KR102248114B1 - Hollow-type gastroretentive formulation containing metformin - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 메트포르민 약물의 위 체류 및 방출 조절을 위한 제제에 관한 것으로서, 복용 즉시 위 내에 부유하고 위 내에 장시간 동안 체류하면서 약물의 방출을 제어할 수 있는 중공형 위체류 서방성 제제에 관한 것이다.The present invention relates to a formulation for controlling gastric retention and release of metformin drugs, and relates to a hollow gastric retention sustained-release formulation capable of controlling the release of the drug while floating in the stomach immediately after taking it and staying in the stomach for a long time.
메트포르민은 위장관에서 당 생성을 조절하고 근육에서의 당 이용률을 증가시켜 혈당 강하 작용을 발휘하며 지질 대사를 개선시켜 당뇨병 합병증 발생 및 악화를 예방 및 치료해 줄 수 있는 약물로서, 화학적으로 비구아나이드(Biguanide)계 약물이다.Metformin is a drug that can prevent and treat diabetes complications by controlling the production of sugar in the gastrointestinal tract and increasing the rate of sugar utilization in muscles, and improving lipid metabolism to prevent and treat diabetes complications. It is a system drug.
이러한 메트포르민은 물에 매우 잘 녹아서 일반 정제의 경우 급격한 방출로 과도한 혈당 강하를 일으킬 수 있다. 통상적으로 하루 최대 2550mg으로 500 내지 850mg 속방출성 정제를 하루에 2-3회에 걸쳐서 많은 양을 복용하기 때문에, 빠른 방출로 인한 급격한 혈중 농도의 변화는 약물에 대한 부작용 및 내성을 더욱 심화시킬 수 있다.This metformin is very soluble in water, and in the case of regular tablets, it can cause excessive blood sugar drop due to rapid release. Usually, a large amount of 500 to 850 mg immediate-release tablets with a maximum of 2550 mg per day is taken 2-3 times a day, so rapid changes in blood concentration due to rapid release can further intensify side effects and tolerance to drugs. have.
또한 위장관 하부에서 투과성이 매우 나쁘고 대부분의 약물이 위장관 상부에서 흡수가 되기 때문에 서방성 제제 설계시 약물의 특성인 좁은 흡수창을 고려하여야만 한다. 따라서 경구 투여 후 위에서의 체류시간을 연장시킬 수 있는 위체류 기술을 적용하는 것이 메트포르민의 약효를 극대화시킬 수 있는 방법이다.In addition, since permeability is very poor in the lower gastrointestinal tract and most drugs are absorbed in the upper gastrointestinal tract, a narrow absorption window, which is a characteristic of drugs, must be considered when designing a sustained-release formulation. Therefore, applying a gastric retention technique that can extend the residence time in the stomach after oral administration is a way to maximize the medicinal effect of metformin.
위체류 약물전달 시스템은 위장관에 제제가 체류하면서 약물의 방출을 지속적으로 유지하기 위한 기술로서, 위체류 약물전달 시스템의 메커니즘에 따라 여러 가지로 구분된다. 대표적으로 밀도가 1.0g/cm3 미만인 제형의 부유를 통한 기술(Floating system), 위 또는 소장의 점막에 대한 부착형 기술(Mucoadhesive system), 제형의 침강을 유발하기 위한 고밀도의 제형 설계 기술(High density system), 위의 유문관 크기 이상으로 팽윤시키는 팽윤형 기술(Swelling system), 그리고 자성 시스템(Magnetic system) 등으로 구분할 수 있다.The gastric retention drug delivery system is a technology for continuously maintaining the release of a drug while the agent remains in the gastrointestinal tract, and is classified into various types according to the mechanism of the gastric retention drug delivery system. Typically, a technique through floating of a formulation with a density of less than 1.0 g/cm 3 (Floating system), a technology attached to the mucous membrane of the stomach or small intestine (Mucoadhesive system), and a high-density formulation design technology to induce sedimentation of the formulation (High density system), a swelling system that swells beyond the size of the pyloric tube above, and a magnetic system.
이러한 위체류 약물전달 시스템을 이용한 약제학적 제제들은 다양하게 연구되어 있으며, 그 중에서도 제형의 부유를 통한 위체류 시스템으로 한국등록특허 제1648490호에는 팽윤성 폴리머와 기포발생제를 함께 사용하여 팽윤성 폴리머에 기포를 트랩하여 제제를 부유시킨 위체류 약물전달시스템이 개시되어 있고, 한국공개특허 제2010-0023429호에는 메트포르민 염산염을 친수성 고분자 폴리머와 혼합한 후 생체내 점막 부착성 폴리머 수용액으로 입자코팅한 후 건조하여 지속성 과립을 제조하고, 이 과립을 탄산가스 발생제 및 다른 약물과 혼합해서 부형제 등을 혼합하여 제조된 위체류 시스템의 치료제가 개시되어 있다.Pharmaceutical formulations using such a gastric retention drug delivery system have been studied in a variety of ways, and among them, as a gastric retention system through suspension of the formulation, Korean Patent No. 1648490 discloses bubbles in a swellable polymer by using a swellable polymer and a bubble generator together. A gastric-retention drug delivery system in which the formulation is suspended by trapping is disclosed, and in Korean Patent Laid-Open No. 2010-0023429, metformin hydrochloride is mixed with a hydrophilic polymer, and then particles are coated with an aqueous solution of the mucous membrane adhesive polymer and then dried. There is disclosed a therapeutic agent for a gastric retention system prepared by preparing long-acting granules, mixing the granules with a carbon dioxide gas generating agent and other drugs, and mixing an excipient or the like.
그러나 상기 팽윤성 폴리머에 기인한 위체류 약물전달 시스템은 폴리머가 팽윤하기까지 시간이 필요한데, 이를 단축시키기 위해서는 정제의 경도가 너무 세면 안 된다는 한계가 있다. 또한 충분한 부유력을 가질 수 있도록 폴리머가 팽윤되기 전에 제제가 소장으로 이행될 수 있는 단점이 있다. 또한 기포발생제 또는 탄산가스 발생제는 위산과 반응하여 CO2를 발생시키는데, 이런 경우에 환자의 위액 분비 정도 혹은 식이에 따라 위내 pH가 달라져 기포 발생 능력이 떨어질 수 있다는 단점이 있다.However, the gastric retention drug delivery system due to the swellable polymer requires a time for the polymer to swell, but in order to shorten this, there is a limit that the hardness of the tablet must not be too washed. In addition, there is a disadvantage in that the formulation may be transferred to the small intestine before the polymer swells so as to have sufficient buoyancy. In addition, the bubble generator or the carbon dioxide gas generator reacts with gastric acid to generate CO 2. In this case, there is a disadvantage in that the gastric pH varies depending on the level of gastric juice secretion or diet of the patient, resulting in a decrease in the bubble generation ability.
이러한 단점을 보완하고자, 최근 정제 내부에 승화성 물질인 멘톨(menthol)을 첨가하여 나정을 제조한 후 열을 가하여 멘톨을 승화시켜 정제의 중앙 부분에 빈 공간을 형성하여 복용 즉시 부유하게 되는 위체류 약물 전달 시스템이 연구되었다(Saab, M. et al., Pharmazie 2016, 71, 701-708). 그러나, 이러한 다공성 나정은 부유력을 향상시키기 위해 승화성 물질인 멘톨을 첨가하였다가 다시 멘톨을 제거해야 하기 때문에 제조공정이 복잡하고 높은 에너지를 요구한다는 단점이 있다.In order to compensate for these shortcomings, recently uncoated tablets are made by adding menthol, a sublimable substance, to the inside of the tablet, and then heat is applied to sublimate the menthol to form an empty space in the central part of the tablet, allowing the stomach to float immediately after taking it. Drug delivery systems have been studied (Saab, M. et al., Pharmazie 2016, 71, 701-708). However, this porous uncoated tablet has a disadvantage in that the manufacturing process is complicated and high energy is required because menthol, which is a sublimable material, must be added and then menthol must be removed again in order to improve the floating power.
또한, 일본공개특허 제2012-528135호는 액체 매체에 부분적으로 용해성인 기재상에 불용성 폴리머 및 수용성 폴리머를 코팅한 후 상기 기재를 액체 매체로 추출해서 중공 입자를 형성하고 상기 중공입자를 활성성분층 및 방출제어층으로 코팅한 입자를 개시하고 있으나, 기재를 추출해서 중공을 형성하고 다층 코팅해야 하는 복잡한 공정을 거칠 뿐만 아니라 메트포르민 염산염의 서방성 용출시간이 4시간 정도로 짧은 문제가 있다.In addition, Japanese Patent Laid-Open No. 2012-528135 discloses that after coating an insoluble polymer and a water-soluble polymer on a substrate partially soluble in a liquid medium, the substrate is extracted with a liquid medium to form hollow particles, and the hollow particles are added to the active ingredient layer. And particles coated with a release control layer are disclosed, but there is a problem that the sustained-release elution time of metformin hydrochloride is as short as 4 hours as well as a complicated process of extracting the substrate to form a hollow and multi-layer coating.
이에 본 발명자들은, 상기한 문제점들을 극복해서 환자의 위액 분비 정도 혹은 식이에 무관하게 투여 즉시 위에 부유 및 장시간 동안 체류하면서 지속적으로 약물 방출을 시킬 수 있고, 그 제조공정도 간단한 중공형 위체류 서방성 제제를 개발하고자 연구한 결과, 본 발명을 완성하게 되었다.Accordingly, the present inventors overcome the above-described problems and allow the drug to be continuously released while floating on the stomach immediately after administration and staying for a long time regardless of the degree of secretion of gastric juice or diet of the patient, and the manufacturing process is also simple hollow gastric retention sustained release. As a result of researching to develop a formulation, the present invention was completed.
본 발명의 목적은, 위 내 pH의 영향을 받지 않고 위액과 접촉 즉시 부유하면서도 지속적으로 위 내에서 부유가능하여 메트포르민의 생체이용률을 향상시킬 수 있는 메트포르민 함유 중공형 위체류 제제를 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a metformin-containing hollow gastric retention formulation capable of improving the bioavailability of metformin by floating immediately in contact with gastric juice without being affected by the pH in the stomach, but continuously floating in the stomach.
본 발명의 목적은, 체내에서 12시간에 걸쳐 균일한 속도로 활성성분을 방출시킬 수 있어 1일 1회 혹은 2회 투여가 가능한, 중공형 위체류 제제를 제공하는 것이다.It is an object of the present invention to provide a hollow gastric retention formulation capable of releasing an active ingredient in the body at a uniform rate over 12 hours and capable of being administered once or twice a day.
또한, 본 발명의 목적은, 위 내 pH의 영향을 받지 않고 위액과 접촉 즉시 부유하는 메트포르민 함유 중공형 위체류 제제의 제조방법을 제공하는 것이다.In addition, an object of the present invention is to provide a method for preparing a hollow gastric retention preparation containing metformin that floats immediately upon contact with gastric juice without being affected by the pH in the stomach.
본 발명은, 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 친수성서방폴리머, 및 희석제를 포함하고, 내측으로 축홈이 형성된 것을 특징으로 하는 메트포르민 함유 중공형 위체류 제제에 관한 것이다.The present invention relates to a metformin-containing hollow gastric retention preparation comprising metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrophilic sustained-release polymer, and a diluent, and having an inner shaft groove.
상기 제제는 메트포르민, 친수성서방폴리머, 및 희석제가 포함된 혼합물로 이루어진 매트릭스 형태이며, 상기 매트릭스의 내측으로 축을 따라 축홈이 형성된 것이 바람직하다.The formulation is in the form of a matrix consisting of a mixture containing metformin, a hydrophilic sustained-release polymer, and a diluent, and a shaft groove is preferably formed along an axis inside the matrix.
상기 중공형 위체류 제제는, 제제 전체 중량에 대해, 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 50 내지 80중량%, 친수성서방폴리머 5 내지 25중량%, 및 희석제 5 내지 25중량%를 포함하는 것이 바람직하다.The hollow gastric retention preparation preferably contains 50 to 80% by weight of metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 5 to 25% by weight of a hydrophilic sustained-release polymer, and 5 to 25% by weight of a diluent, based on the total weight of the preparation. Do.
상기 친수성서방폴리머는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것이 바람직하다.The hydrophilic sustained-release polymer is selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, ethylcellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, polyacrylic acid, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, and polyethylene oxide. It is preferable that it is any one or more.
상기 친수성서방폴리머는 히드록시프로필메틸셀룰로오스이고, 15,000cps 내지 250,000cps의 점도를 갖는 것이 바람직하다.The hydrophilic sustained-release polymer is hydroxypropylmethylcellulose, and preferably has a viscosity of 15,000 cps to 250,000 cps.
상기 희석제는 락토오스, 전분, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 및 인산일수소칼슘 중 1종 이상인 것이 바람직하며, 미결정셀룰로오스인 것이 보다 바람직하다.The diluent is preferably at least one of lactose, starch, mannitol, microcrystalline cellulose, and calcium monohydrogen phosphate, and more preferably microcrystalline cellulose.
상기 제제는 정제인 것이 바람직하다. It is preferable that the formulation is a tablet.
상기 제제는 대한민국약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따른 온도 37.0±0.5℃, 900 mL의 pH 1.2 용출액에서 50rpm으로 용출시험 시, 약리 활성 성분의 용출률이 2시간에 40 내지 80%이며, 12시간에 80 내지 100%인 것이 바람직하다.The formulation is a dissolution test at 50 rpm in a temperature of 37.0±0.5° C., 900 mL of a pH 1.2 eluate according to the second method (paddle method) of the Korean Pharmacopoeia dissolution test method, and the dissolution rate of the pharmacologically active ingredient is 40 to 80% in 2 hours. , It is preferably 80 to 100% in 12 hours.
상기 중공형 위체류 제제는 위장에서의 체류 시간이 5시간 이상일 수 있고, 6시간 이상인 것이 바람직하다.The hollow gastric retention preparation may have a residence time in the stomach of 5 hours or more, preferably 6 hours or more.
본 발명은 다른 양태에 따르면, 메트포르민 함유 위체류 제제의 제조방법으로서, (a) 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 친수성서방폴리머, 및 희석제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; (b) 상기 (a)단계의 혼합물과 불활성 액체를 혼합하여 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 제조하는 단계; (c) 상기 (b)단계의 혼합물을 주형에 넣고 주형에 가압핀을 내입시켜 축홈을 형성하는 단계; 및 (d) 주형을 건조시켜 주형정을 제조하는 단계;를 포함한다. According to another aspect of the present invention, there is provided a method for preparing a gastric retention preparation containing metformin, comprising: (a) preparing a mixture by mixing metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrophilic sustained-release polymer, and a diluent; (b) preparing a wet mixture of the powdered compound by mixing the mixture of step (a) with an inert liquid; (c) placing the mixture of step (b) into a mold and inserting a pressure pin into the mold to form a shaft groove; And (d) drying the mold to prepare a mold tablet.
이하, 본 발명을 더 상세하게 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail.
본 발명에서, 메트포르민 함유 중공형 위체류 제제는 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 친수성서방폴리머, 및 희석제를 포함하고, 내측으로 축홈이 형성된 것을 특징으로 한다. In the present invention, the metformin-containing hollow gastric retention preparation comprises metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrophilic sustained-release polymer, and a diluent, and a shaft groove is formed inside.
상기 축홈은 제제의 장축 또는 단축을 따라 형성된 구멍으로 정의한다. The shaft groove is defined as a hole formed along the major axis or minor axis of the formulation.
상기 제제는 메트포르민, 친수성서방폴리머, 및 희석제가 포함된 혼합물로 이루어진 매트릭스 형태이며, 상기 매트릭스의 내측으로 축을 따라 축홈이 형성된 것이 바람직하다.The formulation is in the form of a matrix consisting of a mixture containing metformin, a hydrophilic sustained-release polymer, and a diluent, and a shaft groove is preferably formed along an axis inside the matrix.
상기 중공형 위체류 제제는, 제제 전체 중량에 대해, 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 50 내지 80중량%, 친수성서방폴리머 5 내지 25중량%, 및 희석제 5 내지 25중량%를 포함하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 65 내지 80중량%, 친수성서방폴리머 15 내지 25중량%, 및 희석제 5 내지 10중량%를 포함할 수 있다.The hollow gastric retention formulation preferably contains 50 to 80% by weight of metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 5 to 25% by weight of a hydrophilic sustained-release polymer, and 5 to 25% by weight of a diluent, based on the total weight of the formulation. Do. More preferably, it may include metformin or 65 to 80% by weight of a pharmaceutically acceptable salt thereof, 15 to 25% by weight of a hydrophilic sustained-release polymer, and 5 to 10% by weight of a diluent.
본 발명은 다른 양태에 따르면, 메트포르민 함유 위체류 제제의 제조방법으로서, (a) 메트포르민, 친수성서방폴리머, 및 희석제를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계; (b) 상기 (a)단계의 혼합물과 불활성 액체를 혼합하여 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 제조하는 단계; (c) 상기 (b)단계의 혼합물을 주형에 넣고 주형에 가압핀을 내입시켜 축홈을 형성하는 단계; 및 (d) 주형을 40°C 이상의 오븐에서 건조시켜 주형정을 제조하는 단계;를 포함한다.According to another aspect of the present invention, there is provided a method for preparing a gastric retention preparation containing metformin, comprising: (a) preparing a mixture by mixing metformin, a hydrophilic sustained-release polymer, and a diluent; (b) preparing a wet mixture of the powdered compound by mixing the mixture of step (a) with an inert liquid; (c) putting the mixture of step (b) into a mold and inserting a pressure pin into the mold to form a shaft groove; And (d) drying the mold in an oven at 40° C. or higher to prepare a mold tablet.
상기 (b) 단계에서 불활성 액체로서 물 또는 에탄올을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 물을 사용할 수 있다. 상기 (a) 단계 내지 (c) 단계는 상온에서 진행하며, (d) 단계는 40°C의 오븐에서 건조를 진행하는 것이 바람직하며, 1~2일에 걸쳐 건조가 진행될 수 있다.In the step (b), water or ethanol may be used as an inert liquid, and water may be preferably used. Steps (a) to (c) are performed at room temperature, and in step (d), drying is preferably performed in an oven at 40° C., and drying may be performed over 1 to 2 days.
본 발명에서 정의되는 친수성서방폴리머는 위·장관액과 접촉 시 습윤하는 성질로 겔화되어 약물의 서방출을 나타낼 수 있다. 상기 친수성서방폴리머는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌옥사이드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 바람직하게는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스일 수 있다. 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 15,000cps 내지 250,000cps의 점도를 갖는 것을 사용하는 것이 특히 더 바람직하다.The hydrophilic sustained-release polymer defined in the present invention gels with a property of moistening when in contact with gastric and intestinal fluids, thereby exhibiting sustained release of the drug. The hydrophilic sustained-release polymer is selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, ethylcellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose, polyacrylic acid, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, and polyethylene oxide. It may be one or more, and preferably, may be hydroxypropylmethylcellulose. It is particularly more preferable to use the hydroxypropylmethylcellulose having a viscosity of 15,000 cps to 250,000 cps.
본 발명에 의한 위체류 서방성 제제는 친수성서방폴리머를 사용한 제제로 최소 8~12시간 이상 일정한 수분 흡수 시스템을 유지하며 제제가 외부의 용액에 의해 습윤되어 겔화되며 약물이 일정하게 방출되는 원리를 가진다.The gastric retention sustained-release formulation according to the present invention is a formulation using a hydrophilic sustained-release polymer, and maintains a constant moisture absorption system for at least 8 to 12 hours, and the formulation is moistened by an external solution and gelled, and the drug is constantly released. .
상기 중공형 위체류 제제는 위장에서의 체류 시간이 5시간 이상일 수 있고, 6시간 이상인 것이 바람직하다.The hollow gastric retention preparation may have a residence time in the stomach of 5 hours or more, preferably 6 hours or more.
상기 친수성서방폴리머로는 전체 제제 중량의 5 내지 25중량%로 포함되는 것이 바람직하다. 친수성서방폴리머를 전체 제제 중량의 5 내지 25중량%를 혼합할 경우, 약리 활성 성분의 방출을 지연시킬 뿐만 아니라, 정제의 형태를 유지하여 위 내에서 지속적인 약물 방출을 가능하게 하는 효과가 있다. 또한, 목표하는 시간에 용출되도록 용출률을 조절할 수 있다. 친수성서방폴리머를 5중량% 미만으로 사용할 경우 활성성분의 용출이 빨라져서 서방성을 기대할 수 없고 형태가 빠르게 사라져서 부유성를 유지하기 어려울 수 있다. 25중량%를 초과하여 사용할 경우 정제를 제조할 때 정제의 형태가 과도하게 수축되어 부유를 위한 능력을 부여할 수 없고 활성성분의 용출이 너무 지연되어 적정 치료농도를 유지할 수 없는 문제가 있다.The hydrophilic sustained-release polymer is preferably contained in an amount of 5 to 25% by weight of the total weight of the formulation. When the hydrophilic sustained-release polymer is mixed with 5 to 25% by weight of the total weight of the formulation, there is an effect of not only delaying the release of the pharmacologically active ingredient, but also maintaining the form of a tablet to enable sustained drug release in the stomach. In addition, it is possible to adjust the dissolution rate to dissolve at a target time. If the hydrophilic sustained-release polymer is used in an amount of less than 5% by weight, the dissolution of the active ingredient is accelerated, so that sustained-release cannot be expected, and the shape disappears quickly, so it may be difficult to maintain the floating property. When using more than 25% by weight, the shape of the tablet is excessively contracted when manufacturing the tablet, so that the ability for floating cannot be imparted, and the dissolution of the active ingredient is too delayed, so that an appropriate therapeutic concentration cannot be maintained.
본 발명에서 희석제는 약효에 영향을 미치지 아니하는 범위 내에서 약제학적으로 통상 사용되는 물질을 사용할 수 있으며, 락토오스, 전분, 만니톨, 미결정셀룰로오스, 및 인산일수소칼슘로 이루어진 군에서 선택된 것을 사용할 수 있고, 상기의 군에서 선택되는 둘 이상의 희석제를 혼합할 수 있다. 상기 희석제는 서방기제와 혼합하여 약물의 방출을 조절할 수 있으며, 또한, 정제의 형태 형성에 영향을 미치며 정제의 성상에 따라 조절할 수 있다. 바람직한 구체예로서, 본 발명에서는 락토오스 및 미결정셀룰로오스 중 1종 이상을 사용할 수 있으며, 더 바람직하게는 미결정셀룰로오스을 사용할 수 있다.In the present invention, the diluent may use a substance commonly used pharmaceutically within a range that does not affect the drug efficacy, and may be selected from the group consisting of lactose, starch, mannitol, microcrystalline cellulose, and calcium monohydrogen phosphate. , It is possible to mix two or more diluents selected from the above group. The diluent may be mixed with a sustained-release agent to control the release of the drug, and may affect the formation of the tablet and may be adjusted according to the properties of the tablet. As a preferred embodiment, in the present invention, one or more of lactose and microcrystalline cellulose may be used, and more preferably, microcrystalline cellulose may be used.
상기 희석제는 전체 제제 중량의 5 내지 25중량%로 포함되는 것이 바람직하다. 희석제를 5중량% 미만으로 사용할 경우 정제의 모양이 건조 과정에서 압축되어 축홈이 형성되지 않는 문제가 있으며, 25중량%를 초과하여 사용할 경우 친수성서방폴리머의 양이 부족하여 위에서 정제의 형태를 오랜 시간 유지할 수 없고 약물의 방출을 충분히 지연시킬 수 없다는 문제가 있다.It is preferable that the diluent is included in an amount of 5 to 25% by weight of the total weight of the formulation. When using less than 5% by weight of the diluent, there is a problem that the shape of the tablet is compressed during the drying process, so that shaft grooves are not formed.When using more than 25% by weight, the amount of the hydrophilic sustained-release polymer is insufficient and the shape of the tablet is kept for a long time. There is a problem that it cannot be maintained and the release of the drug cannot be sufficiently delayed.
본 발명의 제제는 투여 즉시 위에서 부유하면서도 위에서 장시간 체류하기 때문에 약리 활성 성분인 메트포르민의 약효를 최대화할 수 있다.The formulation of the present invention can maximize the medicinal efficacy of metformin, which is a pharmacologically active ingredient, because it floats in the stomach immediately upon administration and stays in the stomach for a long time.
본 발명의 경구용 위체류 서방성 제제는 대한민국약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따른 온도 37.0±0.5℃, 900mL의 pH 1.2 용출액에서 50rpm으로 용출시험 시, 약리 활성 성분의 용출률이 2시간에 40 내지 80%이며, 12시간에 80 내지 100%일 수 있다.The oral gastric-retention sustained-release formulation of the present invention has a dissolution rate of 2 pharmacologically active ingredients in a dissolution test of 37.0±0.5° C. and a pH 1.2 eluate of 900 mL at 50 rpm according to Method 2 (paddle method) of the Korean Pharmacopoeia. 40 to 80% per hour, and may be 80 to 100% per 12 hours.
본 발명의 제제의 적합한 투여량은 환자의 질환 종류, 질환의 경증, 환자의 연령, 성별, 체중, 건강 상태, 식이, 투여 시간 및 투여 방법, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 위체류 중공형 제제는 1일 1회 또는 2회 투여량으로서 메트포르민 500 내지 1,000mg을 함유할 수 있으며, 바람직하게는 500~800mg을 함유할 수 있다. A suitable dosage of the formulation of the present invention depends on factors such as the type of disease of the patient, the mildness of the disease, the age, sex, weight, health status, diet, time and method of administration, route of administration, excretion rate and response sensitivity of the patient. It can be prescribed in various ways. Preferably, the gastric retention hollow formulation of the present invention may contain 500 to 1,000 mg of metformin as a dose once or twice a day, preferably 500 to 800 mg.
본 발명의 위체류 중공형 제제는 위 내 pH와 식이 유무에 상관없이 위액과 접촉 즉시 부유할 수 있다. 또한, 지속적으로 위장관 내에서 부유할 수 있어 흡수부위에 특이적으로 장시간 체류할 수 있게 한다. 또한, 본 발명의 제제는 체내에서 12시간에 걸쳐 균일한 속도로 메트포르민을 방출할 수 있어, 메트포르민의 생체이용률을 향상시켜 약물의 약효를 극대화시킬 수 있을 뿐만 아니라, 1일 1회 또는 2회 투여로 복약순응도를 향상시킬 수 있다.The hollow formulation of the present invention can float immediately upon contact with gastric juice, regardless of the pH of the stomach and the presence or absence of a diet. In addition, since it can be continuously suspended in the gastrointestinal tract, it is possible to specifically stay in the absorption site for a long time. In addition, the formulation of the present invention can release metformin in the body at a uniform rate over 12 hours, thus improving the bioavailability of metformin to maximize the drug efficacy, and administered once or twice a day. It can improve medication adherence.
아울러, 본 발명은 일반적이고 간편한 방법으로 제조가 가능하고 조성이 간단하여 산업적으로 높은 생산 수율과 비용 감소를 기대할 수 있다.In addition, the present invention can be manufactured by a general and simple method, and the composition is simple, so industrially high production yield and cost reduction can be expected.
도 1은 본 발명의 중공형 위체류 제제가 위 내에서 부유하는 주요 작용원리를 도식화한 도면이다.
도 2는 pH1.2 용액에서의 부유능 시험 결과로서, 본 발명에 따른 실시예 3의 정제를 부유시켜, (a) 부유 직후(oh), (b) 1시간 후(1h), (c) 4시간 후(4h), (d) 12시간 후(12h), 및 24시간 후(24h)에서 부유가 지속됨을 나타내는 도면이다.
도 3은 본 발명의 실시예 3 내지 11, 및 비교예 1 내지 3의 정제가 pH1.0~pH1.5에서 부유하는 데에 걸리는 시간을 나타내는 도면이다.
도 4는 본 발명의 실시예 4, 8 및 9에서 제조된 정제의 매트릭스 침식도 평가 결과를 나타내는 도면이다.
도 5는 본 발명의 실시예 3 내지 11에서 제조된 정제의 용출 결과를 나타내는 도면이다.
도 6은 본 발명의 실시예 8에서 제조된 정제를 토끼에 경구 투여한 이후 정제가 토끼의 위 내에 지속적으로 체류함을 보여주는, 토끼의 (a) 측면(lateral)과 등면(dorsal), 및 (b) 배면(ventral) 사진이다.
도 7은 본 발명의 실시예 8, 및 비교예 4(글루코파지 XR 서방정)의 정제를 토끼에 경구 투여한 후 약동학적 파라미터를 비교한 결과이다. 1 is a diagram schematically illustrating the main principle of action of the hollow gastric retention formulation of the present invention floating in the stomach.
2 is a result of a floating ability test in a pH 1.2 solution, by floating the tablet of Example 3 according to the present invention, (a) immediately after floating (oh), (b) after 1 hour (1h), (c) It is a diagram showing that the floatation continues after 4 hours (4h), (d) after 12 hours (12h), and after 24 hours (24h).
3 is a diagram showing the time it takes for the tablets of Examples 3 to 11 and Comparative Examples 1 to 3 of the present invention to float at pH 1.0 to pH 1.5.
4 is a diagram showing the results of evaluation of matrix erosion degree of tablets prepared in Examples 4, 8 and 9 of the present invention.
5 is a diagram showing the dissolution results of tablets prepared in Examples 3 to 11 of the present invention.
Figure 6 is a rabbit (a) lateral (lateral) and dorsal (dorsal) of the rabbit, showing that the tablet continues to stay in the stomach of the rabbit after oral administration of the tablet prepared in Example 8 of the present invention to the rabbit, and ( b) This is a picture of the ventral.
7 is a result of comparing pharmacokinetic parameters after oral administration of the tablets of Example 8 and Comparative Example 4 (glucophage XR sustained-release tablet) of the present invention to rabbits.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다. Hereinafter, a preferred embodiment of the present invention will be described in detail. However, the present invention is not limited to the embodiments described herein and may be embodied in other forms. Rather, the content introduced herein becomes thorough and complete, and is provided to sufficiently convey the spirit of the present invention to those skilled in the art.
<< 실험예Experimental example 1. 중공형 1. Hollow type 위체류Stomach stay 제제의 제조> Preparation of formulation>
1-1. 1-1. 실시예Example 1 내지 1 to 실시예Example 5: 본 발명에 따른 중공형 5: Hollow type according to the invention 위체류Stomach stay 제제의 제조 Preparation of the formulation
약리활성 성분으로서 메트포르민 염산염을 사용하고 친수성서방폴리머의 종류를 달리하여 하기 표 1에 기재된 조성에 따라 정제를 제조했고 이를 실시예 1 내지 실시예 5로 하였다. 즉, 실시예 1 내지 실시예 5는 먼저, 메트포르민 염산염과 미결정셀룰로오스, 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 정확하게 칭량하여 혼합한다. 그리고나서, 불활성 액체로서 물을 상기 혼합물과 섞어 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 제조한 후, 주형에 넣고 주형에 가압핀을 내입시켜 약 1cm 깊이의 축홈을 낸다. 주형을 건조하여 주형정의 제조를 완성한다.Tablets were prepared according to the composition shown in Table 1 below by using metformin hydrochloride as a pharmacologically active ingredient and different types of hydrophilic sustained-release polymers, which were set as Examples 1 to 5. That is, in Examples 1 to 5, first, metformin hydrochloride, microcrystalline cellulose, and hydroxypropylmethylcellulose are accurately weighed and mixed. Then, water as an inert liquid is mixed with the mixture to prepare a wet powdered compound mixture, and then put into a mold and a pressure pin is inserted into the mold to make a shaft groove of about 1 cm deep. Dry the mold to complete the manufacture of the mold tablet.
(점도 50 cps)Hydroxypropylmethylcellulose
(
(점도 4,000 cps)Hydroxypropylmethylcellulose
(Viscosity 4,000 cps)
(점도 15,000 cps)Hydroxypropylmethylcellulose
(Viscosity 15,000 cps)
(점도 100,000 cps)Hydroxypropylmethylcellulose
(Viscosity 100,000 cps)
(점도 250,000 cps)Hydroxypropylmethylcellulose
(Viscosity 250,000 cps)
1-2. 1-2. 실시예Example 6 내지 6 to 실시예Example 11: 본 발명에 따른 중공형 11: Hollow type according to the invention 위체류Stomach stay 제제의 제조 Preparation of the formulation
약리활성 성분으로서 메트포르민 염산염을 사용하고 친수성서방폴리머 및 희석제의 양을 달리하여 하기 표 2에 기재된 조성에 따라 정제를 제조했고 이를 실시예 6 내지 실시예 11로 하였다. 실시예 1의 제조방법과 동일한 제조방법을 사용하여 정제를 제조하였다.Tablets were prepared according to the composition shown in Table 2 below by using metformin hydrochloride as a pharmacologically active ingredient and varying the amounts of the hydrophilic sustained-release polymer and diluent, which were set as Examples 6 to 11. Tablets were prepared using the same manufacturing method as in Example 1.
1-3. 1-3. 비교예Comparative example 1 내지 1 to 비교예Comparative example 3: 팽창-발포 3: swelling-foaming 위체류Stomach stay 제제의 제조 Preparation of the formulation
종래 기술인 팽창-발포 부유정은 기포발생제인 중탄산나트륨과 활택제인 스테아린산마그네슘을 첨가하여 하기 표 3의 조성으로 제조하였다. 먼저, 메트포르민과 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 중탄산나트륨, 스테아린산마그네슘을 정확하게 칭량하여 혼합한다. 타정기를 이용하여 타정을 진행한다.The conventional expansion-foaming floating tablet was prepared in the composition of Table 3 below by adding sodium bicarbonate as a bubble generator and magnesium stearate as a lubricant. First, metformin, microcrystalline cellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium bicarbonate, and magnesium stearate are accurately weighed and mixed. Tableting is carried out using a tableting machine.
1-4. 1-4. 비교예Comparative example 4: 메트포르민 서방정 4: Metformin Western-release tablet
비교예 4로서 시판중인 글루코파지 엑스알 서방정 500mgTM (제조/수입: 머크 주식회사, 성분명: 메트포르민 염산염 500 mg)을 준비하여 시험에 이용하였다. As Comparative Example 4, a commercially available Glucophage XR sustained-release tablet 500 mg TM (manufacture/import: Merck Corporation, ingredient name: metformin hydrochloride 500 mg) was prepared and used for the test.
<< 실험예Experimental example 2. 중공형 2. Hollow type 위체류Stomach stay 제제의 Formulation 부유능Floating ability 및 침식도 평가> And erosion evaluation>
2-1. pH에 따른 부유능 평가2-1. Floatability evaluation according to pH
(1) 본 발명에 따른 실시예 1~11, 및 비교예 1~3의 조성으로 제조된 정제의 부유능 시험을 pH를 달리하여 진행하였다. 즉, 부유 시험은 pH1.2 용액, pH4.0 용액, pH 6.8 용액 및 정제수 각 200 ml씩 넣은 비이커를 50 rpm의 속도로 저어주며, 각 실시예 및 비교예의 제제를 넣어 용액에 떠오르는데 걸리는 시간인, 부유 지연 시간을 측정하였다. (1) The flotation test of tablets prepared with the compositions of Examples 1 to 11 and Comparative Examples 1 to 3 according to the present invention was performed by varying the pH. That is, in the flotation test, a beaker containing a pH 1.2 solution, a pH 4.0 solution, a pH 6.8 solution, and 200 ml of purified water each was stirred at a speed of 50 rpm, and the time taken to float in the solution by adding the formulations of each Example and Comparative Example. , The floating delay time was measured.
하기 표에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1~11의 정제는 부유 지연 현상 없이 즉시 부유되는 양상을 보이는 것으로 관찰되었다. 반면 종래기술에 따른 비교예 1~3의 정제는 pH 1.2에서는 2~25분 후에 부유하였으나 다른 pH에서는 부유가 되지 않았다. As shown in the table below, it was observed that the tablets of Examples 1 to 11 according to the present invention showed an immediate floating pattern without a floating delay phenomenon. On the other hand, the tablets of Comparative Examples 1 to 3 according to the prior art floated after 2 to 25 minutes at pH 1.2, but did not float at other pH.
위 내 pH는 식전 pH1.2~3.0에서 식이 또는 제산제와 같은 약물에 의해서 pH가 4 이상으로 높아지는 결과를 초래하기도 한다. 본 발명에 따른 실시예 1~11의 정제는 비교예 1~3의 정제 대비 pH에 관계없이 즉시부유하는 특성을 가져 메트포르민의 지속적인 약물방출을 가능하게 하는 효과가 있는 것으로 확인되었다. The pH in the stomach may cause the pH to rise above 4 by diet or drugs such as antacids from pH 1.2 to 3.0 before meals. It was confirmed that the tablets of Examples 1 to 11 according to the present invention have the property of immediate suspension regardless of the pH compared to the tablets of Comparative Examples 1 to 3, and thus have the effect of enabling continuous drug release of metformin.
(2) 위 내 pH 변화에 따른 부유능을 확인하기 위해, 용액의 pH를 pH1,0 pH1.1, pH1.2, pH1.3, pH1.4 및 pH1.5로 조정한 후, 실시예 3~11 및 비교예 1~3의 정제를 부유시켰다. 실험결과, 도 2에서 확인되는 바와 같이 실시예 3~12의 정제는 pH1~pH1.5 범위에서 즉시 부유하였으나 비교예 1~3의 정제는 pH 증가에 따라 부유하기까지의 시간이 최대 60분 이상 지연되었다. 비교예 1~3의 정제의 경우 위내의 미세한 pH 변화에도 기포 발생 능력이 떨어져 제제가 즉시 부유하지 못하는 결과를 초래하는 문제가 있는 것으로 확인되었다. 이처럼 제제가 위내 pH의 차이로 인해 즉시 부유하지 못한다면 충분한 부유력을 가질 수 있도록 가스가 발생하고 폴리머가 팽윤되기 전에 제제가 소장으로 이행되어 약물의 치료효과가 현저히 떨어질 수 있는 단점이 있다.(2) After adjusting the pH of the solution to pH1,0 pH1.1, pH1.2, pH1.3, pH1.4 and pH1.5 in order to check the floating ability according to the change in pH in the stomach, Example 3 The tablets of ~11 and Comparative Examples 1-3 were suspended. As a result of the experiment, as shown in FIG. 2, the tablets of Examples 3 to 12 were immediately suspended in the range of
2-2. 2-2. 친수성서방폴리머의Of hydrophilic sustained-release polymer 점도에 따른 According to viscosity 부유능Floating ability 평가 evaluation
서방 기제의 점도에 따른 부유능을 실시예 1 내지 실시예 5의 정제를 이용하여 평가하였다. 부유 시험은 대한민국약전 용출시험법 제2법(패들법)에 따른 온도 37.0±0.5℃, 50rpm, 900 mL의 pH 1.2 용출액에 실시예 1 내지 5의 정제를 넣어 용액에 떠오르는데 걸리는 시간인 부유 지연 시간, 및 지속적으로 부유하는 시간인 부유 지속 시간을 측정하였다. The flotation ability according to the viscosity of the sustained-release base was evaluated using the tablets of Examples 1 to 5. The flotation test was performed by adding the tablets of Examples 1 to 5 to the eluate at a temperature of 37.0±0.5° C., 50 rpm, and 900 mL of pH 1.2 according to the second method (paddle method) of the Korean Pharmacopoeia. , And the floating duration, which is the time to continuously float, were measured.
그 결과, 하기 표 5에 나타난 바와 같이, 실시예 1 내지 5의 정제는 부유 지연 시간 없이 모두 즉시 부유하는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 친수성서방폴리머의 점도가 높은 경우, 즉, 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도가 15,000cps~ 250,000cps인 실시예 3 내지 5의 경우는 부유 지속 시간이 24시간 이상인 것으로 확인된 반면, 친수성서방폴리머의 점도가 낮은 경우, 즉, 50cps 및 4,000cps인 실시예 1 및 2는 충분한 부유 지속 시간을 보이지 못하였다. 따라서, 위 내에서도 제제가 충분한 부유 지속 시간을 확보하기 위해서는 친수성서방폴리머의 점도가 15,000 cps 이상인 것이 바람직함을 확인할 수 있었다. As a result, as shown in Table 5 below, it was confirmed that all of the tablets of Examples 1 to 5 floated immediately without a floatation delay time. In addition, when the viscosity of the hydrophilic sustained-release polymer is high, that is, in the case of Examples 3 to 5 in which the viscosity of hydroxypropylmethylcellulose is 15,000 cps to 250,000 cps, the suspension duration was confirmed to be 24 hours or longer, whereas the hydrophilic sustained-release polymer When the viscosity of is low, that is, 50 cps and 4,000 cps, Examples 1 and 2 did not show sufficient floatation duration. Therefore, it was confirmed that it is preferable that the viscosity of the hydrophilic sustained-release polymer is 15,000 cps or more in order to ensure a sufficient floating duration of the formulation even in the stomach.
도 3을 통해 본 발명의 실시예 3 정제가 pH1.2 용액에서 24시간 이상 부유하는 점이 확인된다. 3, it is confirmed that the tablet of Example 3 of the present invention floats in a pH 1.2 solution for more than 24 hours.
2-3. 2-3. 친수성서방폴리머의Of hydrophilic sustained-release polymer 점도 및 양, 및 희석제의 양에 따른 침식도 Viscosity and amount, and degree of erosion according to the amount of diluent 평가evaluation
친수성서방폴리머의 점도가 15,000 내지 250,000cps인 실시예 3 내지 5, 및 이에 대응하면서 친수성서방폴리머인 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 희석제인 미결정셀룰로오스의 각 함량을 변경한 실시예 6 내지 11에 대해서 매트릭스 침식도를 하기 식에 의해 구하여 평가하였다. 매트릭스 침식도 평가는 대한민국약전 용출시험법 중 제2법 패들법을 응용하여 진행하였다. pH 1.2의 용액을 사용하였으며, 용액을 900mL, 교반속도는 50rpm, 용액온도는 37 ±0.5℃에서 수행하였다. 매트릭스 침식도를 계산하기 위하여 침식도 평가 전 정제의 무게를 재고 1, 4, 8, 12 및 24시간 후의 용액 상의 정제를 취하여 오븐에서 12시간 이상 건조시킨 후 정제의 무게를 재었다.Matrix erosion for Examples 3 to 5 wherein the viscosity of the hydrophilic sustained-release polymer is 15,000 to 250,000 cps, and Examples 6 to 11 in which the respective contents of the hydrophilic sustained-release polymer hydroxypropylmethylcellulose and the diluent microcrystalline cellulose were changed. The degree was calculated|required and evaluated by the following formula. The evaluation of matrix erosion was conducted by applying the second method paddle method among the dissolution test methods of the Korean Pharmacopoeia. A solution of pH 1.2 was used, the solution was 900 mL, the stirring speed was 50 rpm, and the solution temperature was 37 ± 0.5 °C. In order to calculate the degree of matrix erosion, the tablets were weighed before the erosion level was evaluated, and tablets in solution after 1, 4, 8, 12 and 24 hours were taken, dried in an oven for 12 hours or more, and then the tablets were weighed.
여기서, Fe는 매트릭스 침식도(Matrix erosion (%))이고, W1은 침식도 평가 전의 정제의 무게이며, W3은 침식도 평가 후 오븐에서 12시간 건조시킨 정제의 무게로 정의한다. Here, Fe is the matrix erosion (%), W 1 is the weight of the tablet before erosion evaluation, and W 3 is the weight of the tablet dried in an oven for 12 hours after the erosion evaluation.
평가 결과, 실시예 3 내지 11의 매트릭스 침식도는 위체류 제제로 사용가능한 것으로 확인되었다. 한편, 친수성서방폴리머의 점도가 80,000 내지 150,000cps의 범위에 있는 실시예 4, 8 및 9의 정제가 특히 12시간에서의 매트릭스 침식도가 다른 실시예에 대비하여 적고, 이들 정제 중에서도 제제 전체 중량에 대해 메트포르민염산염이 65 내지 80중량%, 친수성서방폴리머가 15 내지 25중량%, 및 희석제가 5 내지 10중량%의 범위에 속하는 실시예 8의 정제가 강한 경도 및 결합력으로 낮은 마손도를 보여 매트릭스 침식도가 가장 적은 것으로 확인되었다(도 4 참조). 또한, 침식도 시험 직후의 정제에 대한 육안관찰시 실시예 8의 정제가 정제 형태 유지 양상도 가장 우수한 것으로 확인되었다. As a result of the evaluation, it was confirmed that the matrix erosion degree of Examples 3 to 11 can be used as a gastric retention agent. On the other hand, the tablets of Examples 4, 8, and 9, in which the viscosity of the hydrophilic sustained-release polymer is in the range of 80,000 to 150,000 cps, have less matrix erosion compared to other examples, especially at 12 hours, and among these tablets, the total weight of the formulation In contrast, the tablets of Example 8 in the range of 65 to 80% by weight of metformin hydrochloride, 15 to 25% by weight of the hydrophilic sustained-release polymer, and 5 to 10% by weight of the diluent showed low friability with strong hardness and binding force, resulting in matrix erosion. It was confirmed that the degree was the least (see FIG. 4). In addition, upon visual observation of the tablet immediately after the erosion test, it was confirmed that the tablet of Example 8 was the most excellent in maintaining the shape of the tablet.
실험예Experimental example 3. 중공형 3. Hollow type 위체류Stomach stay 제제의 용출 평가 Formulation dissolution evaluation
대한민국약전(제10 개정) 용출시험법 중 제2법 패들법에 따라 상기 실시예 1~11 및 비교예 1~3의 용출시험을 진행하였다. pH1.2의 용출액을 사용하였으며, 용출액을 900mL, 교반속도는 50rpm, 용출온도는 37±0.5℃에서 수행하였다. 계획된 시간에 시료 1mL을 취하고 동량의 용출액을 첨가하였다. 시료를 0.45um 멤브레인필터로 여과한 후 HPLC로 메트포르민 염산염의 농도를 분석하였다.The dissolution tests of Examples 1 to 11 and Comparative Examples 1 to 3 were performed according to the second method paddle method among dissolution test methods of the Korean Pharmacopoeia (Revised 10). An eluate having a pH of 1.2 was used, and the eluate was 900 mL, the stirring speed was 50 rpm, and the elution temperature was 37±0.5°C. At the scheduled time, 1 mL of sample was taken and the same amount of eluate was added. After the sample was filtered through a 0.45um membrane filter, the concentration of metformin hydrochloride was analyzed by HPLC.
<메트포르민의 HPLC 분석법><HPLC analysis of metformin>
컬럼 : Kinetex (C18, 5 um, 250 × 4.6 mm, Phenomedex)Column: Kinetex (C18, 5 um, 250 × 4.6 mm, Phenomedex)
이동상 : 아세토나이트릴 : 10 mM 인산 칼륨 = 30 : 70 (v/v)Mobile phase: acetonitrile: 10 mM potassium phosphate = 30: 70 (v/v)
주입량 : 10 μLInjection volume: 10 μL
유속 : 1.0 mL/minFlow rate: 1.0 mL/min
검출파장 : 234 nmDetection wavelength: 234 nm
컬럼 온도 : 30 ℃Column temperature: 30 ℃
그 결과, 도 5에 나타난 바와 같이, 실시예 3~11의 정제는 37.0±0.5℃, pH 1.2의 용출액에서 50rpm으로 용출시험 시, 약리 활성 성분의 용출률이 2시간에 40 내지 80%이며, 12시간에 80 내지 100%인 것으로 확인되었다. As a result, as shown in FIG. 5, the tablets of Examples 3 to 11 were dissolution tested at 50 rpm in an eluate at 37.0±0.5° C., pH 1.2, and the dissolution rate of the pharmacologically active ingredient was 40 to 80% in 2 hours, 12 It was found to be 80-100% over time.
실험예Experimental example 4. 중공형 4. Hollow type 위체류Stomach stay 제제의 Formulation 약물동태학적Pharmacokinetic 평가 evaluation
(1) 시험 방법(1) Test method
본 발명에 따른 중공형 위체류 제제의 동물시험모델 내에서의 부유능 및 생체이용률을 평가하기 위해, 실험동물로 뉴질랜드 화이트종(New Zealand White) 알비노 토끼(공급처: 나라바이오텍)를 실험군 및 대조군당 각 4마리씩 사용하였으며, 이들을 우리 속에서 동일한 조건으로 4일 이상 일정량의 통상적인 고체사료 및 물을 공급하면서 사육하였다. 토끼를 12시간 이상 절식시킨 후 실험에 사용하였으며, 절식 시에는 물을 자유롭게 마실 수 있게 하였다. In order to evaluate the floating capacity and bioavailability in the animal test model of the hollow gastric retention preparation according to the present invention, a New Zealand White albino rabbit (supplier: Nara Biotech) was used as an experimental animal per experimental group and control group. Each of 4 animals was used, and these were reared in cages while supplying a certain amount of normal solid feed and water for more than 4 days under the same conditions. Rabbits were fasted for more than 12 hours and used in experiments, and when fasting, water was allowed to drink freely.
실험군에는 본 발명의 실시예 8의 정제를 투여하였고, 대조군에는 비교예 4의 시판중인 글루코파지 엑스알(XR) 서방정을 투여하였다. 모든 그룹에 메트포르민염산염 500mg/head에 해당하는 용량을 경구 투여하였다. The tablet of Example 8 of the present invention was administered to the experimental group, and the commercially available Glucophage XR (XR) sustained-release tablet of Comparative Example 4 was administered to the control group. All groups were orally administered a dose equivalent to 500 mg/head of metformin hydrochloride.
(2) 토끼 위 내 부유 지속 시간 측정(2) Measurement of the duration of floating in the rabbit stomach
토끼의 위 내에서 실시예 8의 제제를 경구투여한 후의 부유 지속 시간을 측정한 결과, 도 6에서와 같이 6시간 이상 부유하는 것으로 확인되었다. As a result of measuring the duration of suspension after oral administration of the formulation of Example 8 in the stomach of the rabbit, it was found to float for 6 hours or more as shown in FIG. 6.
(3) 약동학적 파라미터 측정 결과(3) pharmacokinetic parameter measurement result
토끼에 경구 투여 후 0, 0.17, 0.34, 0.67, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 24 및 36 시간 마다 약 0.2mL의 혈액을 귓바퀴 뒷부분 정맥을 통해 얻었다. 얻은 시료를 15,000rpm에서 5분간 원심분리하여 혈장을 취한 뒤, HPLC-MS/MS 분석 전까지 -20℃에서 보관했다. After oral administration to rabbits, about 0.2 mL of blood was obtained through a vein at the back of the auricle every 0, 0.17, 0.34, 0.67, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 12, 24 and 36 hours. The obtained sample was centrifuged at 15,000 rpm for 5 minutes to collect plasma, and then stored at -20°C until HPLC-MS/MS analysis.
본 발명의 중공형 위체류 제제 및 시판 글루코파지 엑스알(XR) 서방정에 대해 약물동태학 연구가 수행되었다. 혈장 메트포르민 농도 대 시간 프로파일의 주요 약동학 파라미터를 하기 표 6에 나타내었다. Pharmacokinetic studies were conducted on the hollow gastric retention formulation of the present invention and the commercially available Glucophage XR (XR) sustained-release tablet. The main pharmacokinetic parameters of the plasma metformin concentration versus time profile are shown in Table 6 below.
((
비교예Comparative example
4의 글루코파지 4, glucophage
XR정XR tablet
) )
(본 발명의 (Of the present invention
실시예Example
8) 8)
도 7 및 표 6에서 확인되는 바와 같이, 본 발명의 실시예 8의 정제는 AUC 0 →∞ 가 비교예 4의 글루코파지 XR정과 비교하여 약 124%로 증가하여 생체이용률이 향상되는 것으로 확인되었다. 이처럼 생체이용률은 향상하는 한편 Cmax는 낮춰 약물 복용에 따른 독성을 최소화할 수 있을 것으로 예상된다. 또한, 도 7에서 확인되는 바와 같이, 실시예 8의 정제는 4시간과 6시간에서의 약물 혈중 농도가 비교예 4와 비교하였을 때 통계적으로 유의미하게 높은 것을 확인할 수 있다(*는 비교예에 대해 p<0.05, **는 비교예에 대해 p<0.01). 이는 정제가 실제로 위에서 오랜 시간동안 머물면서 약물을 서서히 방출하고 있음을 의미한다. 이를 통해 환자의 치료역 내로 약물 혈중 농도를 유지할 수 있고 약물의 치료효과가 오랜 시간 유지될 수 있음을 알 수 있다. 더욱이, 비교예 4의 글루코파지 XR정의 전체 중량이 1023.5 mg(주성분인 메트포르민 염산염이 500mg)인데 반해 본 발명의 실시예들은 모두 700mg인 것을 고려할 때 적은 부형제로도 더 좋은 약물 치료 효과를 보일 수 있다는 장점이 있다. As can be seen in Figure 7 and Table 6, the tablet of Example 8 of the present invention was confirmed that the AUC 0 → ∞ increased to about 124% compared to the glucophage XR tablet of Comparative Example 4, thereby improving the bioavailability. As such, it is expected that bioavailability can be improved while Cmax is lowered to minimize toxicity caused by drug administration. In addition, as shown in FIG. 7, it can be seen that the tablets of Example 8 had a statistically significantly higher drug blood concentration at 4 hours and 6 hours compared to Comparative Example 4 (* indicates for Comparative Example. p<0.05, ** is p<0.01 for the comparative example). This means that the tablet actually stays in the stomach for a long time, releasing the drug slowly. Through this, it can be seen that the blood concentration of the drug can be maintained in the patient's treatment area, and the therapeutic effect of the drug can be maintained for a long time. Moreover, the total weight of the glucophage XR tablet of Comparative Example 4 is 1023.5 mg (the main component, metformin hydrochloride is 500 mg), whereas the examples of the present invention are all 700 mg. There is an advantage.
Claims (11)
(a) 메트포르민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 친수성서방폴리머로서 15,000cps 내지 250,000cps의 점도를 갖는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 및 희석제로서 미결정셀룰로오스를 혼합하여 혼합물을 제조하는 단계;
(b) 상기 (a)단계의 혼합물과 불활성 액체를 혼합하여 습윤된 분말화 화합물의 혼합물을 제조하는 단계;
(c) 상기 (b)단계의 혼합물을 주형에 넣고 주형에 가압핀을 내입시켜 축홈을 형성하는 단계; 및
(d) 주형을 건조시켜 주형정을 제조하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 메트포르민 함유 중공형 위체류 제제의 제조방법.As a method for producing the metformin-containing hollow gastric retention preparation according to any one of claims 1 to 3 and 8 to 10,
(a) preparing a mixture by mixing metformin or a pharmaceutically acceptable salt thereof, hydroxypropylmethylcellulose having a viscosity of 15,000 cps to 250,000 cps as a hydrophilic sustained-release polymer, and microcrystalline cellulose as a diluent;
(b) preparing a wet mixture of the powdered compound by mixing the mixture of step (a) with an inert liquid;
(c) putting the mixture of step (b) into a mold and inserting a pressure pin into the mold to form a shaft groove; And
(d) drying the mold to prepare a mold tablet; a method for preparing a hollow gastric retention preparation containing metformin, comprising:
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20070021565A (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-23 | 한올제약주식회사 | Pharmaceutical compositions and formulations of Metformin extended release tablets and its preparing method |
| KR20090017577A (en) * | 2008-12-05 | 2009-02-18 | 보드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 알칸사스 | Extended release perforated tablet |
| US20100023429A1 (en) | 2006-04-13 | 2010-01-28 | Bolander Jarie G | Embedding items with rfid tags for tracking and calibration |
| JP2012528135A (en) | 2009-05-29 | 2012-11-12 | フラメル・テクノロジーズ | Method for producing hollow particles and use thereof |
| KR101648490B1 (en) | 2009-11-02 | 2016-08-17 | 한미사이언스 주식회사 | Sustained release oral preparation using gastric retentive drug delivery system |
-
2019
- 2019-11-22 KR KR1020190151641A patent/KR102248114B1/en active IP Right Grant
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20070021565A (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-23 | 한올제약주식회사 | Pharmaceutical compositions and formulations of Metformin extended release tablets and its preparing method |
| US20100023429A1 (en) | 2006-04-13 | 2010-01-28 | Bolander Jarie G | Embedding items with rfid tags for tracking and calibration |
| KR20090017577A (en) * | 2008-12-05 | 2009-02-18 | 보드 오브 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 알칸사스 | Extended release perforated tablet |
| JP2012528135A (en) | 2009-05-29 | 2012-11-12 | フラメル・テクノロジーズ | Method for producing hollow particles and use thereof |
| KR101648490B1 (en) | 2009-11-02 | 2016-08-17 | 한미사이언스 주식회사 | Sustained release oral preparation using gastric retentive drug delivery system |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Saab, M. et al., Alternative approaches in formulating floating hollow tablets via sublimation technique; A platform tailored drug release profile. Pharmazie 2016, 71, 701-708. |
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