KR102303540B1 - 실험동물의 다중 감각정보 인지기능 측정 장치 및 방법 - Google Patents
실험동물의 다중 감각정보 인지기능 측정 장치 및 방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 실험동물의 외부감각 자극에 대한 인지하는 능력을 정량적으로 측정하는 다중 감각정보 인지기능 측정 장치 및 방법을 제공한다. 물 보상 학습이 완료된 실험동물을 이용하여 머리가 고정된 경우 또는 자유롭게 움직이는 경우에, 외부 다중 감각자극에 대한 두뇌 인지 능력을 정량적으로 측정하는 행동 측정 장치 및 그 방법에 관한 것이다. 본 발명은 뇌 인지기능의 변화를 정밀하게 측정하여 평가할 수 있어 비임상 실험에 유용하게 사용될 수 있다. 치매 동물 모델에서의 기억력 평가, 자폐 또는 조현병 실험 동물모델을 이용한 뇌 인지기능 개선 효과를 검증하는 용도로도 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 생쥐와 같은 실험동물의 시각, 청각, 후각 또는 촉각의 감각 자극에 대한 다중 감각정보 인지기능을 정량적으로 측정할 수 있는 행동측정 장치 및 그 방법에 관한 것이다. 본 발명은 뇌 인지기능 장애 또는 상실의 예방 또는 치료를 위해 개발되는 타겟 약물의 효과를 검증하기 위해 비임상 시험 단계 및 상기 약물의 스크리닝 방법에 사용될 수 있다.
최근 뇌신경생물학 연구를 통해 소마토스타틴 또는 유사 생체 펩타이드인 코르티스타틴 등의 약물이 뇌 인지기능 향상에 매우 긍정적인 효과를 나타낸다고 밝혀졌다.
이러한 뇌 인지기능 향상에 효과를 나타낼 수 있는 약물 후보물질의 효과를 검증하기 위해서는 타겟 약물의 생체 안전성 검증과 더불어 실험동물을 이용한 다양한 행동 반응 검사가 요구된다.
뇌의 인지기능에 중요한 신경 회로망을 생체 내에서 규명하기 위해서, 다양한 외부 자극을 동시에 인가하는 상황에서 동물의 인지기능을 정량적으로 측정하는 것이 필요하다. 통상적으로, 청각 또는 시각 등 외부 감각자극에 반응하는 뇌 인지기능 측정 실험은 사람이나 원숭이 같은 지능이 높은 고등 동물에서 주로 이루어졌다.
그러나 뇌 인지기능의 상실 예방 또는 치료 약물 개발을 위해서는 약물 투여 후에 변화되는 유전자 발현 조절 양상의 확인이나 실제 동물에서 상실된 뇌 인지기능의 회복이 일어났는지 확인해야 한다. 이때, 생쥐(mice 또는 rat)와 같은 실험동물을 반드시 이용해야 하는 경우가 많은데, 약물투여에 따른 실험동물의 뇌 기능의 변화로 인해 발생되는 행동 변화를 정량적으로 정밀하게 측정하는 방법 및 시스템이 없어 어려움이 있었다.
이는 생쥐와 같은 소동물에서는 다양하고 섬세하게 조절되는 감각정보 인지능력을 정량적으로 측정하는 것이 매우 어렵기 때문이다.
종래기술을 살펴보면, 동물 행동을 관찰하기 위해서 생쥐를 일정 크기의 케이지에 가두고, 케이지 상단부에 살치된 카메라와 같은 영상 촬영장비를 이용하여 생쥐의 움직임을 기록한 후 분석하게 된다.
그러나 종래의 영상기록을 기반으로 하는 동물 행동실험 장치는 시각과 청각을 동시에 또는 선택적으로 자극하는 다중 감각자극에 반응하는 실험동물의 미세한 행동 변화를 정밀하고 정량적으로 측정하기는 어렵다.
또한, 아직까지 실험동물의 신체가 결속되어 있거나 또는 자유롭게 움직일 수 있는 경우 등 특정 제약된 환경이 실험동물의 다중감각 정보의 인지에 어떠한 차이를 발생하는지 알려진 바 없다.
뇌 인지기능 개선에 효과를 나타내는 약물을 개발하기 위해서는 다양한 상태에서 뇌 인지기능에 변화가 발생되는지 측정할 필요가 있다.
특히, 머리가 고정되어 있는(head-fixed) 생쥐의 경우 미세한 뇌 인지기능의 변화를 정량적인 데이터로 측정하는 장치나 방법은 제시된 바 없다. 또한 자유롭게 움직이는(free-running) 상태의 생쥐의 경우도 시각 및 청각의 다중 자극을 구별하는 뇌 인지기능 측정 방법 또는 측정 시스템은 개발되어 있지 않아 종래의 동물 행동실험 장치로는 정밀한 측정에 문제점이 있다.
본 발명은 상기와 같은 종래의 문제점을 해소하기 위하여 발명된 것으로서, 머리가 고정된 생쥐 또는 자유롭게 움직이는 생쥐의 시각, 청각, 후각 및 촉각 자극 중 선택된 하나 이상의 다중 감각자극에 대한 뇌 인지기능을 자동으로 정량화하여 측정할 수 있는 측정 장치를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 측정 장치를 이용하여 실험동물의 다중 감각정보의 인지기능을 측정하는 방법 및 뇌 인지기능 장애 또는 상실의 예방 또는 치료를 위한 약물 후보물질을 검증하는 상기 약물의 스크리닝 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 출원의 다른 목적 및 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 목적에 제한되지 않으며, 본 명세서에 기재된 청구범위 및 도면과 함께 하기의 발명의 설명에 의해 보다 명확해질 것이다. 또한 본 명세서에 기재되지 않은 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 본 발명의 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자(이하‘통상의 기술자’라 함)라면 명확하게 이해하고 유추할 수 있을 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명에서 제공하는 실험동물의 다중 감각 인지능력 측정 장치 및 이를 이용하는 방법은 다음과 같다.
본 발명에 따른 실험동물의 다중 감각정보 인지기능 측정 장치는, 실험동물의 행동범위를 제한하고 보상과 벌을 제공하는 행동실험부; 시각, 청각, 후각 또는 촉각 자극을 선택적으로 하나 이상 인가할 수 있는 자극제공부; 동물의 행동을 검출하여 보상 또는 벌을 인가하도록 명령을 제어하는 행동감지부; 상기 행동감지부에 의해 검출된 신호를 측정하여 디지털로 변환하는 데이터 획득부; 및 상기 자극제공부를 통해 시각, 청각, 후각 또는 촉각에서 선택된 하나 이상의 자극신호가 전달하도록 명령하고, 기록된 측정 데이터를 컴퓨터의 기록매체에 기록하는 시스템 제어부;를 포함한다.
일 실시예로, 상기 실험동물의 다중 감각정보 인지기능 측정 장치는, 상기 실험동물은 머리고정부(11)에 몸체와 머리가 고정된 상태인 생쥐일 수 있고, 상기 행동실험부는 머리고정부(11); 학습된 행동을 성공적으로 인지한 경우 일정시간 물이 나오는 제1 보상포트(12); 및 학습된 행동을 인지하지 못해 실패한 경우 물 대신 벌로써 공기가 나오는 공기 퍼프 포트(13);를 포함하는 제1 행동실험부(10)인 것을 특징으로 한다.
일 실시예로, 상기 행동감지부는 생쥐의 핥는 행동을 측정할 수 있는 감지부(40); 생쥐의 행동에 따라 보상 또는 벌을 인가하도록 명령하는 고립부(50);를 포함하는 제1 행동감지부인 것을 특징으로 한다.
또한 일 실시예로, 상기 실험동물의 다중 감각정보 인지기능 측정 장치는, 상기 실험동물은 일정 형태의 미로(101)에서 자유롭게 이동이 가능한 상태인 생쥐일 수 있고, 상기 행동실험부는 T자형태의 미로(101); 학습된 행동을 성공적으로 인지한 경우 일정시간 물이 나오는 제2 보상포트(102); 생쥐의 위치를 검출하는 적외선 빔브레이커(103);를 포함하는 제2 행동실험부인 것을 특징으로 한다.
일 실시예로, 상기 자극제공부는 미로(101)의 중앙 상단부에 장착된 제2 스크린(201); 미로(101) 양쪽 하단부에는 위치하는 제2 스피커(202, 203);를 더 포함하는 제2 자극제공부인 것을 특징으로 한다.
일 실시예로, 상기 실험동물의 다중 감각정보 인지기능 측정 장치는, 상기 데이터획득부가 실험동물인 생쥐의 핥는 행동이 발생되면 시기 및 횟수를 측정하여 디지털 데이터로 변환하는 DAQ(Data Acquisition system)를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 실험동물의 뇌 인지기능의 변화를 측정하는 방법은, 상기 본 발명에 따른 실험동물의 다중 감각정보 인지기능 측정 장치를 이용하는 방법으로서, (a) 실험동물에게 시각, 청각, 후각 및 촉각 중 선택된 어느 하나 이상의 다중 감각정보를 행위자극 및 비행위자극으로 하여, 물 보상 학습을 시키는 단계; (b) 상기 실험동물에게 학습된 시각, 청각, 후각 및 촉각 중 선택된 어느 하나 이상의 다중 감각정보를 인가하여 행동을 명령하는 단계; (c) 상기 실험동물의 행동을 행동감지부를 이용하여 검출하는 단계; 및 (d) 데이터 획득부를 이용하여 검출된 행동 데이터를 디지털로 변환하여 기록하는 단계;를 포함한다.
일 실시예로, 상기 방법에서 상기 실험동물은 뇌 인지기능 장애 또는 상실을 가지는 실험동물일 수 있고, 상기 뇌 인지기능 장애 또는 상실은 경도인지장애, 혈관성 인지장애, 뇌출혈에 의한 인지장애, 치매, 뇌 손상, 기억력 손상, 시각 및/또는 청각 식별 장애, 자폐, 주의력결핍 과잉행동장애(Attention deficit hyperactivity disorder, ADHD), 조현병 또는 파킨슨 병 등을 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 뇌 인지기능 장애 또는 상실의 예방 또는 치료 효과를 나타내는 약물 후보물질을 스크리닝하는 방법은, 본 발명에 따른 실험동물의 다중 감각정보 인지기능 측정 장치를 이용하여, 뇌 인지기능 장애 또는 상실의 예방 또는 치료 효과를 나타내는 약물 후보물질이 투여된 실험동물에서 뇌 인지기능의 변화를 측정하는 단계를 포함한다.
일 실시예로, 상기 방법에서 상기 실험동물은 경도인지장애, 혈관성 인지장애, 뇌출혈에 의한 인지장애, 치매, 뇌 손상, 기억력 손상, 시각 및/또는 청각 식별 장애, 자폐, 주의력결핍 과잉행동장애 (Attention deficit hyperactivity disorder, ADHD), 조현병 또는 파킨슨 병인 인지기능 장애 또는 상실을 가지는 실험동물인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 실험동물의 다중 감각정보 인지기능 측정 장치 및 이를 이용하는 상기 방법은 계산적으로 조절된 다중 감각자극을 구별하는 능력을 측정하여 데이터로 정량화할 수 있어 실제 두뇌 기능을 분석하는데 매우 효과적이다.
또한, 본 발명에 따른 실험동물의 다중 감각정보 인지기능 측정 장치 및 이를 이용하는 상기 방법은 약물이 뇌 인지 능력에 미치는 효과를 측정할 수 있어 약물 개발 단계에서 비임상 실험으로 유용하게 쓰일 수 있다.
특히, 본 발명은 인지능력 장애 또는 치매 동물 모델에서의 기억력 평가, 자폐 또는 조현병 실험 동물모델을 이용한 뇌 인지기능 개선 효과를 검증하는 비임상 실험에 사용될 수 있다.
본 발명은 감각자극을 정밀하게 조절하기가 용이하여 다양한 약물의 효과 측정 및 실제 두뇌 활동상태를 실시간으로 정량적 측정이 가능하다.
또한, 본 발명은 시각, 청각, 후각 및 촉각 중 선택된 하나 이상의 자극을 동시에 인가하거나 또는 선택적으로 인가하는 다중감각 신호를 필요에 따라 사용할 수 있어 뇌 기능 장애에 미치는 약물의 효과를 다각적으로 평가할 수 있다.
일 실시예로, 본 발명은 실험동물의 다중 감각정보 인지기능 측정 장치를 이용하여, 뇌 인지기능 상실의 예방, 개선 또는 치료 효과를 나타내는 약물 후보물질이 투여된 실험동물에서 뇌 인지기능의 변화를 측정함으로써, 뇌 인지기능 예방 또는 치료 효과를 나타내는 약물 후보물질을 스크리닝할 때 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 머리가 고정된 생쥐에서 시청각 다중 감각정보 식별 인지기능 측정을 위한 시스템의 개략도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 머리가 고정된 생쥐를 이용한 다중 감각정보 인지능력 측정 모습 예시이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 자유롭게 움직이는 상태의 생쥐에서 시청각 자극에 의한 다중 감각정보 인지기능 측정을 위한 시스템의 개략도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 자유롭게 움직이는 상태의 생쥐를 이용한 다중 감각정보 인지기능 측정 모습의 예시이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 머리가 고정된 생쥐의 시청각 자극에 대한 구별 훈련의 학습 곡선의 예시이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 머리가 고정된 생쥐 모델에서 미리 학습된 자극과 매치하는 시청각 자극과 미스-매치하는 시청각 자극이 주어졌을 때의 행동 실험 결과 예시이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 자유롭게 움직이는 생쥐에서 시청각 자극 구별 훈련의 학습곡선의 예시이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 자유롭게 움직이는 생쥐에서 미리 학습된 자극과 매치하는 시청각 자극과 미스-매치하는 시청각 자극이 주어졌을 때의 행동 실험 결과와 약물 처리에 의한 인지기능 변화를 측정한 결과의 예시이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 머리가 고정된 생쥐 또는 자유롭게 움직이는 생쥐에서의 약물 처리에 의한 인지기능 변화를 측정한 결과의 예시이다.
도 10은 머리가 고정된 생쥐 또는 자유롭게 움직이는 생쥐를 위한 본 발명의 다중 감각정보 인지기능 측정 시스템의 개략도이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 머리가 고정된 생쥐를 이용한 다중 감각정보 인지능력 측정 모습 예시이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 자유롭게 움직이는 상태의 생쥐에서 시청각 자극에 의한 다중 감각정보 인지기능 측정을 위한 시스템의 개략도이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 자유롭게 움직이는 상태의 생쥐를 이용한 다중 감각정보 인지기능 측정 모습의 예시이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 머리가 고정된 생쥐의 시청각 자극에 대한 구별 훈련의 학습 곡선의 예시이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 머리가 고정된 생쥐 모델에서 미리 학습된 자극과 매치하는 시청각 자극과 미스-매치하는 시청각 자극이 주어졌을 때의 행동 실험 결과 예시이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 자유롭게 움직이는 생쥐에서 시청각 자극 구별 훈련의 학습곡선의 예시이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 자유롭게 움직이는 생쥐에서 미리 학습된 자극과 매치하는 시청각 자극과 미스-매치하는 시청각 자극이 주어졌을 때의 행동 실험 결과와 약물 처리에 의한 인지기능 변화를 측정한 결과의 예시이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 머리가 고정된 생쥐 또는 자유롭게 움직이는 생쥐에서의 약물 처리에 의한 인지기능 변화를 측정한 결과의 예시이다.
도 10은 머리가 고정된 생쥐 또는 자유롭게 움직이는 생쥐를 위한 본 발명의 다중 감각정보 인지기능 측정 시스템의 개략도이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 첨부한 도면을 통해 통상의 기술자가 쉽게 실시할 수 있도록 설명한다. 본 명세서에 의해 개시되는 발명의 내용은 여기에서 설명되는 특정 실시예 및 첨부한 도면의 내용으로 한정되지 않고, 본 발명이 속한 기술 분야에 있어 통상의 기술자가 다양하게 구현할 수 있다는 것을 포함하는 것은 자명하다. 따라서 본 명세서에서 개시된 발명의 내용은 여기에 기재된 특정 실시예로 제한되지 않으며, 이에 대한 변형 및 다른 구현예들도 청구범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다.
도 1 및 도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 머리가 고정된 생쥐에서 시각 및 청각 자극을 인가하고 다중 감각정보 인지기능을 측정할 수 있는 측정장치의 개략도와 이를 이용한 다중 감각정보 인지기능 측정 모습 예시이다.
도 1을 참조하면 머리가 고정된 생쥐를 위한 다중 인지기능 측정장치는 제1 행동실험부(10), 제1 자극제공부(20), 제1 시스템 제어부(30), 제1 행동감지부(70), 제1 데이터 획득부(60)를 포함한다.
제1 행동실험부(10)는 생쥐를 고정할 수 있는 머리고정부(11), 학습된 행동을 성공적으로 인지한 경우 일정시간 물이 나오는 제1 보상포트(12), 학습된 행동을 인지하지 못해 실패한 경우 물 대신 벌로써 공기가 나오는 공기 퍼프 포트(13)을 포함한다. 생쥐가 고정될 수 있도록 머리고정판(14)(미도시)은 미리 수술을 통해 생쥐의 두개골에 부착되어 머리고정부(11)에 결속된다.
제1 자극제공부(20)는 시각 자극용 제1 스크린(21)과 청각 자극용 제1 스피커(22)를 포함한다.
제1 스크린(21)과 제1 스피커(22)는 통상적으로 머리고정부(11)에 고정된 생쥐의 왼쪽 눈과 왼쪽 귀로부터 각각 10cm 거리에 위치하고, 제1 스크린(21)의 시야각(visual angle range)은 33.4°위치에 성치한다.
청각 자극의 크기는 데시벨(dB) 측정기를 이용하여 74.5dB로 통일화하여 자극한다.
다만, 제1 스크린(21)과 제1 스피커(22)의 이격거리, 스크린의 각도, 시각 자극 패턴, 청각 자극의 크기 및 주파수 범위는 실험조건에 따라 조정이 가능하다.
또한, 제1 자극제공부(20)에는 후각 자극용 제1 후각 자극기(미도시)와 제1 과 촉각 자극용 제1 진동 또는 열 발생기(미도시)가 추가될 수 있다.
제1 시스템 제어부(30)는 자극제공부(20)의 구동을 제어하고, 감지부(40), 고립부(50)의 동작을 측정하여 제1 데이터 획득부(60)를 통해 데이터를 디지털로 변환하여 자동으로 기록매체에 기록하도록 제어한다.
제1 행동감지부는 감지부(40)와 고립부(50)를 포함할 수 있다.
상기 감지부(40)는 생쥐의 핥는 행동을 측정하기 위한 장치로서, 생쥐가 제1 보상포트(12)에 접촉하는 시점을 자동으로 계측하는 터치센서(41) 및 전자회로부(42)가 포함된다.
상기 고립부(50)는 제1 시스템 제어부(30)의 판단에 따라 물 보상을 위한 제1 보상포트(12)와 공기 퍼프 포트(13)의 구동을 제어하는 구동회로부(51)를 포함한다.
제1 데이터 획득부(60)는 감지부(40)에서 측정된 생쥐의 핥는 행동이 발생되면 시기 및 횟수를 디지털 데이터로 변환하여 자동으로 기록매체에 기록한다.
제1 데이터 획득부(60)는 'Measurement Computing'사의 다기능 'DAQ(Data Acquisition system)' 시스템과 'Neurobehavioralsystems' 사의 컴퓨터 프로그램인 'Presentation'을 이용하여 구성될 수 있다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 머리가 고정된 생쥐의 다중 감각자극에 대한 인지기능을 측정하는 모습 예시이다.
도 3 및 도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 자유롭게 움직이는 상태의 생쥐에서 시청각 자극이 동시에 인가되는 다중 감각정보 인지기능 측정을 위한 시스템의 개략도와 이를 이용한 다중 감각정보 인지능력 측정 모습 예시이다. 자유롭게 움직이는 생쥐의 다중 감각정보 인지기능 측정장치는 다음과 같은 구성을 포함한다.
도 3에 도시된 바와 같이, 자유롭게 움직이는 생쥐의 다중 감각정보 인지기능 측정을 위한 장치는 제2 행동실험부(100), 제2 자극제공부(200), 제2 시스템 제어부(300), 제2 행동감지부(400), 제2 데이터 획득부(500)를 포함한다.
제2 행동실험부(100)는 생쥐가 움직이는 미로(101), 물이 공급되는 제2 보상포트(102), 생쥐의 움직임을 센싱하는 적외선 빔브레이커(Beam Breaker)(103)가 포함될 수 있다. 미로는 T자형 미로를 사용할 수 있다.
미로(101)의 좌우 말단에는 ‘물 보상 자극’을 주기 위한 제2 보상포트(102)를 장착하여 생쥐가 주어진 자극을 식별하고, 정확한 선택에 따른 보상을 통해 지각 인지 학습을 수행하게 한다.
동물의 행동을 추적하기 위해 적외선 빔브레이커(103)를 미로 각 부위에 장착하여 생쥐의 움직임에 따라 정확한 시간에 감각 자극을 제공하고, 학습행동을 성공한 경우 물 보상을 적절히 줄 수 있도록 구성된다.
적외선 빔브레이커(103)는 미로(101)의 시작부, 중간부, T자형 미로의 양측 끝부에 위치할 수 있다.
제2 자극제공부(200)는 미로(101)의 중앙부에 시각 자극을 주기 위한 제2 스크린(201)를 장착하고, 미로(101)의 양측 끝에는 제2 스피커(202, 203)가 위치하여 청각 자극을 실험체에 제공한다.
T자 형상의 미로(101)의 앞부분은 생쥐가 제2 스크린(201)을 통해 시각 자극을 볼 수 있도록 투명한 아크릴 판으로 구성될 수 있다. 아크릴 판으로부터 제2 스크린(201)까지의 거리는 11.8cm이고 스피커도 모니터와 같은 거리에 위치한다.
시각 자극이 나오는 위치에서의 시야각은 10.78°이며, T자형 미로(101)의 갈림길에서의 시야각은 20.25°이다.
청각 자극의 크기는 데시벨(dB) 측정기를 이용하여 74.5 dB로 통일화하여 자극한다. 다만, 제2 스크린(201) 및 제2 스피커(202, 203)의 이격거리, 스크린의 각도, 시각 자극 패턴, 청각 자극의 크기 및 주파수 범위는 실험조건에 따라 조정이 가능하다.
또한, 제2 자극제공부(200)에는 미로(101)의 중앙 또는 양측 끝에 후각 자극용 제2 후각 자극기(미도시)와 촉각 자극용 제2 진동 또는 열 발생기(미도시)가 추가될 수 있다.
제2 행동감지부(400)는 생쥐가 적외선 빔브레이커(103)에 감지되는 경우 감지된 신호와 생쥐가 보상포트에 접촉하는 시점을 자동으로 계측하여 제2 데이터 획득부(60)에 감지신호를 전달한다.
제2 행동감지부(400)에는 적외선 빔브레이커(103)의 감지신호를 인식하고 제2 보상포트(102)에 구동신호를 전달하는 전자회로(미도시)가 포함될 수 있다.
제2 시스템 제어부(300)는 제2 행동감지부(400)의 구동을 제어하고, 데이터 획득부(500)를 통해 데이터를 디지털로 변환하도록 제어한다.
제2 데이터 획득부(500)는 제2 행동감지부(400)의 감지신호를 이용하여 다중 감각정보를 인지하는 생쥐의 행동변화를 실시간 모니터링하고 자동으로 기록매체에 기록한다.
제2 데이터 획득부(500)는 'National Instrument'사의 다기능 DAQ(Data Acquisition system)을 이용해 미로(101)와 'National Instrument'사의 컴퓨터 프로그램 'LABVIWE' 사이 신호를 전달하여 생쥐의 행동을 실시간으로 기록 할 수 있다. 미로(101) 위의 생쥐의 움직임을 조정할 수 있도록 ‘메이즈(maze) 컨트롤 키트’가 더 포함될 수 있다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 생쥐가 T자형 미로(101)를 자유로이 돌아다니며 다중 감각정보를 인지하는 능력을 측정하는 모습의 예시이다.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 이 기술 분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 자명하다.
실시예 1. 머리가 고정된 생쥐에서의 시청각 자극 구별
머리가 고정된 생쥐에 대한 시청각 자극 구별 학습은 다음과 같이 이루어진다.
(1) 실험동물은 생후 30 ~ 60일 사이의 몸무게 10g 이상의 생쥐가 선별된다. 선별된 생쥐는 이틀의 물 제한 이후 시청각 자극 구별 훈련을 시작한다. 이후 물은 행동 측정장치에 포함된 제1 보상포트(12)를 통해서만 제공 받는다.
(2) 물 보상 습관화는 생쥐가 보상포트에서 물이 나온다는 것을 학습하도록 하는 태스크로써, 생쥐가 입으로부터 앞으로 1cm 떨어져 있는 제1 보상포트(12)를 핥을 때마다 4 ㎕씩의 물이 보상으로써 주어진다.
선택적으로, 실험자가 수동적으로 제1 보상포트(12)로부터 물이 나오게 할 수 있도록 구성될 수 있다.
생쥐가 자의적으로 제1 보상포트(12)를 핥은 경우와 실험자에 의해 수동적으로 제1 보상포트(12)에서 물이 나온 경우의 횟수는 컴퓨터 프로그램 'Presentation'에 의해서 모두 분리되어 기록된다.
(3) 자극 조건화는 생쥐가 행위 자극(go stimulus)이 나오면 물을 먹을 수 있다는 것을 학습하도록 하는 태스크이다.
행위 자극이 나온 후 2초 이내에 제1 보상포트(12)를 핥았을 경우에 물이 나오도록 구성되어있다.
추가적으로, 2초 이내에 제1 보상포트(12)를 핥지 않은 경우에도 자동으로 물이 제1 보상포트(12)에서 나오게 되어 있어, 생쥐가 행위 자극과 물을 연관화 시킬 수 있도록 한다.
생쥐가 2초 내에 자의적으로 제1 보상포트(12)를 핥은 경우와 그렇지 못한 경우의 횟수를 각각 기록하여, 행위 자극과 물의 연관화가 어느 정도 이뤄졌는지 분석한다.
자극은 생쥐의 왼쪽에 위치한 스크린(21)과 스피커(22)를 통해 주어진다.
(4) 자극 구별 훈련은 생쥐가 행위 자극(go stimulus)과 비행위 자극(no-go stimulus)을 구별하도록 학습시키는 태스크이다. 행위 자극이 나왔을 때는 제1 보상포트(12)를 핥고, 비행위 자극이 나왔을 경우에는 핥지 않도록 학습시킨다.
이를 위해서 행위 자극이 나온 후 2초 내에 제1 보상포트(12)를 핥은 경우에만 물이 나오고, 그렇지 못할 경우에는 물이 나오지 않는다. 그리고 비행위 자극이 나온 후 2초 내에 제1 보상포트(12)를 핥은 경우에는 체벌로써 공기 퍼프(air puff)가 생쥐의 안면에 가해진다.
이 때 행위 자극 또는 비행위 자극으로 사용되는 시각 또는 청각 자극들은 무작위로 제공되며 같은 빈도로 1초씩 주어진다.
자극 구별 훈련을 하는 동안, 행위 자극에 대해서 제1 보상포트(12)를 핥은 횟수와 비행위 자극에 대해서 제1 보상포트(12)를 핥은 횟수는 컴퓨터 프로그램 'Presentation'에 의해서 기록되며, 이를 바탕으로 성공률을 행동학적 지표로써 구하여 학습 곡선를 그린다.
성공률은 표 1와 같이 산출할 수 있다.
도 5는 본 발명의 실시예에 따른 머리가 고정된 생쥐의 시청각 자극 구별 훈련의 학습 곡선의 예시를 나타낸다.
| 행위 자극 | 비행위 자극 | |
| 핥은 경우(lick) | 옳게 핥음(hit) = a | 잘못 핥음(false alarm) = c |
| 핥지 않은 경우(no lick) | 놓침(miss) = b | 옳게 놓침(correct reject) = d |
성공률(success rate) =(a + d) /(a + b + c + d)
시각 자극 구별 태스크에서는 서로 다른 각도의 두 시각 자극이 스크린 상에 1초 동안 나타난 후, 이에 대한 생쥐의 반응을 제1 보상포트(12)를 핥는 유무로 확인하였다.
이 때 90도의 검정색 바가 오른쪽으로 움직이는 자극이 행위 자극으로, 180도의 검정색 바가 위로 움직이는 자극이 비행위 자극으로 사용되었다.
청각 자극 구별 태스크에서는 서로 다른 주파수의 두 청각 자극을 1초 동안 들려 준 후, 이에 대한 생쥐의 반응을 제1 보상포트(12)를 핥는 유무로 확인하였다. 이 때 5 kHz의 연속적인 소리가 행위 자극으로, 10 kHz의 연속적인 소리가 비행위 자극으로 사용된다. 데시벨 측정기를 이용하여 모든 소리의 데시벨은 74.5 dB로 통일화하였다.
청각 자극은 퓨어톤 사운드를 전달하기 위해 사인파(sine wave)의 신호를 사용할 수 있다.
시각 자극을 위한 자극 패턴, 자극 시간과 청각 자극을 위한 신호의 주파수 범위 및 크기는 조정할 수 있다.
(5) 또한, 시각 자극과 청각 자극 구별이 모두 가능하도록 훈련된 생쥐에게 둘 다 행위 자극에 해당하는 시각 자극과 청각 자극을 동시에 주는 매치하는 시청각 자극(congruent audiovisual stimulus)이나, 행위 자극에 해당하는 시각(또는 청각) 자극과 비행위 자극에 해당하는 청각(또는 시각) 자극을 동시에 주는 미스-매치하는 시청각자극(incongruent audiovisual stimulus)을 전체 중 25%의 확률로 무작위하게 주어지도록 하였다.
그 결과, 매치하는 시청각 자극에 대해서는 단일 자극에 대한 성공률에 비해 향상된 성공률을 보이는 것을 관찰할 수 있었다. 그리고 미스-매치하는 시청각 자극에 대해서는 상대적으로 청각 자극에 해당하는 방향으로 행동학적 선택을 보이는 청각 자극 우세 현상을 확인할 수 있었다.
도 6은 본 발명의 실시예 1에 따른 머리가 고정된 생쥐에서 매치하는 시청각 자극과 미스-매치하는 시청각 자극이 주어졌을 때의 인지기능 변화 결과이다.
본 실시예 1의 학습 태스크에서는 행위 자극과 비행위 자극으로 각각 서로 다른 각도의 시각 자극이나 서로 다른 주파수의 청각 자극을 사용하였다. 그 외의 다양한 형태의 시각, 청각, 후각 또는 촉각에서 선택된 2가지 이상의 자극을 사용해도 자극 구별 태스크가 가능하다는 것은 매우 자명한 사실이다.
실시예 2. 자유롭게 움직이는 생쥐에서의 시청각 자극 구별
자유롭게 움직이는 생쥐에서의 시청각 자극 구별은 다음과 같이 이루어진다.
(1) 실험동물은 실시예 1에서 기술한 생쥐와 같은 조건에서 선별되어 이틀의 물 제한을 거친다. 이후 물은 훈련 결과에 따라 T자형태의 미로(101)의 양쪽 끝에 있는 제2 보상포트(102)를 통해서만 제공받는다.
(2) 물 보상 습관화는 생쥐가 제2 보상포트(102)에서 물이 나온다는 것을 학습하도록 하는 태스크이다.
생쥐의 위치가 T자형 미로(101)의 왼쪽이나 오른쪽 끝의 적외선 빔브레이커(103)에 감지되면 해당되는 제2 보상포트(102)에서 5 ㎕씩의 물이 주어진다. 오른쪽과 왼쪽의 포트에서 물이 나온 횟수는 컴퓨터 프로그램 ‘에 의해서 자동으로 기록된다.
(3) 시청각 자극 구별 훈련은 시각 자극과 청각 자극이 같은 빈도로 제공된다. 자극은 1초씩 주어지며 무작위로 제공되도록 프로그래밍 되어있다.
(4) 미로(101)의 중앙 상단부에 장착된 제2 스크린(201)에서 시각 자극이 제공된다. 시각 자극은 두 종류로, 서로 다른 각도의 자극을 각각 T자형 미로(101)의 오른쪽과 왼쪽을 가리키는 자극으로 사용한다.
예를 들어, 오른쪽으로 가라고 지시하는 시각 자극이 나왔을 경우에 생쥐가 오른쪽으로 움직일 경우, T자형 미로 오른쪽 끝의 적외선 빔브레이커(103)가 이를 감지해 물 보상이 제공된다. 반대로 오른쪽으로 가도록 지시하는 자극이 나왔을 때 왼쪽을 선택한 경우에는 아무런 보상이 주어지지 않는다.
(5) 미로(101) 양쪽 하단부에는 제2 스피커(202, 203)가 설치되어 청각 자극이 제공된다. 청각 자극은 두 종류로 서로 다른 주파수를 가지며 각각 T자형태의 미로(101) 오른쪽과 왼쪽을 가리키는 자극으로 사용된다.
전술한 시각 자극 구별 훈련과 마찬가지로, 자극이 주어졌을 때 미로(101) 내부의 생쥐의 위치를 적외선 빔브레이커(103)로 감지하여 생쥐가 올바른 위치로 갔을 경우 물 보상 자극이 포트를 통해 제공된다.
(6) 훈련이 끝나면 훈련 동안 제공된 자극과 그에 따른 생쥐의 위치가 기록된 로그파일을 분석하여 성공률을 계산한다. 성공률의 경우 표 2와 같이 산출하였다.
| 시각 자극 횟수 | 청각 자극 횟수 | 시각 자극 맞춘 횟수 | 청각 자극 맞춘 횟수 |
| a | b | c | d |
전체 자극에 대한 성공률 =(c + d)/(a + b)
시각 자극에 대한 성공률 = c / a
청각 자극에 대한 성공률 = d / b
도 7은 본 발명의 실시예에 따른 자유롭게 움직이는 생쥐에서 시청각 자극 구별 훈련의 학습곡선의 예시이다.
시각 자극과 청각 자극은 같은 빈도로 제공되었으며, 시각 자극의 경우 서로 다른 각도의 두 시각 자극이 스크린 상에 1초 동안 나타난 후, 이에 대한 생쥐의 반응을 미로(101)에서 생쥐가 선택하는 방향으로 확인하였다. 이때 180도의 검정색 바가 위로 움직이는 자극이 왼쪽 방향 자극으로, 90도의 검정색 바가 오른쪽으로 움직이는 자극이 오른쪽 방향 자극으로 사용되었다.
청각 자극의 경우, 서로 다른 주파수의 두 청각 자극을 1초 동안 들려준 후, 이에 대한 생쥐의 반응을 T자형 미로에서 생쥐가 선택하는 방향으로 확인하였다. 이 때 5kHz의 연속적인 소리가 왼쪽 자극으로, 10kHz의 연속적인 소리가 오른쪽 자극으로 사용되었다. 데시벨 측정기를 이용하여 모든 소리의 데시벨은 74.5 dB로 통일화하였다.
청각 자극은 퓨어톤 사운드를 전달하기 위해 사인파의 신호를 사용할 수 있다. 시각 자극을 위한 자극 패턴, 자극 시간과 청각 자극을 위한 신호의 주파수 범위 및 크기는 조정할 수 있다. 그 외의 다양한 형태의 시각, 청각, 후각 또는 촉각에서 선택된 2가지 이상의 자극을 사용해도 자극 구별 태스크가 가능하다는 것은 매우 자명한 사실이다.
(7) 이후 훈련이 완료된 생쥐에게 같은 방향을 지시하는 시각 자극과 청각 자극을 동시에 주는 매치하는 시청각 자극 또는 다른 방향을 지시하는 시각 자극과 청각 자극을 동시에 주는 미스-매치하는 시청각 자극을 무작위로 주면서 그 때의 생쥐의 행동학적 선택을 기록하였다.
그 결과, 매치하는 시청각 자극에 대해서는 단일 자극에 대한 성공률에 비해 향상된 성공률을 보이는 것을 관찰할 수 있었다. 그리고 미스-매치하는 시청각 자극에 대해서는 상대적으로 시각 자극에 해당하는 방향으로 행동학적 선택을 보이는 것을 확인할 수 있었다.
도 8은 본 발명의 실시예 2에 따른 자유롭게 움직이는 생쥐에서 매치하는 시청각 자극과 미스-매치하는 시청각 자극이 주어졌을 때의 인지기능의 변화와 무가바성 수용체 타입 A 작용체(GABAa receptor agonist)로 작용하는 무시몰(muscimol)과 같은 약물 처리 시, 나타나는 다중 감각정보 인지기능 변화를 측정한 결과이다.
이는, 머리가 고정된 생쥐와는 반대되는 결과로써, 행동학적 상태에 따라서 미스-매치하는 시청각 자극에 대한 선택이 달라질 수 있음을 보여준다. 이러한 현상을 시각 우세 현상(visual dominance)으로 명명할 수 있다.
실시예 3. 머리가 고정된 생쥐에서의 약물 처리에 의한 시청각 자극 인지 능력 변화 측정
머리가 고정된 생쥐로 하여금 시각 자극을 행위 자극으로, 청각 자극을 비행위 자극으로 지정한 상태에서 두 자극을 구별할 수 있도록 훈련시킨다.
이후 훈련이 완료된 생쥐에 대해서, 무시몰을 연합 피질(association cortex) 중 하나인 측두정엽(lateral parietal cortex; LPC)에 처치하여 이 영역의 뇌기능을 억제시킨다.
이러한 상태에서 시각 및 청각 자극을 동시에 주는 다중 감각정보 태스크를 진행해 본 결과, 행위 자극에 해당하는 시각 자극과 비행위 자극에 해당하는 청각 자극이 동시에 주어지는 미스-매치하는 시청각 자극에 대해서 보였던 청각 자극 우세 현상이 약화되는 것을 확인할 수 있다.
이는 머리가 고정된 생쥐에서 약물에 의한 감각 자극 인지능력 변화를 정량적으로 측정가능하다는 것을 보여주는 결과이다.
도 9는 본 발명의 실시예 3에 따른 머리가 고정된 생쥐에서의 약물 처리에 의한 시청각 자극 인지 능력 변화를 측정한 결과이다.
이는, 머리가 고정된 경우에 청각 우세반응을 나타내는 것으로, 이러한 현상을 청각 우세 현상(auditory dominance)으로 명명할 수 있다 수 있다.
실시예 4. 자유롭게 움직이는 생쥐에서의 약물 처리에 의한 시청각 자극 인지 능력 변화 측정
두 가지 종류의 시각 자극과 두 가지 종류의 청각 자극을 각각 구별할 수 있도록 훈련된 생쥐의 내측두정엽을 무시몰을 이용하여 억제시킨다.
그 결과, 시각 자극 또는 청각 자극 자체를 구별하는 데에는 내측두정엽의 억제가 주는 효과는 미비하였다. 또한 매치하는 시청각 자극에 대해서도 여전히 단일 자극에 비해 향상된 성공률을 보이는 것을 확인하였다(도 8 참고).
하지만 미스-매치하는 시청각 자극에 대해서 보였던 시각 자극 우세 현상이 내측두정엽의 억제로 인해서 약화되는 것을 관찰할 수 있었다(도 9 참고).
이는 머리가 고정된 생쥐뿐만 아니라 자유롭게 움직이는 생쥐에서도 마찬가지로 약물에 의한 감각자극 인지 능력 변화를 정량적으로 측정 가능하다는 것을 보여준다.
또한, 도 10은 머리가 고정된 생쥐 또는 자유롭게 움직이는 생쥐를 위한 시청각 인지기능을 자동으로 측정하는 다중 감각정보 인지기능 측정 장치의 개략도이다.
본 발명의 구체적인 실시예를 참조하여 상술하였지만, 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 이는 단지 바람직한 실시예일 뿐이며 본 발명의 실질적인 범위는 이에 제한되지 않고 다양하게 수정 및 변경되어 사용될 수 있음은 명백한 사실일 것이다.
10: 제1 행동실험부 11: 머리고정부
12: 제1 보상포트 13: 공기 퍼프 포트
14: 머리고정판 20: 제1 자극제공부
21: 제1 스크린 22: 제1 스피커
30: 제1 시스템 제어부 40: 감지부
41: 터치센서 42: 전자회로부
50: 고립부 51: 구동회로부
60: 제1 데이터 획득부 70: 제1 행동감지부
100: 제2 행동실험부 101: 미로
102: 제2 보상포트 103: 적외선 빔브레이커
200: 제2 자극제공부 201: 제2 스크린
202, 203: 제2 스피커 300: 제2 시스템 제어부
400: 제2 행동감지부 500: 제2 데이터 획득부
12: 제1 보상포트 13: 공기 퍼프 포트
14: 머리고정판 20: 제1 자극제공부
21: 제1 스크린 22: 제1 스피커
30: 제1 시스템 제어부 40: 감지부
41: 터치센서 42: 전자회로부
50: 고립부 51: 구동회로부
60: 제1 데이터 획득부 70: 제1 행동감지부
100: 제2 행동실험부 101: 미로
102: 제2 보상포트 103: 적외선 빔브레이커
200: 제2 자극제공부 201: 제2 스크린
202, 203: 제2 스피커 300: 제2 시스템 제어부
400: 제2 행동감지부 500: 제2 데이터 획득부
Claims (13)
- 실험동물의 다중 감각정보 인지기능 측정 장치에 있어서,
실험동물의 행동범위를 제한하고 보상과 벌을 제공하는 행동실험부;
시각, 청각, 후각 및 촉각 중 선택된 하나 이상의 자극을 동시에 인가할 수 있는 자극제공부;
동물의 행동을 검출하여 보상 또는 벌을 인가하도록 명령을 제어하는 행동감지부;
상기 행동감지부에 의해 검출된 신호를 측정하여 디지털로 변환하는 데이터획득부; 및
상기 자극제공부를 통해 시각, 청각, 후각 및 촉각 중 선택된 하나 이상의 자극신호를 전달하도록 명령하고, 기록된 측정 데이터를 컴퓨터의 기록매체에 기록하는 시스템 제어부;를 포함하고, 상기 실험동물은 일정 형태의 미로(101)에서 자유롭게 이동이 가능한 상태인 것을 특징으로 하는, 실험동물의 다중 감각정보 인지기능 측정 장치.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항에 있어서,
상기 행동실험부는 T자 형태의 미로(101); 학습된 행동을 성공적으로 인지한 경우 일정시간 물이 나오는 제2 보상포트(12); 실험동물의 위치를 검출하는 적외선 빔 브레이커(103);를 포함하는 제2 행동실험부인 것을 특징으로 하는, 실험동물의 다중 감각정보 인지기능 측정 장치.
- 제6항에 있어서,
상기 자극제공부는 미로(101)의 중앙부에 장착된 제2 스크린(201); 및 미로(101)의 양쪽에는 위치하는 제2 스피커(202, 203);를 더 포함하는 제2 자극제공부인 것을 특징으로 하는, 실험동물의 다중 감각정보 인지기능 측정 장치.
- 제1항에 있어서,
상기 데이터획득부는 실험동물의 핥는 행동이 발생되면 시기 및 횟수를 측정하여 디지털 데이터로 변환하는 DAQ(Data Acquisition system)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 실험동물의 다중 감각정보 인지기능 측정 장치.
- 제1항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항의 실험동물의 다중 감각정보 인지기능 측정장치를 이용하여 실험동물의 뇌 인지기능 변화를 측정하는 방법으로서,
(a) 실험동물에게 행위자극 및 비행위자극을 통해 물 보상 학습을 시키는 단계;
(b) 상기 실험동물에게 학습된 시각, 청각, 후각 및 촉각 중 선택된 하나 이상의 다중 감각정보를 인가하여 행동을 명령하는 단계;
(c) 실험동물의 행동을 행동감지부를 이용하여 검출하는 단계; 및
(d) 데이터 획득부를 이용하여 검출된 행동 데이터를 디지털로 변환하여 기록하는 단계;를 포함하는, 실험동물의 다중 감각정보 인지기능 측정 방법.
- 제9항에 있어서,
상기 실험동물은 뇌 인지기능 장애 또는 상실을 가진 실험동물인 것을 특징으로 하는, 실험동물의 다중 감각정보 인지기능 측정 방법.
- 제10항에 있어서,
상기 뇌 인지기능 장애 또는 상실은 경도인지장애, 혈관성 인지장애, 뇌출혈에 의한 인지장애, 치매, 뇌 손상, 기억력 손상, 시각 및/또는 청각 식별 장애, 자폐, 주의력결핍 과잉행동장애(Attention deficit hyperactivity disorder, ADHD), 조현병 또는 파킨슨 병을 포함하는 것을 특징으로 하는, 실험동물의 다중 감각정보 인지기능 측정 방법.
- 제1항 및 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항의 실험동물의 다중 감각정보 인지기능 측정 장치를 이용하여 뇌 인지기능 예방 또는 치료 효과를 나타내는 약물 후보물질이 투여된 실험동물에서 뇌 인지기능의 변화를 측정하는 단계를 포함하는, 뇌 인지기능장애 또는 상실에 대해 예방 또는 치료 효과를 나타내는 약물 후보물질을 스크리닝하는 방법.
- 제12항에 있어서,
상기 실험동물은 경도인지장애, 혈관성 인지장애, 뇌출혈에 의한 인지장애, 치매, 뇌 손상, 기억력 손상, 시각 및/또는 청각 식별 장애, 자폐, 주의력결핍 과잉행동장애(Attention deficit hyperactivity disorder, ADHD), 조현병 또는 파킨슨 병인 인지기능 장애 또는 상실 가지는 것을 특징으로 하는, 뇌 인지기능 장애 또는 상실에 대해 예방 또는 치료 효과를 나타내는 약물 후보물질을 스크리닝하는 방법.
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| KR1020210087153A KR102303540B1 (ko) | 2021-07-02 | 2021-07-02 | 실험동물의 다중 감각정보 인지기능 측정 장치 및 방법 |
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| KR (1) | KR102303540B1 (ko) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115500280A (zh) * | 2022-10-11 | 2022-12-23 | 中国科学技术大学 | 红外视觉分辨的行为学检测方法及装置 |
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| KR20110014851A (ko) * | 2009-08-06 | 2011-02-14 | 소호연 | 동물의 훈련장치 및 그 제어방법 |
| KR20130000516A (ko) * | 2011-06-23 | 2013-01-03 | 에스케이플래닛 주식회사 | 동물 원격 훈련 방법 및 시스템 |
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| KR20180128734A (ko) * | 2017-05-24 | 2018-12-04 | 재단법인대구경북과학기술원 | 동물 행동실험 장치 및 동물 행동실험 방법 |
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-
2021
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| KR101929570B1 (ko) | 2017-05-24 | 2018-12-14 | 재단법인대구경북과학기술원 | 동물 행동실험 장치 및 동물 행동실험 방법 |
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