KR102365008B1 - Ophthalmic Composition Comprising Diquafosol - Google Patents

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Abstract

본 발명은 디쿠아포솔을 포함하는 점안 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 디쿠아포솔, 잔탄검 및 폴리비닐알코올을 포함하는 점안 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to an ophthalmic composition comprising diquafosol, and more particularly, to an ophthalmic composition comprising diquafosol, xanthan gum and polyvinyl alcohol.

Description

디쿠아포솔을 포함하는 점안 조성물 {Ophthalmic Composition Comprising Diquafosol}Ophthalmic Composition Comprising Diquafosol

본 발명은 디쿠아포솔을 포함하는 점안 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 디쿠아포솔, 잔탄검 및 폴리비닐알코올을 포함하는 점안 조성물에 관한 것이다.The present invention relates to an ophthalmic composition comprising diquafosol, and more particularly, to an ophthalmic composition comprising diquafosol, xanthan gum and polyvinyl alcohol.

디쿠아포솔은 P2Y2 퓨린 수용체 작용제로서, 건성안의 치료에 사용된다. 이러한 디쿠아포솔을 유효성분으로 포함하는 점안액으로는 디쿠아스(Diquas)®가 시판되고 있다. 상기 점안제는 디쿠아포솔 나트륨을 3 w/v% 의 농도로 포함하는 1일 6회 투여 점안제이다. 안구건조증은 최소 1개월에서 최대 수개월 혹은 평생의 장기간 약물 투여가 필요한 만성질환임을 고려했을 때, 많은 투여 횟수는 환자의 복약 순응도를 떨어뜨리는 요소가 될 수 있다. 이에 투여 횟수를 줄여 복약 순응도를 높인 디쿠아포솔을 포함하는 조성물을 제공할 필요가 있다.Diquafosol is a P2Y 2 purine receptor agonist and is used in the treatment of dry eye. As an eye drop containing such diquafosol as an active ingredient, Diquas® is commercially available. The eye drop is an eye drop administered 6 times a day containing diquafosol sodium at a concentration of 3 w/v%. Considering that dry eye syndrome is a chronic disease that requires long-term drug administration for at least one month to a maximum of several months or a lifetime, a large number of administrations can be a factor that lowers the patient's medication compliance. Accordingly, there is a need to provide a composition comprising diquafosol, which has improved medication compliance by reducing the number of administration.

한편, 점안제의 경우 예민한 눈의 점막에 직접적으로 투여되는 것이므로, 눈 조직에 적용하기에 적합한 물리·화학적 성질(예를 들어, 점도, pH, 삼투압 등)을 나타내는 것이 필요하고, 특히 보관 시 성상, 물리·화학적 성질, 유효성분의 함량을 유지하는 등의 안정성이 요구된다. 또한 유연물질이 발생하게 되면 약물 투과량 등이 낮아질 수 있으므로, 유연물질의 발생량을 최소화하는 안정성도 요구된다.On the other hand, in the case of eye drops, since they are administered directly to the mucous membrane of the sensitive eye, it is necessary to exhibit physical and chemical properties suitable for application to eye tissues (eg, viscosity, pH, osmotic pressure, etc.) Stability such as maintaining physical and chemical properties and content of active ingredients is required. In addition, when the related substances are generated, the drug permeation amount and the like may be lowered, so stability to minimize the generation amount of the related substances is also required.

또한, 디쿠아포솔은 강한 친수성으로 인해 안구에서의 흡수율 및 지속성이 약한 단점이 있다. 이에 출시된 디쿠아스 제품은 1일 6회의 투여 용법을 가지고 있다. 이러한 문제를 해결하기 위해 안구에서의 약효 지속 시간을 늘린 조성물을 제공할 필요가 있다. 이를 위해 제품의 점도를 늘리는 방법을 보편적으로 생각할 수 있으나 단순 점도 증진을 통한 약물전달율 향상은 작열감, 이물감 등의 증가로 환자의 불편함을 증가시키고, 복약순응도를 오히려 낮출 수 있다. 이에 우수한 점안감을 유지하면서 디쿠아포솔을 지연방출시키는 조성물을 제공할 필요가 있다.In addition, diquafosol has a disadvantage in that the absorption rate and durability in the eye are weak due to its strong hydrophilicity. The Diquas product released in this regard has a dosage regimen of 6 times a day. In order to solve this problem, there is a need to provide a composition having an increased duration of drug effect in the eye. For this, a method of increasing the viscosity of a product can be considered universally, but improving the drug delivery rate through simple viscosity enhancement increases patient discomfort due to increased burning and foreign body sensations, and can rather lower medication compliance. Accordingly, there is a need to provide a composition for delayed release of diquafosol while maintaining an excellent eye drop.

따라서 보관 시 성상, 물리·화학적 성질, 유효성분의 함량 등을 유지하고 유연물질의 발생을 최소화 하여 우수한 안정성을 나타내며, 우수한 점안감을 유지하면서 지연방출 효과를 지니는 새로운 점안제의 개발이 필요하다.Therefore, it is necessary to develop a new eye drop that maintains properties, physical and chemical properties, and content of active ingredients during storage, exhibits excellent stability by minimizing the generation of related substances, and has a delayed release effect while maintaining an excellent eye drop.

국내등록특허 제10-1867791호Domestic Registered Patent No. 10-1867791

본 발명은 디쿠아포솔, 잔탄검 및 폴리비닐알코올을 포함하는 점안 조성물을 제공한다.The present invention provides an ophthalmic composition comprising diquafosol, xanthan gum and polyvinyl alcohol.

본 발명은 디쿠아포솔, 잔탄검, 폴리비닐알코올, 폴리소르베이트 및 덱스판테놀을 포함하는 점안 조성물을 제공한다.The present invention provides an eye drop composition comprising diquafosol, xanthan gum, polyvinyl alcohol, polysorbate and dexpanthenol.

본 발명은 디쿠아포솔, 잔탄검, 폴리비닐알코올 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 점안 조성물을 제공한다.The present invention provides an ophthalmic composition comprising diquafosol, xanthan gum, polyvinyl alcohol and polyethylene glycol.

본 발명자들은 보관 시 성상, 물리·화학적 성질, 유효성분의 함량 등을 유지하고 유연물질의 발생을 최소화 하여 우수한 안정성을 나타내며, 우수한 점안감을 유지하면서 지연방출 효과를 갖는 새로운 점안제를 개발하고자 예의 노력한 결과, 디쿠아포솔, 잔탄검 및 폴리비닐알코올을 포함하는 조성물이 보관 시 성상, 물리·화학적 성질, 유효성분의 함량 등을 유지하고 유연물질의 발생을 최소화 하여 우수한 안정성을 나타내며, 점안감이 우수하면서 지연방출 효과를 보임으로써 지속적인 안구 건조증 치료 효과를 나타내어 환자의 편의성을 향상시킬 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.The present inventors have endeavored to develop a new eye drop that maintains properties, physical and chemical properties, and content of active ingredients during storage, exhibits excellent stability by minimizing the generation of related substances, and has a delayed release effect while maintaining an excellent eye drop. As a result, the composition containing diquafosol, xanthan gum, and polyvinyl alcohol maintains properties, physical and chemical properties, and content of active ingredients during storage, and minimizes the generation of related substances to show excellent stability and excellent eye drop. The present invention was completed by confirming that it was possible to improve the convenience of the patient by showing a continuous dry eye syndrome treatment effect by showing a delayed release effect while doing so.

본 발명은 디쿠아포솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 잔탄검 및 폴리비닐알코올을 포함하는 점안 조성물을 제공한다.The present invention provides an ophthalmic composition comprising diquafosol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, xanthan gum and polyvinyl alcohol.

상기 점안 조성물은 보관 시 성상, 물리·화학적 성질, 유효성분의 함량 등을 유지하고 유연물질의 발생을 최소화 하여 우수한 안정성을 나타내며, 우수한 점안감을 유지하면서 유효성분의 지연방출 효과를 통해 지속적인 안구 건조증 치료 효과를 나타내어 환자의 편의성을 향상시킬 수 있다.The ophthalmic composition maintains properties, physical and chemical properties, and content of active ingredients during storage, and exhibits excellent stability by minimizing the generation of related substances, while maintaining an excellent ophthalmic feeling and continuous dry eye syndrome through delayed release of active ingredients By showing a therapeutic effect, the convenience of the patient can be improved.

본 명세서에 사용된 용어 "제1", "제2" 등은 복수의 구성요소나 복수의 단계를 구별하기 위하여 사용한 것일 뿐, 우선순위를 나타내는 것이 아니다.The terms "first", "second", etc. used herein are used only to distinguish a plurality of components or a plurality of steps, and do not indicate priority.

본 발명에서, "디쿠아포솔(Diquafosol)"은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 의미하며, 일반적으로 안구 건조증의 치료에 유용하게 사용된다.In the present invention, "Diquafosol (Diquafosol)" refers to a compound represented by the following Chemical Formula 1, and is generally usefully used for the treatment of dry eye syndrome.

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112021049260772-pat00001
Figure 112021049260772-pat00001

본 발명의 조성물은 유효성분으로 디쿠아포솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 구체적으로 디쿠아포솔 나트륨을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The composition of the present invention includes diquafosol or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and specifically may include diquafosol sodium, but is not limited thereto.

본 명세서에서 디쿠아포솔이라 하면, 이는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물뿐만 아니라, 이의 약학적으로 허용가능한 염을 모두 지칭하는 것일 수 있다.In the present specification, diquafosol may refer to all of the compound represented by Formula 1 as well as pharmaceutically acceptable salts thereof.

상기 디쿠아포솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 안구 건조증의 예방, 개선 또는 치료를 위하여 치료적으로 유효한 양으로 점안 조성물에 함유될 수 있다. 구체적으로 디쿠아포솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 전체 점안 조성물 중 0.1 w/v% 내지 18 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 보다 구체적으로 2 w/v% 내지 18 w/v%, 1 w/v% 내지 10 w/v%, 4 w/v% 내지 10 w/v%, 4.5 w/v% 내지 10 w/v%, 3 w/v% 내지 6 w/v%, 또는 5 w/v% 내지 10 w/v%의 함량으로, 보다 더 구체적으로 4.5 w/v% 내지 5 w/v% 또는 5 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 디쿠아포솔은 전체 점안 조성물 중 0.1 w/v% 이상, 1 w/v% 이상, 2 w/v% 이상, 3 w/v% 이상, 보다 구체적으로 4 w/v% 이상, 보다 더 구체적으로 4.5 w/v% 이상 또는 5 w/v% 이상의 함량으로 포함될 수 있다. 상기 디쿠아포솔은 전체 점안 조성물 중 18 w/v% 이하, 10 w/v% 이하, 6 w/v% 이하의 함량으로 포함될 수 있다.The diquafosol or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be contained in the eye drop composition in a therapeutically effective amount for the prevention, improvement or treatment of dry eye syndrome. Specifically, diquafosol or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be included in an amount of 0.1 w/v% to 18 w/v% of the total eye drop composition, and more specifically, 2 w/v% to 18 w/v% , 1 w/v% to 10 w/v%, 4 w/v% to 10 w/v%, 4.5 w/v% to 10 w/v%, 3 w/v% to 6 w/v%, or In a content of 5 w/v% to 10 w/v%, more specifically, it may be included in a content of 4.5 w/v% to 5 w/v% or 5 w/v%, but is not limited thereto. The diquafosol is 0.1 w/v% or more, 1 w/v% or more, 2 w/v% or more, 3 w/v% or more, more specifically 4 w/v% or more, more specifically, of the total eye drop composition As may be included in an amount of 4.5 w/v% or more or 5 w/v% or more. The diquafosol may be included in an amount of 18 w/v% or less, 10 w/v% or less, or 6 w/v% or less of the total ophthalmic composition.

본 발명의 조성물은 디쿠아포솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 특성상, 안구 건조증 또는 이와 관련된 증상(예를 들어, 각결막 상피 장애) 등의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 또한 눈물막파괴 시간이 짧은 안구건조증이나 폐쇄성 마이봄샘기능장애(Meibomian gland dysfunction, MGD)의 치료에도 효과적으로 사용될 수 있다. 상기 안구 건조증 또는 이와 관련된 증상에는 이에 제한되지는 않으나 눈 건조감, 눈 불쾌감, 눈 피로감, 둔중감, 안통 등의 증상을 포함할 수 있다.The composition of the present invention can be usefully used for prevention, improvement or treatment of dry eye syndrome or related symptoms (eg, keratoconjunctival epithelial disorder), etc. . In addition, it can be effectively used in the treatment of dry eye syndrome or obstructive meibomian gland dysfunction (MGD) with a short tear film destruction time. The dry eye syndrome or symptoms related thereto, but are not limited thereto, may include symptoms such as dry eyes, eye discomfort, eye fatigue, dullness, and eye pain.

관련하여 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 본 발명의 조성물이 saline 용액 투여군과 비교하여 TBUT(Tear break-up time) 및 각막형광색소 염색 실험에서 유의한 효과를 나타내어 안구 건조증 또는 이와 관련된 증상 등의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 확인하였다(도 5).In relation to this, in a specific embodiment of the present invention, the composition of the present invention exhibits a significant effect in TBUT (tear break-up time) and corneal fluorescent pigment staining experiments compared to the saline solution administration group, thereby reducing dry eye syndrome or related symptoms. It was confirmed that it can be usefully used for prevention, improvement or treatment (FIG. 5).

본 발명의 조성물은 잔탄검(Xanthan Gum)을 포함한다.The composition of the present invention comprises Xanthan Gum.

상기 잔탄검은 조성물의 점도, 조성물의 안정성, 유효성분의 방출 지연을 위해 포함된다. 상기 잔탄검은 구체적으로 전체 점안 조성물 중 0.15 w/v% 내지 0.6 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 보다 구체적으로 0.15 w/v% 내지 0.4 w/v%, 0.2 w/v% 내지 0.4 w/v%, 0.2 w/v% 내지 0.3 w/v%, 0.2 w/v% 내지 0.25 w/v%, 또는 0.22 w/v% 내지 0.25 w/v%의 함량으로, 보다 더 구체적으로 0.225 w/v% 내지 0.24 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 잔탄검은 0.15 w/v% 이상, 0.2 w/v% 이상, 0.22 w/v% 이상, 0.225 w/v% 이상, 0.23 w/v% 이상, 0.24 w/v% 이상의 함량으로 포함될 수 있다. 상기 잔탄검은 전체 점안 조성물 중 0.6 w/v% 이하, 0.4 w/v% 이하, 0.3 w/v% 이하, 0.25 w/v% 이하, 0.24 w/v% 이하의 함량으로 포함될 수 있다. 상기 잔탄검은 전체 점안 조성물 중 0.22 w/v%, 0.225 w/v%, 0.23 w/v% 또는 0.24 w/v%의 함량으로 포함될 수 있다.The xanthan gum is included for viscosity of the composition, stability of the composition, and delay of release of the active ingredient. The xanthan gum may be specifically included in an amount of 0.15 w/v% to 0.6 w/v% of the total ophthalmic composition, and more specifically 0.15 w/v% to 0.4 w/v%, 0.2 w/v% to 0.4 w /v%, 0.2 w/v% to 0.3 w/v%, 0.2 w/v% to 0.25 w/v%, or 0.22 w/v% to 0.25 w/v%, even more specifically 0.225 w It may be included in an amount of /v% to 0.24 w/v%, but is not limited thereto. The xanthan gum may be included in an amount of 0.15 w/v% or more, 0.2 w/v% or more, 0.22 w/v% or more, 0.225 w/v% or more, 0.23 w/v% or more, 0.24 w/v% or more. The xanthan gum may be included in an amount of 0.6 w/v% or less, 0.4 w/v% or less, 0.3 w/v% or less, 0.25 w/v% or less, or 0.24 w/v% or less of the total eye drop composition. The xanthan gum may be included in an amount of 0.22 w/v%, 0.225 w/v%, 0.23 w/v%, or 0.24 w/v% of the total eye drop composition.

본 발명의 조성물은 폴리비닐알코올(Polyvinyl Alcohol; PVA)을 포함한다.The composition of the present invention includes polyvinyl alcohol (PVA).

상기 폴리비닐알코올은 조성물의 점도, 유효 성분의 방출 지연을 위해 포함될 수 있다. 상기 폴리비닐알코올은 구체적으로 전체 점안 조성물 중 0.01 w/v% 내지 1.8 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 구체적으로 0.03 w/v% 내지 1.4 w/v%, 0.01 w/v% 내지 1 w/v%, 0.03 w/v% 내지 1 w/v%, 0.05 w/v% 내지 1 w/v% 또는 0.03 w/v% 내지 0.28 w/v%의 함량으로, 보다 구체적으로 0.1 w/v% 내지 1 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 폴리비닐알코올은 전체 점안 조성물 중 0.01 w/v% 이상, 0.03 w/v% 이상, 0.05 w/v% 이상, 0.1 w/v% 이상의 함량으로 포함될 수 있다. 상기 폴리비닐알코올은 전체 점안 조성물 중 1.8 w/v% 이하, 1.4 w/v% 이하, 1 w/v% 이하, 0.5 w/v% 이하, 0.3 w/v% 이하, 0.28 w/v% 이하, 0.1 w/v% 이하의 함량으로 포함될 수 있다.The polyvinyl alcohol may be included to delay the viscosity of the composition and release of the active ingredient. The polyvinyl alcohol may be specifically included in an amount of 0.01 w/v% to 1.8 w/v% of the total ophthalmic composition, specifically 0.03 w/v% to 1.4 w/v%, 0.01 w/v% to 1 w/v%, 0.03 w/v% to 1 w/v%, 0.05 w/v% to 1 w/v% or 0.03 w/v% to 0.28 w/v%, more specifically 0.1 w/v% It may be included in an amount of v% to 1 w/v%, but is not limited thereto. The polyvinyl alcohol may be included in an amount of 0.01 w/v% or more, 0.03 w/v% or more, 0.05 w/v% or more, 0.1 w/v% or more of the total eye drop composition. The polyvinyl alcohol is 1.8 w/v% or less, 1.4 w/v% or less, 1 w/v% or less, 0.5 w/v% or less, 0.3 w/v% or less, 0.28 w/v% or less of the total eye drop composition , may be included in an amount of 0.1 w/v% or less.

폴리비닐알코올은 시간이 경과됨에 따라 분해되어 발생하는 물질인 아세트알데히드, 아세트산 등에 의해 신맛, 불쾌한 냄새 등이 발생할 수 있어 점안 시 미각, 후각 등의 측면에서 바람직하지 않은 문제를 일으킬 수 있다. 또한 폴리비닐알코올을 너무 높은 함량으로 포함시키는 경우 유효성분을 녹이기 어려운 등의 제조 공정상 문제가 발생할 수 있고 안정성이 떨어질 수 있다.Polyvinyl alcohol may produce a sour taste and unpleasant odor due to acetaldehyde and acetic acid, which are substances that are decomposed over time, and may cause undesirable problems in terms of taste and smell during instillation. In addition, when polyvinyl alcohol is included in an excessively high content, problems in the manufacturing process such as difficulty in dissolving the active ingredient may occur, and stability may be deteriorated.

제조가 용이하고, 점안감 및 안정성이 우수한 점안 조성물 제조를 위해 상기 폴리비닐알코올을 전체 점안 조성물 중 1 w/v% 이하로, 구체적으로 0.1 w/v% 내지 1 w/v%로 포함할 수 있다.The polyvinyl alcohol may be included in an amount of 1 w/v% or less, specifically, 0.1 w/v% to 1 w/v%, of the total eye drop composition to prepare an eye-drop composition that is easy to prepare and has excellent lining and stability. there is.

본 발명의 조성물은 디쿠아포솔, 잔탄검 및 폴리비닐알코올을 포함하며 디쿠아포솔의 방출을 지연시키고 점안감 및 안정성이 우수하다.The composition of the present invention includes diquafosol, xanthan gum and polyvinyl alcohol, and delays the release of diquafosol, and has excellent lining and stability.

본 발명의 조성물은 디쿠아포솔, 잔탄검 및 폴리비닐알코올을 포함하며 점도가 20 mPa·s 이상인 안정한 조성물일 수 있다.The composition of the present invention may be a stable composition comprising diquafosol, xanthan gum and polyvinyl alcohol and having a viscosity of 20 mPa·s or more.

본 발명의 조성물은 디쿠아포솔, 잔탄검 및 폴리비닐알코올을 포함하며 점도가 20 mPa·s 내지 450 mPa·s인 안정한 조성물일 수 있다.The composition of the present invention may be a stable composition comprising diquafosol, xanthan gum and polyvinyl alcohol and having a viscosity of 20 mPa·s to 450 mPa·s.

본 발명의 조성물은 디쿠아포솔, 잔탄검 및 폴리비닐알코올을 포함하며 디쿠아포솔의 방출을 지연시키고 점도가 20 mPa·s 내지 450 mPa·s인 안정한 조성물일 수 있다.The composition of the present invention may be a stable composition comprising diquafosol, xanthan gum and polyvinyl alcohol, which delays the release of diquafosol and has a viscosity of 20 mPa·s to 450 mPa·s.

본 발명의 조성물은 디쿠아포솔, 잔탄검 및 폴리비닐알코올을 포함하며 디쿠아포솔의 방출을 지연시키고 적은 횟수로 투여될 수 있다.The composition of the present invention includes diquafosol, xanthan gum and polyvinyl alcohol, and delays the release of diquafosol and can be administered in small numbers.

본 발명은 디쿠아포솔, 0.15 w/v% 내지 0.4 w/v%의 잔탄검 및 0.1 w/v% 내지 1 w/v%의 폴리비닐알코올을 포함하며 점도가 20 mPa·s 내지 450 mPa·s인 조성물을 제공할 수 있다. 본 발명은 0.1 w/v% 내지 18 w/v%의 디쿠아포솔, 0.15 w/v% 내지 0.4 w/v%의 잔탄검 및 0.1 w/v% 내지 1 w/v%의 폴리비닐알코올을 포함하며 점도가 20 mPa·s 내지 450 mPa·s인 조성물을 제공할 수 있다. 본 발명은 0.1 w/v% 내지 10 w/v%의 디쿠아포솔, 0.15 w/v% 내지 0.4 w/v%의 잔탄검 및 0.1 w/v% 내지 1 w/v%의 폴리비닐알코올을 포함하며 점도가 20 mPa·s 내지 450 mPa·s인 조성물을 제공할 수 있다. 본 발명의 조성물은 안정성 및 점안감이 우수하고, 제조가 용이하며, 적정 점도를 가지고, 디쿠아포솔의 방출을 지연시키는 효과가 있다.The present invention contains diquafosol, 0.15 w/v% to 0.4 w/v% xanthan gum, and 0.1 w/v% to 1 w/v% polyvinyl alcohol, and has a viscosity of 20 mPa·s to 450 mPa·% s can be provided. The present invention comprises 0.1 w/v% to 18 w/v% of diquafosol, 0.15 w/v% to 0.4 w/v% of xanthan gum, and 0.1 w/v% to 1 w/v% of polyvinyl alcohol and having a viscosity of 20 mPa·s to 450 mPa·s. The present invention comprises 0.1 w/v% to 10 w/v% of diquafosol, 0.15 w/v% to 0.4 w/v% xanthan gum, and 0.1 w/v% to 1 w/v% polyvinyl alcohol and having a viscosity of 20 mPa·s to 450 mPa·s. The composition of the present invention has excellent stability and lining, easy to manufacture, has an appropriate viscosity, and has the effect of delaying the release of diquafosol.

관련하여 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 본 발명의 조성물의 안정성이 우수함을 확인하였으며(도 1 내지 3, 표 6 내지 9, 표 11 내지 14), 디쿠아포솔의 방출을 지연하는 것을 확인하였다(도 4, 6 내지 8). 또한, 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 본 발명의 조성물이 눈 깜빡임 등의 전단속도에서 일정 점도를 유지하고 높은 점성을 나타내는 것을 확인하였다(도 9 및 10).In relation to this, in a specific example of the present invention, it was confirmed that the composition of the present invention had excellent stability (FIGS. 1 to 3, Tables 6 to 9, and Tables 11 to 14), and it was confirmed that the release of diquafosol was delayed. (FIGS. 4, 6 to 8). In addition, in a specific embodiment of the present invention, it was confirmed that the composition of the present invention maintains a constant viscosity at a shear rate such as blinking an eye and exhibits high viscosity ( FIGS. 9 and 10 ).

본 발명의 조성물은 유효성분의 방출 지연을 위해 포비돈(Povidone; PVP), 폴리에틸렌글리콜(Polyethylene Glycol; PEG) 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다.The composition of the present invention may further include povidone (PVP), polyethylene glycol (PEG) or a mixture thereof to delay the release of the active ingredient.

상기 포비돈은 0.01 w/v% 내지 4 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 구체적으로 0.01 w/v% 내지 1.8 w/v%, 0.04 w/v% 내지 0.6 w/v% 또는 0.04 w/v% 내지 0.12 w/v%의 함량으로, 보다 구체적으로 0.12 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 포비돈은 0.01 w/v% 이상, 0.04 w/v% 이상, 0.1 w/v% 이상, 0.12 w/v% 이상의 함량으로 포함될 수 있다. 상기 포비돈은 4 w/v% 이하, 1.8 w/v% 이하, 0.6 w/v% 이하, 0.12 w/v% 이하의 함량으로 포함될 수 있다.The povidone may be included in an amount of 0.01 w/v% to 4 w/v%, specifically 0.01 w/v% to 1.8 w/v%, 0.04 w/v% to 0.6 w/v%, or 0.04 w/v% It may be included in a content of v% to 0.12 w/v%, more specifically, in a content of 0.12 w/v%, but is not limited thereto. The povidone may be included in an amount of 0.01 w/v% or more, 0.04 w/v% or more, 0.1 w/v% or more, 0.12 w/v% or more. The povidone may be included in an amount of 4 w/v% or less, 1.8 w/v% or less, 0.6 w/v% or less, or 0.12 w/v% or less.

상기 폴리에틸렌글리콜은 0.01 w/v% 내지 2 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으며, 구체적으로 0.1 w/v% 내지 2 w/v%, 또는 1 w/v% 내지 2 w/v%의 함량으로, 보다 구체적으로 1 w/v%의 함량으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 폴리에틸렌글리콜은 0.01 w/v% 이상, 0.1 w/v% 이상, 1 w/v% 이상의 함량으로 포함될 수 있다. 상기 폴리에틸렌글리콜은 2 w/v% 이하, 1 w/v% 이하의 함량으로 포함될 수 있다.The polyethylene glycol may be included in an amount of 0.01 w/v% to 2 w/v%, specifically, a content of 0.1 w/v% to 2 w/v%, or 1 w/v% to 2 w/v% , more specifically, may be included in an amount of 1 w/v%, but is not limited thereto. The polyethylene glycol may be included in an amount of 0.01 w/v% or more, 0.1 w/v% or more, and 1 w/v% or more. The polyethylene glycol may be included in an amount of 2 w/v% or less, 1 w/v% or less.

본 발명의 조성물은 유효성분의 투과율 증진을 위해 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80 등의 폴리소르베이트(Polysorbate), 폴리옥실 캐스터 오일(Polyoxyl Castor Oil), 덱스판테놀(Dexpantenol) 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다.The composition of the present invention contains polysorbate such as polysorbate 20 and polysorbate 80, polyoxyl castor oil, dexpantenol, or a mixture thereof to enhance the permeability of the active ingredient. may additionally include.

본 발명의 조성물은 추가로 첨가제를 더 포함할 수 있다.The composition of the present invention may further include an additive.

본 발명의 조성물은 pH 조절제, 완충제, 등장화제, 점도조절제, 용해보조제, 안정화제 및 보존제 중에서 선택된 1종 이상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.The composition of the present invention may further include one or more additives selected from a pH adjusting agent, a buffering agent, a tonicity agent, a viscosity adjusting agent, a solubilizing agent, a stabilizer, and a preservative.

상기 pH 조절제로는 수산화나트륨, 염산 등을 사용할 수 있으며, 적절한 pH를 얻기 위하여 당업자에게 공지된 방법으로 필요한 양을 첨가하여 사용할 수 있다.As the pH adjusting agent, sodium hydroxide, hydrochloric acid, etc. may be used, and a necessary amount may be added by a method known to those skilled in the art to obtain an appropriate pH.

상기 완충제로는 아세트산 및/또는 이의 염, 구연산 및/또는 이의 염, 인산 및/또는 이의 염 (예를 들어, 인산수소나트륨 및/또는 이의 수화물, 인산이수소나트륨 및/또는 이의 수화물), 붕산 및/또는 이의 염 등을 사용할 수 있으며, 구체적으로 인산염, 구연산 및/또는 이의 염, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The buffer includes acetic acid and/or salts thereof, citric acid and/or salts thereof, phosphoric acid and/or salts thereof (eg sodium hydrogen phosphate and/or hydrates thereof, sodium dihydrogen phosphate and/or hydrates thereof), boric acid And/or salts thereof may be used, and specifically, phosphate, citric acid and/or salts thereof, or mixtures thereof may be used, but the present invention is not limited thereto.

상기 등장화제로는 글리세롤, 만니톨, 솔비톨, 염화나트륨, 염화칼륨, 붕산 등을 사용할 수 있다.As the isotonic agent, glycerol, mannitol, sorbitol, sodium chloride, potassium chloride, boric acid, and the like may be used.

상기 점도조절제로는 알긴산 또는 이의 염, 카보머, 벤토나이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 등을 사용할 수 있으며, 적절한 점도를 얻기 위하여 당업자에게 공지된 방법으로 필요한 양을 첨가하여 사용할 수 있다.As the viscosity modifier, alginic acid or a salt thereof, carbomer, bentonite, hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, etc. may be used, and in order to obtain an appropriate viscosity, a required amount may be added by a method known to those skilled in the art. can

상기 용해보조제로는 벤조알코늄 클로라이드, 소듐 라우릴 설페이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 논옥시놀 10, 옥시놀 9, 티록사폴, 폴록사머류, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 폴리에틸렌글리콜류 폴리옥실 15 수소화 스테아르산 등을 사용할 수 있다.The solubilizing agents include benzoalkonium chloride, sodium lauryl sulfate, sorbitan monopalmitate, nonoxynol 10, oxynol 9, tyloxapol, poloxamers, diethylene glycol monoethyl ether, polyethylene glycol polyoxyl 15 Hydrogenated stearic acid or the like can be used.

상기 안정화제로는 에데트산 나트륨, 아미노카프론산, 카르니틴, 비타민E 및/또는 유도체(예: 토코페롤 아세테이트 등), 솔비톨, 아스코르브산, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 폴록사머, 폴리프로필렌글리콜, 구아검, 카보머, 알긴산 및 이의 염, 젤란검, 카라기난, 키토산 등을 사용할 수 있다.The stabilizer includes sodium edetate, aminocaproic acid, carnitine, vitamin E and/or derivatives (eg tocopherol acetate, etc.), sorbitol, ascorbic acid, hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, poloxamer, poly Propylene glycol, guar gum, carbomer, alginic acid and salts thereof, gellan gum, carrageenan, chitosan, and the like can be used.

상기 보존제로는 벤잘코늄클로라이드, 벤제토늄클로라이드, 세탈코늄클로라이드, 폴리쿼터늄-1(예를 들어, 폴리콰드) 등을 포함하는 4차 암모늄 화합물; PHMB, 클로로 헥시딘 등을 포함하는 구아니딘계 화합물; 클로로부탄올; 티로메살, 페닐수은 아세테이트 및 페닐수은 니트레이트 등을 포함하는 수은 방부제; 및 안정화된 옥시클로로 착물(예를 들어, 퓨라이트), 파라옥시향산 알킬류(예를 들어, 파라옥시향산 메칠(PM) 등을 포함하는 산화 방부제 등을 사용할 수 있다.The preservative includes quaternary ammonium compounds including benzalkonium chloride, benzethonium chloride, cetalkonium chloride, polyquaternium-1 (eg, polyquad) and the like; guanidine-based compounds including PHMB and chlorhexidine; chlorobutanol; mercury preservatives including tyromesal, phenylmercury acetate and phenylmercury nitrate; And a stabilized oxychloro complex (eg, furite), an oxidizing preservative including an alkyl para-hydroxy acid (eg, methyl para-hydroxy acid (PM), etc. may be used.

본 발명의 조성물은 고농도의 디쿠아포솔을 포함하고 이의 방출을 지연시키면서 점안감 및 안정성이 우수하다.The composition of the present invention contains a high concentration of diquafosol and has excellent stability and stability while delaying its release.

본 발명의 조성물은 고농도의 디쿠아포솔을 포함하고 이의 방출을 지연시키면서 점도가 20 mPa·s 내지 450 mPa·s인 안정한 조성물이다.The composition of the present invention is a stable composition comprising a high concentration of diquafosol and having a viscosity of 20 mPa·s to 450 mPa·s while delaying its release.

본 발명의 조성물은 고농도의 디쿠아포솔을 포함하고 이의 방출을 지연하여 투여 횟수를 줄일 수 있다.The composition of the present invention includes a high concentration of diquafosol and delays its release to reduce the number of administration.

본 발명의 조성물은 1일 4회 이하로 투여될 수 있으며, 구체적으로 1일 3회 이하로, 1일 2회 이하로, 보다 구체적으로 1일 2회 내지 4회로, 보다 더 구체적으로 1일 3회로 투여될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The composition of the present invention may be administered up to 4 times a day, specifically 3 times a day or less, 2 times a day or less, more specifically 2 to 4 times a day, even more specifically 3 times a day It may be administered in a circuit, but is not limited thereto.

본 발명에서 1회 투여는 1회 점적을 의미하는 것일 수 있다.In the present invention, single administration may mean one instillation.

본 발명의 조성물은 투여 횟수를 줄여 복약 순응도를 높일 수 있다.The composition of the present invention can increase medication compliance by reducing the number of administration.

관련하여 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 본 발명의 조성물이 시판제품 대비 적은 투여 횟수로도 지속적인 안구 건조증 치료 효과를 나타내는 것을 확인하였다(도 5).In relation to this, in a specific embodiment of the present invention, it was confirmed that the composition of the present invention exhibits a continuous dry eye treatment effect even with a small number of administrations compared to a commercial product (FIG. 5).

본 발명의 조성물은 눈 조직에 적용하기에 적합한 물리·화학적 성질(예를 들어, 점도, pH, 삼투압 등)을 나타낸다.The composition of the present invention exhibits physical and chemical properties (eg, viscosity, pH, osmotic pressure, etc.) suitable for application to eye tissue.

본 발명의 조성물의 점도는 단일원통형 회전점도계 및 스핀들 S61을 이용하여 측정 시 1 mPa·s 내지 450 mPa·s일 수 있으며, 구체적으로 10 mPa·s 내지 450 mPa·s, 20 mPa·s 내지 450 mPa·s, 10 mPa·s 내지 200 mPa·s, 보다 구체적으로 20 mPa·s 내지 70 mPa·s일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 조성물의 점도는 1 mPa·s 이상, 10 mPa·s 이상일 수 있으며, 보다 구체적으로 20 mPa·s 이상일 수 있다. 본 발명의 조성물의 점도는 450 mPa·s 이하, 200 mPa·s 이하일 수 있으며, 보다 구체적으로 70 mPa·s 이하일 수 있다.The viscosity of the composition of the present invention may be 1 mPa·s to 450 mPa·s when measured using a single cylindrical rotational viscometer and a spindle S61, and specifically, 10 mPa·s to 450 mPa·s, 20 mPa·s to 450 mPa·s, 10 mPa·s to 200 mPa·s, more specifically 20 mPa·s to 70 mPa·s, but is not limited thereto. The viscosity of the composition of the present invention may be 1 mPa·s or more, 10 mPa·s or more, and more specifically, 20 mPa·s or more. The viscosity of the composition of the present invention may be 450 mPa·s or less, 200 mPa·s or less, and more specifically, 70 mPa·s or less.

본 발명의 조성물의 pH는 5 내지 9일 수 있으며, 구체적으로 6 내지 8일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The pH of the composition of the present invention may be 5 to 9, specifically 6 to 8, but is not limited thereto.

본 발명의 조성물의 삼투압은 250 mOsmol/kg 내지 500 mOsmol/kg일 수 있으며, 구체적으로 270 mOsmol/kg 내지 330 mOsmol/kg일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.The osmotic pressure of the composition of the present invention may be 250 mOsmol/kg to 500 mOsmol/kg, specifically, 270 mOsmol/kg to 330 mOsmol/kg, but is not limited thereto.

본 발명의 조성물은 보관 시 성상, 물리·화학적 성질 및 유효성분의 함량을 유지하고 유연물질의 발생량을 최소화 하여 우수한 안정성을 나타낼 수 있다.The composition of the present invention can exhibit excellent stability by maintaining properties, physical and chemical properties, and content of active ingredients during storage and minimizing the amount of related substances.

관련하여 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 본 발명의 조성물이 보관 시 pH, 삼투압, 점도 및 유효성분의 함량이 안정적으로 유지되어 우수한 안정성을 나타냄을 확인하였으며(도 3, 표 6 내지 9, 표 11 내지 14), 또한 보관 시 유연물질의 발생량이 적어 우수한 안정성을 나타냄을 확인하였다(도 2).In relation to this, in a specific embodiment of the present invention, it was confirmed that the composition of the present invention exhibits excellent stability by maintaining stable pH, osmotic pressure, viscosity, and content of active ingredients during storage (FIGS. 3, Tables 6 to 9, Tables 11 to 14), it was also confirmed that the amount of related substances generated during storage showed excellent stability (FIG. 2).

또한 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 본 발명의 조성물이 보관 시 성상이 변하지 않아 성상 안정성이 개선되었음을 확인하였다(도 1).In addition, in a specific embodiment of the present invention, it was confirmed that the composition of the present invention did not change its properties during storage and improved property stability (FIG. 1).

본 발명의 조성물은 우수한 점안감을 유지하면서 우수한 지속력과 지연방출 효과를 나타낼 수 있다.The composition of the present invention can exhibit excellent durability and delayed release effect while maintaining excellent eye drop.

관련하여 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 본 발명의 조성물이 우수한 점안감을 나타내는 것을 확인하였다(표 20).In relation to this, in a specific example of the present invention, it was confirmed that the composition of the present invention exhibits excellent eye drop (Table 20).

또한 본 발명의 구체적인 일 실시예에서는, 본 발명의 조성물이 우수한 지속력을 나타내고(도 9 및 10), 지연방출 효과를 나타내는 것을 확인하였다(도 4, 6 내지 8).In addition, in a specific embodiment of the present invention, it was confirmed that the composition of the present invention exhibits excellent durability ( FIGS. 9 and 10 ), and exhibits a delayed release effect ( FIGS. 4 and 6 to 8 ).

본 발명의 조성물은 국소적 적용을 위해 특별하게 제형화되며, 액제, 에멀전제, 현탁제, 겔제, 또는 연고제 등의 제형에 의해 국소 투여될 수 있다. The composition of the present invention is specially formulated for topical application, and may be administered topically by formulations such as solutions, emulsions, suspensions, gels, or ointments.

본 발명은 디쿠아포솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 잔탄검, 폴리비닐알코올 및 폴리에틸렌글리콜을 포함하는 점안 조성물을 제공한다.The present invention provides an ophthalmic composition comprising diquafosol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, xanthan gum, polyvinyl alcohol and polyethylene glycol.

상기 조성물에 포함되는 각 성분, 각 성분의 함량, 효과 등은 위에서 설명한 바와 동일하다.Each component included in the composition, the content of each component, effects, etc. are the same as described above.

본 발명은 디쿠아포솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 잔탄검, 폴리비닐알코올, 폴리소르베이트 및 덱스판테놀을 포함하는 점안 조성물을 제공한다.The present invention provides an ophthalmic composition comprising diquafosol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, xanthan gum, polyvinyl alcohol, polysorbate and dexpanthenol.

상기 조성물에 포함되는 각 성분, 각 성분의 함량, 효과 등은 위에서 설명한 바와 동일하다.Each component included in the composition, the content of each component, effects, etc. are the same as described above.

본 발명은 디쿠아포솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 잔탄검, 폴리비닐알코올, 포비돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리소르베이트 및 덱스판테놀을 포함하는 점안 조성물을 제공한다.The present invention provides an ophthalmic composition comprising diquafosol or a pharmaceutically acceptable salt thereof, xanthan gum, polyvinyl alcohol, povidone, polyethylene glycol, polysorbate and dexpanthenol.

상기 조성물에 포함되는 각 성분, 각 성분의 함량, 효과 등은 위에서 설명한 바와 동일하다.Each component included in the composition, the content of each component, effects, etc. are the same as described above.

본 발명은 디쿠아포솔, 잔탄검 및 폴리비닐알코올을 혼합하는 단계를 포함하는, 점안 조성물의 제조 방법을 제공할 수 있다.The present invention may provide a method for preparing an eye drop composition, comprising mixing diquafosol, xanthan gum and polyvinyl alcohol.

상기 제조 방법은, 폴리에틸렌글리콜, 포비돈, 폴리소르베이트, 덱스판테놀 등의 첨가제 또는 담체를 첨가하는 단계를 더 포함할 수 있다.The manufacturing method may further include adding an additive or carrier such as polyethylene glycol, povidone, polysorbate, and dexpanthenol.

본 발명의 조성물은 보관 시 성상, 물리·화학적 성질, 유효성분의 함량을 유지하고 유연물질의 발생을 최소화 하여 우수한 안정성을 나타내며, 유효성분의 지연방출을 통해 지속적인 효과를 나타낼 수 있다. 본 발명의 조성물은 우수한 점안감을 유지하며, 우수한 지속력을 나타낼 수 있다. 본 발명의 조성물은 투여 횟수를 줄일 수 있어 복약 순응도를 향상시킬 수 있다. 이에 본 발명의 조성물은 안구 건조증 또는 이와 관련된 증상 등의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.The composition of the present invention exhibits excellent stability by maintaining properties, physical and chemical properties, and content of active ingredients during storage and minimizing the generation of related substances, and can exhibit continuous effects through delayed release of active ingredients. The composition of the present invention maintains an excellent eye drop and can exhibit excellent durability. The composition of the present invention can reduce the number of administration, thereby improving medication compliance. Accordingly, the composition of the present invention may be usefully used for prevention or treatment of dry eye syndrome or related symptoms.

도 1은 실험예 1의 안정성 평가(1)의 결과(성상 평가)를 나타낸 사진이다.
도 2는 실험예 1의 안정성 평가(1)의 결과(유연물질 발생량 평가)를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실험예 2의 안정성 평가(2)의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 4는 실험예 3의 지연방출 평가(1)의 결과 나타낸 그래프이다.
도 5는 실험예 4의 안구 건조증 치료 효과 평가 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 실험예 7의 지연 방출 평가(2)의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 실험예 8의 지연 방출 평가(3)의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 8은 실험예 9의 지연 방출 평가(4)의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 9는 실험예 11의 지속력 평가(가)의 결과를 나타낸 그래프이다.
도 10은 실험예 11의 지속력 평가(나)의 결과를 나타낸 그래프이다.1 is a photograph showing the result (property evaluation) of stability evaluation (1) of Experimental Example 1.
2 is a graph showing the results of the stability evaluation (1) of Experimental Example 1 (associated substance generation amount evaluation).
3 is a graph showing the results of the stability evaluation (2) of Experimental Example 2.
4 is a graph showing the results of the delayed release evaluation (1) of Experimental Example 3.
5 is a graph showing the evaluation results of dry eye syndrome treatment effect of Experimental Example 4.
6 is a graph showing the results of delayed release evaluation (2) of Experimental Example 7.
7 is a graph showing the results of delayed release evaluation (3) of Experimental Example 8.
8 is a graph showing the results of delayed release evaluation (4) of Experimental Example 9.
9 is a graph showing the results of the evaluation of the durability of Experimental Example 11 (A).
10 is a graph showing the results of the durability evaluation (B) of Experimental Example 11.

이하, 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실험예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실험예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail through experimental examples. These experimental examples are only for illustrating the present invention, and it will be apparent to those of ordinary skill in the art that the scope of the present invention is not to be construed as being limited by these experimental examples.

<실험예 1> 안정성 평가 (1) - 성상 안정성 및 유연물질 발생량<Experimental Example 1> Stability evaluation (1) - Stability of properties and generation of related substances

하기 표 1의 조성에 따라 실시예 1 및 비교예 1의 조성물을 제조하였다.The compositions of Example 1 and Comparative Example 1 were prepared according to the composition of Table 1 below.

실시예 1: 멸균정제수에 폴리비닐알코올 및 잔탄검을 가하여 고온(60 ~ 70 ℃ 이상)에서 수화하고, 고온고압멸균을 진행하여 제1용액을 제조하였다. 별도의 멸균정제수에 디쿠아포솔 나트륨 및 인산수소이나트륨 이수화물을 가하여 용해한 후 0.2 μm 멤브레인필터로 여과하여 제2용액을 제조하였다. 앞서 만든 제1용액과 제2용액을 혼합하여 pH가 약 7.2 ± 0.2인 실시예 1의 조성물을 제조하였다. Example 1: Polyvinyl alcohol and xanthan gum were added to sterile purified water, hydrated at a high temperature (60 to 70° C. or higher), and high-temperature and high-pressure sterilization was performed to prepare a first solution. Separately, diquafosol sodium and disodium hydrogen phosphate dihydrate were added and dissolved in sterile purified water, and then filtered through a 0.2 μm membrane filter to prepare a second solution. The composition of Example 1 having a pH of about 7.2 ± 0.2 was prepared by mixing the first solution and the second solution prepared above.

비교예 1: 잔탄검의 투입을 생략한 것을 제외하고, 실시예 1과 동일한 방법으로 pH가 약 7.2 ± 0.2인 비교예 1의 조성물을 제조하였다. Comparative Example 1: A composition of Comparative Example 1 having a pH of about 7.2 ± 0.2 was prepared in the same manner as in Example 1, except that the input of xanthan gum was omitted.

Figure 112021049260772-pat00002
Figure 112021049260772-pat00002

상기와 같이 제조된 실시예 1 및 비교예 1을 70 ℃(습도 55%)에서 4주간 보관한 뒤 성상을 관찰하고 유연물질의 함량을 측정하고, 그 결과를 도 1 및 도 2에 나타내었다.Example 1 and Comparative Example 1 prepared as described above were stored at 70 ° C. (humidity 55%) for 4 weeks, then the properties were observed and the content of related substances was measured, and the results are shown in FIGS. 1 and 2 .

도 1의 결과를 통해 알 수 있는 바와 같이, 비교예 1의 경우 성상이 노랗게 변하는 반면(오른쪽 사진), 실시예 1의 경우 성상이 변하지 않는 것을 확인하였다(왼쪽 사진). 이로부터 본 발명의 조성물은 성상 안정성이 개선됨을 알 수 있었다.As can be seen from the results of FIG. 1 , in the case of Comparative Example 1, it was confirmed that the appearance was changed to yellow (photo on the right), whereas in the case of Example 1, the appearance did not change (photo on the left). From this, it can be seen that the composition of the present invention has improved property stability.

도 2의 결과를 통해 알 수 있는 바와 같이, 비교예 1의 경우 상대적으로 유연물질이 많이 발생하는 반면, 본 발명에 따른 실시예 1의 경우 상대적으로 유연물질이 적게 발생하였다.As can be seen from the results of FIG. 2 , in Comparative Example 1, relatively large amounts of related substances were generated, whereas in Example 1 according to the present invention, relatively few related substances were generated.

이로부터 본 발명의 조성물은 유연물질 발생량이 감소됨을 알 수 있었다.From this, it can be seen that the composition of the present invention reduces the amount of related substances generated.

<실험예 2> 안정성 평가 (2) - pH, 삼투압 및 점도 변화<Experimental Example 2> Stability evaluation (2) - pH, osmotic pressure and viscosity change

하기 표 2의 조성에 따라 실시예 2의 조성물을 제조하였다. The composition of Example 2 was prepared according to the composition of Table 2 below.

실시예 2: 멸균정제수에 잔탄검 및 포비돈을 가하여 고온(60 ~ 70 ℃ 이상)에서 수화하고, 폴리에틸렌글리콜을 첨가하여 용해시킨 뒤, 고온고압멸균을 진행하여 제1용액을 제조하였다. 별도의 멸균정제수에 폴리비닐알코올을 가하여 고온(60 ~ 70 ℃ 이상)에서 용해하고, 이어서 덱스판테놀, 인산수소이나트륨 이수화물, 폴리소르베이트, 디쿠아포솔 나트륨 및 등장화제를 첨가하여 용해시킨 후 0.2 μm 멤브레인필터로 여과하여 제2용액을 제조하였다. 앞서 만든 제1용액과 제2용액을 혼합하여 실시예 2의 조성물을 제조하였다. Example 2 : Xanthan gum and povidone were added to sterilized purified water, hydrated at a high temperature (60 to 70° C. or higher), and dissolved by adding polyethylene glycol, followed by high-temperature and high-pressure sterilization to prepare a first solution. Separately, polyvinyl alcohol is added to sterilized purified water and dissolved at a high temperature (60 ~ 70 ℃ or higher), then dexpanthenol, disodium hydrogen phosphate dihydrate, polysorbate, diquafosol sodium and an isotonic agent are added and dissolved to dissolve 0.2 A second solution was prepared by filtration through a μm membrane filter. The composition of Example 2 was prepared by mixing the first solution and the second solution prepared above.

Figure 112021049260772-pat00003
Figure 112021049260772-pat00003

제조한 실시예 2를 55 ℃(습도 75%)에서 14일 동안 보관하면서 pH, 삼투압, 점도를 측정하고, 그 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3을 통해 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 2의 pH, 삼투압 및 점도가 안정적으로 유지되는 것을 확인하였다. 이로부터 본 발명의 조성물은 우수한 물리·화학적 안정성을 나타냄을 알 수 있었다. pH, osmotic pressure, and viscosity were measured while storing the prepared Example 2 at 55 ° C. (humidity 75%) for 14 days, and the results are shown in FIG. 3 . As can be seen from FIG. 3 , it was confirmed that the pH, osmotic pressure and viscosity of Example 2 according to the present invention were stably maintained. From this, it can be seen that the composition of the present invention exhibits excellent physical and chemical stability.

<실험예 3> 지연 방출 (1)<Experimental Example 3> Delayed release (1)

하기 표 3의 조성에 따라 실시예 3 및 비교예 2의 조성물을 제조하였다.Compositions of Example 3 and Comparative Example 2 were prepared according to the composition of Table 3 below.

실시예 3: 멸균정제수에 폴리비닐알코올 및 잔탄검을 가하여 고온(60~70℃ 이상)에서 수화하고, 고온고압멸균을 진행하여 제1용액을 제조하였다. 별도의 멸균정제수에 디쿠아포솔 나트륨 및 완충제를 가하여 용해한 후 0.2 μm 멤브레인필터로 여과하여 제2용액을 제조하였다. 앞서 만든 제1용액과 제2용액을 혼합하여 pH가 약 7.2 ± 0.2인 실시예 3의 조성물을 제조하였다. Example 3 : Polyvinyl alcohol and xanthan gum were added to sterile purified water, hydrated at a high temperature (60-70° C. or higher), and high-temperature and high-pressure sterilization was performed to prepare a first solution. Separately, diquafosol sodium and buffer were added and dissolved in sterile purified water, and then filtered through a 0.2 μm membrane filter to prepare a second solution. The composition of Example 3 having a pH of about 7.2 ± 0.2 was prepared by mixing the first solution and the second solution prepared above.

비교예 2: 멸균정제수에 디쿠아포솔 나트륨, 완충제를 용해한 후 0.2 μm 멤브레인필터로 여과하여 pH가 약 7.2 ± 0.2인 조성물을 제조하였다. Comparative Example 2 : Diquafosol sodium and buffer were dissolved in sterile purified water and filtered through a 0.2 μm membrane filter to prepare a composition having a pH of about 7.2 ± 0.2.

Figure 112021049260772-pat00004
Figure 112021049260772-pat00004

상기와 같이 제조된 실시예 3 및 비교예 2의 조성물을 반투과성막(Float A lyzer)과 용출기(SOTAX™)를 이용하여 시간에 따른 유효성분의 방출양상을 관찰하였다. 구체적으로 반투과성막에 조성물을 넣고 STF(Simulated Tear Fluid) 용액이 들어 있는 용출기에 넣어 유효성분의 방출량을 액체크로마토그램을 이용하여 측정하였다.For the compositions of Example 3 and Comparative Example 2 prepared as described above, the release pattern of the active ingredient over time was observed using a semi-permeable membrane (Float A lyzer) and a dissolution device (SOTAX™). Specifically, the composition was put into the semi-permeable membrane and put into an eluator containing a simulated tear fluid (STF) solution, and the amount of active ingredient released was measured using a liquid chromatogram.

도 4를 통해 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 3의 경우 비교예 2와 비교하여 유효성분의 방출이 지연되는 것을 확인하였다(도 4).As can be seen from FIG. 4 , in the case of Example 3 according to the present invention, it was confirmed that the release of the active ingredient was delayed compared to Comparative Example 2 ( FIG. 4 ).

<실험예 4> 안구 건조증 치료 효과<Experimental Example 4> Dry eye syndrome treatment effect

하기 표 4의 조성에 따라 실시예 4의 조성물을 제조하였다.The composition of Example 4 was prepared according to the composition of Table 4 below.

실시예 4: 멸균정제수에 잔탄검 및 포비돈을 가하여 고온(60~70℃ 이상)에서 수화하고, 폴리에틸렌글리콜을 첨가하여 용해시킨 뒤, 고온고압멸균을 진행하여 제1용액을 제조하였다. 별도의 멸균정제수에 폴리비닐알코올을 가하여 고온(60~70℃ 이상)에서 용해하고, 0.2 μm 멤브레인필터로 여과하여 제2용액을 제조하였다. 앞서 만든 제1용액과 제2용액을 혼합하여 혼합액을 제조하였다. 별도의 멸균정제수에 디쿠아포솔 나트륨, 완충제, 덱스판테놀, 폴리소르베이트 및 등장화제를 가하여 용해시킨 후 0.2 μm 멤브레인필터로 여과하여 제3용액을 제조하였다. 앞서 만든 혼합액과 상기 제3용액을 혼합하여 pH가 약 7.2 ± 0.2인 실시예 4의 조성물을 제조하였다. Example 4 : Xanthan gum and povidone were added to sterile purified water, hydrated at a high temperature (60 to 70° C. or higher), and dissolved by adding polyethylene glycol, followed by high-temperature and high-pressure sterilization to prepare a first solution. Separately, polyvinyl alcohol was added to sterile purified water, dissolved at a high temperature (60-70° C. or higher), and filtered through a 0.2 μm membrane filter to prepare a second solution. A mixed solution was prepared by mixing the first solution and the second solution prepared previously. Separately, diquafosol sodium, buffer, dexpanthenol, polysorbate and isotonicity agent were added and dissolved in sterile purified water, and then filtered through a 0.2 μm membrane filter to prepare a third solution. The composition of Example 4 having a pH of about 7.2 ± 0.2 was prepared by mixing the previously prepared mixture and the third solution.

Figure 112021049260772-pat00005
Figure 112021049260772-pat00005

New Zealand White Rabbit 안구 건조증 동물모델에서, 시판제품인 디쿠아스점안액3%(DIQUAS® ophthalmic solution 3%), saline 용액 및 실시예 4의 안구 건조증 치료 효과를 확인하고, 그 결과를 도 5에 나타내었다. 디쿠아스 점안액(G1)은 6회 점적하였으며 실시예 4(G2) 및 saline 용액은 각각 3회 점적하였다.In the New Zealand White Rabbit dry eye disease animal model, commercial products, DIQUAS® ophthalmic solution 3%, saline solution, and the dry eye treatment effect of Example 4 were confirmed, and the results are shown in FIG. 5 . Diquas ophthalmic solution (G1) was instilled 6 times, and Example 4 (G2) and saline solution were each instilled 3 times.

도 5를 통해 알 수 있는 바와 같이, 디쿠아스 점안액 및 본 발명에 따른 실시예 4 투여군은 모두 saline 용액 투여군과 비교하여 TBUT(Tear break-up time) 및 각막형광색소 염색 실험에서 유의한 효과를 나타냄을 확인하였다.As can be seen from FIG. 5, both the diquas eye drop and the Example 4 administration group according to the present invention showed significant effects in the TBUT (tear break-up time) and corneal fluorescent dye staining experiments compared to the saline solution administration group. was confirmed.

이로부터 본 발명의 조성물은 시판제품 대비 적은 투여 횟수로도 지속적인 안구 건조증 치료 효과를 나타냄을 알 수 있었다.From this, it can be seen that the composition of the present invention exhibits a continuous dry eye treatment effect even with a small number of administrations compared to commercial products.

<실험예 5> 안정성 평가 (3)<Experimental Example 5> Stability evaluation (3)

하기 표 5의 성분 및 함량에 따라 실시예 5 내지 7의 조성물을 제조하였다. Compositions of Examples 5 to 7 were prepared according to the components and contents of Table 5 below.

실시예 5 내지 7: 멸균정제수에 폴리비닐알코올 및 잔탄검을 가하여 고온(60~70℃ 이상)에서 수화하고, 고온고압멸균을 진행하여 제1용액을 제조하였다. 별도의 멸균정제수에 디쿠아포솔 나트륨 및 완충제를 용해시켜 용해액을 제조한 후 0.2 μm 멤브레인필터로 여과하여 제2용액을 제조하였다. 앞서 만든 제1용액과 제2용액을 혼합하여 pH가 약 7.2 ± 0.2인 실시예 5 내지 7의 조성물을 제조하였다. Examples 5 to 7 : Polyvinyl alcohol and xanthan gum were added to sterile purified water, hydrated at a high temperature (60 to 70° C. or higher), and high-temperature and high-pressure sterilization was performed to prepare a first solution. Separately, diquafosol sodium and buffer were dissolved in sterile purified water to prepare a solution, and then filtered through a 0.2 μm membrane filter to prepare a second solution. By mixing the first solution and the second solution prepared above, the compositions of Examples 5 to 7 having a pH of about 7.2 ± 0.2 were prepared.

Figure 112021049260772-pat00006
Figure 112021049260772-pat00006

제조한 실시예 5 내지 7을 55 ℃(습도 75%)에서 28일 및 70 ℃(습도 55%)에서 14일간 보관한 뒤 성상, pH, 삼투압, 점도, 디쿠아포솔의 함량을 평가하고, 그 결과를 하기 표 6 내지 9에 나타내었다. 점도는 단일원통형 회전점도계 및 스핀들 S61을 이용하여 25 ℃ 및 토크값이 80% 이상의 조건에서 측정하였다.After storing the prepared Examples 5 to 7 at 55 ° C. (75% humidity) for 28 days and at 70 ° C. (humidity 55%) for 14 days, the properties, pH, osmotic pressure, viscosity, and content of diquafosol were evaluated, and the The results are shown in Tables 6 to 9 below. Viscosity was measured at 25° C. and a torque value of 80% or more using a single cylindrical rotational viscometer and spindle S61.

그 결과, 55 ℃ 및 70 ℃에서 보관한 뒤에도 실시예 5 내지 7은 모두 성상의 변화 없이 투명하고 맑은 상태를 유지하고 있어 성상 안정성이 우수함을 확인하였다.As a result, even after storage at 55 ° C. and 70 ° C., Examples 5 to 7 all maintained a transparent and clear state without any change in properties, confirming excellent property stability.

하기 표 6 내지 9의 결과를 통해 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 5 내지 7은 상기 조건에서 보관한 뒤에도 pH, 삼투압 및 점도에 큰 변화 없이 우수한 안정성을 나타냈으며(표 6 내지 8), 디쿠아포솔의 함량 변화도 매우 적어 안정한 것을 확인하였다(표 9). As can be seen from the results of Tables 6 to 9, Examples 5 to 7 according to the present invention exhibited excellent stability without significant changes in pH, osmotic pressure and viscosity even after storage under the above conditions (Tables 6 to 8 ), it was confirmed that the change in the content of diquafosol was also very small (Table 9).

Figure 112021049260772-pat00007
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Figure 112021049260772-pat00008
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Figure 112021049260772-pat00009
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Figure 112021049260772-pat00010
Figure 112021049260772-pat00010

<실험예 6> 안정성 평가 (4)<Experimental Example 6> Stability evaluation (4)

하기 표 10의 조성에 따라 실시예 8 내지 10의 조성물을 제조하였다. Compositions of Examples 8 to 10 were prepared according to the compositions shown in Table 10 below.

실시예 8 내지 10: 멸균정제수에 폴리비닐알코올 및 잔탄검을 가하여 고온(60~70℃ 이상)에서 수화하고 고온고압멸균을 진행하여 제1용액을 제조하였다. 멸균정제수에 디쿠아포솔 나트륨 및 완충제를 용해시킨 후 0.2 μm 멤브레인필터로 여과하여 제2용액을 제조하였다. 앞서 만든 제1용액과 제2용액을 혼합하여 pH가 약 7.2 ± 0.2인 실시예 8 내지 10의 조성물을 제조하였다. Examples 8 to 10 : Polyvinyl alcohol and xanthan gum were added to sterile purified water, hydrated at a high temperature (60-70° C. or higher), and high-temperature and high-pressure sterilization was performed to prepare a first solution. After dissolving diquafosol sodium and buffer in sterile purified water, it was filtered through a 0.2 μm membrane filter to prepare a second solution. By mixing the first solution and the second solution prepared above, the compositions of Examples 8 to 10 having a pH of about 7.2 ± 0.2 were prepared.

Figure 112021049260772-pat00011
Figure 112021049260772-pat00011

실시예 8 내지 10을 55 ℃(습도 75%)에서 28일 및 70 ℃(습도 55%)에서 14일간 보관한 뒤 성상, pH, 삼투압, 점도, 디쿠아포솔의 함량을 평가하고, 그 결과를 하기 표 11 내지 14에 나타내었다. 점도는 실험예 5와 같은 방법으로 측정하였다.After storing Examples 8 to 10 at 55 ° C. (75% humidity) for 28 days and at 70 ° C. (humidity 55%) for 14 days, the properties, pH, osmotic pressure, viscosity, and content of diquafosol were evaluated, and the results were It is shown in Tables 11 to 14 below. Viscosity was measured in the same manner as in Experimental Example 5.

그 결과, 55 ℃ 및 70 ℃에서 보관한 뒤에도 실시예 8 내지 10 모두 성상의 변화 없이 투명하고 맑은 상태를 유지하고 있어 성상 안정성이 우수함을 확인하였다.As a result, even after storage at 55 ° C. and 70 ° C., all of Examples 8 to 10 maintained a transparent and clear state without any change in properties, confirming excellent property stability.

실시예 8 내지 10은 상기 조건에서 보관한 뒤에도 pH, 삼투압 및 점도에 큰 변화 없이 우수한 안정성을 나타냈으며(표 11 내지 13), 유효성분 함량 변화도 매우 적어 안정한 것을 확인하였다(표 14). 실시예 8 내지 9는 실시예 10과 비교하여 삼투압 및 pH 변동폭이 더욱 적어 향상된 안정성을 나타내고, 점도도 높게 유지되어 보다 바람직함을 알 수 있다.Examples 8 to 10 exhibited excellent stability without significant changes in pH, osmotic pressure and viscosity even after storage under the above conditions (Tables 11 to 13), and it was confirmed that they were stable with very little change in active ingredient content (Table 14). It can be seen that Examples 8 to 9 exhibit improved stability due to less osmotic pressure and pH fluctuations compared to Example 10, and are more preferable because the viscosity is also maintained high.

Figure 112021049260772-pat00012
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Figure 112021049260772-pat00013
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Figure 112021049260772-pat00014
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Figure 112021049260772-pat00015
Figure 112021049260772-pat00015

<실험예 7> 지연 방출 평가 (2)<Experimental Example 7> Delayed release evaluation (2)

하기 표 15의 조성에 따라 비교예 3 및 실시예 11 내지 12의 조성물을 제조하였다. Compositions of Comparative Example 3 and Examples 11 to 12 were prepared according to the compositions shown in Table 15 below.

비교예 3: 멸균정제수에 디쿠아포솔 나트륨 및 완충제를 용해시킨 후 0.2 μm 멤브레인필터로 여과하여 pH가 약 7.2 ± 0.2인 비교예 3의 조성물을 제조하였다. Comparative Example 3 : Diquafosol sodium and buffer were dissolved in sterile purified water and filtered through a 0.2 μm membrane filter to prepare the composition of Comparative Example 3 having a pH of about 7.2 ± 0.2.

실시예 11 및 12: 멸균정제수에 폴리비닐알코올 및 잔탄검을 가하여 고온(60 ~70℃ 이상)에서 수화하고, 고온고압멸균을 진행하여 제1용액을 제조하였다. 별도의 멸균정제수에 디쿠아포솔 나트륨 및 완충제를 용해시킨 후 0.2 μm 멤브레인필터로 여과하여 제2용액을 제조하였다. 앞서 만든 제1용액과 제2용액을 혼합하여 pH가 약 7.2 ± 0.2 인 실시예 11 및 12의 조성물을 제조하였다. Examples 11 and 12 : Polyvinyl alcohol and xanthan gum were added to sterile purified water, hydrated at a high temperature (60 to 70° C. or higher), and high-temperature and high-pressure sterilization was performed to prepare a first solution. Separately, diquafosol sodium and buffer were dissolved in sterile purified water and filtered through a 0.2 μm membrane filter to prepare a second solution. By mixing the first solution and the second solution prepared above, the compositions of Examples 11 and 12 having a pH of about 7.2 ± 0.2 were prepared.

Figure 112021049260772-pat00016
Figure 112021049260772-pat00016

반투과성막(Float A lyzer)과 용출기(SOTAX™)를 이용하여 제조한 비교예 3 및 실시예 11 내지 12의 시간에 따른 유효성분 방출양상을 관찰하였다. 구체적으로 반투과성막에 조성물을 넣고 STF(Simulated Tear Fluid) 용액이 들어 있는 용출기에 넣어 유효성분의 방출량을 액체크로마토그램을 이용하여 평가하고, 그 결과를 도 6에 나타내었다.The release pattern of the active ingredient according to time of Comparative Example 3 and Examples 11 to 12 prepared using a semi-permeable membrane (Float A lyzer) and an elution device (SOTAX™) was observed. Specifically, the composition was put into the semi-permeable membrane and put into an eluator containing a simulated tear fluid (STF) solution to evaluate the release amount of the active ingredient using a liquid chromatogram, and the results are shown in FIG. 6 .

도 6을 통해 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 11 및 12에서, 잔탄검 및 폴리비닐알코올을 전혀 포함하지 않는 비교예 3 보다 유효성분의 방출이 효과적으로 지연되는 것을 확인하였다.As can be seen from FIG. 6 , in Examples 11 and 12 according to the present invention, it was confirmed that the release of the active ingredient was effectively delayed compared to Comparative Example 3 which did not contain xanthan gum and polyvinyl alcohol at all.

<실험예 8> 지연 방출 평가 (3)<Experimental Example 8> Delayed release evaluation (3)

하기 표 16의 조성에 따라 비교예 4 및 실시예 13의 조성물을 제조하였다. 비교예 4는 비교예 3과 같은 방법으로, 실시예 13은 실시예 11과 같은 방법으로 제조하였으며, 제조된 조성물의 pH는 약 7.2 ± 0.2이다.Compositions of Comparative Examples 4 and 13 were prepared according to the compositions shown in Table 16 below. Comparative Example 4 was prepared in the same manner as in Comparative Example 3, Example 13 was prepared in the same manner as in Example 11, and the pH of the prepared composition was about 7.2 ± 0.2.

Figure 112021049260772-pat00017
Figure 112021049260772-pat00017

실험예 7과 같은 방법으로 반투과성막(Float A lyzer)과 용출기(SOTAX™)를 이용하여 비교예 4 및 실시예 13의 시간에 따른 유효성분의 방출양상을 관찰하고, 그 결과를 도 7에 나타내었다.In the same manner as in Experimental Example 7, using a semi-permeable membrane (Float A lyzer) and a dissolution device (SOTAX™), the release pattern of the active ingredients according to time of Comparative Examples 4 and 13 was observed, and the results are shown in FIG. indicated.

도 7을 통해 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 13에서 잔탄검 및 폴리비닐알코올을 전혀 포함하지 않는 비교예 4 보다 유효성분의 방출이 효과적으로 지연되는 것을 확인하였다.As can be seen from FIG. 7 , it was confirmed that the release of the active ingredient was effectively delayed in Example 13 according to the present invention compared to Comparative Example 4 which did not contain xanthan gum and polyvinyl alcohol at all.

<실험예 9> 지연 방출 평가 (4)<Experimental Example 9> Delayed release evaluation (4)

하기 표 17의 조성에 따라 비교예 5 및 실시예 14 내지 15의 조성물을 제조하였다. 비교예 5 및 실시예 15는 각각 비교예 3 및 실시예 11과 동일한 방법으로 제조하였으며 제조된 조성물의 pH는 약 7.2 ± 0.2 이다.Compositions of Comparative Example 5 and Examples 14 to 15 were prepared according to the composition of Table 17 below. Comparative Examples 5 and 15 were prepared in the same manner as in Comparative Examples 3 and 11, respectively, and the pH of the prepared composition was about 7.2 ± 0.2.

실시예 14: 멸균정제수에 잔탄검 및 포비돈을 가하여 고온(60 ~ 70 ℃ 이상)에서 수화하고, 폴리에틸렌글리콜을 첨가하여 용해시킨 뒤, 고온고압멸균을 진행하여 제1용액을 제조하였다. 별도의 멸균정제수에 폴리비닐알코올을 가하고 고온(60 ~ 70 ℃ 이상)에서 용해하고, 이어서 완충제, 디쿠아포솔 나트륨을 용해시킨 후 0.2 μm 멤브레인필터로 여과하고, 앞서 만든 용액과 혼합하여 pH가 약 7.2 ± 0.2인 실시예 14의 조성물을 제조하였다. Example 14 : Xanthan gum and povidone were added to sterile purified water, hydrated at a high temperature (60 to 70° C. or higher), and then dissolved by adding polyethylene glycol, followed by high-temperature and high-pressure sterilization to prepare a first solution. Add polyvinyl alcohol to separate sterilized purified water and dissolve at high temperature (60 ~ 70 ℃ or higher), then dissolve buffer and sodium diquafosol, filter it through a 0.2 μm membrane filter, mix with the solution prepared above, and adjust the pH to about The composition of Example 14 of 7.2±0.2 was prepared.

Figure 112021049260772-pat00018
Figure 112021049260772-pat00018

제조한 실시예 14 내지 15 및 비교예 5를 반투과성막(Float A lyzer)에 넣고 STF(Simulated Tear Fluid) 용액이 들어 있는 용출기(SOTAX™)에 넣어 유효성분의 방출량을 액체크로마토그램을 이용하여 평가하고, 그 결과를 도 8에 나타내었다.The prepared Examples 14 to 15 and Comparative Example 5 were put in a semi-permeable membrane (Float A lyzer) and put into an eluator (SOTAX™) containing a STF (Simulated Tear Fluid) solution, and the release amount of the active ingredient was measured using a liquid chromatogram. evaluated, and the results are shown in FIG. 8 .

도 8을 통해 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 14 및 15에서 비교예 5 보다 유효성분의 방출이 효과적으로 지연되는 것을 확인하였다.As can be seen from FIG. 8, it was confirmed that the release of the active ingredient was effectively delayed in Examples 14 and 15 according to the present invention than in Comparative Example 5.

<실험예 10> 점안감 평가 - 자극성<Experimental Example 10> Eye drop evaluation - irritation

하기 표 18의 조성에 따라 실시예 16의 조성물을 제조하였다.The composition of Example 16 was prepared according to the composition of Table 18 below.

실시예 16: 멸균정제수에 잔탄검 및 포비돈을 가하고 고온(60 ~ 70 ℃ 이상)에서 수화하고, 폴리에틸렌글리콜을 첨가하여 용해시킨 뒤, 고온고압멸균을 진행하여 제1용액을 제조하였다. 별도의 멸균정제수에 폴리비닐알코올을 가하여 고온(60 ~ 70 ℃ 이상)에서 용해하고, 이어서 덱스판테놀, 폴리소르베이트, 완충제 및 디쿠아포솔 나트륨을 용해시킨 후 0.2 μm 멤브레인필터로 여과하여 제2용액을 제조하였다. 앞서 만든 제1용액과 제2용액을 혼합하여 pH는 약 7.2 ± 0.2인 실시예 16의 조성물을 제조하였다. Example 16 : Xanthan gum and povidone were added to sterilized purified water, hydrated at a high temperature (60 to 70° C. or higher), and dissolved by adding polyethylene glycol, followed by high-temperature and high-pressure sterilization to prepare a first solution. Separately, polyvinyl alcohol is added to sterile purified water and dissolved at a high temperature (60 ~ 70 ℃ or higher), then dexpanthenol, polysorbate, buffer and diquafosol sodium are dissolved, filtered through a 0.2 μm membrane filter, and the second solution was prepared. By mixing the first solution and the second solution prepared above, the composition of Example 16 having a pH of about 7.2 ± 0.2 was prepared.

Figure 112021049260772-pat00019
Figure 112021049260772-pat00019

제조한 실시예 16을 이용하여 자극성에 대한 평가를 수행하였다. 23명의 건강한 성인 양안에 각 30 μL씩의 실시예 16의 조성물을 투여하고 3분 동안 느껴지는 작열감, 이물감, 시야흐림 및 6시간 후 느껴지는 잔류감을 표 19의 기준에 따라 평가하였다. Using the prepared Example 16, evaluation of irritation was performed. After administering 30 μL of the composition of Example 16 to both eyes of 23 healthy adults, a burning sensation, a foreign body sensation, blurred vision, and residual sensation felt after 6 hours for 3 minutes were evaluated according to the criteria in Table 19.

Figure 112021049260772-pat00020
Figure 112021049260772-pat00020

Figure 112021049260772-pat00021
Figure 112021049260772-pat00021

표 20은 평가 점수의 평균값을 나타낸 것이다. 평가 결과, 작열감, 이물감, 시야흐림 및 잔류감이 느껴지지 않거나 미미한 수준으로 나타나, 본 발명의 점안 조성물이 점안감이 매우 우수함을 알 수 있었다(표 20).Table 20 shows the average values of the evaluation scores. As a result of the evaluation, burning sensation, foreign body feeling, blurred vision, and residual feeling were not felt or appeared to be insignificant, indicating that the ophthalmic composition of the present invention has very excellent ocular feeling (Table 20).

<실험예 11> 지속력 평가<Experimental Example 11> Durability evaluation

하기 표 21의 조성에 따라 실시예 17의 조성물을 제조하였다. The composition of Example 17 was prepared according to the composition of Table 21 below.

실시예 17: 멸균정제수에 잔탄검을 가하여 고온(60 ~ 70 ℃ 이상)에서 수화하고, 폴리에틸렌글리콜을 첨가하여 용해시킨 뒤, 고온고압멸균을 진행하여 제1용액을 제조하였다. 별도의 멸균정제수에 폴리비닐알코올을 가하여 고온(60 ~ 70 ℃ 이상)에서 용해하고, 이어서 덱스판테놀, 폴리소르베이트, 완충제 및 디쿠아포솔 나트륨을 용해시킨 후 0.2 μm 멤브레인필터로 여과하여 제2용액을 제조하였다. 앞서 만든 제1용액과 제2용액을 혼합하여 pH는 약 7.2 ± 0.2 인 실시예 17의 조성물을 제조하였다. Example 17 : Xanthan gum was added to sterile purified water, hydrated at a high temperature (60 to 70° C. or higher), and dissolved by adding polyethylene glycol, followed by high-temperature and high-pressure sterilization to prepare a first solution. Separately, polyvinyl alcohol is added to sterilized purified water and dissolved at a high temperature (60 ~ 70 ℃ or higher), then dexpanthenol, polysorbate, buffer and diquafosol sodium are dissolved, filtered through a 0.2 μm membrane filter, and the second solution was prepared. By mixing the first solution and the second solution prepared above, the composition of Example 17 having a pH of about 7.2 ± 0.2 was prepared.

Figure 112021049260772-pat00022
Figure 112021049260772-pat00022

(가)(go)

제조한 실시예 17 및 전술한 디쿠아스 점안액 각각을 STF(Simulated Tear Fluid) 용액과 30:7의 비율로 혼합한 뒤, 35℃의 조건에서 전단속도(shear rate)를 증가시키면서 레오미터(Rheometer MCR 302)로 점도를 측정하고, 그 결과를 도 9에 나타내었다.Each of the prepared Example 17 and the aforementioned Diquas ophthalmic solution was mixed with a simulated tear fluid (STF) solution in a ratio of 30:7, and then a rheometer MCR was used while increasing the shear rate at 35°C. 302) to measure the viscosity, and the results are shown in FIG. 9 .

도 9를 통해 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 17의 조성물은 전단속도 약 3000 S-1 에서도 일정 점도를 유지하는 반면, 디쿠아스 점안액은 전단속도 약 900 S-1 부터 일정 점도를 유지하지 못함을 확인하였다. 또한, 실시예 17의 조성물은 일반적인 눈깜빡임에 의한 최소 전단속도 1000 S-1 이상에서도 높은 점성을 나타내는 것을 확인하였다.As can be seen from FIG. 9 , the composition of Example 17 according to the present invention maintains a constant viscosity even at a shear rate of about 3000 S −1 , whereas the Diquas ophthalmic solution has a constant viscosity at a shear rate of about 900 S −1 It was confirmed that it could not be maintained. In addition, it was confirmed that the composition of Example 17 exhibits high viscosity even at a minimum shear rate of 1000 S -1 or higher due to a general blink.

(나)(me)

또한, 실시예 17의 조성물을 STF(Simulated Tear Fluid) 용액과 30:7의 비율로 혼합한 뒤, 일정 시간 간격으로 전단속도(shear rate)를 1 S-1에서 5000 S-1로 다시 5000 S-1에서 1 S-1로 변경하면서, 35℃의 조건에서 점도를 측정하고, 그 결과를 도 10에 나타내었다.In addition, after mixing the composition of Example 17 with a STF (Simulated Tear Fluid) solution in a ratio of 30:7, the shear rate at regular time intervals is changed from 1 S -1 to 5000 S -1 to 5000 S again. While changing from -1 to 1 S -1 , the viscosity was measured at 35° C., and the results are shown in FIG. 10 .

도 10을 통해 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 17의 조성물은 높은 전단 속도에서 순간적으로 떨어진 점도가 빠르게 완벽히 회복하는 것을 확인하였다. 이에, 본 발명의 점안 조성물이 눈 깜빡임 등의 전단응력 하에서도 우수하고 지속적인 점성을 유지함을 알 수 있다.As can be seen from FIG. 10 , it was confirmed that the instantaneously dropped viscosity at a high shear rate was quickly and completely recovered in the composition of Example 17 according to the present invention. Accordingly, it can be seen that the eye drop composition of the present invention maintains excellent and continuous viscosity even under shear stress such as eye blinking.

이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.As the specific parts of the present invention have been described in detail above, for those of ordinary skill in the art, it is clear that these specific descriptions are only preferred embodiments, and the scope of the present invention is not limited thereby. will be. Accordingly, it is intended that the substantial scope of the present invention be defined by the appended claims and their equivalents.

Claims (15)

디쿠아포솔(diquafosol) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 잔탄검(Xanthan gum) 및 폴리비닐알코올(polyvinyl alcohol)을 포함하는 점안 조성물.
diquafosol or a pharmaceutically acceptable salt thereof; An eye drop composition comprising Xanthan gum and polyvinyl alcohol.
 제1항에 있어서, 상기 디쿠아포솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 디쿠아포솔 나트륨인 것인, 점안 조성물.
The ophthalmic composition of claim 1, wherein the diquafosol or a pharmaceutically acceptable salt thereof is diquafosol sodium.
 제1항에 있어서, 상기 디쿠아포솔 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 전체 점안 조성물 중 0.1 w/v% 내지 18 w/v%의 함량으로 포함되는 것인, 점안 조성물.
The ophthalmic composition of claim 1, wherein the diquafosol or a pharmaceutically acceptable salt thereof is included in an amount of 0.1 w/v% to 18 w/v% of the total ophthalmic composition.
 제1항에 있어서, 상기 잔탄검은 전체 점안 조성물 중 0.15 w/v% 내지 0.6 w/v%의 함량으로 포함되는 것인, 점안 조성물.
The ophthalmic composition according to claim 1, wherein the xanthan gum is included in an amount of 0.15 w/v% to 0.6 w/v% of the total ophthalmic composition.
 제1항에 있어서, 상기 폴리비닐알코올은 전체 점안 조성물 중 0.01 w/v% 내지 1.8 w/v%의 함량으로 포함되는 것인, 점안 조성물.
The ophthalmic composition according to claim 1, wherein the polyvinyl alcohol is included in an amount of 0.01 w/v% to 1.8 w/v% of the total ophthalmic composition.
 제1항에 있어서, 상기 조성물은 포비돈(povidone), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol) 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함하는 것인, 점안 조성물.
The eye drop composition of claim 1, wherein the composition further comprises povidone, polyethylene glycol, or a mixture thereof.
 제6항에 있어서, 상기 포비돈은 전체 점안 조성물 중 0.01 w/v% 내지 4 w/v%의 함량으로 포함되는 것인, 점안 조성물.
The ophthalmic composition according to claim 6, wherein the povidone is included in an amount of 0.01 w/v% to 4 w/v% of the total ophthalmic composition.
 제6항에 있어서, 상기 폴리에틸렌글리콜은 전체 점안 조성물 중 0.01 w/v% 내지 2 w/v%의 함량으로 포함되는 것인, 점안 조성물.
The ophthalmic composition according to claim 6, wherein the polyethylene glycol is contained in an amount of 0.01 w/v% to 2 w/v% of the total ophthalmic composition.
 제1항에 있어서, 상기 조성물은 폴리소르베이트(polysorbate), 폴리옥실 캐스터 오일(polyoxyl castor oil), 덱스판테놀(dexpantenol) 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함하는 것인, 점안 조성물.
The eye drop composition of claim 1, wherein the composition further comprises polysorbate, polyoxyl castor oil, dexpantenol, or a mixture thereof.
 제1항에 있어서, 상기 조성물은 pH 조절제, 완충제, 등장화제, 점도조절제, 계면활성제, 안정화제 및 보존제 중에서 선택된 1종 이상의 첨가제를 추가로 포함하는 것인, 점안 조성물.
The ophthalmic composition of claim 1, wherein the composition further comprises one or more additives selected from a pH adjusting agent, a buffering agent, a tonicity agent, a viscosity adjusting agent, a surfactant, a stabilizer, and a preservative.
 제1항에 있어서, 상기 조성물은 1일 4회 이하로 투여되는 것인, 점안 조성물.
The eye drop composition of claim 1, wherein the composition is administered up to 4 times a day.
 제1항에 있어서, 상기 조성물의 점도는 20 mPa·s 내지 450 mPa·s인 것인, 점안 조성물.
According to claim 1, wherein the viscosity of the composition will be 20 mPa·s to 450 mPa·s, the eye drop composition.
 제1항에 있어서, 상기 조성물의 pH는 5 내지 9인 것인, 점안 조성물.
According to claim 1, wherein the pH of the composition is 5 to 9, the eye drop composition.
 제1항에 있어서, 상기 조성물의 삼투압은 250 mOsmol/kg 내지 500 mOsmol/kg인 것인, 점안 조성물.
According to claim 1, wherein the osmotic pressure of the composition is 250 mOsmol / kg to 500 mOsmol / kg, the eye drop composition.
 제1항에 있어서, 상기 조성물은 안구 건조증 치료용인 것인, 점안 조성물.
The eye drop composition of claim 1, wherein the composition is for the treatment of dry eye syndrome.
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