 클라우드 등록 단계(S300)는 ICP(Iterative Closest Point) 알고리즘을 사용하여 3D 해마 모델에 대한 3D 포인트 클라우드(점 구름) 데이터를 생성하고 정합 또는 등록(Registration)하는 단계이다.

포인트 클라우드란 3D 스캐너로 생성한 객체의 표면에서 측정된 점의 그룹을 의미할 수 있다.

또한, ICP(Iterative Closest Point)란 컴퓨터 그래픽스에서 어떠한 모델에 대한 측정 데이터가 있을 때, 이 측정 데이터를 모델에 매칭하기 위해 스케일 변환, 회전, 이동을 계산하는 방법에 관한 것이다.

이에 상기 ICP(Iterative Closest Point) 알고리즘은 기존의 데이터 세트에 현재 데이터를 정합 또는 등록(Registration)시키는 방법 중의 하나로, 각 데이터들의 가장 가까운 점을 이용하여 연관성을 찾고 그에 맞게 현재 데이터를 이동 및 회전을 시켜 기존 데이터 세트에 추가하는 방법이다.

또한, ICP 알고리즘은 가장 적합한 변환 매개 변수를 식별하여 겹치는 영역 사이에서 가장 잘 일치 할 수 있도록 하고 최소 제곱법을 적용하여 최적화 문제를 해결한다.

요약하면, 포인트 클라우드는 먼저 균일하게 서브 샘플링하거나 가장 중요한 포인트(불연속)를 추정하여 샘플링하는 것을 의미한다.

이를 자세히 설명하면 ICP 알고리즘은 X의 각 지점 xi에 대해 Y에서 가장 가까운 지점 yi를 찾는다. 이는 거리 측정 값 ρ0 및 ρ1의 세트(벡터)를 각각 구성하는 것이다.

다음으로 ICP 알고리즘은 두 데이터 세트의 포인트 간 대응 관계를 설정하고 회전 행렬 R과 변환 T 추측 행렬을 적용하여 소스 포인트 클라우드를 변환한다.

다음으로 ICP 알고리즘은 일치하는 샘플의 Г 값 사이의 제곱 차이의 합계로 비용을 직접 계산합니다.

비용 함수는 다음의 [수학식 1]과 같이 정의될 수 있다.

위의 [수학식 1]에서,

는 추측 행렬 (R, T)에 의해 정의된 변환이 적용된 후 소스에서 추출된 범위 값이다.

이후 ICP는 가능한 최소 대응 및 정렬을 통해 로컬 최소값에 도달 할 때까지 반복한다.

이때 본 발명은 가장 근접한 이웃 기반 접근법을 사용하여 일대일 대응을 정렬하는 대신, 강력한 포인트 매칭(Robust point matching, RPM) 알고리즘을 사용할 수 있다.

먼저, 각 대상의 해마 이미지와 ICBM 템플릿에 등록된 해마에서 3D 표면 점을 추출한다. 그런 다음 템플릿 모델과 분할된 해마 모델 사이의 제곱을 최소화하는 최적의 변환 행렬을 계산한다.

둘째, 상기 변환 행렬은 도 3의 (a)와 같이 ICP 등록 전 초기 모델에 적용되었으며, 여기서 파란색은 ICBM 템플릿을 나타내고 빨간색은 세그먼트화 된 해마의 포인트 클라우드(점 구름)를 나타낸다.

마지막으로, 에러가 사용자에 의해 정의 된 최소 제곱 값으로 수렴 될 때 변환이 완료된 것으로 판단한다.

도 3은 대상 해마의 ICP 알고리즘에 따른 ICBM 152 템플릿에서 등록 전과 후의 이미지 예시도로서, 도 3의 (a)는 ICP 등록 전, 도 3의 (b)는 2 포인트 클라우드의 ICP 정합 또는 등록(Registration) 후의 예시도이다.

클라우드 모델의 내측 축 계산 단계(S400)는 등록된 3D 해마 포인트 클라우드 모델의 내측 축을 계산(Medial Axis Calculation)하는 단계이다.

이는 명암도 영상에서 이진 영상을 얻는 과정으로서, 입력 이미지에서 객체의 중심선(골격, skeleton)을 찾는 과정이라 볼 수 있다.

이에 이진 희석(Binary thinning) 알고리즘이 사용되는데, 이는 골격 만 남을 때까지 객체의 표면을 반복적으로 침식하는 과정을 수행한다. 이때 골격 선의 중간 위치를 보장하고 물체의 연결성이 유지되도록 침식은 대칭적으로 수행된다.

3D에서는 26개 이웃에 226 = 67,108,864 개의 객체와 배경 복셀의 이진 조합이 가능하며 커널 기반 필터로는 이를 완전히 캡처 할 수 없다.

이에 의사 결정 트리를 기반으로 하는 솔루션을 통하여 3D에서의 이러한 모든 경우를 올바르게 처리하고 각 반복에서 삭제 가능한 모든 표면 지점을 찾을 수 있다.

그러므로 3D 내측 축 계산 알고리즘은 분할(Segment)된 해마의 이진 이미지에서 성공적으로 테스트되었으며, 각각의 경우 이미지 크기는 약 256 × 256 × 65이며 본 발명이 수행되는 장치에서 몇 초 내에 계산이 완료된다.

내측 축 계산 후 내측 축 포인트가 있는 3D 모델 이미지가 생성된다. 이는 도 4에서와 같다.

도 4는 본 발명에 따른 해마의 내측 축 포인트가 생성된 원본 3D 객체를 보여주는 예시도이다.

이후 방사상 거리 기반 컬러 맵핑 단계(S500)는 분할 된 해마 데이터를 기반으로 해마 표면의 서브필드(subfield) 위축 변화를 시각화하기 위해 방사형 거리 기반 맵을 사용하여 내측 축에서 표면 점까지의 거리를 계산하고 거리를 기반으로 색상 레이블을 매핑하는 단계이다.

즉 상기 해마의 내측 축 포인트가 생성된 원본 3D 객체에서 방사형 거리 기반 맵을 사용하여 내측 축에서 표면 점까지의 거리를 계산하고 거리를 기반으로 색상 레이블을 매핑하는 단계로 볼 수 있다.

이러한 3 차원 공간에서의 표면 지점 내측 축으로부터 거리에 따라 색을 맵핑함에 따라 각 피사체의 표면 해당 위치에서 측정 수행을 효과적으로 할 수 있게 된다.

이때 상기 방사형 거리 기반 맵(Radial Distance Maps)을 생성하기 위해 템플릿 기반 표면 변형을 사용한다.

이는 각 개별 피사체의 모양 특성을 매핑하면서 기하학적 왜곡을 최소화하여 템플릿 표면 사이에 쌍 방향 대응 관계를 구축하기 위한 것이다.

그리고 해마 표면 기반 형상 분석(Surface-Based Shape Analysis) 단계(S600)는 ICBM152 비선형 아틀라스 해마에서 얻은 해마 표면 점과 일치하는 해마 방사형 거리 방법을 적용하여 해마 모양의 분석을 수행하는 단계이다.

상기 방사형 거리 기반 맵은 해마 두께의 공간적으로 지역화(Localization)된 측정값을 제공할 수 있다. 이에 따라 각 대상 해마의 해당 표면 위치에서 측정을 수행 할 수 있으며, 3D 맵에서 내측 축으로부터의 거리를 비교할 수 있다.

간단히, 해마의 표면 기반 표현은 입력 ICBM152 비선형 아틀라스를 기반으로 정의됩니다.

각 주제를 입력 템플릿에 매핑하는 변환을 연결 한 다음 평균화하여 노이즈 및 오류의 영향을 제한함으로써 그룹 별 모양 분석의 정밀도와 정확도를 높일 수 있다.

또한, 이러한 측정은 국부 내향 또는 외향 변위의 추정치를 제공할 수 있다.

그런 다음 3mm 표면 기반 확산 스무딩 커널을 사용하여 표면 영역 값을 흐리게 한다.

여기서, 0이 아닌 변위는 ICBM152 템플릿을 기준으로 변형 된 표면을 나타낸다.

각 개체의 해마의 해마 방사형 거리 메쉬 모델을 분석하여 각 대상에 대한 국소 해마 부피 손실을 주형과 비교하여 추정한다.

해마 형태를 평가하기 위해, 내측 축은 각 이미지 슬라이스의 해마 경계의 중심에 의해 추적된 3D 곡선으로 자동 정의된다.

각 경계점에서 각 해마의 방사형 크기는 표면 점에서 각 개인의 해마 표면 모델의 내측 축까지의 방사형 3D 거리를 자동으로 측정하여 평가되어진다.

이에 해마 표면 형태에서 국소 확장 또는 수축을 인덱싱하는 거리 필드는 3D 공간에서 동등한 해마 표면 포인트 그룹 사이에서 비교될 수 있다.

또한, 해마 표면 기반 서브필드(subfield) 위축 형상 분석 단계(S700)는 해마의 하위 필드에 복셀 기반의 형태 계측(morphometry)을 수행하는 단계이다.

도 4에서와 같이 해마 서브필드는 아틀라스를 기반으로 모델에 매핑되어 있다.

도 5는 본 발명에 따른 해마의 MR 영상 기반 모델에 매핑된 하위영역(subfield)을 나타내는 예시도이다.

도 5에서와 같이 해마 하위 서브필드(subfield) 위축을 ICBM 템플릿 해마의 빈 3D 모델에 매핑 한 다음 각 하위 지역의 볼륨 변경 백분율을 나타내는 색상 레이블을 기반으로 하위 지역 변경을 시각화 하였다.

해마에서 국소 위축에 대한 복셀 기반 분석은 신경 영상에서의 집단 연구의 민감성을 증가시키고 구조-특정 가설을 시험 할 수 있게 한다.

그러나 관심 영역(ROI) 내에서도 체적, 표면 형태, 방사상 두께와 같은 구조적 특성 사이의 공간적 변동이 유용한 정보를 전달할 수 있다. 구조적 접근 방식의 장점 중 하나는 관심 구조 내에서 포인트 단위 대응이 가능하다는 것이다.

이에 본 발명의 결과 분석 단계(S800)에서는 상술된 과정을 통하여 생성되어진 해마의 MR 영상 기반 모델에 매핑된 하위영역의 기준 이미지와 6 개월과 12 개월 후에 얻은 후속 이미지를 포함하는 총 3 세트의 이미지를 통하여 90 명의 대상체의 결과를 분석할 수 있다.

모든 카테고리에서 동일한 수의 남녀가 선정되었으며, 평균 연령은 HC, MCI 및 AD 과목에서 각각 74.6, 76.4 및 75.8 세이고, AD, MCI 및 HC 그룹의 연령 또는 성별 분포에는 유의한 차이가 없다.

AD를 갖는 양측 해마의 평균 상대 부피는 MCI 및 HC를 갖는 것보다 작았다.

기준선 AD 그룹의 평균 좌측 및 우측 해마 부피는 각각 8.5 % 및 11 %였으며, 이는 기준선 MCI 그룹의 것보다 낮았다.

기준선 MCI 그룹의 평균 좌측 및 우측 해마 부피는 각각 11.8 % 및 10.1 %였으며, 이는 HC 그룹의 것보다 낮았다.

또한, 6 개월 및 12 개월 후 기준 해마 용량과 용량을 비교하였다.

표 2는 본 발명에 의한 기준선 이미지 데이터, 6개월 후 이미지 데이터 및 12 개월 후에 얻은 후속 이미지 데이터에 대한 해마 서브 필드 위축의 요약을 나타내는 요약표이다.

Baseline Imaging Data
Volume(mm ³ )	Hippocampus Left			Hippocampus Right
Volume(mm ³ )	HC	MCI	AD	HC	MCI	AD
Hippocampus	3238.28 ±424.65	2858.64 ±434.33	2583.61 ±443.78	3343.11 ±368.21	2987.81 ±426.65	2620.25 ±315.33
Subiculum	932.56 ±98.91	824.07 ±87.94	659.63 ±64.84	971.47 ±77.08	868.17 ±105.39	686.36 ±64.75
CA1	1056.63 ±85.14	906.75 ±131.74	774.84 ±76.75	1127.14 ±67.62	882.13 ±111.51	742.47 ±73.39
CA2-CA4 and Other	1249.13 ±113.61	1127.80 ±114.83	1149.13 ±138.85	1244.47 ±91.61	1237.53 ±132.52	1191.42 ±75.70
After 6 Months Imaging Data
Hippocampus	3164.43 ±415.86	2713.81 ±467.52	2472.51 ±344.63	3255.35 ±372.82	2839.51 ±369.52	2512.96 ±328.16
Subiculum	893.33 ±96.33	784.34 ±90.08	628.76 ±126.18	936.73 ±77.03	829.46 ±105.69	652.75 ±63.17
CA1	1038.18 ±84.09	845.58 ±121.48	748.82 ±76.42	1097.14 ±67.95	818.12 ±109.93	710.79 ±75.99
CA2-CA4 and Other	1232.90 ±112.65	1083.89 ±114.92	1104.96 ±93.18	1221.43 ±90.76	1191.93 ±132.18	1149.42 ±75.86
After 12 Months Imaging Data
Hippocampus	3101.66 ±460.65	2568.56 ±462.84	2379.80 ±344.63	3169.89 ±362.16	2674.93 ±274.65	2401.14 ±322.39
Subiculum	866.14 ±91.15	734.92 ±90.43	582.64 ±64.88	904.47 ±77.16	778.76 ±110.74	616.94 ±62.32
CA1	1016.58 ±83.74	796.75 ±122.28	724.74 ±76.39	1062.89 ±67.10	758.24 ±109.39	684.24 ±76.73
CA2-CA4 and Other	1218.94 ±112.69	1036.89 ±114.63	1072.42 ±93.33	1202.53 ±88.14	1137.93 ±109.07	1099.96 ±75.96

표 2에서는 기준선 및 6 개월 및 12 개월 후의 후속 데이터에 대한 추정된 해마 부피 손실(입방 밀리미터, 좌우측 평균)이 각 그룹에 대해 나열되어 있음을 알 수 있다.

이대 AD 대상체는 MCI 대상체보다 더 작은 해마 서브필드 부피를 가졌고, 두 부피는 HC 대상체의 것보다 더 작았다.

이는 더 작은 기준선 양이 각 그룹의 연령과 유의하게 관련되어 있다. 상이한 MRI 스캔 간격에서의 해마 기준선 부피 및 부피 손실률은 각 그룹과 서로 비슷하다.

MCI 그룹과 AD 그룹은 HC 그룹보다 CA1과 해마지각(subiculum)에서 위축률이 더 높다.

왼쪽과 오른쪽 해마의 손실률 사이에는 유의한 차이가 없다. 따라서 이 값의 평균을 구하면, 표 2는 평균적으로 AD 대상체가 정상적인 대상체보다 더 작은 해마 및 부피 손실을 가졌지만, AD 대상체의 경우 시간에 따른 체적 손실은 MCI의 경우보다 더 작음을 보여준다.

MCI 대상체의 해마 부피는 AD 및 HC 군의 해마 부피 사이이다.

이에 해마 서브필드에서 6 개월마다 그리고 매년 평균 해마 위축률(%)을 계산할 수 있다.

표 3은 본 발명에 따른 다양한 자기 공명 영상(MRI) 스캔 간격에 대한 그룹 별 해마 기준선 부피 및 부피 손실률을 보여주고 있다.

0-6 Months Average Volume Loss (%)
Baseline Volume (mm ³ )	Healthy Control		Mild Cognitive Impairment		Alzheimer’s Disease
Baseline Volume (mm ³ )	Left	Right	Left	Right	Left	Right
Hippocampus Total	-2.28	-2.62	-5.07	-4.96	-4.30	-4.09
Subiculum	-4.21	-3.57	-4.82	-4.46	-4.69	-4.90
CA1	-1.74	-2.66	-6.75	-7.26	-3.36	-4.27
CA2-CA4 and Other	-1.29	-1.85	-3.89	-3.68	-3.85	-3.53
0-12 Months Average Volume Loss (%)
Hippocampus Total	-4.22	-5.18	-10.15	-10.47	-7.89	-8.36
Subiculum	-7.12	-6.90	-10.82	-10.30	-11.67	-10.11
CA1	-3.79	-5.70	-12.12	-14.04	-6.47	-7.84
CA2-CA4 and Other	-2.42	-3.37	-8.06	-8.05	-6.68	-7.68

여기서 표 3의 각 그룹에 대한 해마 부피 손실의 추정 비율(입방 밀리미터)을 요약하면, 0~6 개월 및 0~12 개월 스캔 간격에 대해 값이 별도로 표시되고, 체적 손실률은 기준과 비교하여 변화율(%)로 표시되므로 결과를 비교할 수 있다.

기준 연령에서 대상 연령에 따라 0~6 개월에 MCI와 AD 과목의 해마 부피 손실은 HC 대상과 비교하여 유의 한 반면, CA1 지역의 부피 손실은 0~12 개월 간격 동안 MCI 그룹에서 유의하게 증가함을 알 수 있다.

해마 서브필드로부터의 상당한 부피 손실은 분석 된 임의의 간격에 걸쳐 HC 대상체에서 관찰되지 않았다.

HC 피험자들은 0-12 개월 간격으로 왼쪽 및 오른쪽 해마에서 각각 7.12 % 및 6.90 %의 해마지각 영역(subiculum regions)에서 가장 큰 부피 감소율을 경험했다.

기준선 0에서 12개월까지의 스캔 간격 측정에서 추정된 해마 손실은 0-6개월 간격 측정에서 추정된 것 보다 더 강력하다.

모든 스캔 간격에 대해, MCI 대상체는 AD 및 정상 대상체보다 현저하게 평균 해마 손실률이 높았고, AD 대상체는 MCI 및 HC 그룹의 비율 사이에 중간 속도를 가진다.

모든 그룹에서 연령과 위축률 사이에는 유의한 상호 작용이 없다.

본 발명은 이에따라 해마 서브필드(hippocampal subfield) 위축을 더 명확하게 이해하고 시각화하기 위해 방사형 위축지도를 사용한다.

먼저 AD, MCI 및 HC 그룹의 서브필드 위축 패턴을 설명하기 위해 그룹 평균 방사형 거리 맵을 생성한다.

이대 각 그룹은 0-6 개월 및 0-12 개월 스캔 간격에 대해 그룹 평균 해마 모델을 별도로 생성된다.

또한, 본 발명에서는 기준선에서 6 개월과 12 개월 후에 해마 위축률의 평균지도를 계산한다.

이를 HC 그룹과 비교하여, MCI 및 AD 그룹의 모든 해마 서브필드의 평균 부피는 상당히 감소함을 알 수 있다.

도 6은 본 발명에 따른 세 가지 다른 시점에서 HC, MCI 및 AD 그룹의 평균 해마 용량을 보여주는 그래프로서, 도시 된 바와 같이, 모든 대상에 대해 유사한 패턴이 관찰된다.

즉 표 3에서와 같이 위축률은 AD 그룹에서, 특히 소구치 및 CA1 영역에서 가장 높다.

해마 두께는 CA 그룹의 평균 해마 두께, 및 CA1에 인접한 다른 영역 및 해마지각 영역의 중간 부분에 기초하여, HC 그룹보다 AD 그룹에서 유의하게 더 낮았다.

반대로, 해마에 대한 형태학적 변화는 HC 그룹에 비해 AD 그룹의 양측 CA1, CA2-CA4 영역 및 우심실 소실에서 유의한 위축을 나타냈다.

도 7은 HC 그룹 평균 해마 서브필드가 양측 소구치, CA1 또는 CA2-CA4 영역에서 유의미한 위축이 없음을 보여주고 있으며, 위축은 또한 MCI 그룹의 양측 CA1 및 CA2-CA4 지역에서 0-6 개월 및 0-12 개월 간격으로 발생하고 있음을 알 수 있다.

또한, HC 그룹과 AD 그룹을 직접 비교 한 결과 AD 그룹의 경우 해마의 왼쪽 및 오른쪽 해마지각(ventral subiculum) 출구에서 더 심각한 위축이 나타났다.

또한, 6 개월 후 소핵 하 영역에서 위축이 더 많다.

HC 그룹에서보다 MCI 그룹에서 양측 CA2-CA4 및 소핵 영역에서 더 많은 해마 위축이 있었고, MCI 그룹은 HC 그룹보다 대부분의 해마 영역에서 더 많은 해마 위축을 가진다.

MCI 그룹은 좌측 해마 CA1 영역에서 더 높은 위축 률을 가졌다. MCI 그룹과 HC 그룹을 직접 비교 한 결과, 그림 8과 같이 AD 그룹의 왼쪽 해마 CA1 영역에서 위축 수준이 더 높다.

MCI와 AD 그룹 간의 직접적인 비교는 왼쪽 해마 CA1 영역과 AD 그룹의 대부분의 다른 해마 영역에서 더 위축을 나타냈다.

위축 률은 MCI 그룹보다 AD 그룹의 좌측 해마 CA1 영역에서 더 높았다.

도 8은 본 발명에 따른 상이한 스캔 간격에서 온화한인지 장애(MCI) 그룹의 평균 방사형 거리 맵을 보여주는 것으로 0-6 개월 간격의 평균 AD 그룹과 비교하여 MCI 그룹의 평균 결과는 위축이 적다.

또한, 도 9는 본 발명에 따른 상이한 스캔 간격에서 알츠하이머 병(AD) 그룹의 평균 방사형 거리 맵을 보여주는 것으로 양측 CA1, CA2-CA4 및 해마지각(subiculum) 서브필드의 해마 위축이 MCI 및 HC의 경우보다 AD의 경우에 더 높았다는 것을 보여준다.

도 10은 본 발명의 해마 서브 필드 위축 분석의 전체 과정과 이에 따른 이미지 모델을 도시하는 예시도이다.

도 10에서와 같이 본 발명은 T1-MR 이미지에 대하여 해마 관심영역 분할 및 볼륨 렌더링을 통한 이미지 전처리를 수행하여 3D 해마 모델을 추출하고, 3D 해마 모델에 대한 3D 포인트 클라우드를 생성하여 3D 해마 포인트 클라우드 모델을 생성하여 등록하며, 등록된 3D 해마 포인트 클라우드 모델의 내측 축 계산 단계를 통하여 3D 내측 축 모델 이미지를 생성하고, 3D 방사 거리를 계산하여 3D 방사 거리 모델을 생성하고 방사상 거리 컬러 맵핑을 수행한다.

이후 해마 하위 필드에서 표면 기반 형상 분석 및 3D 복셀 기반 형태 계측(Morphometry)을 수행하여 해마 형태학 및 미세 구조(microstructural) 변화와 관련 된 AD, MCI 및 HC에서 해마의 하위 영역(서브필드)에서 위축 패턴을 식별할 수가 있음을 알 수 있다.

결론적으로 본 발명의 방사형 거리 매핑 및 볼륨 측정을 기반으로 정상 노화 및 AD의 하위분야 수준에서 해마 형태 측정 효과를 분석할 수 있으며, 이에 따른 일반적인 경향의 확인 및 AD 그룹에서 가장 큰 해마 하위분야 위축 관찰할 수 있다. 또한, 양측 CA1, CA2-CA4 및 소구체 하위분야의 위축은 AD의 경우 MCI 및 HC에서보다 더 높음을 알 수 있고, MCI의 경우 해마, 특히 CA1 및 소구체 지역의 총 체적 감소율이 가장 높음을 알 수 있다.

전술한 바와 같이 본 발명의 상세한 설명에서는 바람직한 실시예들에 관하여 설명하였지만, 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 사람이라면 하기의 청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음은 이해할 수 있을 것이다.

Claims

의료 영상 처리 시스템에 의해 수행되는 알츠하이머 병 및 정상 노화에서 해마 서브필드 위축 분석 방법에 있어서,
알츠하이머 병(AD) 환자 및 정상 노화 대상자의 기본 자기 공명 영상(MRI) 및 일정 기간동안 추적 수집된 이미징 데이터를 획득하는 MR 이미징 데이터 수집 단계,
수집된 임상 이미징 데이터를 특정 컴퓨팅 장치나 데이터베이스 서버의 저장 공간에서 템플릿과 함께 등록하고 관심영역 해마 분할 및 볼륨 렌더링을 수행하는 이미지 등록 및 해마 분할 단계,
3D 해마 모델에 대한 3D 포인트 클라우드 데이터를 생성하고 등록(Registration)하는 포인트 클라우드 등록 단계,
등록된 3D 해마 포인트 클라우드 모델에서 내측 축 포인트가 있는 3D 모델 이미지를 생성하는 내측 축을 계산(Medial Axis Calculation)하는 클라우드 모델의 내측 축 계산 단계,
분할 된 해마 데이터를 기반으로 해마 표면의 서브필드(subfield) 위축 변화를 시각화하기 위해 3 차원 공간에서의 표면 지점 내측 축으로부터 거리에 따라 색을 맵핑하는 방사상 거리 기반 컬러 맵핑 단계,
해마 모양의 분석을 수행하는 해마 표면 기반 형상 분석 단계, 및
해마의 하위 필드에 복셀 기반의 형태 계측(morphometry)을 수행하는 해마 서브필드 위축 분석 단계를 포함하고,
상기 포인트 클라우드 등록 단계는 ICP(Iterative Closest Point) 알고리즘 및 포인트 매칭(Robust point matching, RPM) 알고리즘을 사용하여 3D 표면 점을 추출하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머 병 및 정상 노화에서 템플릿 기반 해마 서브필드 위축 분석 방법.
삭제
청구항 1에 있어서,
상기 클라우드 모델의 내측 축 계산 단계는, 이미지 개체의 골격 만 남을 때까지 객체의 표면을 반복적으로 침식하는 과정을 수행하는 이진 희석(Binary thinning) 알고리즘을 사용하여 내측 축 포인트가 있는 3D 모델 이미지를 생성하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머 병 및 정상 노화에서 템플릿 기반 해마 서브필드 위축 분석 방법.
청구항 1에 있어서,
상기 방사상 거리 기반 컬러 맵핑 단계는, 방사형 거리 기반 맵을 사용하여 내측 축에서 표면 점까지의 거리를 계산하고 거리를 기반으로 색상 레이블을 매핑하는 것을 특징으로 하는 알츠하이머 병 및 정상 노화에서 템플릿 기반 해마 서브필드 위축 분석 방법.