KR102306282B1

KR102306282B1 - 3차원 바이오프린팅을 이용한 다층 구조를 갖는 인공 혈관 구조체 및 제조장치와 제조방법

Info

Publication number: KR102306282B1
Application number: KR1020190104975A
Authority: KR
Inventors: 이승재; 조영삼; 서경덕; 정훈진; 장진아; 조동우
Original assignee: 원광대학교산학협력단; 포항공과대학교 산학협력단
Priority date: 2019-08-27
Filing date: 2019-08-27
Publication date: 2021-09-30
Also published as: WO2021040424A2; KR20210027555A; WO2021040424A3

Abstract

3차원 바이오프린팅을 이용한 다층 구조를 갖는 인공 혈관 구조체 및 제조장치와 제조방법이 개시된다. 본 발명의 일 실시예에 따른 다층 구조를 갖는 인공 혈관 구조체는, 제1 직경을 갖는 원통 형상의 제1 층; 상기 제1 직경보다 큰 제2 직경을 갖는 원통 형상의 제2 층; 상기 제1 층과 상기 제2 층 사이에 배치되어 층간 간격을 유지시키는 층간 지지부를 포함하되, 상기 제1 층 및 상기 제2 층 각각은, 일정 간격 배치된 복수의 기둥과; 상기 복수의 기둥 사이에 드래깅 기법으로 형성된 복수의 스트랜드를 포함하고, 상기 복수의 스트랜드 사이의 기공에 의해 다공성 구조를 가질 수 있다.

Description

3차원 바이오프린팅을 이용한 다층 구조를 갖는 인공 혈관 구조체 및 제조장치와 제조방법{Artificial vascular scaffold with multi-layer tubular using 3D bioprinting and fabricating device and fabricating method thereof}

본 발명은 3차원 바이오프린팅을 이용한 다층 구조를 갖는 인공 혈관 구조체 및 제조장치와 제조방법에 관한 것이다.

대표적인 혈관 질환인 심뇌혈관질환과 허혈성심장질환은 심장/뇌에 혈액을 공급하는 혈관이 막힘/좁아짐/터짐으로 인해 발생하는 질환으로, 심근경색, 협심증, 뇌출혈, 뇌경색 등이 있다.

현재 혈관 질환으로 인하여 혈관 재건이 필요한 환자들의 치료방법으로는, 복부대동맥과 같은 대구경(6mm 이상) 혈관은 병변이 발생한 혈관의 일부분을 상용화되어 있는 인공 혈관으로 대체하는 수술을 수행한다. 그러나 혈전 형성으로 인한 부작용이 존재하여 항혈전제를 평생 복용해야 하는 문제점이 존재한다.

또한, 무릎 하방의 동맥과 같은 경우 직경 4mm 이하의 소구경이 요구되지만, 혈전성과 같은 문제로 혈관의 개방성이 유지되지 않아 현재 상용화되어 있는 제품은 없는 실정이다.

한국공개특허 제10-2019-0058215호 (공개일 2019년05월29일) - 생체적합성 소재를 활용한 인공혈관 및 그의 제조방법

본 발명은 3차원 바이오프린팅 기술을 통해 생적합성/생분해성 고분자를 이용하여 다층 구조 자유형상을 갖는 다공성 관형 구조체를 제작하고, 내부에 혈관 각층의 세포를 포함하는 천연 고분자 유래 바이오잉크를 프린팅하여 혈관이 갖는 구조 및 형상, 세포층을 그대로 모사하여 실제 혈관의 구조 및 기계적/화학적 물성과 가장 유사한 인공 혈관 구조체 및 제조장치와 제조방법을 제공하기 위한 것이다.

본 발명은 드래깅 기법(dragging technique)을 통해 모재 크기에 구속되지 않으며, 다층 구조를 갖는 관형 구조체를 제작할 수 있도록 하는 인공 혈관 구조체의 제조장치와 제조방법을 제공하기 위한 것이다.

본 발명의 다른 목적들은 이하에 서술되는 바람직한 실시예를 통하여 보다 명확해질 것이다.

본 발명의 일 측면에 따르면, 제1 직경을 갖는 원통 형상의 제1 층; 상기 제1 직경보다 큰 제2 직경을 갖는 원통 형상의 제2 층; 상기 제1 층과 상기 제2 층 사이에 배치되어 층간 간격을 유지시키는 층간 지지부를 포함하되, 상기 제1 층 및 상기 제2 층 각각은, 일정 간격 배치된 복수의 기둥과; 상기 복수의 기둥 사이에 드래깅 기법으로 형성된 복수의 스트랜드를 포함하고, 상기 복수의 스트랜드 사이의 기공에 의해 다공성 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 다층 구조의 인공 혈관 구조체가 제공된다.

상기 제1 층과 상기 제2 층의 사이 공간에는 천연 고분자 유래 바이오잉크가 프린팅될 수 있다.

상기 기둥 사이의 거리에 따라 상기 기공의 크기가 조절될 수 있다.

상기 각 층마다 기둥 사이각은 동일하게 설정될 수 있다.

상기 기둥은 4점 분사 플로팅 기법으로 제작되어, 상기 인공 혈관 구조체의 유연성에 연관될 수 있다.

한편 본 발명의 다른 측면에 따르면, 인공 혈관 구조체를 제조하는 장치로서, 고분자 재료를 용융시키는 챔버; 공기를 공급하여 상기 고분자 재료에 대한 토출압력을 제공하는 공기 공급부; 상기 챔버의 하부에 배치되어, 용융된 상기 고분자 재료를 토출시키는 분사노즐; 및 상기 챔버의 측방에 설치되고, 상기 분사노즐을 향해 강제대류를 발생시키는 팬(fan)을 포함하는 인공 혈관 구조체 제조장치가 제공된다.

원통 형상의 다층 구조를 가지는 인공 혈관 구조체에 대한 기본 설계 형상에 기초하여 상기 인공 혈관 구조체의 각 층을 플로팅 방식으로 제작되는 복수의 기둥과 드래깅 기법으로 제작되는 상기 기둥 사이의 스트랜드로 분리 설계하여, 드래깅 기법이 적용된 G-code로 제작하는 제어부를 더 포함할 수 있다.

상기 분리 설계 시 층별 기공 크기를 설정하고, 층별 기둥 배치를 설정하여 상기 기둥 사이의 거리 조절을 통해 기공 형성 크기를 조절할 수 있다.

상기 G-code에 따라 상기 스트랜드를 제작할 때, 상기 팬을 동작시켜 강제대류를 발생시킨 상태에서 상기 분사노즐을 통한 토출이 이루어지게 하여 상기 스트랜드의 늘어짐 정도를 조절할 수 있다.

상기 기둥은 4점 분사 플로팅 방식으로 제작하고, 상기 스트랜드는 드래깅 기법으로 제작할 수 있다.

전술한 것 외의 다른 측면, 특징, 이점이 이하의 도면, 청구범위 및 발명의 상세한 설명으로부터 명확해질 것이다.

본 발명의 실시예에 따르면, 3차원 바이오프린팅 기술을 통해 생적합성/생분해성 고분자를 이용하여 다층 구조 자유형상을 갖는 다공성 관형 구조체를 제작하고, 내부에 혈관 각층의 세포를 포함하는 천연 고분자 유래 바이오잉크를 프린팅하여 혈관이 갖는 구조 및 형상, 세포층을 그대로 모사하여 실제 혈관의 구조 및 기계적/화학적 물성과 가장 유사한 인공 혈관 구조체를 제공하는 효과가 있다.

또한, 드래깅 기법을 통해 모재 크기에 구속되지 않으며, 다층 구조를 갖는 관형 구조체를 제작할 수 있도록 하는 효과도 있다.

도 1은 종래 관형 구조체 제작을 위한 장치의 개념도,
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 3차원 바이오프린팅을 이용한 다층 구조를 가지는 인공 혈관 구조체 제조방법의 순서도,
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 인공 혈관 구조체 제조방법에 의해 제조된 인공 혈관 구조체의 예시도,
도 4는 3층 구조의 인공 혈관 구조체의 예시도,
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 인공 혈관 구조체 제조장치를 개략적으로 나타낸 도면,
도 6은 종래 구조체 제조과정을 나타낸 도면,
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 드래깅 기법을 적용한 구조체 제조과정을 나타낸 도면,
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 드래깅 기법에 의해 제작된 구조체 모습을 나타낸 도면,
도 9는 드래깅 기법 설계 적용 과정의 상세 순서도,
도 10은 드래깅 기법 설계 적용 과정의 예시도,
도 11은 G-code 예시도,
도 12는 드래깅 기법을 적용한 프린팅 과정의 상세 순서도,
도 13은 드래깅 기법을 적용한 프린팅 과정을 수행하기 위한 인공 혈관 구조체 제조장치의 개념도,
도 14는 드래깅 기법을 적용한 프린팅 방식에 의해 제작된 구조체 및 형성된 기공 크기,
도 15는 분사노즐의 내경보다 작은 두께를 가지는 스트랜드의 모습,
도 16은 인공 혈관 구조체의 설계 변수를 설명하기 위한 도면,
도 17은 기공 크기 조절 설계 변수 및 구조체의 유연성 조절 설계 변수를 나타낸 도면,
도 18은 혈관구조체 제작 순서의 모식도,
도 19는 본 발명의 일 실시예에 따른 인공 혈관 구조체 제조방법에 의해 제작된 인공 혈관 구조체의 부분별 확대도,
도 20은 다양한 내경, 길이, 기공 크기를 갖는 인공 혈관 구조체의 부분 확대도,
도 21은 인공 혈관 구조체의 유연성 테스트 모습,
도 22는 바이오잉크가 프린팅된 인공 혈관 구조체의 모습을 나타낸 도면.

본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "연결되어" 있다거나 "접속되어" 있다고 언급된 때에는, 그 다른 구성요소에 직접적으로 연결되어 있거나 또는 접속되어 있을 수도 있지만, 중간에 다른 구성요소가 존재할 수도 있다고 이해되어야 할 것이다. 반면에, 어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "직접 연결되어" 있다거나 "직접 접속되어" 있다고 언급된 때에는, 중간에 다른 구성요소가 존재하지 않는 것으로 이해되어야 할 것이다.

제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다.

본 명세서에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.

또한, 각 도면을 참조하여 설명하는 실시예의 구성 요소가 해당 실시예에만 제한적으로 적용되는 것은 아니며, 본 발명의 기술적 사상이 유지되는 범위 내에서 다른 실시예에 포함되도록 구현될 수 있으며, 또한 별도의 설명이 생략될지라도 복수의 실시예가 통합된 하나의 실시예로 다시 구현될 수도 있음은 당연하다.

또한, 첨부 도면을 참조하여 설명함에 있어, 도면 부호에 관계없이 동일한 구성 요소는 동일하거나 관련된 참조부호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.

도 1은 종래 관형 구조체 제작을 위한 장치의 개념도이다.

종래에는 인공 혈관과 같은 관형 구조체를 제작하기 위해 4축 프린팅(4-axial printing)(도 1의 (a) 참조) 혹은 전자 스피닝(Electro-spinning)(도 1의 (b) 참조)과 같은 3D 프린팅 기술이 활용되고 있다.

관형 구조체를 제작함에 있어서 모재(rotating mandrel)가 필요하며, 추가의 회전축이 요구된다. 그리고 제작하고자 하는 관형 구조의 직경은 모재 크기에 구속되는 등 모재의 형상에 따라 제작되는 관형 구조체의 크기 및 형태가 제한적이다. 또한, 자유 형상의 관형 구조체는 제작이 불가능한 단점이 있다.

따라서, 혈관과 같이 다분기, 다층 구조를 가지는 형상의 관형 구조체는 제작이 불가능하며, 합성 합성 고분자 (PTFE-gore text, PET 등)고분자(PTFE-gore text, PET 등)에 비교하여 현저히 낮은 점성을 가지는 천연 고분자 유래 바이오잉크와 함께 3차원 프린팅을 하지 못하는 기술적 한계가 존재한다.

도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 3차원 바이오프린팅을 이용한 다층 구조를 가지는 인공 혈관 구조체 제조방법의 순서도이고, 도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 인공 혈관 구조체 제조방법에 의해 제조된 인공 혈관 구조체의 예시도이며, 도 4는 3층 구조의 인공 혈관 구조체의 예시도이다. 도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 인공 혈관 구조체 제조장치를 개략적으로 나타낸 도면이고, 도 6은 종래 구조체 제조과정을 나타낸 도면이며, 도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 드래깅 기법을 적용한 구조체 제조과정을 나타낸 도면이고, 도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 드래깅 기법에 의해 제작된 구조체 모습을 나타낸 도면이다. 도 9는 드래깅 기법 설계 적용 과정의 상세 순서도이고, 도 10은 드래깅 기법 설계 적용 과정의 예시도이며, 도 11은 G-code 예시도이고, 도 12는 드래깅 기법을 적용한 프린팅 과정의 상세 순서도이며, 도 13은 드래깅 기법을 적용한 프린팅 과정을 수행하기 위한 인공 혈관 구조체 제조장치의 개념도이다.

본 발명의 일 실시예에 따른 3차원 바이오프린팅을 이용한 다층 구조를 가지는 인공 혈관 구조체 제조방법은 드래깅 기법을 적용하여 모재에 구속되지 않고 노즐 직경에 비해 상당히 작은 크기의 기공을 제작할 수 있고, 내부에 세포가 포함된 혈관유래 탈세포화 바이오잉크를 포함한 콜라겐(collagen), 매트리젤(matrigel), 피브린(fibrin), 히알루론산(hyaluronic acid) 등의 천연 고분자 유래 바이오잉크를 각 층에 선택적으로 프린팅하여 혈관이 갖는 구조, 형상 및 세포층을 그대로 모사한 구조체를 개발할 수 있어 실제 혈관이 갖는 기능과 가장 유사한 인공혈관의 개발이 가능한 것을 특징으로 한다.

도 3을 참조하면, 본 실시예에 따른 3차원 바이오프린팅을 이용한 다층 구조를 가지는 인공 혈관 구조체 제조방법에 의해 제조된 인공 혈관 구조체(2층 구조)가 예시되어 있다.

도 3의 (a)를 참조하면, 인공 혈관 구조체는 내층(Inner layer)와 외층(Outer Layer)의 2층 구조를 가지고 있다. (b)를 참조하면, 손으로 쉽게 구부러질 정도로 유연성(Flexibility)을 가진다. (c)를 참조하면, 내층 및 외층에는 드래깅 기법에 의해 매우 작은 크기의 기공(Pore)이 형성되어 실제 혈관이 갖는 기능을 모사할 수 있도록 제조된다.

도 4에는 3층 구조의 인공 혈관 구조체가 도시되어 있다. 3층 구조의 인공 혈관 구조의 경우, 내부에서 외부로 점점 직경이 커지고 동일한 중심을 가지는 1층(내층), 2층(중간층), 3층(외층)으로 이루어진다. 각 층 사이에는 층 간의 간격을 유지하고 인공 혈관 구조체의 다층 구조를 유지시키기 위한 층간 지지부(220)가 배치된다. 인공 혈관 구조체의 구조에 대해서는 추후 상세히 설명하기로 한다.

도 2를 참조하면, 본 실시예에 따른 3차원 바이오프린팅을 이용한 다층 구조를 가지는 인공 혈관 구조체 제조방법에 의하면, 인공 혈관 구조체 제조장치는 우선 다층 구조 혈관 모사 구조체를 설계한다(단계 S110). 다층 구조 혈관 모사 구조체는 도 10의 [1]에 도시된 것과 같이 길이가 긴 원통 형상으로, 그 내부에는 하나 이상의 층(layer)이 포함될 수 있다.

구조체 형상 설계 시 인공 혈관이 적용될 부위에 따라 혈관 모사 구조체의 직경, 길이, 형상 등의 구조체 속성이 설계 과정에서 결정될 수 있다.

구조체 형상의 설계가 완료되면, 구조체 형상에 드래깅 기법 설계를 적용시킨다(단계 S120).

이하 관련 도면을 참조하여 드래깅 기법에 대해 설명하기로 한다.

본 발명의 일 실시예에 따른 인공 혈관 구조체 제조장치는 3D 플로팅(3D plotting) 방식의 3D 프린터일 수 있다.

도 5를 참조하면, 인공 혈관 구조체 제조장치(1)는 챔버(10), 공기 공급부(20), 분사노즐(30), 스테이지(40)를 포함할 수 있다.

챔버(10)에는 생체조직(예컨대, 혈관)에 적합한 고분자 재료가 수용된다. 고분자 재료를 별도의 저장탱크(미도시)로부터 필요한 양만큼 공급받을 수도 있다.

챔버(10)에는 히터(미도시)가 포함되어 있어, 내부에 수용된 고분자 재료의 토출이 용이하도록 용융시킬 수 있다.

공기 공급부(20)는 챔버(10) 내에 공기를 공급하여 고분자 재료가 공압에 의해 분사노즐(30)을 통해 토출되도록 한다.

분사노즐(30)은 챔버(10)의 하부에 설치되며, 챔버(10) 내에 수용된 고분자 재료가 스테이지(40) 상에 토출된다. 이 경우 하방으로 토출되는 고분자 재료는 분사노즐(30)의 내경에 종속되는 크기를 가지게 된다.

분사노즐(30)이 장착된 챔버(10)는 XYZ 방향으로 자유롭게 이동 가능하게 형성될 수 있따. 또는 스테이지(40)가 XYZ 방향으로 자유롭게 이동 가능하게 형성될 수도 있다. 또는 분사노즐(30)이 장착된 챔버(10)가 XYZ 방향 중 n(n은 2 이하의 자연수) 개의 방향으로 자유롭게 이동 가능하게 형성되고, 스테이지(40)는 나머지 방향으로 자유롭게 이동 가능하게 형성될 수도 있다.

분사노즐(30)이 장착된 챔버(10)와 스테이지(40) 사이의 3차원 이동성으로 인해 3차원 형상의 구조체 제작이 가능하게 된다.

구조체는 다수의 수평 층으로 슬라이스된 구조를 가지도록 설계될 수 있다. 본 실시예에 따른 구조체 제조장치(1)는 수평 층 단위로 공압에 의해 챔버(10) 내의 고분자 재료를 분사노즐(30)을 통해 토출시키면서 경화시켜 수평 층 단위로 구분된 구조체 조각들(구조체 슬라이스층)이 차례로 적층되어 완전한 구조체를 이루도록 한다.

이 경우 플로팅 기법에 따르면 고분자 재료는 분사노즐(30)을 통해 하방으로 토출된다. 따라서, 분사노즐(30)을 통해 토출되는 섬유는 분사노즐(30)의 내경에 상응하는 크기를 가지게 된다. 예컨대, 분사노즐(30)의 내경이 150㎛ 라면 토출된 섬유 역시 150㎛ 정도의 크기를 가지게 된다.

본 실시예에서는 이러한 한계를 극복하고자 분사노즐(30)을 통한 고분자 재료의 토출 과정에서 토출 변수를 제어하는 드래깅 기법을 통해 분사노즐(30)의 내경보다 작은 크기를 가지는 섬유가 토출될 수 있도록 하고자 한다.

도 6에는 구조체를 제작하기 위한 일반적인 플로팅 기법이 도시되어 있다. 일정 간격 이격된 두 개의 기둥(51a, 51b)을 가지는 구조체를 제작할 경우를 가정한다.

제1 기둥(51a)에 대해 분사노즐(30)을 통한 플로팅으로 슬라이스층이 제작되도록 토출이 완료되면 분사노즐(30)을 상방으로 이동시킨다. 그리고 분사노즐(30)을 수평 이동시켜 제2 기둥(51b)의 상방에 놓이게 한 후, 분사노즐(30)을 하강시켜 제2 기둥(51b)의 상방에 놓이게 한 후, 분사노즐(30)을 하강시켜 제2 기둥(51b)에서 상응하는 슬라이스층을 제작하기 위한 플로팅이 이루어지도록 한다. 이 경우 플로팅되는 제1 기둥(51a)의 슬라이스층과 제2 기둥(51b)의 슬라이스층은 분사노즐(30)의 내경에 상응하는 크기(예. 직경)을 가지게 된다.

도 7 및 도 8에는 구조체를 제작하기 위한 본 실시예에 따른 드래깅 기법 및 드래깅 기법에 의해 제작된 구조체 모습이 도시되어 있다.

도 6과 마찬가지로 일정 간격 이격된 두 개의 기둥(51a, 51b)을 가지는 구조체에 대해서 제1 기둥(51a)에 대한 분사노즐(30)을 통한 플로팅이 이루어진 후 분사노즐(30)의 상승, 수평 이동, 하강 과정이 생략되고, 분사노즐(30)을 직접 제2 기둥(51b)으로 수평 이동시킨다.

즉, 드래깅 기법에서는 고분자 재료의 토출 방향에 교차하는 방향(즉, 수평 방향)으로 분사노즐(30)을 이동시켜 분사노즐(30)에서 토출 중이거나 토출이 완료되고 남은 재료가 수평 방향으로 길게 늘어져 직경이 줄어드는 수평 바 구조의 스트랜드(60)를 만들 수 있다.

이때 분사노즐(30)을 통한 용융된 고분자 재료의 토출 변수를 제어하여 제1 기둥(51a)에서의 플로팅과 제2 기둥(51b)에서의 플로팅 사이에서 재료의 점성에 의해 수평으로 길게 늘어지는 형상의 스트랜드(60)가 만들어지게 할 수 있다.

도면에서 기둥 구조물을 구조체를 이루는 메인 프레임이 되고, 기둥(51a, 51b) 사이에 만들어지는 스트랜드(60)는 서브 프레임이 된다. 메인 프레임은 플로팅 기법으로 제작되며, 서브 프레임은 플로팅 사이에서 드래깅 기법으로 제작될 수 있다.

드래깅 기법에서 제어 가능한 토출 변수로는 토출 압력(Q), 이동속도(V), 기둥 사이의 거리(d), 분사노즐(30)의 이동 경로(pathway), 공기압력, 재료의 점성 등이 있을 수 있다.

토출 압력(Q)은 스트랜드(60)의 크기 및 길이에 관계된다. 토출 압력(Q)이 클 경우에는 드래깅 기법에 의할 때 상대적으로 길이가 긴 스트랜드(60)의 제작이 가능하게 된다. 또한, 토출 압력(Q)이 작을 경우에는 스트랜드(60)의 크기(직경)를 작게 제작할 수 있다.

이동속도(V)는 스트랜드(60)의 크기에 비례한다. 이동속도(V)가 빠를 경우에는 이동경로 상의 각 지점에서 토출 방향으로 하강되는 재료가 적어 스트랜드(60)의 크기가 작게 된다. 이동속도(V)가 느릴 경우에는 이동경로 상의 각 지점에서 토출 방향으로 하강되는 재료가 많아 스트랜드(60)의 크기가 크게 된다.

기둥 사이의 거리(d)는 스트랜드(60)의 최소 길이가 된다. 드래깅 기법에 의해 만들어지는 스트랜드(60)가 기둥 사이의 거리(d)보다 큰 길이를 가져야 최종 제작된 구조체에서 미세 기공을 만들어주는 역할이 가능할 수 있다.

분사노즐(30)의 이동 경로(pathway)는 스트랜드(60)의 배치와 관계된다. 분사노즐(30)의 이동 경로를 따라 스트랜드(60)의 두께가 점점 작아지면서 수평하게 만들어질 수 있다. 이러한 드래깅 기법으로 만들어지는 스트랜드(60)는 메인 프레임에 해당하는 기둥(51a, 51b)과 비교할 때 상당히 작은 크기(예. 직경)를 가질 수 있어, 구조체에서 기둥 사이에 형성되는 매크로 기공에 속하는 다수의 마이크로 기공을 구획하는 수단이 될 수 있다.

단계 S120에서는 전술한 드래깅 기법이 적용될 수 있도록 기본 설계가 완료된 구조체 형상에 대해 드래깅 기법 설계를 적용시킨다.

도 9를 참조하면, 드래깅 기법 설계 과정에 대한 상세 순서도가 도시되어 있다.

도 10의 [1]을 참조하면, 앞서 단계 S110에서 설계 완료된 기본 구조체가 도시되어 있다.

기본 설계 구조체의 형상을 기초로 하여, 도 10의 [2]와 같이 각 층에 대해 다수의 기둥이 배치된 구조를 가지는 드래깅 적용 구조체로 설계를 수정한다.

이를 위해 우선 각 층별 기공 크기를 설정한다(단계 S121). 여기서, 각 층이라 함은 인공 혈관 구조체의 내부에서 외부 방향으로 배열되는 원통 형상의 내층, 중간층(2층 구조에서는 생략), 외층을 의미한다.

인공 혈관 구조체에서 내층에 비해 외층의 기공이 작게 형성될 수 있다. 상대적으로 크기가 큰 내층의 기공을 통해 세포배양액의 공급이 원활히 이루어져 해당 층의 세포가 빠른 증식이 가능하게 된다. 그리고 내층의 기공을 통해 추후 인공 혈관을 유동하는 혈액의 각 성분이 각 층 사이를 원활히 통과할 수도 있다.

층별 기공 크기가 설정되면, 층별 기둥 배치를 설정한다(단계 S122). 본 실시예에서는 인공 혈관 구조체의 각 층을 제조함에 있어서 기공을 형성시킬 때 드래깅 기법을 적용하게 된다. 따라서, 드래깅 기법에서 기공을 형성시키게 되는 수평 스트랜드가 놓여진 양측 기둥 사이의 거리가 중요한 설계 요소로 작용하게 된다.

기둥 사이의 거리를 조절함으로써 기공 형성 크기를 조절할 수 있다(단계 S123)(도 10의 [3] 참조). 예컨대, 기둥 사이의 거리를 크게 하면 수평 스트랜드의 길이가 길어지게 되어 수평 스트랜드의 양단 사이의 직경 감소 기울기가 완만해지게 됨으로써 상하에 배치되는 타 수평 스트랜드와의 사이에 형성되는 기공의 크기가 작아질 수 있다.

반대로 기둥 사이의 거리를 작게 하면 수평 스트랜드의 길이가 짧아지게 되어 수평 스트랜드의 양단 사이의 직경 감소 기울기가 커지게 됨으로써 상하에 배치되는 타 수평 스트랜드와의 사이에 형성되는 기공의 크기가 커질 수 있다.

이러한 특징을 활용하여 각 층마다 기둥 사이의 거리를 조절하여 기둥 배치를 완료함으로써 드래깅 기법을 적용한 설계를 완료할 수 있다(단계 S124).

드래깅 기법 설계가 완료된 경우 드래깅 기법이 적용된 G-code를 제작한다(단계 S130). G-code는 3차원 프린팅을 위한 분사노즐(30)의 동작(이동, 분사 등)을 제어하는 명령 코드이다.

본 실시예에서 단계 S110에서의 기본 설계 형상, 단계 S120에서의 드래깅 기법 설계안, 단계 S130에서의 G-code는 제어부(미도시)에서 설계 및 제작될 수 있다.

도 11을 참조하면, 드래깅 기법이 적용된 G-code의 예시가 도시되어 있다. 해당 G-code를 보면, 기둥 제작 속도 부분, 기둥 제작 부분, 기둥 사이 노즐 이동 변수 부분으로 구분되어 있다. 기둥 제작 속도 부분과 기둥 제작 부분에 의해 앞서 단계 S120에서 설계된 각 층별 기둥들에 대한 제작이 순차적으로 이루어진다. 그리고 각 기둥들 사이에서는 기둥 사이 노즐 이동 변수 부분에 의해 분사노즐(30)이 수평 이동하면서 드래깅 기법이 적용되어 직경이 감소하는 수평 스트랜드가 만들어지게 된다.

G-code 제작이 완료되면, 드래깅 기법을 적용한 3차원 프린팅을 수행한다(단계 S140). 3차원 프린팅 과정에 대해 도 12에 상세 순서도가 도시되어 있고, 도 13에는 드래깅 기법을 적용한 3차원 프린팅을 위한 제조장치의 개념도가 도시되어 있다.

도 13을 참조하면, 인공 혈관 구조체 제조장치(1)는 공기 공급부(20)를 통해 용융된 고분자 재료의 토출을 위한 공기(22)를 공급한다. 챔버(10)의 하부에 배치된 분사노즐(30)을 통해 고분자 재료가 토출될 때 외부에서 강제대류를 통해 빠르게 식혀주기 위한 팬(50)이 팬 홀더(52)를 통해 챔버(10)의 측방에 설치된다. 팬(50)에는 팬 동작 스위치(54)가 측면에 마련되어 있어 수동 동작될 수 있다. 또는 제어부(미도시)에서 출력하는 제어 신호에 의해 팬(50)의 온/오프가 자동 제어될 수도 있다.

도 12를 참조하면, 3차원 프린팅을 수행하는 인공 혈관 구조체 제조장치(1)를 제어하기 위한 드래깅 기법을 적용한 G-code가 입력된다(단계 S141).

그리고 팬(50)을 동작시켜 분사노즐(30)에 대해 강제대류가 일어나게 하여 (단계 S142) 분사노즐(30)을 식혀주는 환경에서 G-code에 따라 프린팅을 수행한다(단계 S143).

이 경우 기둥 제작 부분, 기둥 사이 노즐 이동 변수 부분 등 G-code의 각 부분에 따라 팬(50)의 동작 여부 혹은 동작 속도가 제어될 수 있다. 이는 드래깅 기법 적용 시 분사노즐(30)이 동일한 이동속도를 가지는 경우에도 강제대류를 통해 토출된 재료를 식혀주는 정도에 따라 토출된 재료의 직경 변화가 유도될 수 있기 때문이다.

이를 통해 기둥과 기둥 사이를 빠르게 지나가는 프린팅 과정에서 점성을 가진 토출 재료가 늘어지며 수평 스트랜드가 형성되고, 분사노즐(30)의 직경보다 작은 두께를 가지는 스트랜드의 제작이 가능하게 된다.

도 14를 참조하면 이러한 방식으로 제작된 구조체 및 형성된 기공 크기가 도시되어 있고, 도 15를 참조하면 분사노즐의 내경(100㎛)보다 작은 두께를 가지는 스트랜드(10㎛ 이하)의 모습이 도시되어 있다.

드래깅 기법을 이용한 프린팅 공정에서의 변수에는 팬(50)을 통한 강제대류, 기둥 사이의 이동속도, 재료의 토출압력, 분사노즐(30)의 내경(사이즈), 분사노즐(30)의 분사속도(Feed rate) 등이 포함된다.

그리고 드래깅 기법의 설계 변수로는 기둥 사이의 거리, 분사노즐(30)의 크기에 따른 Z축 적층 높이 등이 포함된다.

이러한 드래깅 기법의 설계 변수와 프린팅 공정 변수를 함께 적용함으로써 노즐 내경보다 작은(예컨대, 1/10 정도) 스트랜드를 갖는 구조체의 제작이 가능해진다.

도 16은 인공 혈관 구조체의 설계 변수를 설명하기 위한 도면이고, 도 17은 기공 크기 조절 설계 변수 및 구조체의 유연성 조절 설계 변수를 나타낸 도면이다.

도 16을 참조하면, 3층 구조(내층(211), 중간층(212), 외층(213))를 가지는 인공 혈관 구조체(200)를 가정한다. 내층(211)은 D1, 중간층(212)은 D2, 외층(213)은 D3의 직경을 가지는 원통 형상으로 이루어진다(D1<D2<D3).

내층(211)과 중간층(212) 사이에는 제1 층간 지지부(220a)가 배치되고, 중간층(212)과 외층(213) 사이에는 제2 층간 지지부(220b)가 배치되어, 층간 간격을 유지시키고 각 층이 동일 중심을 갖도록 한다. 여기서, 층간 지지부(220a, 220b)는 각 층의 기둥 사이에 배치될 수 있다. 이는 스트랜드에 비해 기둥이 보다 견고한 프레임을 형성하는 부분이기 때문이다.

안정적인 지지를 위해 제1 층간 지지부(220a) 및/또는 제2 층간 지지부(220b)는 N개씩 마련되어, 360˚/N 간격으로 배치될 수 있다. 예컨대, N=4이면 90˚ 간격으로 배치될 수 있다.

구조체의 각 층에는 메인 프레임에 해당하는 기둥(내층 기둥(231), 중간층 기둥(232), 외층 기둥(233))이 배치된다.

도 17의 상단을 참조하면, 기둥 사이의 거리, 즉 각 층의 직경 및 해당 층의 기둥 사이의 각도에 따라 드래깅 구간의 길이(l)가 결정되고, 그에 따라 기공 크기가 조절될 수 있다. 즉, 기둥 크기를 조절하는 설계 변수로 기둥 사이의 거리가 적용될 수 있으며, 각 층의 직경이 미리 정해진 경우 각 층의 기둥 사이각이 기둥 크기 조절 설계 변수일 수 있다.

각 층에 대해 기둥 사이각을 동일하게 설정할 경우, 각 층의 직경에 의해 기둥 사이의 거리가 달라질 수 있다. 즉, 내층(211)의 기둥 사이 거리가 가장 짧고, 외층(213)의 기둥 사이 거리가 가장 길게 된다.

도 17의 하단을 참조하면, 임의의 층에 대해 이웃하는 두 기둥(230a, 230b)에 대한 설계 변수를 변경하여 구조체의 유연성(혹은 두께)를 조절할 수 있다.

P1-P2-P3-P4의 순서로 노즐 위치가 기둥 둘레의 4 지점을 순차적으로 이동하는 4점 분사에 의해 제1 기둥(230a)이 제작된다. 그리고 P5를 통해 분사노즐이 드래깅되어 스트랜드가 형성되고, 이후 P6-P7-P8-P9의 순서로 노즐 위치가 기둥 둘레의 4 지점을 순차적으로 이동하는 4점 분사에 의해 제2 기둥(230b)이 제작된다.

인공 혈관 구조체에서 드래깅 기법에 의해 제작되는 스트랜드의 길이(즉, 기둥 사이의 거리)는 기공의 크기에 연관되며, 플로팅 방식으로 제작되는 기둥 자체의 크기(즉, 두께)는 구조체의 유연성에 연관된다. 따라서, P1~P4 혹은 P6~P9의 설계 변수를 변경함으로써 구조체의 유연성(혹은 두께)를 조절할 수 있다.

다시 도 2를 참조하면, 3차원 프린팅을 통해 인공 혈관 구조체(200)에 대한 기본 프레임 프린팅이 완료되면, 이후 바이오잉크를 프린팅할 수 있다(단계 S150). 바이오잉크의 프린팅은 도 5에 도시된 것과 같은 3D 프린터를 이용하여 수행될 수 있다. 바이오잉크는 예를 들어 프린팅되는 혈관 각 층의 세포를 포함하는 혈관 유래 탈세포화된 것일 수 있다. 또는 콜라겐, 매트리젤, 피브린, 히알루론산 등의 천연 고분자 유래 바이오잉크일 수도 있고, 기질 기반의 바이오잉크일 수도 있다.

도 18은 혈관구조체 제작 순서의 모식도이다.

도 18을 참조하면, 바이오잉크는 3차원 프린팅된 인공 혈관 구조체(200)의 각 층 사이 공간에 프린팅될 수 있다. 즉, 내층(211)와 중간층(212) 사이 공간, 중간층(212)과 외층(213) 사이 공간에 동일하거나 혹은 서로 다른 바이오잉크를 프린팅할 수 있다.

이처럼 바이오잉크의 프린팅이 완료되면, 다층 구조를 갖는 인공 혈관 구조체의 제작이 완료될 수 있다(단계 S160).

도 19는 본 발명의 일 실시예에 따른 인공 혈관 구조체 제조방법에 의해 제작된 인공 혈관 구조체의 부분별 확대도이며, 도 20은 다양한 내경, 길이, 기공 크기를 갖는 인공 혈관 구조체의 부분 확대도이고, 도 21은 인공 혈관 구조체의 유연성 테스트 모습이며, 도 22는 바이오잉크가 프린팅된 인공 혈관 구조체의 모습을 나타낸 도면이다.

도 19를 참조하면, 인공 혈관 구조체는 길이 방향으로 길게 연장된 다수의 기둥 사이에 수평 방향으로 드래깅 기법이 적용된 스트랜드가 배치되고, 스트랜드 사이에는 기공이 형성된 다공성 구조를 가짐을 확인할 수 있다.

도 20을 참조하면, 모재가 불필요하여 상당히 길이가 긴 구조체 제작도 가능하고, 스트랜드의 드래깅 정도를 조절함으로써 기공 크기도 다양하게 만들어 낼 수 있음을 확인할 수 있다.

도 21을 참조하면, 기둥의 설계 변수에 따라 유연성이 결정되며, 손으로 쉽게 구부릴 수 있고, 외압이 제거되면 다시 원상회복되는 복원력을 가지고 있음을 확인할 수 있다.

도 22를 참조하면, 인공 혈관 구조체의 각 층 사이공간에는 낮은 점성을 가지는 바이오잉크가 프린팅되게 함으로써, 실제 혈관과 유사한 기능을 수행하게 할 수 있다.

본 실시예에 따르면, 드래깅 기법을 적용하여 3차원 다층 구조를 갖는 다공성 구조체를 제작할 수 있고, 내부에 세포가 포함된 혈관유래 바이오잉크를 각 층에 선택적으로 프린팅하여 혈관이 갖는 구조 및 형상, 세포층을 그대로 모사한 구조체를 제작할 수 있게 된다. 따라서, 실제 혈관이 갖는 기능과 가장 유사한 인공 혈관의 제작이 가능하게 된다.

또한, 드래깅 기법을 이용함으로써 별도의 4축 제어부가 필요하지 않으며, z축으로의 적층 방식으로 얇은 두께의 다공성 원통형 구조체 제작이 가능하다. 또한, I형 뿐만 아니라 Y형 등 자유 형상의 원통형 구조체도 제작이 가능하다.

개발된 인공 혈관 구조체는 대구경혈관의 재건에 응용 가능하고, 제한적인 개방 성능으로 인해 제품화되고 있지 않은 소구경혈관에도 적용 가능하다.

심뇌혈관질환은 우리나라 사망의 주요원인으로 전체 사망원인의 24.3%를 차지하며, 연간 9조 6천억원의 진료비와 16조 7천억원의 사회경제적 비용이 발생한다.

심뇌혈관질환 치료방법으로는 관상동맥우회술, 뇌혈관우회술, 인공혈관 치환술 등이 존재한다. 관상동맥우회술 및 뇌혈관우회술은 부분적으로 막힌 혈관의 일부분을 대신하여 다른 혈관으로 우회하는 길을 만들어 심장 및 뇌에 원활히 혈액이 공될 수 있게 하는 수술이다.

관상동맥우회술 및 뇌혈관우회술은 자가 혈관을 적출하여 사용하기 때문에 면역 반응이 일어나지 않는 장점이 있지만 다른 부위의 혈관을 적출해야 하는 것과 적출한 혈관은 다시 재사용할 수 없는 단점이 존재한다.

복부대동맥과 같은 대구경 혈관 치환술은 병변이 발생한 혈관의 일부분을 상용화되어 있는 인공혈관으로 대체하는 수술을 수행한다. 현재 혈관 수술에서 사용 중인 인공 혈관은 polyetrafluoreoethylene(PTFE) 나 polyester 소재로 내경이 6mm 이상의 제품(Dacron,PTFE)이다.

인공혈관 치환술은 인공혈관을 사용함으로써 높은 치료비용이 발생하고 혈전(혈액 응고 과정을 통해 혈액이 지혈되어 생성되는 암적색 덩어리)이 형성되어 혈관이 다시 막힐 가능성이 있어 항혈전제(heparin, wafarin 등)를 복용해야 하며 6mm 이하의 소구경 혈관을 대체할 수 없다.

또한, 무릎 하방의 동맥에서는 직경 4mm 이하의 인공혈관이 요구되는데 기존의 인공 혈관은 혈전성에 의해 혈관의 개방성이 유지되지 않아 개발에 실패한 바 있다.

소구경의 혈관에서는 분기형태의 혈관들이 많이 관찰되며, 이러한 부위의 혈관 치환이 필요한 경우도 존재한다.

따라서, 항혈전성을 갖는 분기형태의 소구경(직경 6mm 이하) 인공혈관의 개발이 필요한 상황 하에서, 본 실시예에 따른 드래깅 기법을 적용한 인공 혈관 구조체가 적용되어 심뇌혈관질환에 대한 적극적인 치료가 가능해질 수 있다.

상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 하기의 특허 청구의 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

1: 인공 혈관 구조체 제조장치 10: 챔버
20: 공기 공급부 30: 분사노즐
40: 스테이지 50: 팬
52: 팬 홀더 54: 팬 동작 스위치
51a, 51b: 기둥 60: 스트랜드
200: 인공 혈관 구조체 211: 내층
212: 중간층 212: 외층
220a, 220b: 층간 지지부
230a, 230b, 231, 232, 233: 기둥

Claims

제1 직경을 갖는 원통 형상의 제1 층;
상기 제1 직경보다 큰 제2 직경을 갖고, 내부에 상기 제1 층이 배치되는 원통 형상의 제2 층;
상기 제1 층과 상기 제2 층 사이에 배치되어 층간 간격을 유지시키는 층간 지지부를 포함하되,
상기 제1 층 및 상기 제2 층 각각은, 일정 간격 배치되고 4점 분사 플로팅 방식으로 제작된 복수의 기둥과; 상기 복수의 기둥 사이에 드래깅 기법으로 형성된 복수의 스트랜드를 포함하고,
상기 복수의 스트랜드 사이의 기공에 의해 다공성 구조를 가지며,
상기 제1 층과 상기 제2 층에 대해 기둥 사이각은 동일하게 설정되어 각 층의 직경에 의해 상기 기둥 사이의 거리가 달라지며,
상기 기둥 사이의 거리에 따른 상기 스트랜드의 직경 감소 기울기에 의해 상기 기공의 크기가 조절되어 내부에 있는 상기 제1 층에 비해 외부에 있는 상기 제2 층의 기공이 작게 형성되는 것을 특징으로 하는 다층 구조의 인공 혈관 구조체.
제1항에 있어서,
상기 제1 층과 상기 제2 층의 사이 공간에는 천연 고분자 유래 바이오잉크가 프린팅되는 것을 특징으로 하는 다층 구조의 인공 혈관 구조체.
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인공 혈관 구조체를 제조하는 장치로서,
고분자 재료를 용융시키는 챔버;
공기를 공급하여 상기 고분자 재료에 대한 토출압력을 제공하는 공기 공급부;
상기 챔버의 하부에 배치되어, 용융된 상기 고분자 재료를 토출시키는 분사노즐;
상기 챔버의 측방에 설치되고, 상기 분사노즐을 향해 강제대류를 발생시키는 팬(fan); 및
원통 형상의 다층 구조를 가지는 상기 인공 혈관 구조체에 대한 기본 설계 형상에 기초하여 상기 인공 혈관 구조체의 각 층을 플로팅 방식으로 제작되는 복수의 기둥과 드래깅 기법으로 제작되는 상기 기둥 사이의 스트랜드로 분리 설계하여, 드래깅 기법이 적용된 G-code로 제작하는 제어부를 포함하되,
상기 분리 설계 시 층별 기공 크기를 설정하고, 층별 기둥 배치를 설정하여 상기 기둥 사이의 거리 조절을 통해 기공 형성 크기를 조절하며,
상기 인공 혈관 구조체의 내층과 외층에 대해 기둥 사이각은 동일하게 설정되고, 각 층의 직경에 상응하여 상기 기둥 사이의 거리가 달라지며,
상기 기둥 사이의 거리에 따른 상기 스트랜드의 직경 감소 기울기에 의해 상기 기공의 크기가 조절되어 상기 내층에 비해 상기 외층의 기공이 작게 형성되고,
상기 기둥은 4점 분사 플로팅 방식으로 제작하고, 상기 스트랜드는 드래깅 기법으로 제작하는 것을 특징으로 하는 인공 혈관 구조체 제조장치.
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제6항에 있어서,
상기 G-code에 따라 상기 스트랜드를 제작할 때, 상기 팬을 동작시켜 강제대류를 발생시킨 상태에서 상기 분사노즐을 통한 토출이 이루어지게 하여 상기 스트랜드의 늘어짐 정도를 조절하는 것을 특징으로 하는 인공 혈관 구조체 제조장치.
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