KR102317379B1 - 복수의 트랜스듀서가 상호 교호적으로 초음파를 조사하는 것을 이용한 뇌 림프계의 노폐물 배출 촉진을 위한 초음파장치 - Google Patents

복수의 트랜스듀서가 상호 교호적으로 초음파를 조사하는 것을 이용한 뇌 림프계의 노폐물 배출 촉진을 위한 초음파장치 Download PDF

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Abstract

본 발명은 초음파장치에 관한 것으로, 보다 상세하게는 뇌 림프계의 노폐물 배출 촉진을 위한 초음파장치에 관한 것이다. 이를 위해, 소정의 주파수를 발생시키는 제 1 주파수발생부(210); 주파수의 파형을 변조하는 제 1 파형변조기(230); 파형을 증폭시키는 제 1 선형증폭기(250); 증폭된 파형의 임피던스를 매칭하는 제 1 공명회로부(170a); 및 제 1 공명회로부(170a)에 연결되고 포유류의 뇌(10)를 향해 초음파(30)를 조사하는 제 1 트랜스듀서(100);를 포함하고, 포유류의 뇌(10)를 향해 초음파(30)를 조사하는 제 2 트랜스듀서(200)를 더 이용하며, 제 1 트랜스듀서(100)와 상기 제 2 트랜스듀서(200)는 상기 뇌(10)의 둘레에서 상호 대면하도록 배치되며, 상기 제 1 트랜스듀서(100)와 상기 제 2 트랜스듀서(200)는 상호 교호적으로 상기 초음파(30)를 조사하는 것을 특징으로 하는 복수의 트랜스듀서가 상호 교호적으로 초음파를 조사함으로써, 초음파(30)가 뇌(10) 림프계의 노폐물 배출을 촉진하는 것을 특징으로 하는 뇌 림프계의 노폐물 배출 촉진을 위한 초음파장치가 제공된다.

Description

복수의 트랜스듀서가 상호 교호적으로 초음파를 조사하는 것을 이용한 뇌 림프계의 노폐물 배출 촉진을 위한 초음파장치 {Ultrasound devices for promoting waste product emissions in the brain lymphatic system using interactive ultrasound irradiation by multiple transducers}
본 발명은 복수의 트랜스듀서가 상호 교호적으로 초음파를 조사하는 것을 이용한 뇌 림프계의 노폐물 배출 촉진을 위한 초음파장치에 관한 것이다.
일반적으로, 림프계(Lymphatic system)는 림프관, 림프절 등으로 구성된 다양한 림프 기관들의 총칭이다. 특정 생체조직에 있어서, 세포사이의 삼투압의 균형을 유지하면서 노폐물의 배출과 세포간용질(interstitial solutes)의 보존은 생체조직의 정상적 기능과 항상성(Homeostasis)에 중요한 역할을 한다. 림프계(Lymphatic system)는 혈류로부터 혈장 및 여러 분자합성물이나 단백질을 모아서 말초림프관으로 모아준다. 그러므로 림프계는 세포조각, 박테리아나 고분자물등 외부침입물질을 포함한 여러가지 노폐물을 배출하는 역할을 한다. 또한, 비장, 흉선, 골수와 연결되는 중요한 면역계의 일부로서, 림프계는 적응면역(adaptive immunity)에 필요한 면역세포 활성화와 이송(trafficking)에 관여한다[참고문헌 1,2].
17세기에 발견된 이후로, 림프계의 기능적 그리고 해부학적 특징에 관하여 연구가 많이 진행이 되었다[참고문헌 3]. 몸에 분포하는 림프계와는 달리, 중추신경계의 림프계는 색다른 특징을 가지고 있는데, 일단 세포의 종류와 모양이 전신림프계의 세포와 다르며, 뇌수막 림프관(meningeal lymphatic vessels) 일부에는 밸브가 존재하지 않음이 예가된다[참고문헌 4]. 인체 중추신경계는 다른 기관보다 신진대사량이 월등히 높은 반면 세포주변 환경에 극도로 민감하고 취약한 뇌세포로 구성되어 있으므로, 그만큼 효율적이고 빠른 노폐물의 배출을 필요로 한다[참고문헌 5,6].
포유류의 뇌와 척추를 포함한 중추신경기관은 뇌척수액(CSF)에 담겨있다. 뇌혈관에는 뇌혈관장벽(blood-brain-barrier: BBB)이 있어서, 다른 신체조직에 있는 혈관과는 다르게, 주위 뇌혈관으로부터 아무 물질이나 뇌조직을 향하여 통과되지 못하도록 물리적인 장벽 역할을 한다. 이는 외부 이물질로 뇌조직을 보호하는 동시에, 물 분자나 뇌가 필요로 하는 영양물질, 또는 수용성/지용성 물질을 이동하게 한다[참고문헌 7,8]. 뇌혈관장벽을 포함한 주변 뇌조직은 신경혈관 단위(Nneurovascular Unit, NVU)이라 불리며, 뇌혈관 내피세포(Cerebral Vascular Endothelial), 혈관주위세포, 뉴런, 아교세포, 근육세포, 그리고 세포외 기질 성분(Extracellular Matrix Components)으로 구성되어 있다[참고문헌 9].
뇌척수액(CSF)은 뇌실(Ventricle)에서 맥락총(Choroid Plexus)이라는 기관에 의해 주로 만들어진다. 최근에는 연수막 혈관(leptomeningeal vasculature)도 뇌척수액 생산에 기여한다고 보고되었다[참고문헌 10]. 뇌척수액(CSF)은 지주막하(Subarachnoid) 공간을 통하여 뇌의 혈관주위공간(Paravascular Space)으로 이동 한 후, 뇌척수액(CSF)과 조직간액(Interstitial Space Fluid, ISF)의 교환(CSF/ISF exchange)을 통하여 뇌와 척수조직 사이로 퍼져 순환한 후, 정맥주위공간 (perivenous space) 및, 후각망울(olfactory bulb)과 뇌신경으로 흡수되어 모여진 후, 인체의 림프계에 연결된다[참고문헌 6,11,12]. 경질막/뇌수막 표면에 분포하는 뇌혈관을 따라서 분포하는 특정 종류들의 뇌림프관이 발견되었다[참고문헌 4,13-15].
뇌조직의 뉴런과 아교세포사이에 존재하는 뇌의 간액공간(interstitial space: ISS)은 조직간액(ISF)으로 차있다. 뇌척수액(CSF)과 조직간액(ISF) 간의 교환은, 주변 신경혈관단위(NVU)에서 연속적으로 발생되는 것으로 추측되고 있는데 [참고문헌 5,6,9,11,16,17], 뇌의 이물질과 노폐물 처리와 림프계로의 배출에 있어 핵심적인 역할을 한다. 수십 년간의 연구에도 불구하고, 극도로 복잡한 삼투압/정수압/동수압과 관련된 물질의 이동경로를 완벽히 알지 못하여[참고문헌 6,12,], 뇌척수액(CSF)과 조직간액(ISF) 교환의 완벽한 메커니즘과 배출경로에 대한 추가 연구가 필요하다.
1970년대에 진행된 Cserr의 선행 동물연구에서 뇌척수액(CSF)과 조직간액(ISF)이 방향성을 가지고 이동을 함을 발견하였다. 이들은 쥐의 뇌에 뇌척수액(CSF)의 움직임을 추적할 수 있는 각종 분자량을 가진 형광물질을 뇌척수액(CSF) 트레이서(tracer)로서 주입한 후, 이의 움직임을 관찰하였는데, 2000 kDa 크기의 블루 덱스트란(blue dextran) 보다 작은 40 kDa 크기의 겨자무과산화효소(HorseRadish Peroxidase, HRP)가 더 많이 이동하는 것을 보아, 이들 물질의 이동이 간액공간(ISS)에서 존재함을 발견하였다[참고문헌 18,19].
뇌척수액(CSF)과 조직간액(ISF) 사이의 교환과 이들이 어떻게 배출되는지의 여부는, 네더가드(Nedergaard) 박사의 현대적 영상 기술(체외 광자 - in vitro 2 photon 현미경 기술이나 고화질 MRI)을 이용한 연구에서 재조명되었다[참고문헌 11,20]. 같은 연구실의 일리브(Iliff) 박사는 형광을 띈 덱스트란(dextran)과 오브알부민(ovalbumin)을 생쥐 뇌의 시스턴(cistern)에 직접 주입한 후, 이들의 이동을 관찰하였다[참고문헌 11]. 이 연구에 의하여 혈관주위공간(Paravascular Space)의 존재가 발견되었는데, 이는 뇌혈관주변의 아교세포막에 있는 아쿠아포린-4 (aquaporin-4: AQP4) 라는 물펌프채널에 의하여 용질이 이동이 되는 것으로 추정하였다[참고문헌 11,21]. 이들 연구는 지주막하(Subarachnoid) 공간의 뇌척수액(CSF)이 뇌혈관 주변의 비르효-로빈강(Virchow-Robin Space, VRS)으로 흘러들어간 후, 혈관의 움직임/박동(Arterial Pulsation: 뇌동맥도 혈압에 의하여 주기적으로 주위에 기계적인 압력을 가함) 내지 호흡과 관련된 움직임에 촉진되어 아쿠아포린-4(AQP4) 채널을 통하여 뇌간조직으로 이동한다고 추정하였다[참고문헌 20,22,23]. 뇌척수액(CSF)의 이동은 부피유동(Bulk Flow)을 일으키는 이류(Advection) 또는 대류(Convection) (이하 '부피유동')를 유도하여 조직간액(ISF)과 용질들을 혈관주위공간으로 밀어내어, 뇌림프관으로 배출되게 한다고 추정하였다[참고문헌 6].
한편 뇌 간액공간에 존재하는, 알츠하이머의 발병과 밀접한 관계가 있다고 볼 수 있는 베타-아밀로이드(β-amyloid) 단백질, 타우(tau) 단백과 젖산(lactates)등 대사부산물의 배출은, 의식의 상태[참고문헌 24-27]나 몸의 자세(바로 누워있거나 옆으로 누운상태)[참고문헌 28]와 관계가 있다. 또한 운동량 또한 동물실험에서 뇌림프계의 순환에 도움이 된다는 것을 밝혔다[참고문헌 29]. 노화와 병행하여, 쥐의 뇌수막림프계를 조성하는 세포의 발현형질/형태가 변질되어 노폐물의 배출이 저하됨이 발견되었다[참고문헌 15,17].
아쿠아포린-4(AQP4) 채널은 뇌척수액(CSF)을 뇌조직 속으로의 이송을 돕고, 베타-아밀로이드의 뇌간조직의 용질을 배출하는 역할은 여러 동물실험을 통하여 입증이 되었다[참고문헌 11,17,24]. 초기연구에 있어서 아쿠아포린-4(AQP4) 채널이 뇌척수액(CSF)의 이동을 통한 용질의 조직간액(ISF)으로의 이동을 유도한다고 믿어지나, 아쿠아포린-4(AQP4) 채널이 뇌척수액(CSF)-조직간액(ISF)의 교환과 배출에 끼치는 역할은 아직 논란의 여지가 있다[참고문헌 5, 30, 31]. 컴퓨터 시뮬레이션과 뇌에서 용질이동을 재현한 동물연구에 따르면, 뇌척수액(CSF)-조직간액(ISF) 간의 교환이 적어도 뇌조직 안에서 확산(작은 분자나 화합물들이 뇌조직간액에서 삼투압에 의하여 용질의 이동을 유발)을 통하여 일어난다는 것을 밝혀내었다. 대신 혈관주위공간에서는 부피유동이 주요 배출경로로 작용하는데, 이는 연수막 혈관 (leptomeningeal vasculature)에 존재하는 조그마한 구멍(stomata)들 사이로 배출이 되는 것으로 알려져 있다[참고문헌 5]. 한편, 뇌의 백질(white matter tract)에서는 확산과 부피유동이 함께 존재하여 작용한다고 관찰되었다[참고문헌 35].
동물실험에 기초한 연구들은 최근에 인체로 연계되어 실행이 되고 있다. 아이드(Eide)와 링스타드(Ringstad) 박사는 특발성 정상압수두증(idiopathic normal pressure hydrocephalus, iNPH) 환자나 뇌척수액(CSF) 유출환자들에게 척수에 직접 MRI조영제를 투여한 후, 뇌척수액(CSF)의 역동성을 MRI로 영상화 하였다. 이 연구에서 조영제는 빠르게 뇌 전체의 피질로 퍼진 후, 뇌의 위치에 따라 차이는 있지만 약 4 ~ 6 시간 후에 가장 많이 뇌에 흡수된 후, 24시간정도에 두개저(Skull Base) 방향을 따라 뇌심부(Centripedal)로 이동하는 것을 보였다. 두개저에는 여러 동맥이 집중적으로 분포되어 있으므로 뇌림프계의 최종 배출단계인 혈관주위공간(Paravascular Space)이 상대적으로 많이 배치되는 곳이다. 이는 인체에서 뇌 노폐물 배출의 방향이 뇌피질에서 뇌심부, 특히 두개저로 이동하는 방향성을 보인다는 것을 뒷받침해 준다[참고문헌 37. 38]. 최근에는 인체에서 뇌혈관장벽(BBB)을 일시적으로 붕괴시킨 후, MRI조영제를 투여하여 이를 영상화한 결과, 인체에서도 뇌수막 림프계가 있음을 확인하였다[참고문헌 39].
뇌림프계의 기능이상은 뇌기능 장애를 초례할 수 있다는 결과가 여러 동물실험을 통하여 도출되었다. 예를 들면 아쿠아포린-4(AQP4)를 없엔 쥐는 (125I)-Aβ 의 배출에 이상이 생겼고[참고문헌 11], 뇌경색, 거미막밑출혈에 의한 뇌림프계의 기능 이상도 발견이 되었다[참고문한 40,41]. 특히 뇌외상은 해당 외상지역으로의 림프순환을 저하시켰고, 타우(Tau) 단백질이 뇌에 축적되거나 외부 트레이서의 배출이 1개월 정도 저하됨을 발견하였다[참고문헌 42]. 쥐 AD모델에서는 뇌척수액의 순환에 중요한 역할을 하는 물의 순환펌프인 아쿠아포린-4(AQP4)는 노화가 진행됨에 따라 그 활동성이 감소하고, 뇌의 여러 곳으로 분산되어 결국 뇌림프계 순환의 기능을 저하시킨다. 이는 알츠하이머병과 연계된 뇌림프계의 비정상적인 기능을 뒷받침해준다[참고문헌 11,43].
신경질환과 뇌림프계의 관련성을 떠나, 수면 중 뇌대사부산물의 배출과 뇌림프계의 밀접한 역할은 중요한 연구 대상이 되고 있다[참고문헌 24, 26]. 수면부족과 수면리듬은 인체와 쥐에서 뇌의 타우(Tau) 단백질이 축적되게 한다[참고문헌 44]. 이들 연구에 기초하여 추측하건데, 뇌림프계 기능을 향상시킨다면, 수면부족과 관련된 젖산 등 뇌 노폐물의 제거를 용이하게 할 수 있다는 예측이 가능하다[참고문헌 26].
뇌에 있어서 또한, 뇌 혈관이 노화의 진행에 따라 굳어지고 뇌림프계의 순환에 도움이 되는 동맥의 박동이 저하되어, 알츠하이머와 같은 질병의 발병 가능성이 높아지게 된다는 것이 일반적인 정설이다. 그러나, 뇌 림프계의 노폐물은 노화, 병변 등의 원인으로 인해 원활하게 배출되지 못하고 잔존하게 되며, 이로 인해 2차적인 질병(예 : 알츠하이머, 뇌 기능 저하 등)의 원인이 되고 있다. 또한, 수면은 비수면 상태에서 뇌 활동에 따른 노폐물을 뇌림프계의 활성화를 이용하여 배출하므로, 인위적으로 림프계의 기능을 활성화 시킨다면, 수면부족에 대한 여러 가지 문제점을 개선할 수 있을 것으로 기대된다. 따라서, 뇌 림프계의 노폐물을 신속하고 효과적으로 배출하기 위한 연구가 계속되고 있다.
한편, 종래에는 마이크로버블(Micro-Bubble) 기반의 초음파 영상 조영제를 정맥 주사하면서 뇌에 초음파를 병행 적용하는 기법이 있다. 이는 초음파에 의하여 혈관에 주입된 마이크로버블 조영제 입자가 관성공동/안정공동(inertial cavitation/stable cavitation)현상에 의하여 흔들리면서 초음파를 증폭시키게 되어, 주변 뇌혈관 내피세포를 밀어주어, 뇌혈관장벽(BBB)을 교란하여 일시적으로 개방시키는 기술이다. 이 기법은 주로 뇌조직에 큰 분자량을 가지는 약물을 전달하기 위하여 개발이 되었고, 부수적으로 뇌림프계의 기능은 촉진시킬 수는 있지만, 뇌혈관장벽(BBB)이 지나치게 교란 또는 붕괴되면 뇌척수액(CSF)/조직간액(ISF) 또는 혈액이 유출되어 뇌출혈(중대한 위험인자)을 유발할 수 있는 큰 단점이 있었다. 또한, 특정 집단에서 주사하는 마이크로버블에 알레르기가 있으면 사용을 전혀 할 수 없는 단점이 있었다.
Engelhardt, B., P. Vajkoczy, and R.O. Weller, The movers and shapers in immune privilege of the CNS. Nat Immunol, 2017. 18(2): p. 123-131. Meyer, C., G. Martin-Blondel, and R.S. Liblau, Endothelial cells and lymphatics at the interface between the immune and central nervous systems: implications for multiple sclerosis. Curr Opin Neurol, 2017. 30(3): p. 222-230. Natale, G., G. Bocci, and D. Ribatti, Scholars and scientists in the history of the lymphatic system. J Anat, 2017. 231(3): p. 417-429. Ahn, J.H., et al., Meningeal lymphatic vessels at the skull base drain cerebrospinal fluid. Nature, 2019. 572(7767): p. 62-66. Abbott, N.J., et al., The role of brain barriers in fluid movement in the CNS: is there a 'glymphatic' system? Acta Neuropathol, 2018. 135(3): p. 387-407. Jessen, N.A., et al., The Glymphatic System: A Beginner's Guide. Neurochem Res, 2015. 40(12): p. 2583-99. Abbott, N.J. and I.A. Romero, Transporting therapeutics across the blood-brain barrier. Mol Med Today, 1996. 2(3): p. 106-13. Cammalleri, A., et al., Therapeutic Potentials of Localized Blood-Brain Barrier Disruption by Noninvasive Transcranial Focused Ultrasound: A Technical Review. J Clin Neurophysiol, 2020. 37(2): p. 104-117. Muoio, V., P.B. Persson, and M.M. Sendeski, The neurovascular unit - concept review. Acta Physiol (Oxf), 2014. 210(4): p. 790-8. Li, Q., et al., Aquaporin 1 and the Na(+)/K(+)/2Cl(-) cotransporter 1 are present in the leptomeningeal vasculature of the adult rodent central nervous system. Fluids Barriers CNS, 2020. 17(1): p. 15. Iliff, J.J., et al., A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid beta. Sci Transl Med, 2012. 4(147): p. 147ra111. Benveniste, H., et al., The Glymphatic System and Waste Clearance with Brain Aging: A Review. Gerontology, 2019. 65(2): p. 106-119. Aspelund, A., et al., A dural lymphatic vascular system that drains brain interstitial fluid and macromolecules. J Exp Med, 2015. 212(7): p. 991-9. Louveau, A., et al., Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature, 2015. 523(7560): p. 337-41. Da Mesquita, S., et al., Functional aspects of meningeal lymphatics in ageing and Alzheimer's disease. Nature, 2018. 560(7717): p. 185-191. Da Mesquita, S., Z. Fu, and J. Kipnis, The Meningeal Lymphatic System: A New Player in Neurophysiology. Neuron, 2018. 100(2): p. 375-388. Kress, B.T., et al., Impairment of paravascular clearance pathways in the aging brain. Ann Neurol, 2014. 76(6): p. 845-61. Cserr, H.F. and L.H. Ostrach, Bulk flow of interstitial fluid after intracranial injection of blue dextran 2000. Exp Neurol, 1974. 45(1): p. 50-60. Cserr, H.F., D.N. Cooper, and T.H. Milhorat, Flow of cerebral interstitial fluid as indicated by the removal of extracellular markers from rat caudate nucleus. Exp Eye Res, 1977. 25 Suppl: p. 461-73. Iliff, J.J., et al., Cerebral arterial pulsation drives paravascular CSF-interstitial fluid exchange in the murine brain. J Neurosci, 2013. 33(46): p. 18190-9. Iliff, J.J., et al., Brain-wide pathway for waste clearance captured by contrast-enhanced MRI. J Clin Invest, 2013. 123(3): p. 1299-309. Fultz, N.E., et al., Coupled electrophysiological, hemodynamic, and cerebrospinal fluid oscillations in human sleep. Science, 2019. 366(6465): p. 628-631. Yamada, S., et al., Influence of respiration on cerebrospinal fluid movement using magnetic resonance spin labeling. Fluids Barriers CNS, 2013. 10(1): p. 36. Xie, L., et al., Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. science, 2013. 342(6156): p. 373-377. Benveniste, H., et al., Anesthesia with Dexmedetomidine and Low-dose Isoflurane Increases Solute Transport via the Glymphatic Pathway in Rat Brain When Compared with High-dose Isoflurane. Anesthesiology, 2017. 127(6): p. 976-988. Lundgaard, I., et al., Glymphatic clearance controls state-dependent changes in brain lactate concentration. J Cereb Blood Flow Metab, 2017. 37(6): p. 2112-2124. Gakuba, C., et al., General Anesthesia Inhibits the Activity of the "Glymphatic System". Theranostics, 2018. 8(3): p. 710-722. Lee, H., et al., The Effect of Body Posture on Brain Glymphatic Transport. J Neurosci, 2015. 35(31): p. 11034-44. von Holstein-Rathlou, S., N.C. Petersen, and M. Nedergaard, Voluntary running enhances glymphatic influx in awake behaving, young mice. Neurosci Lett, 2018. 662: p. 253-258. Smith, A.J., B.J. Jin, and A.S. Verkman, Muddying the water in brain edema? Trends Neurosci, 2015. 38(6): p. 331-2. Smith, A.J., et al., Test of the 'glymphatic' hypothesis demonstrates diffusive and aquaporin-4-independent solute transport in rodent brain parenchyma. Elife, 2017. 6. Holter, K.E., et al., Interstitial solute transport in 3D reconstructed neuropil occurs by diffusion rather than bulk flow. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017. 114(37): p. 9894-9899. Pizzo, M.E., et al., Intrathecal antibody distribution in the rat brain: surface diffusion, perivascular transport and osmotic enhancement of delivery. J Physiol, 2018. 596(3): p. 445-475. Papadopoulos, M.C., J.K. Kim, and A.S. Verkman, Extracellular space diffusion in central nervous system: anisotropic diffusion measured by elliptical surface photobleaching. Biophys J, 2005. 89(5): p. 3660-8. Rosenberg, G.A., W.T. Kyner, and E. Estrada, Bulk flow of brain interstitial fluid under normal and hyperosmolar conditions. Am J Physiol, 1980. 238(1): p. F42-9. Kiviniemi, V., et al., Ultra-fast magnetic resonance encephalography of physiological brain activity - Glymphatic pulsation mechanisms? J Cereb Blood Flow Metab, 2016. 36(6): p. 1033-45. Eide, P.K., et al., Magnetic resonance imaging provides evidence of glymphatic drainage from human brain to cervical lymph nodes. Sci Rep, 2018. 8(1): p. 7194. Ringstad, G., et al., Brain-wide glymphatic enhancement and clearance in humans assessed with MRI. JCI Insight, 2018. 3(13). Meng, Y., et al., Glymphatics Visualization after Focused Ultrasound-Induced Blood-Brain Barrier Opening in Humans. Ann Neurol, 2019. 86(6): p. 975-980. Wang, M., et al., Focal Solute Trapping and Global Glymphatic Pathway Impairment in a Murine Model of Multiple Microinfarcts. J Neurosci, 2017. 37(11): p. 2870-2877. Pu, T., et al., Persistent Malfunction of Glymphatic and Meningeal Lymphatic Drainage in a Mouse Model of Subarachnoid Hemorrhage. Exp Neurobiol, 2019. 28(1): p. 104-118. Iliff, J.J., et al., Impairment of glymphatic pathway function promotes tau pathology after traumatic brain injury. J Neurosci, 2014. 34(49): p. 16180-93. Rasmussen, M.K., H. Mestre, and M. Nedergaard, The glymphatic pathway in neurological disorders. The Lancet Neurology, 2018. 17(11): p. 1016-1024. Holth, J.K., et al., The sleep-wake cycle regulates brain interstitial fluid tau in mice and CSF tau in humans. Science, 2019. 363(6429): p. 880-884.
따라서, 본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서, 본 발명의 해결하고자 하는 과제는 포유류의 두개골을 통과하는 초음파(Ultrasound)를 뇌 심부로 조사하여 동적 압력에 의한 부피유동을 유도함으로써, 뇌노폐물을 포함한 용질의 이동을 증진시켜, 혈관주위공간으로의 흡수를 유도하는, 복수의 트랜스듀서가 상호 교호적으로 초음파를 조사하는 것을 이용한 뇌 림프계의 노폐물 배출 촉진을 위한 초음파장치를 제공하는 것이다.
다만, 본 발명에서 이루고자 하는 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제들로 제한되지 않으며, 언급하지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기의 기술적 과제를 달성하기 위하여, 본 발명에 따른 복수의 트랜스듀서가 상호 교호적으로 초음파를 조사하는 것을 이용한 뇌 림프계의 노폐물 배출 촉진을 위한 초음파장치는, 100 KHz ~ 200 미만 KHz 대역의 펄스 파형인 제 1 주파수를 발생시키는 제 1 주파수발생부(210); 상기 제 1 주파수의 파형을 변조하는 제 1 파형변조기(230); 상기 제 1 주파수의 파형을 증폭시키는 제 1 선형증폭기(250); 증폭된 상기 제 1 주파수의 파형의 임피던스를 매칭하는 제 1 공명회로부(170a); 및 상기 제 1 공명회로부(170a)에 연결되고 포유류의 뇌(10)를 향해 초음파(30)를 조사하는 제 1 트랜스듀서(100);를 포함함으로써, 상기 초음파(30)가 상기 뇌(10) 림프계의 노폐물 배출을 촉진하고, 100 KHz ~ 200 미만 KHz 대역의 펄스 파형인 제 2 주파수를 발생시키는 제 2 주파수발생부(310); 상기 제 2 주파수의 파형을 변조하는 제 2 파형변조기(330); 상기 제 2 주파수의 파형을 증폭시키는 제 2 선형증폭기(350); 증폭된 상기 제 2 주파수의 파형의 임피던스를 매칭하는 제 2 공명회로부(170b); 및 상기 제 2 공명회로부(170b)에 연결되고 상기 포유류의 뇌(10)를 향해 초음파(30)를 조사하는 제 2 트랜스듀서(200);를 더 포함하고, 상기 제 1 트랜스듀서(100)와 상기 제 2 트랜스듀서(200)는 상기 뇌(10)의 둘레에서 상호 대면하도록 배치되며, 상기 제 1 트랜스듀서(100)와 상기 제 2 트랜스듀서(200)는 상호 교호적으로 상기 초음파(30)를 조사하는 것을 특징으로 하는 복수의 트랜스듀서가 상호 교호적으로 초음파를 조사할 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 인간을 포함한 포유류의 두개골을 통과하는 초음파를 뇌 심부로 조사하여 동적 압력에 의한 부피유동을 유도함으로써, 아밀로이드 베타, 타우 단백과 같은 뇌노폐물을 포함한 용질의 이동을 증진시켜, 혈관주위공간으로의 흡수를 유도하여 뇌 림프계를 통한 노폐물의 배출을 촉진할 수 있다.
또한, 마이크로 버블(Micro-Bubble)없이 뇌의 전체 영역(예 : 좌뇌와 우뇌)에 순차적으로 초음파를 주사하여 뇌 림프계의 순환을 증진할 수 있다. 이로 인해 마이크로 버블의 부작용(알레르기 반응, 뇌출혈 증대, 뇌혈관장벽(BBB)의 교란에 따른 위험)을 사전에 방지할 수 있다.
다만, 본 발명에서 얻을 수 있는 효과는 이상에서 언급한 효과들로 제한되지 않으며, 언급하지 않은 또 다른 효과들은 아래의 기재로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 명세서에서 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 후술하는 발명의 상세한 설명과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어서 해석되어서는 아니된다.
도 1은 본 발명에 따른 초음파장치를 착용한 제 1 예이고,
도 2는 본 발명에 따른 초음파장치를 착용한 제 2 예이고,
도 3은 본 발명의 제 1 실시예에 따른 뇌 림프계의 노폐물 배출 촉진을 위한 초음파장치의 개략적인 블럭도,
도 4는 본 발명의 제 2 실시예에 따른 뇌 림프계의 노폐물 배출 촉진을 위한 초음파장치의 개략적인 블럭도,
도 5는 본 발명에 따른 초음파장치에서 사용하는 초음파의 파형 변조를 나타내는 파형도,
도 6은 도 4에 도시된 제 2 실시예에서 제 1, 2 트랜스듀서가 교호적으로 동작할 때의 파형도,
도 7a는 본 발명의 모델링에 사용된 멜라민 폼의 현미경 사진(bar = 1 mm),
도 7b는 도 7a중 중심영역의 확대 사진(bar = 100 ㎛),
도 8은 본 발명의 모델링 실험장치의 대략적인 구성도,
도 9a는 도 8중 멜라민 폼(420)에 색소(410)가 침투한 상태를 촬영한 사진,
도 9b는 도 9a중 절단면(440)을 따라 절개했을 때를 촬영한 사진이다.
아래에서는 첨부한 도면을 참고로 하여 본 발명의 실시예에 대하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 그러나 본 발명에 관한 설명은 구조적 내지 기능적 설명을 위한 실시예에 불과하므로, 본 발명의 권리범위는 본문에 설명된 실시예에 의하여 제한되는 것으로 해석되어서는 아니 된다. 즉, 실시예는 다양한 변경이 가능하고 여러 가지 형태를 가질 수 있으므로 본 발명의 권리범위는 기술적 사상을 실현할 수 있는 균등물들을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 발명에서 제시된 목적 또는 효과는 특정 실시예가 이를 전부 포함하여야 한다거나 그러한 효과만을 포함하여야 한다는 의미는 아니므로, 본 발명의 권리범위는 이에 의하여 제한되는 것으로 이해되어서는 아니 될 것이다.
본 발명에서 서술되는 용어의 의미는 다음과 같이 이해되어야 할 것이다.
"제1", "제2" 등의 용어는 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하기 위한 것으로, 이들 용어들에 의해 권리범위가 한정되어서는 아니 된다. 예를 들어, 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다. 어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "연결되어" 있다고 언급된 때에는, 그 다른 구성요소에 직접적으로 연결될 수도 있지만, 중간에 다른 구성요소가 존재할 수도 있다고 이해되어야 할 것이다. 반면에, 어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "직접 연결되어" 있다고 언급된 때에는 중간에 다른 구성요소가 존재하지 않는 것으로 이해되어야 할 것이다. 한편, 구성요소들 간의 관계를 설명하는 다른 표현들, 즉 "~사이에"와 "바로 ~사이에" 또는 "~에 이웃하는"과 "~에 직접 이웃하는" 등도 마찬가지로 해석되어야 한다.
단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한 복수의 표현을 포함하는 것으로 이해되어야 하고, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 설시된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이며, 하나 또는 그 이상의 다른 특징이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
여기서 사용되는 모든 용어들은 다르게 정의되지 않는 한, 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 용어들은 관련 기술의 문맥상 가지는 의미와 일치하는 것으로 해석되어야 하며, 본 발명에서 명백하게 정의하지 않는 한 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미를 지니는 것으로 해석될 수 없다.
제 1 실시예의 구성
이하, 첨부된 도면을 참조하여 바람직한 실시예의 구성을 상세히 설명하기로 한다. 본 발명의 제 1 실시예에서는 한개의 제 1 트랜스듀서(Ultrasound transducer, 100)를 동작시키기 위한 구성이 개시된다. 도 3은 본 발명의 제 1 실시예에 따른 뇌 림프계의 노폐물 배출 촉진을 위한 초음파장치의 개략적인 블럭도이다. 도 3에 도시된 바와 같이, 주파수발생부(110)는 소정의 저주파수(예 : 100 KHz ~ 500 KHz 대역의 펄스 파형)를 발생시킨다. 500 KHz 초과의 주파수에 의한 초음파는 두개골에 의해 약 70% 이상 흡수되기 때문에 효율이 낮아진다. 두개골의 투과율을 감안할 때 100 KHz ~ 200 KHz 대역이 더욱 바람직하다. 참고로, 초음파 영상에 사용하는 초음파는 1 ~ 15 MHz 대역의 고주파이다.
또한, 본 발명의 일실시예에서, 초음파(30)의 세기는 0.1 ~ 190 Watt/cm2의 공간-피크 펄스-평균강도(Isppa)이다. 국제적으로 인체에 가할 수 있는 의료용 초음파 영상기기에서 인가된 최고 세기는 190 Watt/cm2 이다.
또한, 초음파(30)의 초점은 100 ~ 720 mWatt/cm2의 공간-피크 시간-평균강도(Ispta)이다. 국제적으로 인체에 가할 수 있는 의료용 초음파 영상기기에서 인가된 최고 한계는 720 mW/cm2 이다.
또한, 초음파(30)의 톤지속시간(D)은 100 ms ~ 500 ms 이면서 듀티 사이클은 0.3 ~ 50%가 되도록 한다. 100 ms 미만에서는 배출 촉진의 효과가 미미하고, 500 ms 보다 큰 경우, 듀티 사이클이 50% 이상으로 증가하게 되어(즉 1초에 1회 이상 적용), 해당 Isppa에 따라 Ispta를 초과하게 되는 경우가 있어 가능하면 피하는 것이 좋다. 또한, 일반적으로 Ispta가 높은 경우 인체조직의 온도를 높일 수 있어서 역시 피하는 것이 좋다.
파형변조기(130)는 발생된 주파수의 파형을 펄스포락선(60) 또는 하프사인포락선(Half Sine Envelope, 65)으로 변조한다.
선형증폭기(150)는 변조된 펄스 파형을 소정의 크기로 증폭한다.
공명회로부(170)는 증폭된 파형의 임피던스를 매칭한다.
제 1 트랜스듀서(100)는 공명회로부(170)에 연결되며, 초음파를 조사한다. 또한, 제 1 트랜스듀서(100)는 헤드기어(20)에 고정될 수 있고, 헤드기어(20)를 착용함으로써 착용자의 두피에 고정될 수 있다. 이러한 제 1 트랜스듀서(100)는 뇌(10)의 뇌심부(예 : 해마) 방향으로 넓은 촛점 영역의 동적 압력파의 초음파(30)를 조사하도록 배향된다.
제 1 트랜스듀서(100)는 복수의 초음파 프로브 어레이로 구성되며, 저강도로 자극하는 구조를 가지고 있다. 제 1 트랜스듀서(100)의 초음파 프로브 어레이는 (1) 복수의 초음파소자 선(line)들이 동축으로 구성된 원형이나 대칭형으로 배열되거나 (2) 복수의 디스크형식 (원이나 정사각형)의 초음파소자들이 특정방향을 바라보도록 배열된 구조이거나 (3) 피에조 물질의 단일 부재일 수 있다. 제 1 트랜스듀서(100)의 복수의 초음파 프로브는 각각의 위상(phase)를 조절하여, 특정한 위치로 초음파가 모이도록 하는 기능을 가질 수도 있고, 위상을 조절하여 초음파의 방향도 조절(beam steering)할 수 있다. 단일 부재의 트랜스듀서인 경우, 트랜스듀서의 지오메트리와 방향은 초음파의 빔 포커스 위치와 방향을 결정한다. 트랜스듀서는 음향 영역에 따라 초점의 구성 또는 비초점의 구성을 가질 수 있다.
본 발명의 제 1 실시예에서는 한개의 제 1 트랜스듀서(100)가 구성된다. 제 1 트랜스듀서(100)는 특정한 위치를 향하여 독립적으로 작동하나 집속 초음파(Focused Ultrasound)라고 할 만큼 집속력이 필요하지 않다. 이러한 과정에서, 초음파의 동적 압력에 의한 ISF의 대량 유동이 유발되어, 뇌 노폐물을 포함한 용질의 움직임이 강화된다. 여기서, 용질은 혈관주위 공간에서 더 빠르게 흡수되어 뇌의 림프성 노폐물의 원활한 배출을 가능하게 한다. 반면, 동적 압력효과를 극대화하기 위해 저주파 대역의 초음파를 사용한다.
제 1 트랜스듀서(100)에 의해 조사되는 초음파(30)는 뇌의 바깥에서 뇌심부로 흐르거나 전달되는 뇌의 각종 노폐물을 포한한 용질(Solute)들을 뇌심부로 밀어내어 기존 뇌 림프계를 통하여 배출되도록 촉진하는 기능을 한다.
그리고, 커플링 젤(40)은 제 1 트랜스듀서(100)와 착용자의 두피 사이에 도포되어 음향학적으로 커플링을 구성한다. 커플링 젤(40)은 착용자의 두피의 굴곡에 밀착하도록 탄성압축이 가능한 합성수지 재질로 제작되고, 가스가 제거된 PVA(Poly-vinyl Alcohol) 같은 수화젤이나 실리콘을 포함할 수 있다.
도 5는 본 발명에 따른 초음파장치에서 사용하는 초음파(30)의 파형 변조를 나타내는 파형도이다. 도 5에 도시된 바와 같이, 주파수발생부(110)에서 생성되는 주파수(50)는 펄스포락선(60)이나 하프사인 포락선(65)을 이용하여 변조된다. 이때 D는 톤지속시간(Tone Burst Duration. TBD)로써, 100 ms ~ 500 ms 이다. 그리고, I는 펄스 간격(Inter-Pulse-Interval, IPI)을 의미한다. 펄스간격(I)의 역수는 펄스 반복 주파수(Pulse Repetition Frequency, PRF)로, TBD × PRF가 차지하는 기간(즉 초음파가 조사되는 시간)이 1초에 대한 비율을 듀티 사이클(%)로 표현한다. 펄스의 수(N)를 조정하여 총 초음파 조사시간을 결정하고, 초음파의 세기/파워는 파형의 피크-투-피크의 크기(A)로 결정한다.
제 2 실시예의 구성
이하, 첨부된 도면을 참조하여 제 2 실시예의 구성을 상세히 설명하기로 한다. 본 발명의 제 2 실시예에서는 제 1 트랜스듀서(100)와 제 2 트랜스듀서(200)를 동작시키기 위한 구성이 개시된다.
도 4는 본 발명의 제 2 실시예에 따른 뇌 림프계의 노폐물 배출 촉진을 위한 초음파장치의 개략적인 블럭도이다. 도 4에 도시된 바와 같이, 제 1 트랜스듀서(100)를 동작시키기 위하여, 제 1 주파수발생부(210), 제 1 파형변조기(230), 제 1 선형증폭기(250)가 구비된다. 그리고, 제 2 트랜스듀서(200)를 동작시키기 위하여, 제 2 주파수발생부(310), 제 2 파형변조기(330), 제 2 선형증폭기(350)가 구비된다. 제 1 주파수발생부(210)와 제 2 주파수발생부(310)는 제 1 실시예의 주파수 발생부(110)와 동일한 구성 및 기능을 수행한다. 제 1 파형변조기(230)와 제 2 파형변조기(330)는 제 1 실시예의 파형변조기(130)와 동일한 구성 및 기능을 수행한다. 제 1 선형증폭기(250)와 제 2 선형증폭기(350)는 제 1 실시예의 선형증폭기(150)와 동일한 구성 및 기능을 수행한다. 제 1 공명회로부(170a)와 제 2 공명회로부(170b)는 제 1 실시예의 공명회로부(170)와 동일한 구성 및 기능을 수행한다. 제 1 트랜스듀서(100)와 제 2 트랜스듀서(200)는 상호 동일한 구성과 기능을 수행하나, 필요에 따라 설치 위치 및 조사되는 주파수가 상이할 수 있다.
또한, 제 2 실시예의 구성중 복수의 채널을 구비한 구성요소는 병합할 수 있다. 예를 들어, 제 1, 2 선형증폭기(250, 350)는 2채널의 출력을 구비한 하나의 선형증폭기로 대체될 수 있다. 또한, 제 1, 2 주파수 발생부(210, 310)는 하나의 주파부 발생부로부터 출력되는 주파수를 분주하여 대체할 수도 있다.
도 1은 본 발명에 따른 초음파장치를 착용한 제 1 예이다. 도 1에 도시된 바와 같이, 헤드기어(20)내에 제 1, 2 트랜스듀서(100, 200)가 설치되며, 헤드기어(20)의 착용으로 제 1, 2 트랜스듀서(100, 200)가 두피에 밀착된다. 특히, 제 1 예에서는 착용자의 양측 관자놀이 주변에 제 1, 2 트랜스듀서(100, 200)가 각각 위치하여 뇌(10)의 뇌심부를 향해 초음파(30)가 조사되도록 배향된다.
도 2는 본 발명에 따른 초음파장치를 착용한 제 2 예이다. 도 2에 도시된 바와 같이, 제 1 트랜스듀서(100)는 착용자의 이마 영역에 밀착되고, 제 2트랜스듀서(200)는 착용자의 뒤통수 영역에 밀착되도록 배향된다. 초음파(30)가 뇌(10)의 뇌심부를 향하여 조사되도록 배향되는 것은 동일하다.
도 6은 도 4에 도시된 제 2 실시예에서 제 1, 2 트랜스듀서(100, 200)가 교호적으로 동작할 때의 파형도이다. 제 1, 2 트랜스듀서(100, 200)는 동시에 동작될 수도 있고, 도 6에 도시된 바와 같이 상호 교호적으로 동작할 수도 있다. 즉, 제 1 트랜스듀서(100)가 초음파(30)를 조사하는 사이마다 제 2 트랜스듀서(200)가 초음파(30)를 조사한다. 이때, 제 1 트랜스듀서(100)의 파형과 주파수 및 제 2 트랜스듀서(200)의 파형과 주파수는 동일할 수도 있고, 상이할 수도 있다.
실시예의 동작
이하, 첨부된 도면을 참조하여 제 1 실시예의 동작을 상세히 설명하기로 한다. 먼저, 제 1 트랜스듀서(100)와 착용자의 두피에 각각 커플링 젤(40)을 도포한다. 그 다음, 착용자의 머리에 헤드기어(20)를 착용시킴으로써 제 1 트랜스듀서(100)가 두피에 밀착되도록 한다.
주파수 발생부(110)에 인가된 전원에 의해 일정한 주파수(50)가 생성되고, 파형변조기(130)에 의해 펄스파 또는 하프사인파(하프 정현파) 형태로 변조된다. 그 다음, 선형증폭기(150)에 의해 소정의 출력으로 증폭된 후, 공명회로부(170)에 의해 임피던스가 매칭된다. 그 다음, 제 1 트랜스듀서(100)에서 초음파(30)가 조사된다.
조사된 초음파(30)는 두피와 두개골을 통과하여 뇌를 지나면서 뇌심부를 향하게 된다. 이 과정에서, 동적 압력에 의한 조직간액(ISF)의 부피유동을 유도함으로써, 뇌 노폐물을 포함한 용질의 이동이 증진된다. 이로써, 용질이 혈관주위공간에서 더 신속하게 흡수됨으로써 뇌 림프계의 노폐물 배출을 촉진할 수 있다.
초음파(30)의 총 조사시간은 30 ~ 40분 정도가 될 수 있다. 조사시간이 길어지면 상온에서 커플링 젤(40)이 건조되면서 착용자가 불편한 느낌을 받을 수 있기 때문이다.
또한, 선택적으로 뇌의 전체 영역(예 : 좌뇌와 우뇌)에 순차적으로 초음파를 주사하여 뇌 림프계의 순환을 증진할 수도 있다.
변형예
본 발명의 변형 실시예로서 트랜스듀서는 3개 이상 구비할 수 있고, 포유류의 머리 둘레에 분산 배치할 수 있다.
또한, 뇌의 특정 영역에서의 순환을 선택적으로 증진시키기 위하여 집속형 초음파 트랜스듀서를 하나 이상 사용할 수도 있다.
모델링 실험
이하에서는 본 발명의 효과를 입증한 모델링 실험에 대해 설명하기로 한다. 먼저, 도 7a는 본 발명의 모델링에 사용된 멜라민 폼의 현미경 사진이고(bar = 1 mm에 해당됨), 도 7b는 도 7a중 중심영역의 확대 사진(bar = 100 ㎛에 해당됨)이다. 도 7a 및 도 7b에 도시된 바와 같이, 뇌의 혈관주위공간을 모델링하기 위하여 (1)작은 공극으로 (2) 조밀하게 가득 찬 (3) 친수성 물질이 필요하다. 이를 위하여 멜라민 폼(melamine foam)이 사용되었는데, 멜라민(C3H6N6) 폼은 백색이며 공극의 크기가 약 5 ~ 50 μm 정도이다. 멜라민 폼(420)의 화학적 특성은 혈관주위공간을 구성하는 조직 물질과 '동일'하지는 않지만, 다공성의 친수성 물질이라는 사실에 근거하여 본 발명의 타당성을 테스트하기에는 좋은 무기질 물질이다. 인체에서의 혈관주위공간에 있는 연수막 혈관(Leptomeningeal Vaculature)은 약 5 μm정도의 다공성을 가진 구멍(stomata)을 가진다.
도 8은 본 발명의 모델링 실험장치의 대략적인 구성도이다. 도 8에 도시된 바와 같이, 뇌척수액(CSF) 및 이에 포함된 불순물(노폐물)을 모델링하기 위하여, 탈기되지 않은 증류수 4.6 L에 2.3 g의 식용색소(Brilliant Blue FCF, 분자량 792.85　g/mol)를 잘 용해시킨다. 식용색소(Brilliant Blue FCF, 410)의 분자량은 뇌의 용질에 해당하며, 뇌혈관장벽을 통과하지 않는 고분자 용질에 해당된다. 한편, 멜라민 폼(420)은 색소가 들어가 있지 않은 증류수에 담가서 공극에 물이 충분히 흡수되게 한다. 즉, 뇌척수액(CSF)이 들어가 있는 혈관주위공간을 모델링 하는것이다.
이를 위해, 도 8에 도시된 바와 같이 탱크(400) 내에 색소(410)를 적신 멜라민 폼(420)과 제 1 트랜스듀서(100)를 설치하고 색소 용해수(430)로 가득 채운다.
색소(410)는 멜라민 폼(420)에 시간이 지나감에 따라 확산을 통하여 스며들게 되는데, 초음파(30)에 의하여 대류의 부피유동이 일어나게 되면 초음파(30)에 의해 조사된 부분만 색소(410) 침투가 더 잘 되게 된다. 도 9a는 도 8중 멜라민 폼(420)에 색소(410)가 침투한 상태를 촬영한 사진이고, 도 9b는 도 9a중 절단면(440)을 따라 절개했을 때를 촬영한 사진이다.
실험 후, 절단면(440)을 따라 절개한 후, 색소(410)가 침투된 거리를 다수 측정하여 정량화 하였다. 8가지 다른 조합의 초음파 파라미터(총 9개)의 실험 조건을 테스트 하였다. 실험조건 및 측정 결과는 [표 1]과 같다.
조건 TBD(ms) 듀티 사이클(%)
 Isppa (Watt/cm2) 침투깊이 (mean ± std in mm; n=10)
초음파 200 40 2 11.1±1.8*
1 1.5±0.4
20 2 6.7±0.4*
1 0.9±0.2
0.2 40 2 2.6±0.5*
1 1.0±0.2
20 2 1.5±0.6
1 0.7±0.2
비교군
(초음파 미사용)		 해당없음 해당없음 해당없음 1.1±0.3
*는 비교군과 비교하여 p<0.05의 신뢰도로 차이가 있음(one-tailed t-test).
이러한 모델링 실험을 통해, 초음파는 색소가 확산보다 부피유동에 의해 멜라민폼에 더 많이 침투하도록 유도한다는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 듀티 사이클이 크고, 초음파의 강도가 셀수록 침투가 더 많이 된다는 것을 확인할 수 있었다. 그 밖에도, 같은 40%의 듀티 사이클과 같은 2 Watt/cm2 의 강도 조건일지라도, 200 ms TBD가 0.2 ms TBD보다 약 4배 이상의 침투효과를 보인다는 것을 확인할 수 있었다. 이는 같은 강도, 즉 동일한 Ispta 에서 (동일한 듀티 사이클 조건), 200ms 이상의 긴 TBD를 사용하는 것이 효율적이라는 것을 증명한다. 긴 TBD에 의한 동적 부피유동의 유발이, 짧은 TBD에 의한 유동보다 더 크므로, 용질 이동에 더 유리함을 알 수 있다.
상술한 바와 같이 개시된 본 발명의 바람직한 실시예들에 대한 상세한 설명은 당업자가 본 발명을 구현하고 실시할 수 있도록 제공되었다. 상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예들을 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 본 발명의 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 예를 들어, 당업자는 상술한 실시예들에 기재된 각 구성을 서로 조합하는 방식으로 이용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 여기에 나타난 실시형태들에 제한되려는 것이 아니라, 여기서 개시된 원리들 및 신규한 특징들과 일치하는 최광의 범위를 부여하려는 것이다.
본 발명은 본 발명의 정신 및 필수적 특징을 벗어나지 않는 범위에서 다른 특정한 형태로 구체화될 수 있다. 따라서, 상기의 상세한 설명은 모든 면에서 제한적으로 해석되어서는 아니 되고 예시적인 것으로 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 첨부된 청구항의 합리적 해석에 의해 결정되어야 하고, 본 발명의 등가적 범위 내에서의 모든 변경은 본 발명의 범위에 포함된다. 본 발명은 여기에 나타난 실시형태들에 제한되려는 것이 아니라, 여기서 개시된 원리들 및 신규한 특징들과 일치하는 최광의 범위를 부여하려는 것이다. 또한, 특허청구범위에서 명시적인 인용 관계가 있지 않은 청구항들을 결합하여 실시예를 구성하거나 출원 후의 보정에 의해 새로운 청구항으로 포함할 수 있다.
10 : 뇌,
20 : 헤드기어,
30 : 초음파,
40 : 커플링 젤(Gel),
50 : 주파수,
60 : 펄스포락선,
65 : 하프사인 포락선,
100 : 제 1 트랜스듀서,
110 : 주파수발생부,
130 : 파형변조기,
150 : 선형증폭기,
170 : 공명회로부,
170a : 제 1 공명회로부,
170b : 제 2 공명회로부,
200 : 제 2 트랜스듀서,
210 : 제 1 주파수발생부,
230 : 제 1 파형변조기,
250 : 제 1 선형증폭기,
310 : 제 2 주파수발생부,
330 : 제 2 파형변조기,
350 : 제 2 선형증폭기,
400 : 탱크,
410 : 색소,
420 : 멜라민폼,
430 : 용해수,
440 : 절단면,
D : 톤지속시간(Tone Burst Duration. TBD),
I : 펄스 간격(Inter-Pulse-Interval, IPI),
N : 펄스의 수,
A : 파형의 피크-투-피크 크기,
Isppa : 공간-피크 펄스-평균강도,
Ispta: 공간-피크 시간-평균강도.

Claims (1)

100 KHz ~ 200 미만 KHz 대역의 펄스 파형인 제 1 주파수를 발생시키는 제 1 주파수발생부(210);
상기 제 1 주파수의 파형을 변조하는 제 1 파형변조기(230);
상기 제 1 주파수의 파형을 증폭시키는 제 1 선형증폭기(250);
증폭된 상기 제 1 주파수의 파형의 임피던스를 매칭하는 제 1 공명회로부(170a); 및
상기 제 1 공명회로부(170a)에 연결되고 포유류의 뇌(10)를 향해 초음파(30)를 조사하는 제 1 트랜스듀서(100);를 포함함으로써,
상기 초음파(30)가 상기 뇌(10) 림프계의 노폐물 배출을 촉진하고,

100 KHz ~ 200 미만 KHz 대역의 펄스 파형인 제 2 주파수를 발생시키는 제 2 주파수발생부(310);
상기 제 2 주파수의 파형을 변조하는 제 2 파형변조기(330);
상기 제 2 주파수의 파형을 증폭시키는 제 2 선형증폭기(350);
증폭된 상기 제 2 주파수의 파형의 임피던스를 매칭하는 제 2 공명회로부(170b); 및
상기 제 2 공명회로부(170b)에 연결되고 상기 포유류의 뇌(10)를 향해 초음파(30)를 조사하는 제 2 트랜스듀서(200);를 더 포함하고,
상기 제 1 트랜스듀서(100)와 상기 제 2 트랜스듀서(200)는 상기 뇌(10)의 둘레에서 상호 대면하도록 배치되며,

상기 제 1 트랜스듀서(100)와 상기 제 2 트랜스듀서(200)는 상호 교호적으로 상기 초음파(30)를 조사하는 것을 특징으로 하는 복수의 트랜스듀서가 상호 교호적으로 초음파를 조사하는 것을 이용한 뇌 림프계의 노폐물 배출 촉진을 위한 초음파장치.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023108348A1 (zh) * 2021-12-13 2023-06-22 深圳先进技术研究院 一种脑膜淋巴管刺激装置
WO2023230206A1 (en) * 2022-05-26 2023-11-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Layered stimulus patterning to synergistically optimize brain clearance at multiple points in clearance system and real-time dial to change drug delivery profiles
KR102549663B1 (ko) * 2022-09-14 2023-06-30 주식회사 뉴로소나 뇌 심부 자극을 위한 저강도 비침습 집속형 초음파 시스템
KR20240043956A (ko) 2022-09-28 2024-04-04 주식회사 모세메디 초음파 펄스 기반 골전도 뇌 마사지 장치

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7896821B1 (en) * 2003-11-14 2011-03-01 Perfusion Technology, LLC Low intensity directed ultrasound (LODUS) mediated blood brain barrier disruption
KR101143645B1 (ko) * 2009-07-29 2012-05-09 주세은 경두개 저강도 초음파 전달장치 및 이를 이용한 비침습적 뇌기능 조절방법
JP2018537147A (ja) * 2015-10-15 2018-12-20 国立陽明大学 超音波刺激ヘルメット

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5636179A (en) * 1996-02-09 1997-06-03 Iowa State University Research Foundation Sonic spectrometer and treatment system
JP5597198B2 (ja) * 2008-07-14 2014-10-01 アリゾナ・ボード・オブ・リージェンツ・フォー・アンド・オン・ビハーフ・オブ・アリゾナ・ステイト・ユニバーシティ 超音波を使用して細胞活動を調節するための方法およびデバイス
US20150238772A1 (en) * 2014-02-24 2015-08-27 Joseph J. Meyer Noninvasive photo-ultrasonic biostimulation device and method of use
KR102148854B1 (ko) 2018-10-31 2020-08-28 (주)클래시스 뇌질환 치료를 위한 초음파 장치
US10525277B1 (en) * 2019-01-08 2020-01-07 Laluer Llc Skin treatment device

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7896821B1 (en) * 2003-11-14 2011-03-01 Perfusion Technology, LLC Low intensity directed ultrasound (LODUS) mediated blood brain barrier disruption
KR101143645B1 (ko) * 2009-07-29 2012-05-09 주세은 경두개 저강도 초음파 전달장치 및 이를 이용한 비침습적 뇌기능 조절방법
JP2018537147A (ja) * 2015-10-15 2018-12-20 国立陽明大学 超音波刺激ヘルメット

Non-Patent Citations (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Abbott, N.J. and I.A. Romero, Transporting therapeutics across the blood-brain barrier. Mol Med Today, 1996. 2(3): p. 106-13.
Abbott, N.J., et al., The role of brain barriers in fluid movement in the CNS: is there a 'glymphatic' system? Acta Neuropathol, 2018. 135(3): p. 387-407.
Ahn, J.H., et al., Meningeal lymphatic vessels at the skull base drain cerebrospinal fluid. Nature, 2019. 572(7767): p. 62-66.
Aspelund, A., et al., A dural lymphatic vascular system that drains brain interstitial fluid and macromolecules. J Exp Med, 2015. 212(7): p. 991-9.
Benveniste, H., et al., Anesthesia with Dexmedetomidine and Low-dose Isoflurane Increases Solute Transport via the Glymphatic Pathway in Rat Brain When Compared with High-dose Isoflurane. Anesthesiology, 2017. 127(6): p. 976-988.
Benveniste, H., et al., The Glymphatic System and Waste Clearance with Brain Aging: A Review. Gerontology, 2019. 65(2): p. 106-119.
Cammalleri, A., et al., Therapeutic Potentials of Localized Blood-Brain Barrier Disruption by Noninvasive Transcranial Focused Ultrasound: A Technical Review. J Clin Neurophysiol, 2020. 37(2): p. 104-117.
Cserr, H.F. and L.H. Ostrach, Bulk flow of interstitial fluid after intracranial injection of blue dextran 2000. Exp Neurol, 1974. 45(1): p. 50-60.
Cserr, H.F., D.N. Cooper, and T.H. Milhorat, Flow of cerebral interstitial fluid as indicated by the removal of extracellular markers from rat caudate nucleus. Exp Eye Res, 1977. 25 Suppl: p. 461-73.
Da Mesquita, S., et al., Functional aspects of meningeal lymphatics in ageing and Alzheimer's disease. Nature, 2018. 560(7717): p. 185-191.
Da Mesquita, S., Z. Fu, and J. Kipnis, The Meningeal Lymphatic System: A New Player in Neurophysiology. Neuron, 2018. 100(2): p. 375-388.
David S. Hersh et al, Brain Research, Volume 1646, 2016.6.28. *
Eide, P.K., et al., Magnetic resonance imaging provides evidence of glymphatic drainage from human brain to cervical lymph nodes. Sci Rep, 2018. 8(1): p. 7194.
Engelhardt, B., P. Vajkoczy, and R.O. Weller, The movers and shapers in immune privilege of the CNS. Nat Immunol, 2017. 18(2): p. 123-131.
Fultz, N.E., et al., Coupled electrophysiological, hemodynamic, and cerebrospinal fluid oscillations in human sleep. Science, 2019. 366(6465): p. 628-631.
Gakuba, C., et al., General Anesthesia Inhibits the Activity of the "Glymphatic System". Theranostics, 2018. 8(3): p. 710-722.
Holter, K.E., et al., Interstitial solute transport in 3D reconstructed neuropil occurs by diffusion rather than bulk flow. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017. 114(37): p. 9894-9899.
Holth, J.K., et al., The sleep-wake cycle regulates brain interstitial fluid tau in mice and CSF tau in humans. Science, 2019. 363(6429): p. 880-884.
Iliff, J.J., et al., A paravascular pathway facilitates CSF flow through the brain parenchyma and the clearance of interstitial solutes, including amyloid beta. Sci Transl Med, 2012. 4(147): p. 147ra111.
Iliff, J.J., et al., Brain-wide pathway for waste clearance captured by contrast-enhanced MRI. J Clin Invest, 2013. 123(3): p. 1299-309.
Iliff, J.J., et al., Cerebral arterial pulsation drives paravascular CSF-interstitial fluid exchange in the murine brain. J Neurosci, 2013. 33(46): p. 18190-9.
Iliff, J.J., et al., Impairment of glymphatic pathway function promotes tau pathology after traumatic brain injury. J Neurosci, 2014. 34(49): p. 16180-93.
Jessen, N.A., et al., The Glymphatic System: A Beginner's Guide. Neurochem Res, 2015. 40(12): p. 2583-99.
Kiviniemi, V., et al., Ultra-fast magnetic resonance encephalography of physiological brain activity - Glymphatic pulsation mechanisms? J Cereb Blood Flow Metab, 2016. 36(6): p. 1033-45.
Kress, B.T., et al., Impairment of paravascular clearance pathways in the aging brain. Ann Neurol, 2014. 76(6): p. 845-61.
Lee, H., et al., The Effect of Body Posture on Brain Glymphatic Transport. J Neurosci, 2015. 35(31): p. 11034-44.
Li, Q., et al., Aquaporin 1 and the Na(+)/K(+)/2Cl(-) cotransporter 1 are present in the leptomeningeal vasculature of the adult rodent central nervous system. Fluids Barriers CNS, 2020. 17(1): p. 15.
Louveau, A., et al., Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels. Nature, 2015. 523(7560): p. 337-41.
Lundgaard, I., et al., Glymphatic clearance controls state-dependent changes in brain lactate concentration. J Cereb Blood Flow Metab, 2017. 37(6): p. 2112-2124.
Meng, Y., et al., Glymphatics Visualization after Focused Ultrasound-Induced Blood-Brain Barrier Opening in Humans. Ann Neurol, 2019. 86(6): p. 975-980.
Meyer, C., G. Martin-Blondel, and R.S. Liblau, Endothelial cells and lymphatics at the interface between the immune and central nervous systems: implications for multiple sclerosis. Curr Opin Neurol, 2017. 30(3): p. 222-230.
Muoio, V., P.B. Persson, and M.M. Sendeski, The neurovascular unit - concept review. Acta Physiol (Oxf), 2014. 210(4): p. 790-8.
Natale, G., G. Bocci, and D. Ribatti, Scholars and scientists in the history of the lymphatic system. J Anat, 2017. 231(3): p. 417-429.
Papadopoulos, M.C., J.K. Kim, and A.S. Verkman, Extracellular space diffusion in central nervous system: anisotropic diffusion measured by elliptical surface photobleaching. Biophys J, 2005. 89(5): p. 3660-8.
Pizzo, M.E., et al., Intrathecal antibody distribution in the rat brain: surface diffusion, perivascular transport and osmotic enhancement of delivery. J Physiol, 2018. 596(3): p. 445-475.
Pu, T., et al., Persistent Malfunction of Glymphatic and Meningeal Lymphatic Drainage in a Mouse Model of Subarachnoid Hemorrhage. Exp Neurobiol, 2019. 28(1): p. 104-118.
Rasmussen, M.K., H. Mestre, and M. Nedergaard, The glymphatic pathway in neurological disorders. The Lancet Neurology, 2018. 17(11): p. 1016-1024.
Ringstad, G., et al., Brain-wide glymphatic enhancement and clearance in humans assessed with MRI. JCI Insight, 2018. 3(13).
Rosenberg, G.A., W.T. Kyner, and E. Estrada, Bulk flow of brain interstitial fluid under normal and hyperosmolar conditions. Am J Physiol, 1980. 238(1): p. F42-9.
Smith, A.J., B.J. Jin, and A.S. Verkman, Muddying the water in brain edema? Trends Neurosci, 2015. 38(6): p. 331-2.
Smith, A.J., et al., Test of the 'glymphatic' hypothesis demonstrates diffusive and aquaporin-4-independent solute transport in rodent brain parenchyma. Elife, 2017. 6.
von Holstein-Rathlou, S., N.C. Petersen, and M. Nedergaard, Voluntary running enhances glymphatic influx in awake behaving, young mice. Neurosci Lett, 2018. 662: p. 253-258.
Wang, M., et al., Focal Solute Trapping and Global Glymphatic Pathway Impairment in a Murine Model of Multiple Microinfarcts. J Neurosci, 2017. 37(11): p. 2870-2877.
Xie, L., et al., Sleep drives metabolite clearance from the adult brain. science, 2013. 342(6156): p. 373-377.
Yamada, S., et al., Influence of respiration on cerebrospinal fluid movement using magnetic resonance spin labeling. Fluids Barriers CNS, 2013. 10(1): p. 36.

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