KR102223958B1 - 기계적 강도를 향상시킨 소수성 약물 전달용 카르복시메틸셀룰로오스 기반 초흡수성 하이드로젤 - Google Patents
기계적 강도를 향상시킨 소수성 약물 전달용 카르복시메틸셀룰로오스 기반 초흡수성 하이드로젤 Download PDFInfo
- Publication number
- KR102223958B1 KR102223958B1 KR1020180118817A KR20180118817A KR102223958B1 KR 102223958 B1 KR102223958 B1 KR 102223958B1 KR 1020180118817 A KR1020180118817 A KR 1020180118817A KR 20180118817 A KR20180118817 A KR 20180118817A KR 102223958 B1 KR102223958 B1 KR 102223958B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- hydrogel
- cmc
- general formula
- weight
- carboxymethyl
- Prior art date
Links
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 title claims abstract description 319
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 title claims abstract description 123
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 title claims abstract description 123
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title claims description 12
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 title abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 30
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 30
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 claims description 18
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical group ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 10
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 9
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 claims description 9
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 9
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 8
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 7
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 claims description 6
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 5
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 claims description 5
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 5
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims description 5
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 claims description 2
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 23
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 24
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 16
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 14
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 12
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 12
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 11
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 9
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 5
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 238000000445 field-emission scanning electron microscopy Methods 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000012669 compression test Methods 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 carboxylate anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000007773 growth pattern Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPKUDYUJOXRCAJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl.OC(=O)CCl CPKUDYUJOXRCAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 206010016807 Fluid retention Diseases 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000006142 Luria-Bertani Agar Substances 0.000 description 1
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000010591 solubility diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003335 steric effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- MLBMCAGVSIMKNT-UHFFFAOYSA-N β-cds Chemical compound O1C(C(C2OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)C(COS(O)(=O)=O)OC2OC(C(C2OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)C(COS(O)(=O)=O)OC2OC(C(C2OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)C(COS(O)(=O)=O)OC2OC(C(C2OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)C(COS(O)(=O)=O)OC2OC(C(OS(O)(=O)=O)C2OS(O)(=O)=O)C(COS(=O)(=O)O)OC2OC(C(C2OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)C(COS(O)(=O)=O)OC2OC2C(OS(O)(=O)=O)C(OS(O)(=O)=O)C1OC2COS(O)(=O)=O MLBMCAGVSIMKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L1/00—Compositions of cellulose, modified cellulose or cellulose derivatives
- C08L1/08—Cellulose derivatives
- C08L1/26—Cellulose ethers
- C08L1/28—Alkyl ethers
- C08L1/286—Alkyl ethers substituted with acid radicals, e.g. carboxymethyl cellulose [CMC]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F13/02—Adhesive bandages or dressings
- A61F13/0203—Adhesive bandages or dressings with fluid retention members
- A61F13/0213—Adhesive bandages or dressings with fluid retention members the fluid retention member being a layer of hydrocolloid, gel forming material
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/65—Tetracyclines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/52—Hydrogels or hydrocolloids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/56—Porous materials, e.g. foams or sponges
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/02—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques
- C08J3/03—Making solutions, dispersions, lattices or gels by other methods than by solution, emulsion or suspension polymerisation techniques in aqueous media
- C08J3/075—Macromolecular gels
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J3/00—Processes of treating or compounding macromolecular substances
- C08J3/24—Crosslinking, e.g. vulcanising, of macromolecules
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08K—Use of inorganic or non-macromolecular organic substances as compounding ingredients
- C08K5/00—Use of organic ingredients
- C08K5/04—Oxygen-containing compounds
- C08K5/15—Heterocyclic compounds having oxygen in the ring
- C08K5/151—Heterocyclic compounds having oxygen in the ring having one oxygen atom in the ring
- C08K5/1515—Three-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L5/00—Compositions of polysaccharides or of their derivatives not provided for in groups C08L1/00 or C08L3/00
- C08L5/16—Cyclodextrin; Derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/0068—General culture methods using substrates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
- A61F13/00—Bandages or dressings; Absorbent pads
- A61F2013/00361—Plasters
- A61F2013/00727—Plasters means for wound humidity control
- A61F2013/00748—Plasters means for wound humidity control with hydrocolloids or superabsorbers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08J—WORKING-UP; GENERAL PROCESSES OF COMPOUNDING; AFTER-TREATMENT NOT COVERED BY SUBCLASSES C08B, C08C, C08F, C08G or C08H
- C08J2205/00—Foams characterised by their properties
- C08J2205/02—Foams characterised by their properties the finished foam itself being a gel or a gel being temporarily formed when processing the foamable composition
- C08J2205/022—Hydrogel, i.e. a gel containing an aqueous composition
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N2533/00—Supports or coatings for cell culture, characterised by material
- C12N2533/30—Synthetic polymers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
본 발명은 기계적 강도를 향상시킨 소수성 약물 전달용 카르복시메틸셀룰로오스 기반 초흡수성 하이드로젤에 관한 것이다. 본 발명에 따른 하이드로젤은 팽윤성을 감소시키지 않으면서 CMC 하이드로젤의 기계적 강도를 크게 향상시킬 수 있고, 우수한 팽윤성에 기인하여 소수성 약물 방출 특성이 우수하고, 효과적인 살균 활성을 가질 수 있다.
Description
본 발명은 기계적 강도를 향상시킨 소수성 약물 전달용 카르복시메틸셀룰로오스 기반 초흡수성 하이드로젤에 관한 것이다.
하이드로젤(Hydrogel)은 용해되지 않고, 많은 양의 물을 흡수할 수 있으므로, 특히 약물 전달 시스템(Drug delivery system) 및 의료 기기(medical device)로서 적합한 플랫폼으로 이용되고 있다.
하이드로젤에서 흡수한 다량의 물은 영양분과 약물의 확산을 위한 충분한 환경을 제공하며, 하이드로젤은 우수한 생체 적합성(biocompatibility)을 부여한다.
따라서, 하이드로젤은 일반적으로 환자 친화형(patient-friendly) 약물 전달 시스템으로 간주되어 많은 응용 분야에서 사용될 수 있다.
일반적으로, 하이드로젤 네트워크(Hydrogel network)는 물 또는 친수성(Hydrophilicity) 약물을 보유하기 위한 우수한 수용성을 갖는 친수성 중합체로 구성된다.
그러나, 하이드로젤의 친수성 네트워크 때문에 소수성 약물의 로딩양은 매우 낮다.
최근의 고분자 화학 연구는 이러한 한계를 극복하기 위해 다양한 네트워크 구조를 개발하려고 시도 해왔다.
예를 들어, 셀룰로오스(cellulose; 'CEL') 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose; 이하 'CMC')는 생체 적합성 및 생분해성 때문에 제약 및 생명 공학 분야에서 각광받고 있으며, 중요한 수용성 셀룰로오스인 CMC는 셀룰로오스의 무수글루코스 단위체(anhydroglucose unit; 'AGU') 단위 상의 하이드록실기(Hydroxy group)과 클로로아세트산(chloroacetic acid)의 반응을 통해 수득될 수 있다.
CMC는 식품 및 화장품 산업에서 안정제(stabilizer agent) 및 보수제(water-retention agent)로 사용되어 왔으며, CMC 기반 하이드로젤에 대해 연구가 확장되고 있다.
구체적으로, 증가된 기공 크기를 갖는 CMC 기반의 고흡수성 하이드로젤을 합성하였으나, CMC 기반 하이드로젤은 단순한 셀룰로오스 기반 하이드로젤에 비해 기계적 강도가 감소하는 중요한 단점을 나타낸다.
따라서, 다성분 하이드로젤 시스템은 CMC 기반 하이드로젤의 기계적 강도를 개선시키는 것으로 고려될 수 있다.
예를 들어, CMC 기반 하이드로젤을 제조하는 동안, 셀룰로오스 또는 아크릴산과 같은 중합체는 중합체 성분의 첨가량을 증가시킬 경우, 증가된 질량으로 인해 CMC 기반 하이드로젤의 기계적 강도를 향상시킬 수 있다.
또한, β-사이클로덱스트린(β-cyclodextrin; 이하 'βCD')은 포도당 단위가 7개 포함된 사이클릭 β-(1,4)-글루칸(glucan)이며, 친수성 외부 및 소수성 공동(cavity)을 가지고 있다.
따라서, βCD는 수소 결합 및 반데르발스(van der Waals) 상호 작용과 같은 열역학에 의해 유도되는 힘에 의해 소수성 화합물과 포접 복합체(inclusion complex)를 형성할 수 있다.
게스트 소수성 약물과 βCD의 포접 복합체의 형성은, 약물 용해도 및 안정성을 향상시키기 때문에, βCD는 셀룰로오스 기반 하이드로젤은 중간 정도의 기계적 강도를 갖으면서도, 소수성 약물의 유효 로딩량(effective loading capacity)을 향상시킬 수 있다.
그러나, βCD는 물 흡수 능력이 낮기 때문에, 약물 전달 시스템에서 하이드로젤 성분으로 제한된다.
하이드로젤 네트워크의 메쉬(Mesh) 크기가 감소된 βCD를 함유한 하이드로젤은 또한 CD 가교결합 하이드로젤이 약물 확산을 입체적으로 방해하기 때문에 방출되는 약물의 양을 감소시킨다.
또한, βCD 분자를 함유하는 하이드로젤의 네트워크 내부에 게스트 분자가 없는 경우, 네트워크를 따라 확산되는 동안 다른 βCD와 동시에 상호 작용할 수 있다.
따라서, 기계적 강도를 향상시킬 수 있고, 물 흡수 능력을 개선하여 효율적으로 소수성 약물을 방출할 수 있는 하이드로젤에 대한 연구 개발이 시급한 실정이다.
Journal of Industrial and Engineering Chemistry 16, (2010), 763-766
본 발명은 기존 카르복시메틸셀룰로오스 하이드로젤에 비해 기계적 강도를 향상시키면서도, 대등한 팽윤성을 가져, 우수한 약물 방출 특성을 나타낼 수 있는 하이드로젤을 제공하는 데에 목적이 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 일실시예에서, 친수성 고분자 주사슬과, β-사이클로덱스트린 유도체가 가교결합된 하이드로젤로서, 상기 하이드로젤은 압축비가 80%에 도달할 때까지 20 mm/min의 속도로 압축하였을 때 압축 강도가 100 내지 150 Pa이고, 하기 일반식 1에 따른 수 팽윤도(Water swelling ratio)를 갖는 것인 하이드로젤을 제공한다.
[일반식 1]
180 ≤ (Ws-Wd)/Wd
Ws는 팽윤된 하이드로젤의 중량(단위: g)이고, Wd는 건조된 하이드로젤의 중량(단위: g)이다.
또한, 본 발명은 일실시예에서, 상기 하이드로젤; 및 상기 하이드로젤의 내부에 봉입된 약제학적 활성 성분을 포함하는 약물 전달체를 제공한다.
또한, 본 발명은 일실시예에서, 상기 하이드로젤을 포함하는 상처 드레싱 재재를 제공한다.
또한, 본 발명은 일실시예에서, 상기 하이드로젤을 포함하는 세포 배양 지지체를 제공한다.
또한, 본 발명은 일실시예에서, 상기 하이드로젤을 포함하는 연조직 대체물을 제공한다.
또한, 본 발명은 일실시예에서, 친수성 고분자 주사슬과, β-사이클로덱스트린 유도체의 혼합물에 가교제를 첨가하여 가교결합 시키는 단계를 포함하는 하이드로젤 제조방법으로서, 상기 하이드로젤은 압축비가 80%에 도달할 때까지 20 mm/min의 속도로 압축하였을 때 압축 강도가 100 내지 150 Pa이고, 하기 일반식 1에 따른 수 팽윤도(Water swelling ratio)를 갖는 것인, 하이드로젤의 제조방법을 제공한다.
[일반식 1]
180 ≤ (Ws-Wd)/Wd
Ws는 팽윤된 하이드로젤의 중량(단위: g)이고, Wd는 건조된 하이드로젤의 중량(단위: g)이다.
본 발명에 따른 하이드로젤은 팽윤성을 감소시키지 않으면서 CMC 하이드로젤의 기계적 강도를 크게 향상시킬 수 있고, 우수한 팽윤성에 기인하여 소수성 약물 방출 특성이 우수하고, 효과적인 살균 활성을 가질 수 있다.
도 1은 양성 이온 반사기 모드에서 얻어진 β-사이클로덱스트린(carboxymethyl-β-cyclodextrin; 이하 'cmβCD')의 말디-토프 질량(matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry; 이하 'MALDI-TOF-MS') 스펙트럼을 나타낸 도면이다.
도 2는 셀룰로오스(cellulose; 이하 'CEL'), CMC, βCD 및 cmβCD(a), CEL 하이드로젤(b) 및 CMC 하이드로젤(c)의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 도면이다(13C NMR 스펙트럼은 C1 탄소의 피크 강도에 의해 표준화되었다).
도 3은 cmβCD/CEL 하이드로젤(비교예 3), CMC 하이드로젤(비교예 4), βCD/CMC 하이드로젤(비교예 5) 및 cmβCD/CMC 하이드로젤(실시예 1)의 Dipolar-decoupled/magic angle spinning(이하 'DD/MAS')법에 의한 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 도면이다(이 스펙트럼들은 C1 탄소의 피크 강도에 의해 표준화되었다).
도 4는 하이드로젤 및 원료의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸 도면이다.
도 5는 CEL 하이드로젤(a, 비교예 1), βCD/CEL 하이드로젤(b, 비교예 2), cmβCD/CEL 하이드로젤(c, 비교예 3), CMC 하이드로젤(d, 비교예 4), βCD/CMC 하이드로젤(e, 비교예 5) 및 cmβCD/CMC 하이드로젤(f, 실시예 1)의 전계 방사 주사 전자 현미경(Field emission scanning electron microscopy; 이하 'FE-SEM') 이미지를 나타낸 도면이다.
도 6은 CEL 기반 하이드로젤(a) 및 CMC 기반 하이드로젤(b)의 저장 계수(storage modulus, G′, ▲,●,■로 나타냄) 및 손실 계수(loss modulus, G″, △,○,□로 나타냄), CMC 기반 하이드로젤의 압축 강도(c)를 나타낸 도면이다(모든 실험은 25℃에서 수행되었다).
도 7은 인간의 진피 섬유아세포(dermal fibroblasts)에 대한 하이드로젤(a) 및 원료(b)의 세포 독성 평가 결과를 나타낸 도면이다.
도 8은 탈이온수(a), pH 1.2 및 pH 7.4 버퍼용액(b)에서 하이드로젤의 팽윤비(swelling ratio)에 대한 영향(a, b), 다양한 환경에서 cmβCD/CMC 하이드로젤(실시예 1)의 이미지(c)를 나타낸 도면이다(모든 실험은 25℃에서 수행되었다).
도 9는 30℃에서 24시간 동안 탈이온수에서 팽윤된 하이드로젤(a) 및 건조된 하이드로젤(b)의 습도에 대한 팽윤비를 나타낸 도면이다.
도 10은 CEL 하이드로젤(비교예 1), βCD/CEL 하이드로젤(비교예 2), cmβCD/CEL 하이드로젤(비교예 3), CMC 하이드로젤(비교예 4), βCD/CMC 하이드로젤(비교예 5) 및 cmβCD/CMC 하이드로젤(실시예 1)의 인산염 완충 식염수(phosphate-buffered saline; 이하 'PBS', pH 7.4)에 용해된 0.25 mg/㎖의 테트라사이클린(tetracycline; 이하 'TC')의 로딩량(a), 50% 에탄올 용액에 용해된 0.5 mg/㎖의 TC 로딩량(b)을 나타낸 도면이다(약물 로딩 과정은 25℃에서 2일 동안 수행되었다).
도 11은 βCD(●), cmβCD(■)의 TC에 대한 상 용해도(phase solubility) 다이어그램을 나타낸 도면이다.
도 12는 PBS(pH 7.4) 용액에 TC가 포함된 하이드로젤(0.25 mg/㎖)의 TC 방출 프로파일(a 및 b), 50% 에탄올 용액(1 mg/㎖)에 TC가 포함된 하이드로젤의 프로파일(c 및 d)을 나타낸 것으로서, 건조된 하이드로젤의 양(단위: g) 당 방출된 TC (단위: mg)의 누적량(a 및 c) 및 방출된 TC의 누적 백분율(b 및 d)을 나타낸 도면이다(PBS 완충액(pH 7.4)에서, 37℃ 환경으로 24시간 동안 측정하였다).
도 13은 5 mg/㎖ TC가 로딩된 하이드로젤로 처리한 황색포도상구균(이하 'S. aureus')의 성장 패턴을 나타낸 도면이다.
도 2는 셀룰로오스(cellulose; 이하 'CEL'), CMC, βCD 및 cmβCD(a), CEL 하이드로젤(b) 및 CMC 하이드로젤(c)의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 도면이다(13C NMR 스펙트럼은 C1 탄소의 피크 강도에 의해 표준화되었다).
도 3은 cmβCD/CEL 하이드로젤(비교예 3), CMC 하이드로젤(비교예 4), βCD/CMC 하이드로젤(비교예 5) 및 cmβCD/CMC 하이드로젤(실시예 1)의 Dipolar-decoupled/magic angle spinning(이하 'DD/MAS')법에 의한 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 나타낸 도면이다(이 스펙트럼들은 C1 탄소의 피크 강도에 의해 표준화되었다).
도 4는 하이드로젤 및 원료의 FT-IR 스펙트럼을 나타낸 도면이다.
도 5는 CEL 하이드로젤(a, 비교예 1), βCD/CEL 하이드로젤(b, 비교예 2), cmβCD/CEL 하이드로젤(c, 비교예 3), CMC 하이드로젤(d, 비교예 4), βCD/CMC 하이드로젤(e, 비교예 5) 및 cmβCD/CMC 하이드로젤(f, 실시예 1)의 전계 방사 주사 전자 현미경(Field emission scanning electron microscopy; 이하 'FE-SEM') 이미지를 나타낸 도면이다.
도 6은 CEL 기반 하이드로젤(a) 및 CMC 기반 하이드로젤(b)의 저장 계수(storage modulus, G′, ▲,●,■로 나타냄) 및 손실 계수(loss modulus, G″, △,○,□로 나타냄), CMC 기반 하이드로젤의 압축 강도(c)를 나타낸 도면이다(모든 실험은 25℃에서 수행되었다).
도 7은 인간의 진피 섬유아세포(dermal fibroblasts)에 대한 하이드로젤(a) 및 원료(b)의 세포 독성 평가 결과를 나타낸 도면이다.
도 8은 탈이온수(a), pH 1.2 및 pH 7.4 버퍼용액(b)에서 하이드로젤의 팽윤비(swelling ratio)에 대한 영향(a, b), 다양한 환경에서 cmβCD/CMC 하이드로젤(실시예 1)의 이미지(c)를 나타낸 도면이다(모든 실험은 25℃에서 수행되었다).
도 9는 30℃에서 24시간 동안 탈이온수에서 팽윤된 하이드로젤(a) 및 건조된 하이드로젤(b)의 습도에 대한 팽윤비를 나타낸 도면이다.
도 10은 CEL 하이드로젤(비교예 1), βCD/CEL 하이드로젤(비교예 2), cmβCD/CEL 하이드로젤(비교예 3), CMC 하이드로젤(비교예 4), βCD/CMC 하이드로젤(비교예 5) 및 cmβCD/CMC 하이드로젤(실시예 1)의 인산염 완충 식염수(phosphate-buffered saline; 이하 'PBS', pH 7.4)에 용해된 0.25 mg/㎖의 테트라사이클린(tetracycline; 이하 'TC')의 로딩량(a), 50% 에탄올 용액에 용해된 0.5 mg/㎖의 TC 로딩량(b)을 나타낸 도면이다(약물 로딩 과정은 25℃에서 2일 동안 수행되었다).
도 11은 βCD(●), cmβCD(■)의 TC에 대한 상 용해도(phase solubility) 다이어그램을 나타낸 도면이다.
도 12는 PBS(pH 7.4) 용액에 TC가 포함된 하이드로젤(0.25 mg/㎖)의 TC 방출 프로파일(a 및 b), 50% 에탄올 용액(1 mg/㎖)에 TC가 포함된 하이드로젤의 프로파일(c 및 d)을 나타낸 것으로서, 건조된 하이드로젤의 양(단위: g) 당 방출된 TC (단위: mg)의 누적량(a 및 c) 및 방출된 TC의 누적 백분율(b 및 d)을 나타낸 도면이다(PBS 완충액(pH 7.4)에서, 37℃ 환경으로 24시간 동안 측정하였다).
도 13은 5 mg/㎖ TC가 로딩된 하이드로젤로 처리한 황색포도상구균(이하 'S. aureus')의 성장 패턴을 나타낸 도면이다.
본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다.
그러나, 이는 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명에서, "포함한다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
또한, 본 발명에서 첨부된 도면은 설명의 편의를 위하여 확대 또는 축소하여 도시된 것으로 이해되어야 한다.
하이드로젤
본 발명은 일실시예에서, 친수성 고분자 주사슬과, β-사이클로덱스트린 유도체가 가교결합된 하이드로젤을 제공한다.
상기 하이드로젤은 압축비가 80%에 도달할 때까지 20 mm/min의 속도로 압축하였을 때 압축 강도가 100 내지 150 Pa 범위 내 일 수 있으며, 구체적으로 압축 강도가 110 내지 140 Pa, 115 내지 135 Pa 또는 120 내지 130 Pa 범위 내 일 수 있다.
또한 상기 하이드로젤은 하기 일반식 1에 따른 수 팽윤도(Water swelling ratio)를 갖는다.
[일반식 1]
180 ≤ (Ws-Wd)/Wd
Ws는 팽윤된 하이드로젤의 중량(단위: g)이고, Wd는 건조된 하이드로젤의 중량(단위: g)이다.
이 때, 수 팽윤도 값이 180 이상일 수 있고, 구체적으로 180 내지 220 또는 190 내지 210 범위 내 일 수 있다.
친수성 고분자는 특별히 제한되는 것은 아니나 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose)일 수 있다.
β-사이클로덱스트린 유도체는 하이드록시기가 카르복시메틸기로 치환된 것일 수 있다.
하이드록시기가 카르복시메틸기로 치환된 β-사이클로덱스트린은, 하기 일반식 2에 따른 치환도(Degree of substitution)를 가질 수 있다.
[일반식 2]
0.2 ≤ ncm/nOH ≤ 0.7
상기 일반식 2에서, nOH는 β-사이클로덱스트린에 포함된 하이드록시기의 수이고, ncm는 카르복시메틸기의 수이고, 이때, 치환도는 구체적으로 0.3 내지 0.6 또는 0.4 내지 0.5의 범위 내 일 수 있다.
이때, 치환도는 MALDI-TOF MS 분석법(Voyager-DETM STR BioSpectrometry, PerSeptive Biosystems, Framingham, MA, USA)을 이용하여 측정된 것이다.
친수성 고분자 주사슬 100 중량부에 대해, β-사이클로덱스트린 유도체 70 내지 100 중량부가 가교결합된 것일 수 있고, 구체적으로 친수성 고분자 주사슬 100 중량부에 대해, β-사이클로덱스트린 유도체 75 내지 95 중량부 또는 80 내지 90 중량부가 가교결합된 것일 수 있다.
약물 전달체
본 발명은 일실시예에서, 상기 하이드로젤; 및 상기 하이드로젤의 내부에 봉입된 약제학적 활성 성분을 포함하는 약물 전달체를 제공한다.
상기 약제학적 활성 성분은 항생제일 수 있고, 항생제는 테트라사이클린(Tetracycline), 토브라마이신, 아즈트레오남, 시프로플록사신 및 아즈트로마이신 중 어느 하나일 수 있다.
상처 드레싱 재재
본 발명은 일실시예에서, 하이드로젤을 포함하는 상처 드레싱 재재를 제공한다.
상처 드레싱 제제의 구조 및 구성요소 등은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있으므로, 이하 이에 대한 자세한 설명은 생략하기로 한다.
상처 드레싱 제제의 구조 및 구성요소에 대해서는 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 내용은 본 발명의 내용에 합체된다.
세포 배양 지지체
본 발명은 일실시예에서, 하이드로젤을 포함하는 세포 배양 지지체를 제공한다.
세포 배양 지지체의 구조 및 구성요소 등은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있으므로, 이하 이에 대한 자세한 설명은 생략하기로 한다.
세포 배양 지지체의 구조 및 구성요소에 대해서는 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 내용은 본 발명의 내용에 합체된다.
연조직 대체물
본 발명은 일실시예에서, 하이드로젤을 포함하는 연조직 대체물을 제공한다.
연조직 대체물의 구조 및 구성요소 등은 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지되어 있으므로, 이하 이에 대한 자세한 설명은 생략하기로 한다.
연조직 대체물의 구조 및 구성요소에 대해서는 본 발명이 속하는 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 내용은 본 발명의 내용에 합체된다.
하이드로젤의 제조방법
본 발명은 일실시예에서, 친수성 고분자 주사슬과, β-사이클로덱스트린 유도체의 혼합물에 가교제를 첨가하여 가교결합 시키는 단계를 포함하는 하이드로젤 제조방법으로서, 상기 하이드로젤은 압축비가 80%에 도달할 때까지 20 mm/min의 속도로 압축하였을 때 압축 강도가 100 내지 150 Pa이고, 하기 일반식 1에 따른 수 팽윤도(Water swelling ratio)를 갖는 것인, 하이드로젤의 제조방법을 제공한다.
[일반식 1]
180 ≤ (Ws-Wd)/Wd
Ws는 팽윤된 하이드로젤의 중량(단위: g)이고, Wd는 건조된 하이드로젤의 중량(단위: g)이다.
상기 하이드로젤의 압축 강도는 100 내지 150 Pa 범위 내 일 수 있으며, 구체적으로 압축 강도가 110 내지 140 Pa, 115 내지 135 Pa 또는 120 내지 130 Pa 범위 내 일 수 있다.
또한, 상기 하이드로젤의 수 팽윤도 값이 180 이상일 수 있고, 구체적으로 180 내지 220 또는 190 내지 210 범위 내 일 수 있다.
친수성 고분자 주사슬과, β-사이클로덱스트린 유도체의 혼합물은, 친수성 고분자 주사슬과 β-사이클로덱스트린 유도체가 1 : (0.5~1.5) 몰비로 혼합된 것일 수 있다.
이 때, 친수성 고분자 주사슬과 β-사이클로덱스트린 유도체의 몰비는 1 : 0.8 내지 1.2 또는 1 : 0.9 내지 1.1 범위 내 일 수 있다.
친수성 고분자는 특별히 제한되는 것은 아니나 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose)일 수 있다.
β-사이클로덱스트린 유도체는 하이드록시기가 카르복시메틸기로 치환된 것일 수 있다.
하이드록시기가 카르복시메틸기로 치환된 β-사이클로덱스트린은, 하기 일반식 2에 따른 치환도(Degree of substitution)를 가질 수 있다.
[일반식 2]
0.2 ≤ ncm/nOH ≤ 0.7
상기 일반식 2에서, nOH는 β-사이클로덱스트린에 포함된 하이드록시기의 수이고, ncm는 카르복시메틸기의 수이고, 이때, 치환도는 구체적으로 0.3 내지 0.6 또는 0.4 내지 0.5의 범위 내 일 수 있다.
이때, 치환도는 MALDI-TOF MS 분석법(Voyager-DETM STR BioSpectrometry, PerSeptive Biosystems, Framingham, MA, USA)을 이용하여 측정된 것이다.
친수성 고분자 주사슬 100 중량부에 대해, β-사이클로덱스트린 유도체 70 내지 100 중량부가 가교결합된 것일 수 있고, 구체적으로 친수성 고분자 주사슬 100 중량부에 대해, β-사이클로덱스트린 유도체 75 내지 95 중량부 또는 80 내지 90 중량부가 가교결합된 것일 수 있다.
가교제는 특별히 제한되는 것은 아니나, 에피클로로하이드린(epichlorohydrin)일 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 보다 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
재료의 준비
셀룰로오스(미정질, 분말 20 ㎛, Sigma-Aldrich), CMC(Mw = 250,000 g/mol, 치환도 0.7, Sigma-Aldrich), TC(Sigma-Aldrich), βCD(TCI, Tokyo, Japan) 및 에피클로로하이드린(epichlorohydrin; 이하 'ECH', Daejung Chemical, Busan, Korea)을 준비하였다.
합성예 1. cmβCD 합성
먼저, 500 mg의 βCD를 27 중량% NaOH 용액(7.4 ㎖)에 용해시킨 후, 모노클로로 아세트산(20%, w/v)을 첨가하였다.
반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 6M HCl로 중화시키고, 8 부피의 메탄올을 첨가하여 침전시켰다.
침전물을 4℃에서 밤새 인큐베이션 한 후 원심 분리하여 수득하였다.
수득한 샘플을 탈이온수에 용해시키고, 칼럼 크로마토 그래피(Biogel P-2)에 의해 탈염시켜, cmβCD를 얻었다.
cmβCD 생성물의 분자량(Mw) 및 치환도(degree of substitution; 이하 'DS')는 MALDI-TOF MS 분석법(Voyager-DETM STR BioSpectrometry, PerSeptive Biosystems, Framingham, MA, USA)을 이용하여 측정하였고, 분자량(Mw)은 1307 g/mol이고, DS는 0.42였다(도 1 참조).
실시예 1. cmβCD/CMC 하이드로젤 합성
CMC 545 mg(2.5 mmol)을 9 중량% NaOH 용액(10 ㎖)에 용해시켰다.
그 다음, 합성예 1에 따른 cmβCD 465.1 mg(2.5 mmol)을 첨가한 후, 25℃에서 600 rpm으로 교반하는 동안 1.5 ㎖의 ECH(1.89 g, 25 mmol)를 천천히 교반용액에 첨가한 후, 1시간 동안 가교반응을 진행하였다.
가교반응을 통해 얻어진 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 유지시켜 젤을 생성한 후, 생성된 젤을 50%(v/v) 에탄올 용액으로 세척하여 하이드로젤을 합성하였고(수율: 37%), 실시예 1에 의해 합성된 하이드로젤을 'cmβCD/CMC 하이드로젤'로 명명하였으며, 하이드로젤 수율은 하기 일반식 3에 의해 산출되었다.
[일반식 3]
하이드로젤 수율(%) = (하이드로젤의 건조 중량/피드 혼합물에서 반응물의 최종 중량) ㅧ 100
비교예 1. CEL 하이드로젤 합성
CEL 400 mg(2.5 mmol)을 9 중량% NaOH 용액(10 ㎖)에 용해시켰다.
그 다음, 1.5 ㎖의 ECH(1.89 g, 25 mmol)를 천천히 교반용액에 첨가한 후, 1시간 동안 가교반응을 진행하였다.
가교반응을 통해 얻어진 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 유지시켜 젤을 생성한 후, 생성된 젤을 50%(v/v) 에탄올 용액으로 세척하여 하이드로젤을 합성하였고(수율: 30%), 비교예 1에 의해 합성된 하이드로젤을 이하 'CEL 하이드로젤'로 명명하였다.
비교예 2. βCD/CEL 하이드로젤 합성
CEL 400 mg(2.5 mmol)을 9 중량% NaOH 용액(10 ㎖)에 용해시켰다.
그 다음, βCD 400 mg(2.5 mmol)을 첨가한 후, 25℃에서 600 rpm으로 교반하는 동안 1.5 ㎖의 ECH(1.89 g, 25 mmol)를 천천히 교반용액에 첨가한 후, 1시간 동안 가교반응을 진행하였다.
가교반응을 통해 얻어진 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 유지시켜 젤을 생성한 후, 생성된 젤을 50%(v/v) 에탄올 용액으로 세척하여 하이드로젤을 합성하였고(수율: 36%), 비교예 2에 의해 합성된 하이드로젤을 이하 'βCD/CEL 하이드로젤'로 명명하였다.
비교예 3. cmβCD/CEL 하이드로젤 합성
CEL 400 mg(2.5 mmol)을 9 중량% NaOH 용액(10 ㎖)에 용해시켰다.
그 다음, 합성예 1에 따른 cmβCD 400 mg(2.5 mmol)을 첨가한 후, 25℃에서 600 rpm으로 교반하는 동안 1.5 ㎖의 ECH(1.89 g, 25 mmol)를 천천히 교반용액에 첨가한 후, 1시간 동안 가교반응을 진행하였다.
가교반응을 통해 얻어진 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 유지시켜 젤을 생성한 후, 생성된 젤을 50%(v/v) 에탄올 용액으로 세척하여 하이드로젤을 합성하였고(수율: 36%), 비교예 3에 의해 합성된 하이드로젤을 이하 'βCD/CEL 하이드로젤'로 명명하였다.
비교예 4. CMC 하이드로젤 합성
CMC 545 mg(2.5 mmol)을 9 중량% NaOH 용액(10 ㎖)에 용해시켰다.
그 다음, 1.5 ㎖의 ECH(1.89 g, 25 mmol)를 천천히 교반용액에 첨가한 후, 1시간 동안 가교반응을 진행하였다.
가교반응을 통해 얻어진 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 유지시켜 젤을 생성한 후, 생성된 젤을 50%(v/v) 에탄올 용액으로 세척하여 하이드로젤을 합성하였고(수율: 32%), 비교예 4에 의해 합성된 하이드로젤을 이하 'CMC 하이드로젤'로 명명하였다.
비교예 5. βCD/CMC 하이드로젤 합성
CMC 545 mg(2.5 mmol)을 9 중량% NaOH 용액(10 ㎖)에 용해시켰다.
그 다음, βCD 400 mg(2.5 mmol)을 첨가한 후, 25℃에서 600 rpm으로 교반하는 동안 1.5 ㎖의 ECH(1.89 g, 25 mmol)를 천천히 교반용액에 첨가한 후, 1시간 동안 가교반응을 진행하였다.
가교반응을 통해 얻어진 반응 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 유지시켜 젤을 생성한 후, 생성된 젤을 50%(v/v) 에탄올 용액으로 세척하여 하이드로젤을 합성하였고(수율: 36%), 비교예 5에 의해 합성된 하이드로젤을 이하 'βCD/CMC 하이드로젤'로 명명하였다.
실험예 1. 하이드로젤 형성 조건 규명
다양한 양의 셀룰로오스, CMC, βCD 및 cmβCD로 합성된 하이드로젤을 ECH를 함유하는 NaOH 용액에서 제조하였다.
먼저, CMC 하이드로젤을 제조하기 위해, 분자량이 다른 두 종류의 CMC를 사용하였다.
ECH 가교결합 반응 후, 54.5 mg/㎖의 저분자량 CMC(Mw = 90,000 g/mol, DS = 0.7) 용액에는 하이드로젤이 형성되지 않았다.
대신에, 하이드로젤을 제조하기 위해, 고분자량 CMC(Mw = 250,000 g/mol, DS = 0.7) 용액을 사용하였다.
9 중량% NaOH 용액에서 저분자량 CMC의 용해에 비해 고분자량 CMC를 용해시키기는 어려웠지만, 고분자량 CMC의 긴 사슬이 하이드로젤에서 높은 기계적 강도를 제공할 수 있기 때문에 3차원 하이드로젤 네트워크가 성공적으로 합성되었다.
또한, 비교예에 따라 합성된 CEL 하이드로젤(비교예 1), βCD/CEL 하이드로젤(비교예 2) 및 cmβCD/CEL 하이드로젤(비교예 3)의 수율은 각각 30%, 36% 및 36%이었다.
반응 혼합물에서 첨가제 양의 증가에도 불구하고(실시예 1), 하이드로젤 수율은 증가하였다(수율: 37%). 상기 결과는 βCD와 cmβCD가 각각 셀룰로오스와 CMC와 효과적으로 가교결합된 것을 나타낸다.
실험예 2. 하이드로젤의 구조 및 형상 분석
불용성 하이드로젤의 화학 구조는 고체 상태 13C NMR 분광법에 의해 조사되었다.
구체적으로, 고체 상태 13C NMR 분광법은 Bruker Biospin AVII 500 분광기(BrukerBiospin Co., Ltd., Germany)를 사용하여, 25℃ 및 10 kHz의 주파수 대역에서, 4-mm Bruker 이중 공명 광대역 MAS 프로브가 장착된 Dipolar-decoupled/magic angle spinning(DD/MAS) 13C NMR 스펙트럼을 통해 기록하였다.
데이터 획득 시간과 지연 시간은 각각 50 ms와 20 s로 설정되었고, 데이터 획득 기간 동안, SPINAL-64 양성자 디커플링이 1H 전계 강도 8 kHz로 적용되었다.
일반적으로, 스펙트럼은 허용 가능한 신호 대 잡음비를 달성하기 위해, 3072 스캔에서 축적되었다.
도 2는 셀룰로오스, CMC, βCD, cmβCD 및 하이드로젤의 고체 상태 13C NMR 스펙트럼을 나타내고 있다.
원료의 C1, C4 및 C6 탄소는 각각 115-90 ppm, 85-80 ppm, 70-44 ppm으로 나타났다.
약 85 ppm에서 가장 높은 피크가 글루코스의 C2, C3 및 C5 탄소에 할당되었다.
하이드로젤의 스펙트럼에서, C2, C3, C4, C5 및 C6 피크는 ECH에 의한 에스테르화 때문에 84-50 ppm의 영역에서 중첩되었다.
cmβCD와 CMC의 스펙트럼에서, 약 180 ppm의 넓은 피크가 카르복시메틸기의 카보닐 탄소에 할당되었다(도 2a 참조).
카르복시메틸기 피크의 카보닐 탄소도 cmβCD/CEL 하이드로젤(비교예 3)의 스펙트럼에 나타났다(도 2b 참조).
CMC 기반 하이드로젤에서 180 ppm에서의 특징적인 카보닐 탄소 피크가 관찰되었다.
그러나, βCD/CMC 하이드로젤에서 180 ppm의 신호 강도는 감소했다(도 2c 참조).
이러한 신호 강도의 감소는 CMC 하이드로젤에 βCD가 결합된 것에 기인한다.
CMC의 DS(0.7) 보다 cmβCD의 DS(0.42)가 낮기 때문에, cmβCD/CMC 하이드로젤(실시예 1)은 CMC 하이드로젤(비교예 4) 보다 카보닐 탄소의 신호 강도 또한 감소하였다.
그러나, cmβCD/CMC 하이드로젤(실시예 1)은 βCD/CMC 하이드로젤(비교예 5) 보다 카보닐 탄소의 신호 강도 값이 크게 나타났다. 이것은 cmβCD가 CMC 백본에 결합되었음을 의미한다.
각각의 하이드로젤에서 셀룰로오스의 1 AGU 당 βCD와 cmβCD 분자의 평균 수는 고체 상태 DD/MAS 13C NMR 분석에 의해 결정되었고(도 3 참조), 하기 식에 의해 산출되었다.
구체적으로, cmβCD/CEL 하이드로젤(비교예 3)에서 셀룰로오스의 1 AGU 당 cmβCD 분자의 평균 수(nCMCD)는 하기 일반식 4에 의해 산출되었다.
[일반식 4]
nCMCD = [ICO/(0.42-ICO)]/7
상기 일반식 4에서, 0.42는 cmβCD의 AGU 상의 카르복시메틸기의 DS이고, ICO는 약 185-168 ppm 영역에 나타나는 카보닐 탄소 공명의 정수 값이다.
βCD/CMC 하이드로젤(비교예 5)의 1 AGU 당 βCD 분자의 평균 수(nCD)는 하기 일반식 5에 의해 산출되었다.
[일반식 5]
nCD = [(0.7-ICO)/ICO]/7
상기 일반식 5에서, 0.7은 CMC의 AGU 상의 카르복시메틸기의 DS이고, ICO는 약 185-168 ppm 영역에 나타나는 카보닐 탄소 공명의 정수 값이다.
cmβCD/CMC 하이드로젤(실시예 1)의 1 AGU 당 cmβCD 분자의 평균 수는 하기 일반식 6에 의해 산출되었다.
[일반식 6]
nCMCD = [(0.7-ICO)/(ICO-0.42)]/7
상기 일반식 6에서, 0.7과 0.42는 각각 CMC와 cmβCD의 AGU에서 카르복시메틸기의 DS이고, ICO는 약 185-168 ppm 영역에 나타나는 카보닐 탄소 공명의 정수 값이다.
cmβCD/CEL 하이드로젤(비교예 3) 및 cmβCD/CMC 하이드로젤(실시예 1)에서 AGU 당 cmβCD 분자의 평균 수는 0.062였고, βCD/CMC 하이드로젤(비교예 5)에서의 AGU 당 βCD 분자의 평균 수는 0.072이었다.
그러나, βCD/CEL 하이드로젤(비교예 2)에서의 AGU 당 치환체의 평균 수는 카보닐 카본과 같은 참조 피크가 없기 때문에 예측할 수 없었다.
이러한 결과를 토대로, ECH는 각 분자를 성공적으로 가교결합시킨 것으로 간주될 수 있다.
가교결합 반응 후, FT-IR 스펙트럼 분석을 진행하였고, 대략 1730 cm-1의 피크에서 cmβCD 및 CMC 상의 카르복시메틸기의 특성 밴드가 나타났다(도 4 참조).
이러한 결과를 통해, βCD와 cmβCD가 CEL과 CMC와 가교결합되었음을 분명하게 알 수 있었다.
또한, 하이드로젤의 기공을 관찰하기 위해 FE-SEM 분석(Hitachi S-4700, Tokyo, Japan)을 수행하여 하이드로젤 표면의 파열(Fracturing)을 관찰하였다(도 5 참조).
구체적으로, FE-SEM 분석에 사용되는 하이드로젤은 탈이온수에서 25℃에서 3일 동안 팽윤시킨 후, 6시간 동안 딥 프리저(deep freezer)에서 동결된 다음, 동결 건조시켰다.
전기 전도성을 나타내게 하기 위해, 진공 상태에서 90초 동안 10 mA의 조건으로 동결 건조된 하이드로젤의 표면을 백금으로 코팅하였다.
하이드로젤의 파괴 표면(fracture surface)은 100배의 배율로 5 kV의 가속전압에서 관찰되었고, 작동 거리(working distance; 이하 'WD')는 8.1 mm이었다.
CEL 기반 하이드로젤의 기공 크기는(도 5a 내지 도 5c), CMC 기반 하이드로젤의 기공 크기(도 5d 내지 도 5f)보다 작았고, cmβCD를 함유하는 하이드로젤이 βCD를 함유하는 하이드로젤 보다 큰 기공 크기 및 공간을 가짐을 보여 주었다(도 5 참조).
CEL 기반 하이드로젤과는 달리, CMC 기반 하이드로젤은 CMC 백본의 카르복실 레이트 음이온으로 인해 발생하는 정전기적 반발로 인해 하이드로젤 네트워크의 공간을 증가시킬 수 있다.
따라서, CEL 기반의 하이드로젤이 CMC 기반의 하이드로젤 보다 낮은 수분 흡수 능력을 가질 것으로 예상된다.
βCD(도 5b 및 도 5e) 및 cmβCD(도 5c 및 도 5f)를 함유하는 하이드로젤은, 하이드로젤 제제에 사용된 많은 양의 첨가제로 인해 작은 기공 크기 분포를 나타내었다.
카르복시메틸기가 전해질이고 친수성이기 때문에, cmβCD를 함유한 하이드로젤의 기공 크기는 βCD를 함유한 하이드로젤의 기공 크기 보다 더 컸고, CMC 하이드로젤에서는, 큰 기공을 가진 CMC 하이드로젤의 기계적 강도가 낮기 때문에 모공이 불규칙적이었다.
일반적으로, 기공 크기가 작으면 수분 흡수 능력이 떨어지므로, cmβCD를 함유한 하이드로젤이 βCD를 함유한 하이드로젤 보다 수분 흡수 능력이 우수함을 예상할 수 있다.
실험예 3. 유동학적 분석 및 압축력 분석
HAAKE MARS 레오미터(Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA)를 사용하여 하이드로젤의 유동학적 특성을 분석하였다.
팽윤된 하이드로젤의 저장 계수(G′)와 손실 계수(G″)는 0.1 rad/s 및 100 rad/s 간의 0.5% 변형을 적용하여 25℃에서 평가되었다.
하이드로젤 샘플을 디스크로 준비하고, 직경 30 mm인 플레이트-플레이트로 분석하였다.
플레이트 사이의 간격은 4 mm로 조정되었고, 하이드로젤의 미끄러짐을 방지하기 위해 두 회전 플레이트에 사포를 붙였다.
또한, 압축 시험은 Instron E3000LT(Instron Inc., Buckinghamshire, UK)에서 수행되었다.
압축 시험을 위해, 하이드로젤 샘플을 직경 12 mm 및 높이 8 mm의 디스크로 준비하였고, 압축비가 80%에 도달할 때까지 20 mm/min의 속도로 하이드로젤 샘플을 압축하였다.
팽윤된 하이드로젤의 저장 계수(G′) 및 손실 계수(G″)의 플롯을 도 6a 및 도 6b에 나타내었다.
모든 하이드로젤에서 저장 계수(G′)는 손실 계수(G″) 보다 항상 높았으며, 이는 모든 하이드로젤에서 구조화된 네트워크가 형성되었음을 나타낸다.
1 rad/s 내지 10 rad/s의 주파수 범위에서, CMC 하이드로젤(비교예 4)의 저장 계수(G′) 값은 약 400Pa이었고, CEL 하이드로젤(비교예 1)의 저장 계수(G′) 값은 약 1200 Pa이었다.
하이드로젤 네트워크에서, 친수성인 CMC가 하이드로젤 내부의 네트워크 구조의 백본을 약화시켰기 때문에 셀룰로오스는 CMC 보다 강한 백본으로 기능하였다.
하이드로젤의 기계적 강도가 일반적으로 중합체 물질의 구성 그룹의 농도를 증가시킴으로써 강화되기 때문에, βCD 또는 cmβCD 함유 하이드로젤이 βCD 또는 cmβCD를 함유하지 않은 하이드로젤 보다 높은 저장 계수(G′)를 나타내었다(도 6a 참조).
특히, βCD/CMC 하이드로젤(비교예 5) 및 cmβCD/CMC 하이드로젤(실시예 1)의 1 rad/s 내지 10 rad/s의 주파수 범위에서 측정한 저장 계수(G′) 값은 각각 약 2300 Pa 및 3300 Pa이었다.
cmβCD에 있는 카르복시메틸기 때문에, cmβCD/CMC 하이드로젤(실시예 1)은 βCD/CMC 하이드로젤(비교예 5)에 비해 높은 저장 계수(G′) 값을 나타내었다.
cmβCD/CMC 하이드로젤(실시예 1)의 저장 계수(G′) 값은 CMC 하이드로젤(비교예 4) 보다 8배 더 높았으며, 이는 cmβCD가 CMC 하이드로젤과 가교 결합되어, 하이드로젤의 기계적 강도를 크게 향상시키고, 하이드로젤의 팽윤 특성을 유지함을 나타낸다.
하이드로젤의 기계적 특성을 분석하기 위해 압축 시험을 수행하였다(도 6c 참조).
압축률 80%에서, CMC 하이드로젤(비교예 4), βCD/CMC 하이드로젤(비교예 5) 및 cmβCD/CMC 하이드로젤(실시예 1)의 압축 강도는 약 37.4 Pa, 90.7 Pa 및 124.8 Pa이었다.
상기 결과는, cmβCD가 βCD의 경우에 비해 CMC 하이드로젤의 기계적 특성을 보다 효과적으로 향상시킬 수 있음을 암시한다.
이는 βCD의 강성(rigidity) 때문에 βCD의 입체 효과가 중합체 네트워크에서 부정적인 역할로 작용하여, 오히려 중합체 네트워크의 유연성과 안정성이 모두 저하되었다.
그러나, cmβCD의 경우, 카르복시메틸기의 존재로 인해 구조의 강성(rigidity) 낮아질 수 있기 때문에, cmβCD를 함유하는 하이드로젤은 βCD를 함유하는 하이드로젤보다 더 안정할 수 있다.
실험예 4. 하이드로젤의 세포 독성 평가
하이드로젤의 시험관(in vitro) 세포 독성 평가를 통해 약물 전달 물질의 생체 적합성을 평가하였다.
구체적으로, 4- (3-[4-아이오도페닐]-2-[4-니트로페닐]-2H-5-테트라졸리오) -1,3-벤젠디술포네이트(4-(3-[4-iodophenyl]-2-[4-nitrophenyl]-2H-5-tetrazolio)-1,3-benzene disulfonate; 이하 'WST-1')을 사용하여, 인간의 진피 섬유아세포(dermal fibroblasts, Seoulin Bioscience, Korea)에 대해 하이드로젤의 세포 독성 평가를 수행하였다.
10% 소태아혈청(fetal bovine serum; 이하 'FBS')과 1% 페니실린/스트렙토마이신이 첨가된 Dulbecco's modified Eagle medium(이하 'DMEM', high-glucose, Hyclone, USA)에서 3ㅧ104의 세포 밀도로 24-웰 배양 플레이트에 인간의 진피 섬유아세포를 접종하였고, 5% CO2/95% 공기, 37℃, 습한 환경에서 5 mg의 하이드로젤 샘플을 첨가하였다.
이후, 48시간 동안 배양하고 WST-1 분석을 통해 세포 생존력을 평가하였다.
도 7은 인간의 진피 섬유아세포에 대한 하이드로젤 및 원료의 시험관 세포 독성 분석 결과를 나타내고 있다.
모든 하이드로젤 및 원료는 세포 독성이 없었으며, 대조군과 상당한 차이를 나타내지 않았다.
이러한 결과는, 셀룰로오스 하이드로젤, CMC 기반 하이드로젤 또는 βCD 및 cmβCD로 변형된 하이드로젤이 상처 드레싱 재료로서 사용될 수 있음을 시사한다.
실험예 5. 수분 팽윤성 평가
탈이온수, PBS(pH 7.4) 및 염산 완충액(hydrochloric acid buffer; 이하 'HCAB', pH 1.2)에 하이드로젤을 담구고, 실온에서 3일 동안 두어, 하이드로젤의 수분 팽윤성 평가를 수행하였다.
수 팽윤비(Qn)는 하기 일반식 1을 사용하여 산출하였다.
[일반식 1]
Qn = (Ws-Wd)/Wd
Ws는 팽윤된 하이드로젤의 중량이고, Wd는 건조된 하이드로젤의 중량이다.
중량을 측정하기 위해, 탈이온수에서 하이드로젤을 꺼낸 후, 하이드로젤의 표면에 남아있는 물을 가볍게 털어냈다.
스케일 옵션(d)이 0.01 mg인 분석 저울(AUW220D, Shimadzu, Kyoto, Japan)을 사용하여 중량을 기록하였다.
하이드로젤의 팽윤 특성은 하이드로젤의 사용에 영향을 미치는 중요한 변수이다.
도 8a는 탈이온수에서 하이드로젤의 팽윤비를 나타내고 있다.
CMC 기반의 하이드로젤은 다량의 물을 흡수하여 하이드로젤의 공간을 확장시킬 수 있는 친수성 카르복실기를 함유하고 있기 때문에, 모든 CMC 기반 하이드로젤의 팽윤비는 CEL 기반 하이드로젤의 팽윤비보다 높았다(도 8a 및 도 8b 참조).
특히, 고도로 향상된 기계적 강도를 갖는 cmβCD/CMC 하이드로젤은(도 6c 참조), 탈이온수에서 CMC 하이드로젤과 유사한 초흡수성 특성을 나타내었다(도 8a 참조).
βCD/CMC 하이드로젤(비교예 5)의 팽윤비는 CMC 하이드로젤(비교예 4) 및 cmβCD/CMC 하이드로젤(실시예 1) 보다 상당히 낮았다.
물에 의한 팽윤에 있어서, βCD는 소수성 및 강성(rigidity)을 가지므로, 고분자 네트워크에서 부정적인 역할을 하며, 특히 고분자 네트워크의 유연성 감소를 유도한다.
그러나, cmβCD의 강성(rigidity)은 카르복시메틸기의 존재에 의해 낮아질 수 있고, cmβCD를 함유하는 하이드로젤은 βCD를 함유하는 하이드로젤 보다 더 유연할 수 있으며, 물에 의해 보다 팽윤할 수 있었다(도 8a 참조).
종래의 탈이온수의 팽윤 시험과 매우 유사한 방법으로, 습도 65%, 습도 95%에서 하이드로젤의 팽윤 거동(swelling behavior)을 분석하였다.
구체적으로, βCD를 함유한 하이드로젤은 습기가 적고, CMC와 cmβCD가 함유된 하이드로젤은 보다 높은 수분 함량을 함유하였다(도 9 참조).
도 8b는 다양한 pH 용액에서 하이드로젤의 팽윤비를 나타내고 있다.
구체적으로, CEL 기반 하이드로젤의 경우, 주위 pH 환경에 의해 네트워크를 변화시킬 수 있는 이온성 작용기가 없기 때문에 pH 7.4 및 pH 1.2에서의 팽윤비가 전혀 변하지 않았다.
그러나 pH 7.4에서 CMC 기반 하이드로젤의 팽윤비는 pH 1.2에서의 팽윤비 보다 1.7배 높게 나타났다(도 8b 및 도 8c 참조).
CMC와 cmβCD를 함유한 하이드로젤 내의 카르복시메틸기는, pH 7.4에서 탈양성자화(deprotonated) 될 수 있었고, 카르복시메틸 음이온에 의한 정전기적 반발력은 보다 친수성을 유도하여, 하이드로젤 네트워크를 보다 효과적으로 확장시킬 수 있었으며, pH 1.2의 경우, 카르복시메틸기가 양성자화 될 수 있고, 이는 정전기적 반발력을 상실함으로써 하이드로젤 네트워크를 감소시켰다.
이러한 결과는, cmβCD/CMC 하이드로젤(실시예 1)이 기계적 특성의 향상 및 CMC의 팽윤 특성 유지로 인해 부위 특이적 약물 전달에 유익함을 시사한다.
실험예 6. 테트라사이클린 로딩 용량 평가
하이드로젤의 약물 흡입(Drug uptake) 능력은 하이드로젤 조성, 약물 로딩 용액, 약물 농도, 하이드로젤 팽윤 능력 및 로딩 시간과 같은 다양한 파라미터에 의해 영향을 받는다.
두 가지 다른 TC 용액(pH 7.4 용액 및 50% 에탄올 용액)을 사용하여 하이드로젤의 TC 로딩 능력을 평가하였다.
pH 7.4에서 0.25 mg/㎖ TC 용액에서의 하이드로젤의 TC 로딩 용량을 평가하였다(도 10a 참조).
βCD 또는 cmβCD를 함유한 CEL 기반 하이드로젤은, βCD의 복합체 형성(complexation) 능력 때문에 CEL 히아드로젤 보다 TC 로딩량이 더 높았다.
특히, βCD 보다 cmβCD가 TC와 강한 복합체 형성 능력을 가졌기 때문에(도 11 참조), CEL 기반 히아드로젤 중에서 cmβCD/CEL 하이드로젤(비교예 3)의 TC 로딩량이 가장 높았다(도 10a 참조).
또한, cmβCD/CEL 하이드로젤(비교예 3)은 가장 높은 팽윤비를 보였으나, CMC 하이드로젤(비교예 4)의 TC 로딩량은 βCD/CMC 하이드로젤(비교예 5)의 TC 로딩량과 유사하였으며, CMC 하이드로젤(비교예 4)은 가장 높은 팽윤 능력을 나타내었고, 가장 많은 양의 TC를 흡수하였다.
cmβCD/CMC 하이드로젤(실시예 1)은, 우수한 팽윤비를 갖는 cmβCD와 TC의 복합체 형성 능력 때문에, CMC 기반 하이드로젤 중에서 가장 높은 TC 로딩량을 나타내었고, βCD/CMC 하이드로젤(비교예 5)의 경우, CMC 하이드로젤(비교예 4)에 비해 TC와의 약한 복합체 형성 능력 및 낮은 팽윤비가 관찰되었다.
50% 에탄올(TC 1 mg/㎖)을 사용하여 로딩하는 과정에서, 상기와 유사한 결과가 관찰되었다.
구체적으로, βCD와 TC 사이의 복합체 형성 능력에도 불구하고, βCD/CMC 하이드로젤(비교예 5)의 TC 로딩량은 CMC 하이드로젤(비교예 4)의 TC 로딩량 보다 낮았다. 따라서, βCD/CMC 하이드로젤(비교예 5)의 팽윤 능력은 매우 낮았다.
βCD/CEL 하이드로젤(비교예 2)의 TC 로딩량 또한 CEL 하이드로젤(비교예 1)의 TC 로딩량과 유사하였다.
대조적으로, cmβCD/CMC 하이드로젤(실시예 1)은 TC 로딩량이 가장 높았다(도 10b 참조).
이러한 결과는, 하이드로젤 네트워크에 도입된 cmβCD가 팽윤 능력을 감소시키지 않으면서도 약물 로딩량을 증가시킨다는 것을 입증한다.
실험예 7. 하이드로젤에서 TC 방출 평가
약물 로딩 분석은 PBS 완충액 및 50% 에탄올 용액에서 수행되었다.
구체적으로, 건조된 하이드로젤을 0.25 mg/㎖의 TC가 포함된 PBS 완충액(pH 7.4)에 넣었다.
2일 후, TC가 로딩된 하이드로젤을 탈이온수로 부드럽게 씻어주고, 표면의 남아있는 물을 가볍게 털어냈다.
또 다른 방법으로, 건조된 하이드로젤을 1 mg/㎖의 TC가 포함된 50% 에탄올 용액(탈이온수:에탄올, 50:50, v/v)에 넣었다.
2일 후, TC가 로딩된 하이드로젤을 탈이온수로 세척한 다음, 완전히 건조시켰다.
약물 로딩은 TC가 분해되는 것을 방지하기 위해 4℃에서 수행되었다.
하이드로젤의 TC 로딩 용량은 하기 일반식 7을 사용하여 산출하였다.
[일반식 7]
TC 로딩 용량 = [(V1ㅧc1)-(VㅧC)]/Wd
상기 일반식 7에서, V1은 초기 TC 용액의 부피(㎖), c1은 TC 용액의 초기 농도(g/㎖), V는 TC 용액의 잔류 부피(㎖), C는 잔여 TC 용액의 농도(g / ㎖)이며, Wd는 건조한 하이드로젤의 중량(g)이다.
하이드로젤에서의 TC의 방출 프로파일을 PBS 완충액(pH 7.4)에서 37℃로 평가 하였다.
0.5% 부피 방출 용액의 일정량(Aliquot)을 PBS 완충액으로부터 주기적으로 회수하였고, 신선한 PBS를 첨가하여 PBS 완충액의 부피를 일정하게 유지하여 TC의 누적량을 산출하였다.
PBS 완충액 중의 TC의 농도는 상 용해도(phase solubility) 실험에서와 동일한 방식으로 측정되었고, 0.25 mg/㎖의 TC가 로딩된 하이드로젤의 TC 방출 프로파일을 분석하였다(도 12a 및 도 12b 참조).
구체적으로, cmβCD/CMC 하이드로젤(실시예 1)로부터 가장 많은 양의 TC가 방출되었다(도 12a 참조).
그러나, cmβCD/CMC 하이드로젤(실시예 1)에서 방출된 TC의 비율은, cmβCD와 TC 사이의 호스트-게스트 복합체 형성으로 인해, cmβCD/CEL 하이드로젤(비교예 3)과 유사하게, 24시간에서 76%에 불과하였다.
βCD를 함유한 하이드로젤에서 TC의 약 65 내지 67%가 방출되었다.
가교결합 하이드로젤로부터의 약물 방출은, 일반적으로 하이드로젤 네트워크 외부로의 약물 이동에 영향을 줄 수 있는 네트워크의 이용 가능한 공간에 의존하기 때문에, TC는 βCD를 함유하는 하이드로젤 보다 cmβCD를 함유한 하이드로젤로부터 쉽게 방출될 수 있다.
대조적으로, 도 12c 및 도 도 12d는 TC 1 mg/㎖로 로딩된 하이드로젤의 TC 방출 프로파일을 도시한다.
cmβCD/CMC 하이드로젤(실시예 1)은 낮은 TC 로딩 조건과 높은 TC 로딩 조건 모두에서 가장 많은 양의 TC를 방출하였다(도 12a 및 도 12c 참조).
이러한 결과는, cmβCD/CMC 하이드로젤(실시예 1)이 다량의 TC를 캡슐화하고, 효과적으로 방출 할 수 있는 보다 효과적인 약물 전달 시스템이며, 고도로 향상된 기계적 강도를 가지고 있음을 나타낸다.
실험예 8. 세균 성장(Bacterial growth) 및 살균 활성(bactericidal activity) 분석
TC가 로딩된 하이드로젤의 세균 성장 억제를 평가하기 위해, S. aureus 25293에 대해 광학 밀도 분석을 수행하였다.
구체적으로, S. aureus 세포를 LB(Luria Bertani) 배지에서 배양하고, TC가 로딩된 하이드로젤 50 ㎎을 S. aureus 배양 배지(15 ㎖, 600 nm에서 광학 밀도= 0.6)에 첨가한 후, 모든 시험 배지를 150 rpm의 진탕 배양기에서 37℃로 배양하였고, 세균 성장은 600 nm에서 배양 배지의 광학 밀도를 측정하여 모니터링하였다.
TC가 로딩된 하이드로젤의 살균 활성은 콜로니 형성 단위(colony forming unit; 이하 'CFU') 방법에 의해 확인되었다.
50 밀리그램의 TC가 로딩된 하이드로젤을 약 107 CFU/㎖의 S. aureus를 함유하는 멸균된 0.8 중량%의 염수(saline water) 15 ㎖에 첨가한 다음, 37℃에서 진탕 배양기에서 배양하였다.
48시간 동안 배양한 후, 100 ㎕의 세균 현탁액을 튜브에서 제거하고, 0.8 중량% 염수로 희석하였다.
희석된 세균 현탁액을 LB 아거 플레이트에 바르고, 37℃에서 24시간 동안 배양하였다.
각 플레이트의 세균 콜로니의 수를 계산하여 CFU/㎖를 산출하였다.
살균 활성은 하기 일반식 8을 사용하여 산출하였다.
[일반식 8]
박테리아 활성 = -log(N/N0)
상기 일반식 8에서, N은 샘플 상의 세균 현탁액의 CFU/㎖이고, N0는 초기 CFU/㎖의 CFU/㎖이다.
15㎖의 LB 배지에서 50 mg의 TC가 로딩된 하이드로젤로 처리한 S. aureus의 성장 패턴을 분석하였다(도 13 참조).
대조군(Control)에서, 지수기(exponential phase)는 약 4시간에 나타났다.
TC가 로딩된 하이드로젤로 처리된 모든 배양에서 S.aureus의 현저한 성장 억제가 관찰되었다.
이러한 결과는, TC의 항균 활성이 하이드로젤에서 유지됨을 나타낸다.
또한, cmβCD/CMC 하이드로젤(실시예 1)에 대한 S.aureus 성장의 가장 큰 억제가 관찰되었다.
TC가 로딩된 하이드로젤의 살균 효과를 평가하였다.
cmβCD/CMC 하이드로젤(실시예 1)의 살균 활성은 2.96 ± 0.15이었고. 이는 CEL 하이드로젤(비교예 1) 보다 약 3배 높게 나타났다(표 1 참조).
이러한 결과는, TC가 로딩된 cmβCD/CMC 하이드로젤(실시예 1)이 시험된 하이드로젤 중에서 세균 감염을 가장 효과적으로 예방할 수 있음을 나타낸다.
| 48 시간 접촉 후 박테리아의 생존 가능한 콜로니(단위: CFU/㎖) | 살균 활성 | |
| 대조군 | 2.40 × 108 | - |
| 비교예 1 | 1.32 ± 0.03 × 106 | 1.22 ± 0.01 |
| 비교예 2 | 1.16 ± 0.01 × 106 | 1.27 ± 0.02 |
| 비교예 3 | 6.16 ± 0.86 × 105 | 1.56 ± 0.06 |
| 비교예 4 | 1.31 ± 0.01 × 105 | 2.22 ± 0.03 |
| 비교예 5 | 3.77 ± 0.37 × 105 | 1.75 ± 0.04 |
| 실시예 1 | 2.80 ± 0.73 × 104 | 2.96 ± 0.15 |
Claims (18)
- 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose)와, 하이드록시기가 카르복시메틸기로 치환된 β-사이클로덱스트린 유도체가 가교결합된 하이드로젤로서,
상기 하이드로젤은 압축비가 80%에 도달할 때까지 20 mm/min의 속도로 압축하였을 때 압축 강도가 100 내지 150 Pa이고,
하기 일반식 1에 따른 수 팽윤도(Water swelling ratio)를 갖는 것인 하이드로젤:
[일반식 1]
180 ≤ (Ws-Wd)/Wd
Ws는 팽윤된 하이드로젤의 중량(단위: g)이고, Wd는 건조된 하이드로젤의 중량(단위: g)이다. - 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서,
하이드록시기가 카르복시메틸기로 치환된 β-사이클로덱스트린 유도체는 하기 일반식 2에 따른 치환도(Degree of substitution)를 갖는 것인 하이드로젤:
[일반식 2]
0.2 ≤ ncm/nOH ≤ 0.7
상기 일반식 2에서, nOH는 하이드록시기가 카르복시메틸기로 치환된 β-사이클로덱스트린에 포함된 하이드록시기의 수이고, ncm는 카르복시메틸기의 수이다. - 제 1 항에 있어서,
카르복시메틸셀룰로오스 100 중량부에 대해, 하이드록시기가 카르복시메틸기로 치환된 β-사이클로덱스트린 유도체 70 내지 100 중량부가 가교결합된 하이드로젤. - 제 1 항, 제 4 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 하이드로젤; 및 상기 하이드로젤의 내부에 봉입된 약제학적 활성 성분을 포함하는 약물 전달체
- 제 6 항에 있어서,
상기 약제학적 활성 성분은 항생제인 것인 약물 전달체. - 제 7 항에 있어서,
항생제는 테트라사이클린(Tetracycline), 토브라마이신, 아즈트레오남, 시프로플록사신 및 아즈트로마이신 중 어느 하나인 것인 약물 전달체. - 제 1 항, 제 4 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 하이드로젤을 포함하는 상처 드레싱 재재.
- 제 1 항, 제 4 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 하이드로젤을 포함하는 세포 배양 지지체.
- 제 1 항, 제 4 항 및 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 하이드로젤을 포함하는 연조직 대체물.
- 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethyl cellulose)와, 하이드록시기가 카르복시메틸기로 치환된 β-사이클로덱스트린 유도체의 혼합물에 가교제를 첨가하여 가교결합 시키는 단계를 포함하는 하이드로젤 제조방법으로서,
상기 하이드로젤은 압축비가 80%에 도달할 때까지 20 mm/min의 속도로 압축하였을 때 압축 강도가 100 내지 150 Pa이고,
하기 일반식 1에 따른 수 팽윤도(Water swelling ratio)를 갖는 것인, 하이드로젤의 제조방법:
[일반식 1]
180 ≤ (Ws-Wd)/Wd
Ws는 팽윤된 하이드로젤의 중량이고, Wd는 건조된 하이드로젤의 중량이다. - 제 12 항에 있어서,
카르복시메틸셀룰로오스와, 하이드록시기가 카르복시메틸기로 치환된 β-사이클로덱스트린 유도체의 혼합물은,
카르복시메틸셀룰로오스와, 하이드록시기가 카르복시메틸기로 치환된 β-사이클로덱스트린 유도체의 혼합물이 1 : (0.5~1.5) 몰비로 혼합된 것인 하이드로젤의 제조방법. - 삭제
- 삭제
- 제 12 항에 있어서,
하이드록시기가 카르복시메틸기로 치환된 β-사이클로덱스트린 유도체는 하기 일반식 2에 따른 치환도(Degree of substitution)를 갖는 것인 하이드로젤의 제조방법:
[일반식 2]
0.2 ≤ ncm/nOH ≤ 0.7
상기 일반식 2에서, nOH는 하이드록시기가 카르복시메틸기로 치환된 β-사이클로덱스트린에 포함된 하이드록시기의 수이고, ncm는 카르복시메틸기의 수이다. - 제 12 항에 있어서,
카르복시메틸셀룰로오스 100 중량부에 대해, 하이드록시기가 카르복시메틸기로 치환된 β-사이클로덱스트린 유도체 70 내지 100 중량부가 가교결합된 하이드로젤의 제조방법. - 제 12 항에 있어서,
가교제는 에피클로로하이드린(epichlorohydrin)인 것인 하이드로젤의 제조방법.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020180118817A KR102223958B1 (ko) | 2018-10-05 | 2018-10-05 | 기계적 강도를 향상시킨 소수성 약물 전달용 카르복시메틸셀룰로오스 기반 초흡수성 하이드로젤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020180118817A KR102223958B1 (ko) | 2018-10-05 | 2018-10-05 | 기계적 강도를 향상시킨 소수성 약물 전달용 카르복시메틸셀룰로오스 기반 초흡수성 하이드로젤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20200039871A KR20200039871A (ko) | 2020-04-17 |
| KR102223958B1 true KR102223958B1 (ko) | 2021-03-08 |
Family
ID=70461010
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020180118817A KR102223958B1 (ko) | 2018-10-05 | 2018-10-05 | 기계적 강도를 향상시킨 소수성 약물 전달용 카르복시메틸셀룰로오스 기반 초흡수성 하이드로젤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR102223958B1 (ko) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005281372A (ja) * | 2004-03-29 | 2005-10-13 | Kanagawa Prefecture | 不溶性シクロデキストリン担持高分子成形物の製造法 |
| JP2014227519A (ja) * | 2013-05-24 | 2014-12-08 | 独立行政法人国立高等専門学校機構 | 吸水によりゲル状の形態を呈する複合ポリマー |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101893549B1 (ko) * | 2016-01-20 | 2018-08-30 | 경북대학교 산학협력단 | 생체적합성 나노입자 및 이의 용도 |
-
2018
- 2018-10-05 KR KR1020180118817A patent/KR102223958B1/ko active IP Right Grant
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005281372A (ja) * | 2004-03-29 | 2005-10-13 | Kanagawa Prefecture | 不溶性シクロデキストリン担持高分子成形物の製造法 |
| JP2014227519A (ja) * | 2013-05-24 | 2014-12-08 | 独立行政法人国立高等専門学校機構 | 吸水によりゲル状の形態を呈する複合ポリマー |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ARTIFICIAL CELLS, NANOMEDICINE, AND BIOTECHNOLOGY 2018, VOL. 46, NO. S3, S774-S782 |
| JOURNAL OF ENVIRONMENTAL SCIENCES 26 (2014) 1661 - 1672 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20200039871A (ko) | 2020-04-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Jeong et al. | Carboxymethyl cellulose-based superabsorbent hydrogels containing carboxymehtyl β-cyclodextrin for enhanced mechanical strength and effective drug delivery | |
| Lü et al. | Injectable and self-healing carbohydrate-based hydrogel for cell encapsulation | |
| Jeong et al. | Dual crosslinked carboxymethyl cellulose/polyacrylamide interpenetrating hydrogels with highly enhanced mechanical strength and superabsorbent properties | |
| He et al. | Tannic acid-reinforced methacrylated chitosan/methacrylated silk fibroin hydrogels with multifunctionality for accelerating wound healing | |
| Lu et al. | A 4arm-PEG macromolecule crosslinked chitosan hydrogels as antibacterial wound dressing | |
| Mali et al. | Synthesis and characterization of hydrogel films of carboxymethyl tamarind gum using citric acid | |
| Lin et al. | Preparation and properties of carboxymethyl chitosan/oxidized hydroxyethyl cellulose hydrogel | |
| Cao et al. | An injectable hydrogel formed by in situ cross-linking of glycol chitosan and multi-benzaldehyde functionalized PEG analogues for cartilage tissue engineering | |
| Deng et al. | Bacterial cellulose reinforced chitosan-based hydrogel with highly efficient self-healing and enhanced antibacterial activity for wound healing | |
| Li et al. | Enzymatically crosslinked and mechanically tunable silk fibroin/pullulan hydrogels for mesenchymal stem cells delivery | |
| EP1163274B1 (en) | Process for cross-linking hyaluronic acid to polymers | |
| Khan et al. | Composite hydrogels using bioinspired approach with in situ fast gelation and self-healing ability as future injectable biomaterial | |
| Li et al. | Preparation and characterization of acid resistant double cross-linked hydrogel for potential biomedical applications | |
| Wu et al. | Development of a biocompatible and biodegradable hybrid hydrogel platform for sustained release of ionic drugs | |
| Wang et al. | Interpenetrating network hydrogels with high strength and transparency for potential use as external dressings | |
| Lucas de Lima et al. | Injectable hydrogel based on dialdehyde galactomannan and N-succinyl chitosan: a suitable platform for cell culture | |
| Sakthivel et al. | Investigation on pH/salt-responsive multifunctional itaconic acid based polymeric biocompatible, antimicrobial and biodegradable hydrogels | |
| Lu et al. | On-demand dissoluble diselenide-containing hydrogel | |
| Chengwei et al. | In-situ forming hydrogel incorporated with reactive oxygen species responsive and antibacterial properties for diabetic infected chronic wound healing | |
| He et al. | Polyanionic composite membranes based on bacterial cellulose and amino acid for antimicrobial application | |
| Jeong et al. | Cyclosophoraose/cellulose hydrogels as an efficient delivery system for galangin, a hydrophobic antibacterial drug | |
| Jeong et al. | Triple-crosslinkedβ-cyclodextrin oligomer self-healing hydrogel showing high mechanical strength, enhanced stability and pH responsiveness | |
| EP2373345A2 (en) | Biocompatible polysaccharide-based hydrogels | |
| Fiorica et al. | Injectable in situ forming hydrogels based on natural and synthetic polymers for potential application in cartilage repair | |
| Sivakumar et al. | Ferulic acid loaded microspheres reinforced in 3D hybrid scaffold for antimicrobial wound dressing |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |