KR102191601B1 - 금속유기 구조체를 이용한 기능성 물질 흡방출 조절방법 - Google Patents

금속유기 구조체를 이용한 기능성 물질 흡방출 조절방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 금속유기 구조체(metal-organic frameworks; MOF)를 이용한 기능성 물질 흡방출 조절방법에 관한 것으로, 구체적으로 본 발명의 나노 내지 마이크로 단위의 크기를 가지는 금속유기 구조체는 기능성 물질의 흡수량 및 방출량을 유의적으로 조절할 수 있으므로, 상기 금속유기 구조체를 약물 전달체 또는 화장품 내 기능성 성분 담지체로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

금속유기 구조체를 이용한 기능성 물질 흡방출 조절방법{A method for regulating the absorption and release of functional materials using metalorganic frameworks}
본 발명은 나노 내지 마이크로 단위의 크기를 가지는 금속유기 구조체(metal-organic frameworks; MOF)를 이용한 미녹시딜(Minoxidil), 비타민 A(Vitamin A) 또는 비타민 C(Vitamin C)와 같은 기능성 물질의 흡방출을 조절하는 방법에 관한 것이다.
분자 내 기공을 갖는 나노결정 물질들은 지난 수십 년 동안 주요 연구 분야로 떠오르고 있으며, 촉매, 흡착/분리/저장, 전자, 보건, 반도체, 식품, 세제 등 다양한 분야에 응용되고 있다.
이러한 초분자 결합체들은 흡착성능이 매우 높을 뿐만 아니라, 이의 조절이 가능하고, 활성 사이트들을 골격 내에 생성할 수 있으며, 기공의 크기가 바이오 분자들과 유사하고, 기공 대부분이 우수한 이온교환 능력이 있으며, 절연체, 반도체 및 도체 특성도 갖는다.
현재 기공성 물질들 중에서 금속유기 구조체(Metal Organic Framework: MOF)가 가장 주목을 받고 있는 물질이다.
구체적으로 MOF는 금속 클러스터와 유기 링커(organic linker, 또는 유기 다리 리간드(organic bridging ligands))가 배위결합에 의해 연결되어 3차원적인 구조를 형성하는 다공성 물질이다. 기본적으로 MOF는 매우 표면적이 넓을 뿐만 아니라 열려 있는 기공 구조를 가지고 있기 때문에 기존에 알려진 다른 다공성 물질에 비해 대량의 분자 또는 용매 등의 이동이 가능하다. 또한, 넓은 표면적을 가지는 물질로 대표되는 MOF가 가지는 뛰어난 가치 중 하나는 형성된 중심금속-유기리간드의 틀이나 성분을 바꿀 수 있을 뿐 아니라, 기공의 크기(부피)를 조절할 수 있다는 점이다. 이것은 촉매나 가스 저장체로 사용될 경우 활성자리(active site)가 많아 효율의 극대화를 가져 올 수 있다는 장점이 있다.
따라서 MOF는 기체저장 및 촉매응용 분야에서 매우 중요시되고 있으며 특히 이산화탄소, 수소, 메탄 등의 가스 저장에서 뛰어난 촉매특성을 보인다고 보고되고 있다. 이러한 특성은 중심금속의 종류나 개질된 리간드의 종류, 중심금속과 리간드의 상호작용, 입자의 크기 등 다양한 인자에 의해 특성이 달라지고 있으며 최근에도 활성, 선택성, 안정성 등에 있어 뛰어난 다양한 반응의 불균일 촉매로서 MOF에 대한 연구결과들이 활발히 보고되고 있다.
한편, MOF 구조에 대한 연구결과들은 1950년대 말∼1960년대 초에 걸쳐서 발표되었으나, University of Melbourne의 R. Robson 등이 1989년에 3-D 구조로 무한히 연결된 폴리머 골격을 발표한데 이어, Arizona University의 Omar H. Yaghi 그룹(현재 University of California Berkely 캠퍼스)이 1995년에 MOF를 재발견하였고, 1999년에 MOF-5를 소개함으로써 이 분야 발전에 결정적 계기가 마련되었다.
또한, 미국특허 제5,648,508호 및 EP 0790253호는 신규한 결정질 미세 다공성 고체 조성물, 방법 및 용도에 관한 것으로서, 미세 다공성 물질은 액체 및 기체로부터의 불순물 분자 또는 이온 흡착에 유용하다는 점이 개시되어 있고, 미국특허 제6,965,026호에는 정점에 연결된 분자 빌딩 블록을 갖는 나노스케일의 다면체형 분자가 개시되어 있다.
즉, 금속유기 구조체를 이용하여, 물질의 저장(예를 들어 가스 저장), 물질의 분리 또는 촉매작용 및 센서와 같은 다양한 분야에 적용할 수 있음은 알려져 있고, 다양한 연구가 꾸준히 연구되고 있으나, 아직까지 금속유기 구조체를 이용하여 기능성 물질의 흡방출을 조절하는 방법에 대해서는 알려진바 없다.
이에, 본 발명자들은 금속유기 구조체를 이용한 기능성 물질 흡방출의 조절방법을 개발하기 위해 노력한 결과, 금속유기 구조체의 크기를 나노 내지 마이크로 단위의 크기로 제조할 경우, 기능성 물질의 흡수량 및 방출량을 유의적으로 조절할 수 있음을 확인함으로써, 상기 제조된 금속유기 구조체를 약물 전달체 또는 화장품 내 기능성 성분 담지체 등으로 유용하게 사용할 수 있음을 밝혔으며, 이에 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 나노 내지 마이크로 단위의 크기를 가지는 금속유기 구조체(metal-organic frameworks; MOF)를 이용한 미녹시딜(Minoxidil), 비타민 A(Vitamin A) 또는 비타민 C(Vitamin C)와 같은 기능성 물질의 흡방출을 조절하는 방법, 및 기능성 물질 서방형 방출용 금속유기 구조체를 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 금속유기 구조체(metal organic frameworks, MOFs)에 있어서, 상기 금속유기구조체는 링커와 금속이 결합하여 이루는 구조에 따라 조절하능한 기공크기를 가지고, 상기 금속유기 구조체의 입자크기는 1 ㎚ 내지 100 ㎛이며, 상기 기공의 크기를 조절하는 단계를 포함함으로써, 활성물질(active ingredient)의 담지 및 방출을 조절하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 활성물질(active ingredient); 및 1 ㎚ 내지 100 ㎛의 입자크기를 갖는 금속유기 구조체(metal organic frameworks; MOFs)를 포함하는, 활성물질의 담지 및 방출용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 금속유기 구조체에 있어서, 상기 금속유기구조체는 링커와 금속이 결합하여 이루는 구조에 따라 조절하능한 기공크기를 가지고, 상기 금속유기 구조체의 입자크기는 1 ㎚ 내지 100 ㎛이며, 상기 기공은 각각 6.0 내지 7.5 옹스트롬(
Figure 112019122720749-pat00001
) 크기의 기공을 가지고, 상기 기공에 비타민 C(vitamin C) 또는 미녹시딜(Minoxidil)이 담지된 것을 특징으로 하는, 비타민 C 또는 미녹시딜 서방형 금속유기 구조체를 제공한다.
또한, 본 발명은 금속유기 구조체에 있어서, 상기 금속유기구조체는 링커와 금속이 결합하여 이루는 구조에 따라 조절하능한 기공크기를 가지고, 상기 금속유기 구조체의 입자크기는 1 ㎚ 내지 100 ㎛이며, 상기 기공은 각각 9.0 내지 13 옹스트롬(
Figure 112019122720749-pat00002
) 크기의 기공을 가지고, 상기 기공에 비타민 A(vitamin A)가 담지된 것을 특징으로 하는, 비타민 A 서방형 금속유기 구조체를 제공한다.
아울러, 본 발명은 상기 금속유기 구조체를 포함하는 약물전달체 조성물을 제공한다.
본 발명의 나노 내지 마이크로 단위의 크기를 가지는 금속유기 구조체(metal-organic frameworks; MOF)는 기능성 물질의 흡수량 및 방출량을 유의적으로 조절할 수 있으므로, 상기 금속유기 구조체를 약물 전달체 또는 화장품 내 기능성 성분 담지체로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 Uio-66의 SEM 사진 및 본 발명에서 사용한 MOF를 나타낸 도이다.
도 2는 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 금속유기 구조체(metal-organic frameworks; MOF)를 이용하여 미녹시딜(Minoxidil) 흡수량 및 방출량을 확인한 도이다.
도 3은 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 금속유기 구조체를 이용하여 비타민 C(Vitamin C) 흡수량 및 방출량을 확인한 도이다:
801: 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 MOF-801;
66: 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 Uio-66;
67: 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 Uio-67; 및
808: 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 MOF-808.
도 4는 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 금속유기 구조체를 이용하여 비타민 A(Vitamin A) 방출량을 확인한 도이다.
도 5는 금속유기 구조체의 입자크기에 따른 미녹시딜 흡수량 및 방출량을 확인한 도이다:
Uio-66: 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 Uio-66; 및
Single crystal Uio-66: 10 ㎛이상의 입자크기를 갖는 Uio-66.
도 6은 금속유기 구조체의 입자크기에 따른 비타민 C 흡수량을 확인한 도이다:
801: 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 MOF-801;
66: 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 Uio-66;
67: 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 Uio-67;
808: 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 MOF-808; 및
SC66: 10 ㎛이상의 입자크기를 갖는 Uio-66.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 금속유기 구조체(metal organic frameworks, MOFs)에 있어서, 상기 금속유기구조체는 링커와 금속이 결합하여 이루는 구조에 따라 조절하능한 기공크기를 가지고, 상기 금속유기 구조체의 입자크기는 1 ㎚ 내지 100 ㎛이며, 상기 기공의 크기를 조절하는 단계를 포함함으로써, 활성물질(active ingredient)의 담지 및 방출을 조절하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 활성물질(active ingredient); 및 1 ㎚ 내지 100 ㎛의 입자크기를 갖는 금속유기 구조체(metal organic frameworks; MOFs)를 포함하는, 활성물질의 담지 및 방출용 조성물을 제공한다.
상기 MOF는 금속 이온과 유기 분자가 연결되어 형성된 골격 구조의 결정성 물질로서, 금속 클러스터들을 포함하며, 이들은 망 같은 구조를 제공하기 위해서 클러스터들 사이의 거리를 증가시키는 유기 링커(연결 리간드, 유기 다리 리간드)에 의해 주기적 방법으로 클러스터를 함께 연결시킨다.
따라서 미세적으로는 금속 클러스터 및 유기링커 간의 다양한 조합을 통해 MOF 내에 존재하는 미세기공 크기를 조절함으로써 활성물질에 대한 선택적인 흡수를 용이케 한다.
또한 거시적으로는 1 ㎚ 내지 100 ㎛ 범위에서 조절된 미세기공을 가지는 MOF의 입자크기 조절을 통해 활성물질의 흡수 및 방출 거리를 변화시킴으로써, MOF의 흡수량 및 방출량 조절할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 유기 링커는 2개 이상의 금속들에 배위하는(중성 분자들과 이온들을 포함하는) 화학종을 의미하는데, 금속들 간의 간격을 형성하여 생성되는 구조물 내부에 빈 영역들 즉 기공을 형성하고, 그 크기를 조절할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 유기 링커의 예로는, 4,4'-biphenyldicarboxilic acid, benzene-1,4-dicarboxylic acid, 9,10-anthracenedicarboxylic acid, biphenyl-3,3,5,5′-tetracarboxylic acid, biphenyl-3,4’,5-tricarboxylic acid, 5-bromoisophthalic acid, 5-cyano-1,3-benzenedicarboxylic acid, 2,2-diamino-4,4’-stilbenedicarboxylic acid, 2,5-diaminoterephthalic acid, 1,1,2,2-tetra(4-carboxylphenyl)ethylene, 2,5-dihydroxyterephthalic acid, 2,2-dinitro-4,4-stilbenedicarboxylic acid, 5-ethynyl-1,3-benzenedicarboxylic acid, 2-hydroxyterephthalic acid, 2,6-naphthalenedicarboxylic acid, 1,2,4,5-tetrakis(4-carboxyphenyl)benzene, 4,4,4″-s-triazine-2,4,6-triyl-tribenzoic acid, 1,3,5-tricarboxybenzene, 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-N,N',N'',N'''-tetraacetic acid, 1,3,5-tris(4-carboxy[1,1′-biphenyl]-4-yl)benzene, 1,3,5-tris(4-carboxyphenyl)benzene, 1,3,5-triscarboxyphenylethynylbenzene 등을 포함한다.
본 발명의 일 양태에서, 유기 링커는 대전된 유기 링커일 수 있으며, 대전된 유기 링커는 카르복실레이트(CO2-), 설페이트(SO3-) 등과 같은 음이온성 작용기들을 포함한다. 그리고 일반적으로, 각각의 유기 링커들은 2개 이상의 대전된 작용기들을 포함할 수 있다. 또한, 유기링커는 bidentate　리간드　또는 tridentate 리간드 일 수 있다. 따라서 유용한 유기 링커의 예는 2, 3 또는 그 이상의 카르복실레이트 그룹들을 함유할 수 있다.
또한 본 발명의 일 양태에서, MOF에 사용된 금속 이온은 Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Nb, Mo, Tc, Ru, Rh, Pd, Cd, La, W, Os, Ir, Pt, Au, Hg, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Al, Ga, In, Ge, Sn, Pb, Li, Na, K, Rb, Cs, Mg, Ca, Sr 및 Ba로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 금속 이온을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 양태에서, 복수의 금속 클러스터와 복수의 유기 링커가 결합되어 MOF의 골격 구조가 형성되고, 상기 유기 링커에 의해서 금속 클러스터와 금속 클러스터 사이에 기공이 생기며, 상기 기공에 활성물질이 수용될 수 있다. 유의적인 활성물질 흡방출을 위해서는 금속유기 구조체의 입자크기는 1 ㎚ 내지 100 ㎛, 1 ㎚ 내지 10㎛ 바람직하게는 10 ㎚ 내지 8 ㎛, 가장 바람직하게는 10 ㎚ 내지 5 ㎛의 입자크기를 가짐으로써, 활성물질의 흡수 및 방출량을 조절할 수 있고, 상기 입자크기가 10 ㎛를 초과할 경우에는 활성물질의 흡수량 및 방출량이 현저히 감소하므로, 약물 전달체 등으로 사용하는 것이 부적합할 수 있다. 이와 관련하여, 대한민국 등록특허 10-1846085호에는 금속-유기 골결체를 이용한 화장성 성분의 안정화 방법에 관한 것으로, MOF에 기능성 물질을 담지할 수 있음을 개시하고는 있으나, 큰 크기의 입자를 가지는 MOF를 사용함으로써, 기능성 물질의 방출이 불가능함을 알 수 있다.
한편, 상기 금속유기 구조체는 1 ㎚ 내지 100 ㎛의 입자크기를 갖는 M0F-801, UiO-66, UiO-67 및 M0F-808로 이루어진 군으로 부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하고, 상기 금속유기 구조체는 시판되는 것, 제조된 것 어느 것이라도 입자크기만 1 ㎚ 내지 100 ㎛로 제한할 경우, 본 발명의 활성물질 흡수 및 방출을 모두 조절하는 효과를 나타낼 수 있다.
상기 기공에 수용되는 물질로는 약물, 금속이온, 산화물 및 기체로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것이 바람직하고, 구체적으로 미녹시딜(Minoxidil), 비타민 A(Vitamin A) 또는 비타민 C(Vitamin C)일 수 있으나, 항균성 물질, 자외선 흡수 물질, 자외선 반사 물질 및 자외선 차단 물질 등 다양하게 사용될 수 있다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 다양한 MOF를 제조하였고(도 1 참조), 미녹시딜(Minoxidil) 흡수량 및 방출량을 확인한 결과, 미녹시딜은 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 Uio-66에서 가장 큰 흡수량을 나타내고, MOF의 기공크기가 커지거나 작아지면 흡수량이 감소하는 것을 확인하였다. 또한, 방출량의 경우 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 Uio-66에서 빠른 방출 및 지속방출 특성을 나타내고, 기공크기가 가장 큰 Uio-67에서 적은 방출량을 나타내는 것을 확인하였다(도 2 참조).
또한, 본 발명자들은 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 다양한 MOF를 이용하여 비타민 C의 흡수량 및 방출량을 확인한 결과, 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 Uio-66에서 가장 큰 흡수량을 나타내고, MOF의 기공크기가 커지거나 작아지면 흡수량이 감소하는 것을 확인하였다. 또한, 방출량의 경우, 상기 Uio-67의 경우 빠른 방출특성을 나타내나, Uio-66에서는 방출속도는 느려지지만 장기방출 특성을 나타내는 것을 확인하였고, MOF-808의 경우 방출속도가 현저히 낮아지는 것을 확인하였으며, 이는 구조 내 charge로 인한 것으로 사료된다(도 3 참조).
또한, 본 발명자들은 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 다양한 MOF를 이용하여 비타민 A의 흡수량 및 방출량을 확인한 결과, 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 UiO-67에서 가장 흡방출이 우수한 것을 확인하였으며 기공의 크기가 점점 커질수록 방출량이 늘어나는 것을 확인하였다(도 4 참조).
아울러, 본 발명자들은 금속유기 구조체의 크기에 따른 흡방출 변화를 확인한 결과, 금속유기 구조체의 입자 크기를 나노 내지 마이크로 단위의 크기로 조절함으로써, 기능성 물질의 흡방출을 유의적으로 조절할 수 있음을 확인하였다(도 5 및 6 참조).
따라서, 본 발명의 나노 내지 마이크로 단위의 크기를 가지는 금속유기 구조체(metal-organic frameworks; MOF)는 기능성 물질의 흡수량 및 방출량을 유의적으로 조절할 수 있으므로, 상기 금속유기 구조체를 약물 전달체 또는 화장품 내 기능성 성분 담지체로 유용하게 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 금속유기 구조체에 있어서, 상기 금속유기구조체는 링커와 금속이 결합하여 이루는 구조에 따라 조절하능한 기공크기를 가지고, 상기 금속유기 구조체의 입자크기는 1 ㎚ 내지 100 ㎛이며,
상기 기공은 각각 6.0 내지 7.5 옹스트롬(
Figure 112019122720749-pat00003
) 크기의 기공을 가지고, 상기 기공에 비타민 C(vitamin C) 또는 미녹시딜(Minoxidil)이 담지된 것을 특징으로 하는, 비타민 C 또는 미녹시딜 서방형 금속유기 구조체를 제공한다.
상기 금속유기 구조체의 입자크기는 1 ㎚ 내지 10 ㎛, 바람직하게는 10 ㎚ 내지 8 ㎛, 가장 바람직하게는 10 ㎚ 내지 5 ㎛의 입자크기를 가짐으로써, 기능성 물질의 흡수 및 방출량을 조절할 수 있고, 상기 입자크기가 10 ㎛ 이상일 경우에는 기능성 물질의 흡수량 및 방출량이 현저히 감소하므로, 약물 전달체 등으로 사용하는 것이 부적합할 수 있다.
또한, 상기 금속유기 구조체는 1 ㎚ 내지 100 ㎛의 입자크기를 갖는 UiO-66인 것이 바람직하다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 다양한 MOF를 제조하였고(도 1 참조), 미녹시딜(Minoxidil) 흡수량 및 방출량을 확인한 결과, 미녹시딜은 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 Uio-66에서 가장 큰 흡수량을 나타내고, MOF의 기공크기가 커지거나 작아지면 흡수량이 줄어드는 것을 확인하였다. 또한, 방출량의 경우 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 Uio-66에서 빠른 방출 및 지속방출 특성을 나타내고, 기공크기가 가장 큰 Uio-67에서 적은 방출량을 나타내는 것을 확인하였다(도 2 참조).
또한, 본 발명자들은 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 다양한 MOF를 이용하여 비타민 C의 흡수량 및 방출량을 확인한 결과, 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 Uio-66에서 가장 큰 흡수량을 나타내고, MOF의 기공크기가 커지거나 작아지면 흡수량이 줄어드는 것을 확인하였다. 또한, 방출량의 경우, 상기 Uio-67의 경우 빠른 방출특성을 나타내나, Uio-66에서는 방출속도는 느려지지만 장기방출 특성을 나타내는 것을 확인하였고, MOF-808의 경우 구조 내 charge로 인해 방출속도가 현저히 낮아지는 것을 확인하였다(도 3 참조).
따라서, 본 발명의 특정입자크기 및 기공크기를 갖는 MOF는 비타민 C 또는 미녹시딜의 흡수량이 우수하고, 지속적으로 상기 흡수된 약물을 방출하므로, 서방형 방출용 금속유기 구조체로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 금속유기 구조체에 있어서, 상기 금속유기구조체는 링커와 금속이 결합하여 이루는 구조에 따라 조절하능한 기공크기를 가지고, 상기 금속유기 구조체의 입자크기는 1 ㎚ 내지 100 ㎛이며, 상기 기공은 각각 9.0 내지 13 옹스트롬(
Figure 112019122720749-pat00004
) 크기의 기공을 가지고, 상기 기공에 비타민 A(vitamin A)가 담지된 것을 특징으로 하는, 비타민 A 서방형 금속유기 구조체를 제공한다.
상기 금속유기 구조체의 입자크기는 1 ㎚ 내지 100 ㎛, 바람직하게는 10 ㎚ 내지 8 ㎛, 가장 바람직하게는 10 ㎚ 내지 5 ㎛의 입자크기를 가짐으로써, 기능성 물질의 흡수 및 방출량을 조절할 수 있고, 상기 입자크기가 10 ㎛ 이상일 경우에는 기능성 물질의 흡수량 및 방출량이 현저히 감소하므로, 약물 전달체 등으로 사용하는 것이 부적합할 수 있다.
또한, 상기 금속유기 구조체는 1 ㎚ 내지 100 ㎛의 입자크기를 갖는 UiO-67인 것이 바람직하다.
본 발명의 구체적인 실시예에서, 본 발명자들은 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 다양한 MOF를 이용하여 비타민 A의 흡수량 및 방출량을 확인한 결과, 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 Uio-67에서 가장 흡방출이 우수한 것을 확인하였다(도 4 참조).
따라서, 본 발명의 특정입자크기 및 기공크기를 갖는 MOF는 비타민 A의 흡수량이 우수하고, 지속적으로 상기 흡수된 약물을 방출하므로, 서방형 방출용 금속유기 구조체로 사용될 수 있다.
아울러, 본 발명은 상기 금속유기 구조체를 포함하는 약물전달체 조성물을 제공한다.
상기 약물전달체는 화장품, 의약품 등 기능성 물질의 담지가 요구되는 분야에는 다양하게 사용될 수 있고, 구체적으로 화장료 조성물로 사용할 경우, 금속유기 구조체 내에 일예로 자외선 차단용 물질을 내포하는 경우, 피부상 도포한 후 자외선 차단 물질이 오랫동안 효율적으로 방출되므로 자외선 차단 효과를 높일 수 있다. 또한, 의약품으로 사용할 경우, 타겟부위에서 약물의 지속적인 방출(sustained release)이 필요한 환자에서, 높은 치료효과를 가질 수 있다.
한편, 상기 적용분야는 일예로 개시한 것일 뿐, 약물 또는 기능성 물질을 전달이 필요한 다양한 분야에 응용되어 적용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 Uio-66의 제조
리간드 부분(유기 링커 부분)과 금속 부분(클러스터 부분)을 준비하며, 적절한 크기의 반응기에서 반응을 진행하였다. 금속부분인 ZrCl4 내지 ZrOCL2, Zr Zirconium(IV) isopropoxide을 N, N'- 디메틸 포름 아미드(DMF), 알콜 및 물에 용해시킨 후, 아세트산, 개미산 및 벤조산을 추가로 투입하였다. 여기서 아세트산, 개미산 및 벤조산의 투입양이 1 ㎛이하의 입자크기를 가지는 MOF를 제조하는 주요 요소이며, 통상적으로 사용된 유기링커의 2배 이상의 양을 투입하면 1 ㎛이하의 입자크기를 얻을 수 있으나, 정확한 양은 반응기와 유기링커의 양과 온도에 따라 최적화됨이 적절하다. 리간드 부분인 terephtalic acid은 DMF에 용해한 후, 잘 분산된 리간드 용액을 금속 부분에 넣고 밀폐된 반응기를 오븐에 넣고 반응하였다. 반응 후, 상온으로 냉각시키고 원심 분리기로 고체 부분을 분리하여 사용하였다.
<실시예 2> 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 Uio-67의 제조
리간드 부분(유기 링커 부분)과 금속 부분(클러스터 부분)을 준비하며, 적절한 크기의 반응기에서 반응을 진행하였다. 금속부분인 ZrCl4 내지 ZrOCL2, Zr Zirconium(IV) isopropoxide을 N, N'- 디메틸 포름 아미드(DMF), 알콜 및 물에 용해시킨 후, 아세트산, 개미산 및 벤조산을 추가로 투입하였다. 여기서 아세트산, 개미산 및 벤조산의 투입양이 1 ㎛이하의 입자크기를 가지는 MOF를 제조하는 주요 요소이며, 통상적으로 사용된 유기링커의 2배 이상의 양을 투입하면 1 ㎛이하의 입자크기를 얻을 수 있으나, 정확한 양은 반응기와 유기링커의 양과 온도에 따라 최적화됨이 적절하다. 리간드 부분인 biphenyl-4,4'-dicarboxylic acid (19 mg, 0.08 mmol)은 DMF (5 mL)에 용해한 후, 잘 분산된 리간드 용액을 금속 부분에 넣고 밀폐된 반응기를 오븐에 넣고 반응하였다. 반응 후, 상온으로 냉각시키고 원심 분리기로 고체 부분을 분리하여 사용하였다.
<실시예 3> 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 MOF-801의 제조
리간드 부분(유기 링커 부분)과 금속 부분(클러스터 부분)을 준비하며, 적절한 크기의 반응기에서 반응을 진행하였다. 금속부분인 ZrCl4 내지 ZrOCL2, Zr Zirconium(IV) isopropoxide을 N, N'- 디메틸 포름 아미드(DMF), 알콜 및 물에 용해시킨 후, 아세트산, 개미산 및 벤조산을 추가로 투입하였다. 여기서 아세트산, 개미산 및 벤조산의 투입양이 1 ㎛이하의 입자크기를 가지는 MOF를 제조하는 주요 요소이며, 통상적으로 사용된 유기링커의 2배 이상의 양을 투입하면 1 ㎛이하의 입자크기를 얻을 수 있으나, 정확한 양은 반응기와 유기링커의 양과 온도에 따라 최적화됨이 적절하다. 리간드 부분인 푸마르산를 투입하여 제조하였다. 잘 분산된 리간드 용액을 금속 부분에 넣고 밀폐된 반응기를 오븐에 넣고 반응하였다. 반응 후, 상온으로 냉각시키고 원심 분리기로 고체 부분을 분리하여 사용하였다.
<실시예 4> 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 MOF-808의 제조
리간드 부분(유기 링커 부분)과 금속 부분(클러스터 부분)을 준비하며, 적절한 크기의 반응기에서 반응을 진행하였다. 금속부분인 ZrCl4 내지 ZrOCL2, Zr Zirconium(IV) isopropoxide을 N, N'- 디메틸 포름 아미드(DMF), 알콜 및 물에 용해시킨 후, 아세트산, 개미산 및 벤조산을 추가로 투입하였다. 여기서 아세트산, 개미산 및 벤조산의 투입양이 1 ㎛이하의 입자크기를 가지는 MOF를 제조하는 주요 요소이며, 통상적으로 사용된 유기링커의 2배 이상의 양을 투입하면 1 ㎛이하의 입자크기를 얻을 수 있으나, 정확한 양은 반응기와 유기링커의 양과 온도에 따라 최적화됨이 적절하다. 리간드 부분인 benzene-1,3,5-tricarboxic acid를 투입하여 제조하였다. 잘 분산된 리간드 용액을 금속 부분에 넣고 밀폐된 반응기를 오븐에 넣고 반응하였다. 반응 후, 상온으로 냉각시키고 원심 분리기로 고체 부분을 분리하여 사용하였다.
<비교예 1> 10 ㎛이상의 입자크기를 갖는 Uio-66의 제조
리간드 부분(유기 링커 부분)과 금속 부분(클러스터 부분)을 별도로 준비하며, 20 mL 유리병(glass vial)에서 반응을 진행하였다. 금속부분인 ZrOCl28H2O을 N, N'- 디에틸 포름 아미드 DEF에 용해시킨 후, 포름산을 추가로 투입하였다. 리간드 부분인 terephtalic acid은 DEF를 투입하여 제조하였다. 잘 분산된 리간드 용액을 금속 부분에 넣고 밀폐된 약병을 135℃ 오븐에 48 시간 두었다. 반응 후, 상온으로 냉각시키고 원심 분리기 로 고체 부분을 분리한다.
<실험예 1> 금속유기 구조체를 이용한 미녹시딜(Minoxidil) 흡수량 및 방출량 확인
상기 <실시예 1> 내지 <실시예 4>에서 제조한 금속유기 구조체를 각각 2.5 mM의 미녹시딜 수용액에 담지하였고, 이때 금속유기 구조체 100 mg당 10 ml의 미녹시딜 수용액을 사용하였다.
그런 다음, 미녹시딜의 흡수량을 확인하기 위하여, 상기 제조된 혼합용액을 각각 20분간 교반한 뒤, 교반 완료 시점을 0시간으로 설정한 후, 48시간 동안 시간별 상층액을 1 ml씩 샘플링하여 HPLC 분석을 통해 미녹시딜 흡수량을 확인하였다.
또한, 미녹시딜 방출량을 확인하기 위해 2.5 mM 미녹시딜 수용액을 제조하여, 상기 동일한 방법으로 MOF 100 mg를 미녹시딜 수용액 10 ml에 24시간 동안 담지하여 흡수반응을 진행하였다. 흡수반응 후, 원심분리하여 상층액을 버리고 3차 증류수를 10 ml 첨가한 후, 3차 증류수를 첨가한 시점을 0 시간으로 설정하여 48 시간 동안 시간별로 상층액을 1 ml씩 샘플링하여 HPLC 분석을 통해 미녹시딜 방출량을 확인하였다.
그 결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 미녹시딜은 <실시예 1>에서 제조된 Uio-66에서 가장 큰 흡수량을 나타내고, MOF의 기공크기가 커지거나 작아지면 흡수량이 줄어드는 것을 확인하였다.
또한, 방출량의 경우 Uio-66에서 빠른 방출 및 지속방출 특성을 나타내고, 기공크기가 가장 큰 Uio-67에서 작은 방출량을 나타내는 것을 확인하였다(도 2).
<실험예 2> 금속유기 구조체를 이용한 비타민 C 흡수량 및 방출량 확인
상기 <실험예 1>과 동일한 방법으로 <실시예 1> 내지 <실시예 4>에서 제조한 제조한 MOF에 대해 1 mM 비타민 C 수용액에 대한 흡수량 및 방출량을 확인하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 비타민 C는 <실시예 1>에서 제조된 Uio-66에서 가장 큰 흡수량을 나타내고, MOF의 기공크기가 커지거나 작아지면 흡수량이 줄어드는 것을 확인하였다.
또한, 방출량의 경우, Uio-67의 경우 빠른 방출특성을 나타내나, Uio-66에서는 방출속도는 느려지지만 장기방출 특성을 나타내는 것을 확인하였고, MOF-808의 경우 방출속도가 현저히 낮아지는 것을 확인하였으며, 이는 구조내 charge로 인한 것으로 보인다(도 3).
<실험예 3> 금속유기 구조체를 이용한 비타민 A 흡수량 및 방출량 확인
상기 <실시예 1> 내지 <실시예 4>에서 제조한 금속유기 구조체를 각각 10 mM의 비타민 A-DMSO 용액에 담지하였고, 이때 금속유기 구조체 100 mg당 2 ml의 용액을 사용하였다.
그런 다음, 비타민 A의 흡수량을 확인하기 위하여, 상기 제조된 혼합용액을 각각 20분간 교반한 뒤, 교반 완료 시점을 0시간으로 설정한 후, 48시간 동안 시간별 상층액을 0.1 ml씩 샘플링하여 NMR 분석을 통해 비타민 A 흡수량을 확인하였다.
또한, 비타민 A의 방출량을 확인하기 위해 10 mM 비타민 A 용액을 제조하여, 상기 동일한 방법으로 MOF 100 mg를 비타민 A 용액 2 ml에 48 시간 동안 담지하여 흡수반응을 진행하였다. 흡수반응 후, 원심분리하여 상층액을 버리고 DMSO-d6를 동량 첨가한 후, DMSO-d6를 첨가한 시점을 0시간으로 설정하여 48시간 동안 시간별 상층액을 0.1 ml씩 샘플링하여 NMR 분석을 통해 비타민 A 방출량을 확인하였다.
그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이 비타민 A는 <실시예 2>에서 제조한 큰 기공을 가지는 Uio-67에서 가장 흡방출이 우수한 것을 확인하였다(도 4).
<실험예 4> 금속유기 구조체의 크기에 따른 흡방출 변화 확인
금속유기 구조체의 크기에 따른 흡방출 효과를 확인하기 위하여, 상기 <실시예 1>에서 제조한 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 Uio-66 및 상기 <실시예 4>에서 제조한 10 ㎛이상의 입자크기를 갖는 Uio-66(single crystal Uio-66)을 이용하여 흡방출 효과를 확인하였다.
구체적으로 흡방출 측정은 2.5 mM의 미녹시딜 수용액, 1 mM의 비타민 C 수용액을 이용하여 상기 <실험예 1>과 동일한 방법을 이용하여 측정하였다.
그 결과, 도 5에 나타낸 바와 같이 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 Uio-66는 10 ㎛이상의 입자크기를 갖는 Uio-66과 비교하여 48시간 후, 미녹시딜의 누적 흡수량이 약 3.1배 증가하였고, 누적방출량도 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 Uio-66가 약 1.6 배 증가하는 것을 확인하였다(도 5).
또한, 도 6에 나타낸 바와 같이 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 Uio-66는 10 ㎛이상의 입자크기를 갖는 Uio-66과 비교하여 48시간 후 현저하게 비타민 C 흡수량이 증가한 것을 확인하였다(도 6).
따라서, 본 발명은 금속유기 구조체의 입자 크기를 나노 내지 마이크로 단위의 크기로 조절함으로써, 기능성 물질의 흡방출을 유의적으로 조절할 수 있음을 확인하였다.
<실험예 5> 금속유기 구조체의 흡방출 조절 인자 확인
상기 <실험예 1> 내지 <실험예 4>의 기능성 물질의 흡방출 조절 결과를 하기 [표 1]에 나타내었다.
그 결과, 하기 [표 1]에 나타낸 바와 같이 1 ㎛이하의 입자크기를 갖는 MOF는 MOF 구조, MOF 내 기공크기 또는 기공 내 전하특성으로 인해 기능성 물질의 흡방출량을 조절할 수 있음을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 금속유기 구조체는 이의의 구조, 기공크기 등의 조절을 통해 기능성 물질의 방출량 및 방출속도를 조절할 수 있으므로, 약물 또는 기능성 물질의 전달이 필요한 다양한 분야에 본 발명의 금속 유기 구조체를 약물전달체로 유용하게 사용될 수 있다.
MOF 종류 기공크기(Å) 기공 내 전하특성 활성물질 흡수량 비교 방출량 비교
UiO-66 6.8/7.2 없음 Minoxidil 1위 (속방출)
Vit. C 1위 3위
UiO-67 9.6/12.6 없음 Minoxidil 4위 4위
Vit. C 3위 1위
MOF-801 5.4/7.0 없음 Minoxidil 3위 3위
Vit. C 4위 2위
MOF-808 4.6/18.4 있음 Minoxidil 2위 2위
Vit. C 2위 4위

Claims (12)

  1. 금속유기 구조체(metal organic frameworks, MOFs)에 있어서,
    상기 금속은 Zr이고,
    상기 금속유기 구조체는 링커와 금속이 결합하여 이루는 구조에 따라 조절하능한 기공크기를 가지고,
    상기 금속유기 구조체의 입자크기는 1 ㎚ 내지 10 ㎛미만이며,
    상기 기공의 크기를 조절하는 단계를 포함하고,
    상기 기공은 4.0 내지 19.0 옹스트롬(Å) 크기의 기공을 가지며, 상기 기공에 미녹시딜(Minoxidil)이 담지되는 것인 활성물질(active ingredient)의 담지 및 방출을 조절하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 금속유기 구조체는 10 ㎚ 내지 1 ㎛ 입자크기를 갖는 것을 특징으로 하는 활성물질의 담지 및 방출을 조절하는 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 금속유기구조체는 UiO-66, MOF-801 또는 MOF-808인 것을 특징으로 하는 활성물질의 담지 및 방출을 조절하는 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 금속유기 구조체의 구조, 기공크기 또는 기공 내 전하로 인해 기능성 물질의 담지 및 방출속도를 조절할 수 있는 것을 특징으로 하는 활성물질의 담지 및 방출을 조절하는 방법.
  5. 금속유기 구조체에 있어서,
    상기 금속은 Zr이고,
    상기 금속유기 구조체는 링커와 금속이 결합하여 이루는 구조에 따라 조절하능한 기공크기를 가지고,
    상기 금속유기 구조체의 입자크기는 1 ㎚ 내지 10 ㎛미만이며,
    상기 기공은 4.0 내지 19.0 옹스트롬(
    Figure 112020067235795-pat00005
    ) 크기의 기공을 가지고, 상기 기공에 미녹시딜(Minoxidil)이 담지된 것을 특징으로 하는, 미녹시딜 서방형 금속유기 구조체.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 금속유기 구조체는 1 ㎚ 내지 1 ㎛ 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 미녹시딜 서방형 금속유기 구조체.
  7. 제 5항에 있어서, 상기 금속유기 구조체는 UiO-66, MOF-801 또는 MOF-808인 것을 특징으로 하는 미녹시딜 서방형 금속유기 구조체.
  8. 제 5항의 금속유기 구조체를 포함하는 약물전달체 조성물.



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