KR102177462B1 - Method, apparatus and system for 3C acylation of 2H-indazole derivative using visible light photocatalyst - Google Patents
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Abstract
본 발명은 가시광선 광촉매의 첨가 하에 2H-인다졸 유도체 및 아릴 디아조늄 염을 반응시키는 단계를 포함하는 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 방법, 장치 및 시스템에 관한 것이다. The present invention relates to a method, apparatus and system for 3C acylation of a 2H-indazole derivative comprising reacting a 2H-indazole derivative and an aryl diazonium salt under the addition of a visible light photocatalyst.
Description
본 발명은 가시광선 광촉매를 이용한 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 방법, 장치 및 시스템에 관한 것이다. The present invention relates to a method, apparatus and system for 3C acylation of a 2H-indazole derivative using a visible light photocatalyst.
학계 및 산업계 내 현대 화학에서, 환경 친화적이고 원자-경제적인 방식으로 유용한 화학 물질을 생산하는 지속가능한 합성 접근법에 대한 요구가 화학자들을 자극해왔다. 이러한 측면에서, 가시광선을 활용하는 광촉매 화학반응은 매력적이고 유망한 합성 방법이다. 그러나, 광화학적 변환은 종종 빛이 용액을 투과할 때 그 투과 거리에 따라 빛의 세기가 급격히 감소하는 특징 때문에 어려움을 겪는다. 반응기 크기를 증가시킬 때, 이러한 특성은 더욱 명백해진다. 따라서, 부피비에 대한 큰 표면적을 가진 미세반응기에서 연속 흐름공정을 활용한 광촉매 화학반응 반응을 수행함으로써 그러한 제한을 극복하는 방법이 될 수 있다. 이러한 접근은 미세반응기의 짧은 광선 투과 깊이로 인해 용액 전체에 균일한 광선 분포를 가질 수 있다는 이점을 제공하고, 심지어 배치 반응기 보다 온화한 조건 하에 반응 시간을 감소시키나, 수율/선택성을 향상시킨다. 하지만 연속 흐름 광촉매의 유망한 전망에도 불구하고, 산업 제조 수준 보다 낮은 생산성은 산업현장에서 실제 활용되기 어려운 단점을 갖고 있다. 이러한 단점을 극복하기 위해 일반적으로, 미세유체 반응기를 이용하여 광촉매에 충분한 빛의 조사로 우수한 광효율을 유지하는 동시에 적절한 채널 사이즈를 가진 여러 개의 미세반응기를 병렬로 나열시킴으로써 생산량을 증가시킬 수 있다. 그러나, 기존에 보고된 기술들은 산업계의 기밀 이슈로 인해, 짧은 보고 및 불충분한 정보가 있다. 게다가, 이전 연구들은 용액에 일정량의 광촉매를 섞어서 주입함으로써 단순 유기 분해를 위한 광화학적 다중채널 시스템의 큰 설계를 연구하거나, 광원에서 발생하는 열 방출을 위한 복합 냉각 자켓을 가진 높은 전력 UV-조사된 시스템을 요구하였다. 또한 화학 촉매를 고체 지지체 입자에 고정시켜 충전된 베드 형태는 광선 투과를 방해하기 때문에 적합하지 않다. 따라서, 소형 및 효율적인 가시광선 광촉매를 위한 스케일-업 미세반응기 시스템을 고안하는 것이 바람직하다. 또한, 촉매의 고정화는 시간- 및 비용- 소모적인 분리/재사용 공정을 피해야 한다. In modern chemistry within academia and industry, the need for sustainable synthetic approaches to producing useful chemicals in an environmentally friendly and atomic-economic manner has prompted chemists. In this respect, photocatalytic chemical reactions utilizing visible light are an attractive and promising synthetic method. However, photochemical conversion is often difficult because of the characteristic that the intensity of light decreases rapidly with the transmission distance when light passes through a solution. When increasing the reactor size, these properties become more apparent. Therefore, it can be a method to overcome such a limitation by performing a photocatalytic chemical reaction using a continuous flow process in a microreactor having a large surface area to volume ratio. This approach offers the advantage of having a uniform light distribution throughout the solution due to the short light transmission depth of the microreactor, and even reduces reaction time under milder conditions than a batch reactor, but improves yield/selectivity. However, despite the promising prospects of continuous flow photocatalysts, productivity lower than that of industrial manufacturing has a disadvantage that it is difficult to be practically used in industrial sites. In order to overcome this drawback, in general, by using a microfluidic reactor to irradiate sufficient light to a photocatalyst to maintain excellent light efficiency, it is possible to increase production by arranging several microreactors having an appropriate channel size in parallel. However, the previously reported technologies have short reports and insufficient information due to industry confidentiality issues. In addition, previous studies have studied large designs of photochemical multichannel systems for simple organic decomposition by injecting a certain amount of photocatalyst into the solution, or high power UV-irradiated with a complex cooling jacket for dissipation of heat from the light source. System required. In addition, a bed type packed by immobilizing a chemical catalyst on a solid support particle is not suitable because it interferes with light transmission. Therefore, it is desirable to design a scale-up microreactor system for a compact and efficient visible light photocatalyst. In addition, immobilization of the catalyst should avoid time- and cost-consuming separation/reuse processes.
큰 스케일에서 유용한 화합물의 광화학적 생산 측면에서, 헤테로방향족 인다 졸은 제약 분야에서 그들의 강력한 생체활성의 넓은 범위로 인해 많은 관심을 끌고 있다. 이들은 유망한 항암제와 마찬가지로, 항균제, 항염증제, HIV 프로테아제 저해제와 같은 다양한 의약으로 통합된다. 더욱이, 기능화된 2H-인다졸은 약학에서 다양한 유사 구조로 활용될 수 있다. 그럼에도 불구하고, C3 위치에서 2H-인다 졸의 직접 아릴화를 위한 시도가 많지 않으며, 기존 시도들은 긴 반응 시간과 함께 금속 촉매, 고가 리간드, 염기, 산화제 및 첨가제가 요구된다. 따라서, 환경 친화적인 방식으로 2H-인다졸 의약을 대량 생산하는 기술을 개발하는 것이 실질적으로 요구된다.In terms of the photochemical production of useful compounds on a large scale, heteroaromatic indazoles have attracted much attention in the pharmaceutical field due to their broad range of potent bioactivity. As with promising anticancer drugs, they are incorporated into a variety of medicines such as antibacterial, anti-inflammatory, and HIV protease inhibitors. Moreover, functionalized 2H-indazole can be utilized in a variety of similar structures in pharmaceuticals. Nevertheless, there are not many attempts for direct arylation of 2H-indazole at the C3 position, and the existing attempts require a metal catalyst, an expensive ligand, a base, an oxidizing agent, and an additive with a long reaction time. Therefore, there is a substantial need to develop a technology for mass-producing 2H-indazole drugs in an environmentally friendly manner.
본 발명은 가시광선 광촉매의 첨가 하에 2H-인다졸 유도체 및 아릴 디아조늄 염을 반응시키는 단계를 포함하는 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 방법 등을 제공하고자 한다.The present invention is to provide a 3C acylation method of a 2H-indazole derivative including reacting a 2H-indazole derivative and an aryl diazonium salt under the addition of a visible light photocatalyst.
그러나, 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.However, the technical problem to be achieved by the present invention is not limited to the problems mentioned above, and other problems that are not mentioned will be clearly understood by those skilled in the art from the following description.
본 발명은 가시광선 광촉매의 첨가 하에 2H-인다졸 유도체 및 아릴 디아조늄 염을 반응시키는 단계를 포함하는 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 방법을 제공한다. The present invention provides a 3C acylation method of a 2H-indazole derivative comprising reacting a 2H-indazole derivative and an aryl diazonium salt under the addition of a visible light photocatalyst.
상기 가시광선 광촉매는 Eosin Y일 수 있다. The visible light photocatalyst may be Eosin Y.
상기 가시광선 광촉매는 상기 2H-인다졸 유도체 및 아릴 디아조늄 염에 대하여, 0.1 몰% 내지 5 몰%로 첨가될 수 있다. The visible light photocatalyst may be added in an amount of 0.1 mol% to 5 mol% based on the 2H-indazole derivative and the aryl diazonium salt.
상기 2H-인다졸 유도체는 하기 화학식 1로 표시될 수 있다:The 2H-indazole derivative may be represented by the following Formula 1:
[화학식 1][Formula 1]
상기 식에서, In the above formula,
R1은 탄소수 6 내지 20의 치환 또는 비치환된 페닐기로, 상기 치환된 페닐기는 히드록시기, 에테르기, 할로겐 원자, 카르보닐기, 니트로기, 나프틸기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기, 술폰산기, 인산기, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 1 내지 12의 알케닐기, 탄소수 1 내지 12의 알키닐기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬기로 치환되는 것이고, R 1 is a substituted or unsubstituted phenyl group having 6 to 20 carbon atoms, and the substituted phenyl group is a hydroxy group, an ether group, a halogen atom, a carbonyl group, a nitro group, a naphthyl group, a cyano group, an amino group, an amidino group, a hydrazine, a hydrazone , A carboxyl group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an alkenyl group having 1 to 12 carbon atoms, an alkynyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, or an arylalkyl group having 7 to 10 carbon atoms Will,
R2는 수소; 탄소수 1 내지 12의 알킬기; 또는 탄소수 1 내지 12의 알콕시이며, R 2 is hydrogen; An alkyl group having 1 to 12 carbon atoms; Or alkoxy having 1 to 12 carbon atoms,
R3는 수소, 히드록시기, 에테르기, 할로겐 원자, 카르보닐기, 니트로기, 나프틸기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기, 술폰산기, 인산기, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 1 내지 12의 알케닐기, 탄소수 1 내지 12의 알키닐기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬기이다.R 3 is hydrogen, hydroxy group, ether group, halogen atom, carbonyl group, nitro group, naphthyl group, cyano group, amino group, amidino group, hydrazine, hydrazone, carboxyl group, sulfonic acid group, phosphoric acid group, alkyl group having 1 to 12 carbon atoms,
상기 아릴 디아조늄 염은 하기 화학식 2로 표시되는 양이온을 포함할 수 있다:The aryl diazonium salt may include a cation represented by Formula 2:
[화학식 2][Formula 2]
상기 식에서, In the above formula,
R4는 수소, 히드록시기, 에테르기, 할로겐 원자, 카르보닐기, 니트로기, 나프틸기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기, 술폰산기, 인산기, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 1 내지 12의 알케닐기, 탄소수 1 내지 12의 알키닐기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬기이다. R 4 is hydrogen, hydroxy group, ether group, halogen atom, carbonyl group, nitro group, naphthyl group, cyano group, amino group, amidino group, hydrazine, hydrazone, carboxyl group, sulfonic acid group, phosphoric acid group, alkyl group having 1 to 12 carbon atoms,
상기 방법은 배치 공정 또는 연속-흐름 공정으로 수행될 수 있다: The method can be carried out as a batch process or a continuous-flow process:
본 발명의 일 구현예로, 튜브 기재; 상기 튜브 기재 상에 코팅되고, 아민기로 표면 개질된 실리콘계 코팅층; 및 상기 코팅층의 아민기와 공유결합을 통해 고정화된 가시광선 광촉매를 포함하는 모세관 튜브를 포함하고, 상기 모세관 튜브 내에서 2H-인다졸 유도체 및 아릴 디아조늄 염을 반응시키는 것을 특징으로 하는, 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 장치를 제공한다. In one embodiment of the present invention, the tube substrate; A silicone-based coating layer coated on the tube substrate and surface-modified with an amine group; And a capillary tube comprising a visible light photocatalyst immobilized through a covalent bond with an amine group of the coating layer, and reacting a 2H-indazole derivative and an aryl diazonium salt in the capillary tube. A device for 3C acylation of sol derivatives is provided.
상기 모세관 튜브는 2개 이상이 수직으로 정렬될 수 있다. Two or more of the capillary tubes may be vertically aligned.
상기 모세관 튜브는 내경이 0.1 mm 내지 1.0mm이고, 길이가 0.5 m 내지 20 m일 수 있다. The capillary tube may have an inner diameter of 0.1 mm to 1.0 mm and a length of 0.5 m to 20 m.
상기 장치는 반응물을 상기 모세관 튜브로 분배시키기 위한 흐름 분배기; 및 상기 모세관 튜브를 통해 생성되는 생성물을 수집하기 위한 수집기를 추가로 포함할 수 있다. The device comprises a flow distributor for distributing reactants to the capillary tube; And it may further include a collector for collecting the product produced through the capillary tube.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 장치를 포함하는 시스템을 제공한다. In another embodiment of the present invention, there is provided a system including a 3C acylation device of the 2H-indazole derivative.
본 발명에 따른 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 방법은 가시광선 광촉매의 첨가 하에 2H-인다졸 유도체 및 아릴 디아조늄 염을 반응시키는 단계를 포함하는 것으로, 빠른 속도로 높은 수율의 간 X 수용체의 저해제와 같은 제품을 효율적으로 제조할 수 있는 이점을 가진다. The 3C acylation method of a 2H-indazole derivative according to the present invention comprises the step of reacting a 2H-indazole derivative and an aryl diazonium salt under the addition of a visible light photocatalyst. It has the advantage of being able to efficiently manufacture products such as inhibitors.
도 1(a)는 모세관 튜브 내로 AHPCS 코팅을 위한 모식도를 나타낸 것이고, 도 1(b)는 UV 노출 시간 상에 코팅 두께에 의존하는, AHPCS 코팅된 모세관 튜브의 횡단면 광학사진을 나타낸 것이다.
도 2(a)는 Eosin Y 촉매 고정화 화학을 나타낸 것이고, 도 2(b)는 고정화 단계의 진행에 따른 ATR-IR 스펙트럼 변화를 나타낸 것이다.
도 3은 그린 LED를 가진 Eosin Y 고정화된 고투명 퍼플루오로알콕시 알칸(HPFA) 코일 반응기 내 광촉매 연속-흐름 반응의 실험적 설정을 나타낸 것이다.
도 4(a)는 스케일-업 어셈블리 미세반응기의 횡단면 모식도 및 그 공동-상류 흐름 방향을 나타낸 것이고, 도 4(b)는 양 말단이 3차원 프린팅된 입구 및 출구 고정장치와 연결된 1m 길이를 가진 Eosin Y 고정화된 10개 모세관의 사진을 나타낸 것이고, 도 4(c)는 3차원 프린팅된 분배기 및 수집기의 세부 3차원 최대 고안을 나타낸 것이며, 도 4(d)는 주황색 염료를 채운 3차원 프린팅된 분배기의 사진을 나타낸 것이며, 도 4(e)는 3차원 프린팅된 흐름 분배기의 횡단면 CFD 분석을 나타낸 것이다.
도 5는 스케일-업 어셈블리 시스템 및 통합된 공정의 사진을 나타낸 것이다: (a) 조명 없이 석영 외부 튜브 내로 설치된 광촉매 미세유체 설정, (삽입) 확대된 석영 튜브 사진; (b) 그린 LED 램프를 켬. (c) (1) 광선 반영 Al 호일 커버 및 냉각 팬을 가진 전체 반응기를 감음, (삽입) 확대된 석영 튜브 사진; (2) 물 및 에테르를 크로스 혼합기로 주입함으로써, 액적 미세유체 발생기를 교차함. (3) 비휘발성 DMSO로부터 높은 휘발성 에테르로 HPFA 모세관(1~15 m 길이, ID: 1mm)을 따른 제품 추출. (4) 상 분리를 가진 수집된 바이알, 제품은 상청액 에테르 혼합물로부터 용매를 건조시킴으로써 쉽게 분리됨.
도 6(a) 내지 (c)는 각각 화합물 3a, 화합물 3b 및 화합물 3c의 NMR 데이터를 나타낸 것이다.
도 7은 Eosin Y 고정화된 모세관 반응기를 나타낸 것이다: (a) 고정화 화학을 가진 횡단면 사진, (b) 전체 모세관(1 m)의 사진.
도 8은 통합된 반응에 의한 간 X 수용체의 저해제의 스케일-업 광촉매 합성 및 워크-업 공정의 개략도이다(SM= 시작 물질).1(a) shows a schematic diagram for coating AHPCS into a capillary tube, and FIG. 1(b) shows a cross-sectional optical picture of the AHPCS coated capillary tube, depending on the coating thickness on the UV exposure time.
Figure 2 (a) shows the Eosin Y catalyst immobilization chemistry, Figure 2 (b) shows the ATR-IR spectrum change according to the progress of the immobilization step.
3 shows an experimental setup of a photocatalytic continuous-flow reaction in an Eosin Y immobilized high transparency perfluoroalkoxy alkane (HPFA) coil reactor with a green LED.
Figure 4 (a) is a schematic cross-sectional view of the scale-up assembly microreactor and its co-upstream flow direction, and Figure 4 (b) is a 1 m length connected to the inlet and outlet fixing devices on which both ends are 3D printed. Eosin Y is a picture of the immobilized 10 capillaries, Figure 4 (c) shows the detailed three-dimensional maximum design of the three-dimensional printed distributor and collector, Figure 4 (d) is a three-dimensional printed three-dimensional printed A picture of the distributor is shown, and FIG. 4(e) shows a cross-sectional CFD analysis of the 3D printed flow distributor.
Figure 5 shows a photograph of the scale-up assembly system and the integrated process: (a) a photocatalytic microfluidic setup installed into a quartz outer tube without illumination, (inset) an enlarged quartz tube photograph; (b) Turn on the green LED lamp. (c) (1) winding the entire reactor with light-reflecting Al foil cover and cooling fan, (inset) enlarged quartz tube photograph; (2) By injecting water and ether into the cross mixer, it crosses the droplet microfluidic generator. (3) Product extraction from non-volatile DMSO with highly volatile ethers along HPFA capillaries (1-15 m long, ID: 1 mm). (4) Collected vial with phase separation, product is easily separated by drying the solvent from the supernatant ether mixture.
6(a) to (c) show NMR data of
Figure 7 shows the Eosin Y immobilized capillary reactor: (a) a cross-sectional photograph with immobilization chemistry, (b) a photograph of the entire capillary (1 m).
8 is a schematic diagram of a scale-up photocatalytic synthesis and work-up process of an inhibitor of liver X receptor by an integrated reaction (SM = starting material).
페닐 디아조늄 염을 사용한 2H-인다졸의 가시광선-촉진된 직접 아실화는 단일 단계 및 모세관 미세반응기에서 높은 수율(> 65%)로 C3 아실화된 제품의 빠른 합성(< 1분)을 가능하게 하고, 플라스크에서 느린 합성(18 시간)을 초과한다. 더욱이, 3차원 프린팅된 유체 고정장치와 연결된, 수직으로 정렬된 10개 모세관으로 구성된 소형 다중-모세관 어셈블리 미세반응기를 고안함으로써, 간 X-수용체 조절제에 기반한 확장가능한 광촉매 반응을 수행하였다. 결과적으로, 어셈블리는 합성으로부터 제품 분리까지 2.2분 동안 걸리는 1개 흐름 자율적인 공정에 의해 시간 당 ~4 그램 스케일로 의약을 생산하였고, 이는 약학적 생산을 위한 획기적인 접근일 것이다. Visible light-promoted direct acylation of 2H-indazole with phenyl diazonium salt enables rapid synthesis (<1 min) of C3 acylated products in a single step and high yield (> 65%) in a capillary microreactor And the slow synthesis (18 hours) in the flask is exceeded. Furthermore, by designing a small multi-capillary assembly microreactor consisting of ten vertically aligned capillaries connected to a three-dimensional printed fluid fixture, a scalable photocatalytic reaction based on a liver X-receptor modulator was performed. As a result, the assembly produced pharmaceuticals at a scale of ~4 grams per hour by a one flow autonomous process that took 2.2 minutes from synthesis to product separation, which would be a breakthrough approach for pharmaceutical production.
본 발명자들은 2H-인다졸의 가시광선-촉진된 직접 아실화를 통해 흐름에서 의약 스캐폴드의 업-스케일링 합성을 보고한다. 병렬로 고정화된 Eosin Y 촉매를 가진 10개 모세관을 수직으로 정렬함으로써 소형 광촉매 다중-모세관 어셈블리 반응기를 고안한다. 발달된 스케일-업 반응기에서 최대 67%의 수율로 오직 38초의 반응 시간 동안 간 X-수용체 조절제에 기반한 2H-인다졸의 빠른 단일 단계 합성을 획득할 수 있다. 더욱이, 통합된 공정 방식으로 1시간 동안 3.75g을 생산하기 위해 의약 합성의 연속 공정 및 추출 단계를 수행되고, 결과적으로, 시약의 공급으로부터 연속 합성을 통한 반응 혼합물 및 분리 단계에 기반한 액적의 분리까지 오직 2.2분이 걸린다. 통합된 자율적인 시스템 및 공정은 의약 화합물의 실용적이고 잠재적인 생산에 광화학 미세반응 기술에 대한 획기적인 접근일 것이다. The inventors report an up-scaling synthesis of a pharmaceutical scaffold in flow through visible light-accelerated direct acylation of 2H-indazole. A small photocatalytic multi-capillary assembly reactor is designed by vertically aligning 10 capillaries with Eosin Y catalysts immobilized in parallel. In a developed scale-up reactor it is possible to obtain a fast single step synthesis of 2H-indazole based on the liver X-receptor modulator for a reaction time of only 38 seconds with a yield of up to 67%. Moreover, the continuous process and extraction steps of pharmaceutical synthesis are carried out to produce 3.75 g for 1 hour in an integrated process manner, and consequently, from the supply of reagents to the separation of droplets based on the reaction mixture and separation step through continuous synthesis. It only takes 2.2 minutes. The integrated autonomous systems and processes will be a breakthrough approach to photochemical microreaction techniques for the practical and potential production of pharmaceutical compounds.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.Hereinafter, the present invention will be described in detail.
본 명세서 내 "2H-인다졸 유도체의 3C 아실화"라 함은, 2H-인다졸 유도체의 3번 위치 탄소를 아실화하는 것을 의미하는 것으로, 2H-인다졸 유도체에 대해서는 후술하기로 한다. In the present specification, the term "3C acylation of a 2H-indazole derivative" means acylating the carbon at the 3 position of the 2H-indazole derivative, and the 2H-indazole derivative will be described later.
2H-2H- 인다졸Indazole 유도체의 3C Derivative of 3C 아실화Acylation 방법 Way
본 발명은 가시광선 광촉매의 첨가 하에 2H-인다졸 유도체 및 아릴 디아조늄 염을 반응시키는 단계를 포함하는 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 방법을 제공한다. The present invention provides a 3C acylation method of a 2H-indazole derivative comprising reacting a 2H-indazole derivative and an aryl diazonium salt under the addition of a visible light photocatalyst.
먼저, 상기 가시광선 광촉매는 가시광선의 조사에 따라 활성화되는 촉매로서, 카르복실기를 포함하는 것이 바람직하고, Eosin Y, Rose Bengal, Methyl Red, Rhodamine B 및 Methylene blue로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있고, 수율 측면에서 Eosin Y인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. First, the visible light photocatalyst is a catalyst that is activated by irradiation of visible light, and preferably includes a carboxyl group, and may be at least one selected from the group consisting of Eosin Y, Rose Bengal, Methyl Red, Rhodamine B, and Methylene blue, and yield In terms of Eosin Y is preferred, but is not limited thereto.
상기 가시광선 광촉매는 상기 2H-인다졸 유도체 및 아릴 디아조늄 염에 대하여, 0.1 몰% 내지 5 몰%로 첨가될 수 있다. The visible light photocatalyst may be added in an amount of 0.1 mol% to 5 mol% based on the 2H-indazole derivative and the aryl diazonium salt.
그밖에, 용매로서, 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세토니트릴(CH3CN), 디클로로메탄(DCM), 메탄올(MeOH), 디메틸포름아미드(DMF), 1,2-디클로로에탄(1,2-DCE), 톨루엔, 1,4-디옥산 등을, 첨가제로서, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA), 트리에틸아민(Et3N), 1,8-디아자바이사이클로운데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등을 사용할 수 있으나, 수율 측면에서 용매로서, 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 첨가제로서, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)을 사용되는 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. In addition, as a solvent, dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile (CH 3 CN), dichloromethane (DCM), methanol (MeOH), dimethylformamide (DMF), 1,2-dichloroethane (1,2-DCE ), toluene, 1,4-dioxane, etc., as additives, N,N-diisopropylethylamine (DIPEA), triethylamine (Et 3 N), 1,8-diazabicycloundec-7- Nene (DBU), 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO), etc. can be used, but in terms of yield In the solvent, dimethyl sulfoxide (DMSO) and as an additive, it is preferable to use N,N-diisopropylethylamine (DIPEA), but is not limited thereto.
즉, 상기 가시광선 광촉매가 Eosin Y인 경우, 용매로서, 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 첨가제로서, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)을 사용하는 것이 가장 최적화된 조합으로 볼 수 있다. That is, when the visible light photocatalyst is Eosin Y, it can be seen as the most optimal combination to use dimethylsulfoxide (DMSO) as a solvent and N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) as an additive.
다음으로, 상기 2H-인다졸 유도체는 2H-인다졸을 기본 골격으로 한 화합물을 모두 포함하는 것으로, 하기 화학식 1로 표시될 수 있다:Next, the 2H-indazole derivative includes all compounds having 2H-indazole as a basic skeleton, and may be represented by the following Formula 1:
[화학식 1][Formula 1]
상기 식에서, R1은 탄소수 6 내지 20의 치환 또는 비치환된 페닐기로, 상기 치환된 페닐기는 히드록시기, 에테르기, 할로겐 원자, 카르보닐기, 니트로기, 나프틸기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기, 술폰산기, 인산기, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 1 내지 12의 알케닐기, 탄소수 1 내지 12의 알키닐기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬기로 치환되는 것이고, R2는 수소; 탄소수 1 내지 12의 알킬기; 또는 탄소수 1 내지 12의 알콕시이며, R3는 수소, 히드록시기, 에테르기, 할로겐 원자, 카르보닐기, 니트로기, 나프틸기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기, 술폰산기, 인산기, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 1 내지 12의 알케닐기, 탄소수 1 내지 12의 알키닐기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬기이다. 간 X 수용체의 골격을 고려하면, R1은 페닐기인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. In the above formula, R 1 is a substituted or unsubstituted phenyl group having 6 to 20 carbon atoms, and the substituted phenyl group is a hydroxy group, an ether group, a halogen atom, a carbonyl group, a nitro group, a naphthyl group, a cyano group, an amino group, an amidino group, a hydrazine , Hydrazone, carboxyl group, sulfonic acid group, phosphoric acid group, alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, alkenyl group having 1 to 12 carbon atoms, alkynyl group having 1 to 12 carbon atoms, aryl group having 6 to 10 carbon atoms, or arylalkyl group having 7 to 10 carbon atoms Is substituted with, R 2 is hydrogen; An alkyl group having 1 to 12 carbon atoms; Or alkoxy having 1 to 12 carbon atoms, and R 3 is hydrogen, hydroxy group, ether group, halogen atom, carbonyl group, nitro group, naphthyl group, cyano group, amino group, amidino group, hydrazine, hydrazone, carboxyl group, sulfonic acid group, phosphoric acid group , An alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an alkenyl group having 1 to 12 carbon atoms, an alkynyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, or an arylalkyl group having 7 to 10 carbon atoms. Considering the skeleton of the liver X receptor, R 1 is preferably a phenyl group, but is not limited thereto.
또한, 상기 아릴 디아조늄 염은 치환 또는 비치환된 아릴 디아조늄 염을 모두 포함하는 것으로, 하기 화학식 2로 표시되는 양이온을 포함할 수 있다: In addition, the aryl diazonium salt includes all substituted or unsubstituted aryl diazonium salts, and may include a cation represented by the following formula (2):
[화학식 2][Formula 2]
상기 식에서, R4는 수소, 히드록시기, 에테르기, 할로겐 원자, 카르보닐기, 니트로기, 나프틸기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기, 술폰산기, 인산기, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 1 내지 12의 알케닐기, 탄소수 1 내지 12의 알키닐기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬기이다. 한편, 상기 아릴 디아조늄 염은 BF4 -, NO3 -, PF6 -, AlCl4 -, Al2Cl7 -, AcO-, TfO-, Tf2N- 등과 같은 음이온을 포함할 수 있다. In the above formula, R 4 is hydrogen, hydroxy group, ether group, halogen atom, carbonyl group, nitro group, naphthyl group, cyano group, amino group, amidino group, hydrazine, hydrazone, carboxyl group, sulfonic acid group, phosphoric acid group, and having 1 to 12 carbon atoms. An alkyl group, an alkenyl group having 1 to 12 carbon atoms, an alkynyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, or an arylalkyl group having 7 to 10 carbon atoms. On the other hand, the aryl diazonium salt is a BF 4 -, NO 3 -, PF 6 -, AlCl 4 -,
상기 아릴 디아조늄 염은 상기 2H-인다졸 유도체 1 당량을 기준으로, 1 당량 내지 1.5 당량일 수 있다. The aryl diazonium salt may be 1 equivalent to 1.5 equivalents based on 1 equivalent of the 2H-indazole derivative.
한편, 상기 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 방법은 가시광선의 조사에 의해 수행되는데, 배치 공정 또는 연속-흐름 공정으로 수행될 수 있다. 특히, 연속-흐름 공정으로 수행되는 경우, 빠른 속도로 높은 수율의 간 X 수용체의 저해제와 같은 제품을 효율적으로 제조할 수 있는 이점을 가진다.Meanwhile, the 3C acylation method of the 2H-indazole derivative is performed by irradiation with visible light, and may be performed in a batch process or a continuous-flow process. In particular, when carried out in a continuous-flow process, it has the advantage of being able to efficiently manufacture products such as inhibitors of liver X receptors with high yield at high speed.
2H-2H- 인다졸Indazole 유도체의 3C Derivative of 3C 아실화Acylation 장치 Device
본 발명은 튜브 기재; 상기 튜브 기재 상에 코팅되고, 아민기로 표면 개질된 실리콘계 코팅층; 및 상기 코팅층의 아민기와 공유결합을 통해 고정화된 가시광선 광촉매를 포함하는 모세관 튜브를 포함하고, 상기 모세관 튜브 내에서 2H-인다졸 유도체 및 아릴 디아조늄 염을 반응시키는 것을 특징으로 하는, 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 장치를 제공한다.The present invention is a tube base; A silicone-based coating layer coated on the tube substrate and surface-modified with an amine group; And a capillary tube comprising a visible light photocatalyst immobilized through a covalent bond with an amine group of the coating layer, and reacting a 2H-indazole derivative and an aryl diazonium salt in the capillary tube. A device for 3C acylation of sol derivatives is provided.
즉, 상기 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 장치는 가시광선 광촉매의 첨가 하에 2H-인다졸 유도체 및 아릴 디아조늄 염을 연속-흐름 공정으로 반응시키는 단계를 포함하는 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 방법에 사용하기 위한 것이다. That is, the 3C acylation apparatus of the 2H-indazole derivative comprises the step of reacting the 2H-indazole derivative and the aryl diazonium salt in a continuous-flow process under the addition of a visible light photocatalyst. It is intended to be used in a true story method.
구체적으로, 상기 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 장치는 모세관 튜브를 포함한다. Specifically, the 3C acylation apparatus of the 2H-indazole derivative includes a capillary tube.
상기 모세관 튜브는 튜브 기재; 상기 튜브 기재 상에 코팅되고, 아민기로 표면 개질된 실리콘계 코팅층; 및 상기 코팅층의 아민기와 공유결합을 통해 고정화된 가시광선 광촉매를 포함하는 것으로, 상기 튜브 기재로는 고투명 퍼플루오로알콕시 알칸(HPFA)을 사용할 수 있고, 상기 아민기로 표면 개질된 실리콘계 코팅층은 규산염 유리의 전구체로서 프리세라믹 알릴하이드리도폴리카보실란(AHPCS) 수지 등 코팅 및 가수분해 처리한 다음, 3-아미노프로필트리에톡시실란(APTES) 등의 실란 처리를 통해 제조될 수 있다. 또한, 상기 가시광선 광촉매는 카르복실기를 포함하는 것이 바람직하고, Eosin Y인 것이 더욱 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. 이때, 상기 가시광선 광촉매의 카르복실기가 상기 코팅층의 아민기와 공유결합(즉, 아마이드 결합)을 할 수 있다. The capillary tube is a tube substrate; A silicone-based coating layer coated on the tube substrate and surface-modified with an amine group; And a visible light photocatalyst immobilized through a covalent bond with an amine group of the coating layer, and a highly transparent perfluoroalkoxy alkane (HPFA) may be used as the tube substrate, and the silicon-based coating layer surface-modified with the amine group is silicate glass Preceramic allylhydridopolycarbosilane (AHPCS) resin as a precursor of the coating and hydrolysis treatment, followed by a silane treatment such as 3-aminopropyltriethoxysilane (APTES) can be prepared. In addition, the visible light photocatalyst preferably includes a carboxyl group, more preferably Eosin Y, but is not limited thereto. At this time, the carboxyl group of the visible light photocatalyst may be covalently bonded (ie, an amide bond) with the amine group of the coating layer.
상기 모세관 튜브는 2개 이상이 수직으로 정렬될 수 있고, 10개 이상이 수직으로 정렬된 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. Two or more of the capillary tubes may be vertically aligned, and 10 or more are preferably vertically aligned, but are not limited thereto.
또한, 상기 모세관 튜브는 내경이 0.1 mm 내지 1.0mm이고, 길이가 0.5 m 내지 20 m일 수 있고, 길이가 10 m 내지 20 m인 경우, 제품의 수율 향상 측면에서 바람직하나, 이에 한정되지 않는다. In addition, the capillary tube has an inner diameter of 0.1 mm to 1.0 mm, a length of 0.5 m to 20 m, and a length of 10 m to 20 m is preferable in terms of improving the yield of the product, but is not limited thereto.
또한, 상기 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 장치는 반응물을 상기 모세관 튜브로 분배시키기 위한 흐름 분배기; 및 상기 모세관 튜브를 통해 생성되는 생성물을 수집하기 위한 수집기를 추가로 포함할 수 있다. In addition, the 3C acylation apparatus of the 2H-indazole derivative includes a flow distributor for distributing the reactants to the capillary tube; And it may further include a collector for collecting the product produced through the capillary tube.
상기 흐름 분배기는 반응물을 상기 모세관 튜브로 분배시키기 위한 것으로, 반응물을 투입하기 위한 1개 입구 및 상기 모세관 튜브를 연결하기 위한 2개 이상의 출구를 가지도록, 3차원 프린팅을 통해 제작될 수 있다. The flow distributor is for distributing the reactant to the capillary tube, and may be manufactured through 3D printing to have one inlet for introducing the reactant and two or more outlets for connecting the capillary tube.
또한, 상기 수집기는 상기 모세관 튜브를 통해 생성되는 생성물을 수집하기 위한 것으로, 상기 모세관 튜브를 연결하기 위한 2개 이상의 입구 및 생성물을 수집하기 위한 1개 입구를 가지도록, 3차원 프린팅을 통해 제작될 수 있다. In addition, the collector is for collecting the product generated through the capillary tube, to have two or more inlets for connecting the capillary tube and one inlet for collecting the product, to be manufactured through 3D printing. I can.
2H-2H- 인다졸Indazole 유도체의 3C Derivative of 3C 아실화Acylation 시스템 system
본 발명은 상기 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 장치를 포함하는 시스템을 제공한다. The present invention provides a system comprising a 3C acylation device of the 2H-indazole derivative.
구체적으로, 상기 시스템은 상기 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 장치 외에, 이와 연결되는 워크-업 공정을 위한 장치를 추가로 포함할 수 있는데, 구체적으로, 상기 워크-업 공정을 위한 장치는 액적 형성, 추출 및 유기상/수상 분리를 위한 공정을 위한 장치를 포함할 수 있다. Specifically, the system may further include a device for a work-up process connected thereto in addition to a 3C acylation device of the 2H-indazole derivative, specifically, the device for the work-up process is a droplet It may comprise an apparatus for processes for formation, extraction and separation of organic/aqueous phases.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, preferred embodiments are presented to aid in understanding the present invention. However, the following examples are provided for easier understanding of the present invention, and the contents of the present invention are not limited by the following examples.
[[ 실시예Example ]]
1) 일반적인 고려 사항: 1) General considerations:
범용 ZnSe ATR 액세서리가 장착된 JASCO(Tokyo, Japan) FT/IR-4600 장치를 이용하여 IR 스펙트럼을 650-4000 cm-1의 파수 범위에서 푸리에 변환 적외선 분광광도계로 기록하였다. CDCl3 내 RT에서 600 MHz 분광계 상에 1H NMR 스펙트럼을 기록하였고; 내부 표준 테트라메틸실란(TMS)(δH = 0.00 ppm) 또는 CHCl3(δH = 7.25 ppm) 중 하나를 참조하여 화학적 이동(δ ppm) 및 커플링 상수(Hz)를 표준 방식으로 보고한다. CDCl3 내 RT에서 150 MHz 분광계 상에 13C NMR 스펙트럼을 기록하였고; Bruker AVANCE 600 분광계를 이용하여 화학적 이동(δ ppm)을 CHCl3[δC = 77.00 ppm (삼중선의 중심선)에 대해 보고한다. 1H NMR에서, 다음 약어는 s = 단일선, d = 이중선, t = 삼중선, q = 사중선, qui = 오중선, m = 다중선 및 br s. = 넓은 단일선을 통해 사용되었다. 1H, 13C CPD 및 DEPT 스펙트럼에 의해 신호의 할당을 확인하였다. Merck 실리카겔 알루미늄 플레이트 60 F254를 이용하는 박층 크로마토그래피(TLC)로 모든 반응을 모니터링하였고; 단파장 UV 광선(254 nm)으로 시각화를 획득하였다. Sigma Aldrich에서 구입하여 추가적인 정제 없이 모든 광촉매, 염기 및 건조 용매를 사용하였다. Starfire Systems Inc.(Malta, USA)에서 알릴하이드리도폴리카보실란 (AHPCS, SMP10)을 구입하였다. Sigma Aldrich, USA에서 APTES (3-아미노프로필트리에톡시실란) 및 열 개시제(Dicumyl peroxide)를 구입하였다. Ciba Specialty Chemicals Inc.(Switzerland)에서 광개시제(Irgacure 369)를 구입하였다. 삼천 화학(한국)에서 수산화나트륨 및 암모니아 용액(28.0-30.0%)을 구입하였다. MANILED(한국)에서 플렉서블 그린 LED 스트립(70W, 12V, 5m, SMD5050 칩, 최대 피크 @ 520nm)을 구입하였고 디지털 조도계/광도계(LX1330B)로 광도를 측정하였다. 연속 흐름 반응에서 시약 주입을 위해 Harvard Model PHD 2000 주사기 펌프(Holliston, MA, USA) 및 KD Scientific Legato 180 주사기 펌프(Holliston, MA, USA)를 사용하였다. IDEX HEALTH & SCIENCE(WA, USA)에서 교차 결합 및 고투명 퍼플루오로알콕시 알칸(HPFA) 튜빙을 구입하였다.Using a JASCO (Tokyo, Japan) FT/IR-4600 device equipped with a universal ZnSe ATR accessory, IR spectra were recorded with a Fourier transform infrared spectrophotometer in the wavenumber range of 650-4000 cm -1 . 1 H NMR spectra were recorded on a 600 MHz spectrometer at RT in CDCl 3 ; Chemical shifts (δ ppm) and coupling constants (Hz) are reported in a standard manner with reference to either internal standard tetramethylsilane (TMS) (δ H = 0.00 ppm) or CHCl 3 (δ H = 7.25 ppm). 13C NMR spectra were recorded on a 150 MHz spectrometer at RT in CDCl 3 ; Chemical shifts (δ ppm) are reported for CHCl 3 [δ C = 77.00 ppm (center line of the triplet) using a Bruker AVANCE 600 spectrometer. In 1 H NMR, the following abbreviations are s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, qui = quintet, m = multiplet, and br s. = Used through a wide single line. The assignment of signals was confirmed by 1 H, 13 C CPD and DEPT spectra. All reactions were monitored by thin layer chromatography (TLC) using Merck silica gel aluminum plate 60 F 254 ; Visualization was acquired with short wavelength UV light (254 nm). Purchased from Sigma Aldrich, all photocatalysts, bases and dry solvents were used without further purification. Allylhydridopolycarbosilane (AHPCS, SMP10) was purchased from Starfire Systems Inc. (Malta, USA). APTES (3-aminopropyltriethoxysilane) and thermal initiator (Dicumyl peroxide) were purchased from Sigma Aldrich, USA. A photoinitiator (Irgacure 369) was purchased from Ciba Specialty Chemicals Inc. (Switzerland). Sodium hydroxide and ammonia solutions (28.0-30.0%) were purchased from Samcheon Chemical (Korea). A flexible green LED strip (70W, 12V, 5m, SMD5050 chip, maximum peak @ 520nm) was purchased from MANILED (Korea) and the light intensity was measured with a digital illuminometer/photometer (LX1330B). A
표준 주사기-격막 기술을 이용하여 모든 작은 스케일 반응을 수행하였다. 용리액으로서 석유 에테르와 에틸 아세테이트의 조합을 이용하여 실리카 겔 상에 TLC로 반응을 모니터링하였다. 일반적으로, 필요에 따라 질소 및 산소 분위기 하에 반응을 수행하였다. 시약-등급 용매를 사용하였다; 상업적 공급자로부터 헥산, 에틸 아세테이트 및 에테르를 수득하였다. 컬럼 크로마토 그래피(원재료 1g 당 약 20g)로 Acme의 실리카겔(230-400 메쉬)을 사용하였다. 모든 화합물에 대해, 1H 및 13C NMR 데이터를 제공하였다. All small scale reactions were performed using standard syringe-diaphragm technique. The reaction was monitored by TLC on silica gel using a combination of petroleum ether and ethyl acetate as eluent. In general, the reaction was carried out under nitrogen and oxygen atmospheres as needed. Reagent-grade solvents were used; Hexane, ethyl acetate and ether were obtained from commercial suppliers. Acme's silica gel (230-400 mesh) was used for column chromatography (about 20 g per 1 g of raw material). For all compounds, 1 H and 13 C NMR data were provided.
2) 일반적인 절차2) General procedure
a) 아릴 a) aryl 디아조늄Diazonium 테트라플루오로보레이트의Of tetrafluoroborate 제조 Produce
적절한 아닐린(10 mmol)을 50% 하이드로플루오로붕산 3.4 mL 및 증류수 4 mL의 혼합물에 용해시켰다. 결과적으로, 얼음조를 이용하여 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰고, 물 내 아질산나트륨(1.5 mL 중 0.69 g)을 5분 간격으로 적가하였다. 결과적인 혼합물을 아닐린에 의존하여 30-60분 동안 교반하였고, 침전물을 여과에 의해 수집하였고, 아세톤의 최소량에 재용해시켰다. 디에틸에테르를 디아조늄 테트라플루오로보레이트가 침전될 때까지 첨가하였고, 이를 여과하였으며, 디에틸 에테르로 수회 세척하고 진공 하에 건조시켰다. 수득된 염을 암흑 및 냉각 분위기 하에 보존하였다.Appropriate aniline (10 mmol) was dissolved in a mixture of 3.4 mL of 50% hydrofluoroboric acid and 4 mL of distilled water. As a result, the reaction mixture was cooled to 0° C. using an ice bath, and sodium nitrite in water (0.69 g in 1.5 mL) was added dropwise at intervals of 5 minutes. The resulting mixture was stirred for 30-60 minutes depending on aniline, and the precipitate was collected by filtration and redissolved in a minimum amount of acetone. Diethylether was added until diazonium tetrafluoroborate precipitated, which was filtered, washed several times with diethyl ether and dried under vacuum. The obtained salt was stored in a dark and cool atmosphere.
b) 2H-b) 2H- 인다졸의Indazole 제조 Produce
아지도벤즈알데하이드(1 mmol), 아닐린(1 mmol)을 10 mL 오븐 건조 슐렝크(schlenck) 튜브에 넣었고, 스탑콕크로 밀봉하고 1-4 시간 동안 120℃에서 외부 가열 오일조에 두었다. 출발 물질이 완전히 반응한 후, 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 각각의 인다졸을 제공하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 90:10) 상에 정제하였다. Azidobenzaldehyde (1 mmol) and aniline (1 mmol) were placed in a 10 mL oven-dried Schlenck tube, sealed with a stopcock, and placed in an external heating oil bath at 120° C. for 1-4 hours. After the starting material had completely reacted, the mixture was cooled to room temperature and purified on silica gel column chromatography (hexane/ethylacetate 90:10) to give each indazole.
c) 7-c) 7- 메톡시Methoxy -2-페닐 2H--2-phenyl 2H- 인다졸의Indazole 합성 synthesis
아닐린(1 mol) 및 o-니트로벤즈알데히드(1 mol)의 혼합물을 1시간 동안 오일조 상에 20 mL 둥근-바닥 플라스크에서 가열하였고, 냉각시켰으며, 20mL의 에테르에 용해시켰다. 에테르성 용액을 건조시키고 에테르를 증류로 제거한다. 잔류물을 정치시 고형화시키고 10 mL의 물-에탄올(1 : 8)로부터 재결정화하여 80 %의 황색 o-니트로벤즈알아닐린을 수득하였다.A mixture of aniline (1 mol) and o-nitrobenzaldehyde (1 mol) was heated in a 20 mL round-bottom flask on an oil bath for 1 hour, cooled, and dissolved in 20 mL of ether. The ethereal solution is dried and the ether is removed by distillation. The residue was solidified upon standing and recrystallized from 10 mL of water-ethanol (1: 8) to obtain 80% yellow o-nitrobenzalaniline.
7-메톡시-2-페닐-2H-인다졸: 3 mol의 트리에틸 포스파이트 및 1 mol의 o- 니트로벤즈알아닐린 1 몰을 오븐 건조 슈렝크(schlenck) 튜브 10 mL에 넣었고, 질소로 플러시한 다음 스탑콕크로 밀봉하고 8시간 동안 150℃에서 외부 가열 오일 조에 두고 냉각하였으며, 트리에틸포스페이트를 감압 하에 증류로 제거하였다. 냉각시, 검은 잔류물을 고형화시켰다. 반응 혼합물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 7-methoxy-2-phenyl-2H-indazole: 3 mol of triethyl phosphite and 1 mol of o-
d) 배치에서 2H-d) 2H- in batch
인다졸Indazole
및 And
디아조늄Diazonium
테트라플루오로보레이트의Of tetrafluoroborate
반응(화합물 3a-3c): Reaction (
먼저, 하기 표 1과 같은 기초 실험을 통해, 가시광선 광촉매로 Eosin Y를 사용하고, 용매로서, 디메틸설폭사이드(DMSO) 및 첨가제로서, N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA)을 사용하는 것이 수율 측면에서 가장 최적화된 조합임을 확인하였다. First, through a basic experiment as shown in Table 1 below, using Eosin Y as a visible light photocatalyst, and using dimethyl sulfoxide (DMSO) as a solvent and N,N-diisopropylethylamine (DIPEA) as an additive. It was confirmed that this is the most optimized combination in terms of yield.
다음으로, 하기와 같은 추가 기초 실험(c: 산소가 충진된 조건에서의 반응 결과, d: 공기중에서의 반응 결과)을 통해, 상기 화학식 1로 표시되는 2H-인다졸 유도체에 있어서, R1은 탄소수 6 내지 20의 치환 또는 비치환된 페닐기인 것이 수율 측면에서 바람직함을 확인하였다. Next, through the following additional basic experiment ( c : reaction result in oxygen-filled conditions, d : reaction result in air), in the 2H-indazole derivative represented by
자기 교반 막대가 구비된 5 mL 스냅 바이알에서, Eosin Y(0.03 당량), 2H- 인다졸(화합물 1)(1 당량) 및 아릴 디아조늄 테트라플루오로보레이트(화합물 2)(1.2 당량)를 2 mL의 DMSO(0.20 M)에 용해시켰고, 그 다음 DIPEA(1 당량)를 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 결과적인 반응 혼합물을 팬에 의해 냉각시키면서 상온에서 플렉서블 그린 LED 스트립으로 조사하였다. 반응의 진행을 TLC로 모니터링하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 분액 깔대기로 이동시켰고, 디에틸 에테르로 희석하고 15 mL의 물로 세척 하였다. 수성층을 디에틸 에테르로 3회 세척하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4 에서 건조시켰고, 진공에서 여과하고 농축시켰다. 용리액으로서 석유 에테르/에틸 아세테이트를 이용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 조 생성물의 정제를 획득하였다. In a 5 mL snap vial equipped with a magnetic stir bar, add 2 mL of Eosin Y (0.03 eq), 2H-indazole (compound 1) (1 eq) and aryl diazonium tetrafluoroborate (compound 2) (1.2 eq). Was dissolved in DMSO (0.20 M), then DIPEA (1 eq) was slowly added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was irradiated with a flexible green LED strip at room temperature while cooling by a fan. The progress of the reaction was monitored by TLC. After completion, the reaction mixture was transferred to a separatory funnel, diluted with diethyl ether and washed with 15 mL of water. The aqueous layer was washed 3 times with diethyl ether. The combined organic layer was Na 2 SO 4 Dried at, filtered and concentrated in vacuo. Purification of the crude product was obtained by column chromatography using petroleum ether/ethyl acetate as eluent.
3) 3) EsoinEsoin Y 고정화된 모세관 튜브의 제작 Fabrication of Y-immobilized capillary tube
Eosin Y 고정화된 모세관 튜브를 다음과 같이 문헌의 수정된 절차에 따라 제조하였다. 간략하게, 2 중량%의 광개시제(Irgacure 369) 및 2 중량%의 열개시제 (Dicumyl peroxide)를 규산염 유리의 전구체로서 프리세라믹 AHPCS 수지에 첨가하였다. 수지를 불활성 및 암 조건 하에 12시간 동안 교반하여 균일한 수지를 얻었다. 프리세라믹 고분자 코팅 및 가수분해 처리를 위해, 준비된 AHPCS 수지를 HPFA 튜브(ID : 0.5mm, OD : 1.59mm) 내로 주입하고 3 분 동안 자외선 램프(10,000 mWcm-2 @ 365 nm, DTX, 한국)로 부분적으로 경화하였다(도 a). 잔류 단계를 연속 흐름 방식으로 수행하였다. 미경화된 내부 수지를 공기 및 IPA(이소프로필 알코올)로 반복적으로 제거하였다. 부분적으로 경화된 외부 코팅층을 5분 동안 UV 램프로 경화시키고 3시간 동안 150 ℃에서 사후가열하여, 50㎛ 두께의 코팅을 획득하였다. Eosin Y immobilized capillary tubes were prepared according to a modified procedure in the literature as follows. Briefly, 2% by weight of a photoinitiator (Irgacure 369) and 2% by weight of a thermal initiator (Dicumyl peroxide) were added to the preceramic AHPCS resin as a precursor of silicate glass. The resin was stirred for 12 hours under inert and dark conditions to obtain a uniform resin. For preceramic polymer coating and hydrolysis treatment, the prepared AHPCS resin was injected into an HPFA tube (ID: 0.5mm, OD: 1.59mm) and used for 3 minutes with an ultraviolet lamp (10,000 mWcm -2 @ 365 nm, DTX, Korea). It was partially cured (Fig. a). The remaining step was carried out in a continuous flow mode. The uncured internal resin was repeatedly removed with air and IPA (isopropyl alcohol). The partially cured outer coating layer was cured with a UV lamp for 5 minutes and post-heated at 150° C. for 3 hours to obtain a coating having a thickness of 50 μm.
이어서, 3시간 동안 상온에서 0.1M의 NaOH 용액에서 가수분해에 의해 프리세라믹 고분자에서 실리카로 전환을 수행하였다(도 2a). 규산염 표면은 6시간 동안 75℃에서 5 부피%의 APTES(3-아미노프로필트리에톡시실란) 에탄올 용액을 사용하여 실란처리함으로써 아민으로 작용화시켰다. 그 다음, 튜브를 에탄올/DI 물로 완전히 린스하고 60℃로 건조시켰다. Eosin Y을 밤새 동안 60℃에서 에탄올 내 용해시킨 8 mM Eosin Y 및 32 mM 디사이클로헥실 카보디이미드(DCC)의 혼합물을 주입함으로써 아민 기능화된 실리카 표면 상에 고정화시켰고, 과량의 Eosin Y를 제거하기 위해 에탄올/DI 물로 린스하였다. Subsequently, conversion from preceramic polymer to silica was performed by hydrolysis in a 0.1 M NaOH solution at room temperature for 3 hours (FIG. 2A). The silicate surface was functionalized with an amine by silane treatment at 75° C. for 6 hours using 5 vol% of APTES (3-aminopropyltriethoxysilane) ethanol solution. Then, the tube was thoroughly rinsed with ethanol/DI water and dried at 60°C. Eosin Y was immobilized on the amine functionalized silica surface by injecting a mixture of 8 mM Eosin Y and 32 mM dicyclohexyl carbodiimide (DCC) dissolved in ethanol at 60° C. overnight, to remove excess Eosin Y. For ethanol/DI water rinse.
Eosin Y 고정화된 단일 모세관 미세반응기에서 In Eosin Y Immobilized Single Capillary Microreactor
아실화Acylation
반응(화합물 3a): Reaction (
오븐 건조된 유리 바이알에서, 1 mol의 2H-인다졸(화합물 1) 및 1.2 mol의 아릴 디아조늄 테트라플루오로보레이트(화합물 2)를 2mL의 DMSO(0.20 M)에 용해시킨 다음, 1 mol의 DIPEA를 반응 혼합물에 천천히 첨가하였다. 결과적인 반응 혼합물을 10mL NORM-JECT 플라스틱 주사기 내로 옮기고 주사기 펌프를 통해 그린 LED 컨테이너 내 Eosin Y 고정화된 모세관 미세반응기 내로 도입하였다(도 3). 유속을 200 μLmin-1로 설정하였는바, 0.63 분의 체류 시간을 내었다. 정상 상태에 도달한 후, 반응 샘플을 바이알에 수집하고 수집된 부피를 측정하였다. 그다음, 샘플을 물로 희석하고 에테르(x 3)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조시켰으며, 감압 하에 증발시켰다. 결과적인 조 화합물을 실리카겔상에서 흡수시키고 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 다양한 비율)를 통해 정제하였다. 분리된 화합물을 NMR로 분석하였다. 반응 완료 후, 모세관을 에탄올 및 물(2 회)으로 세척하고 다음 반응에 사용하였다. 이러한 절차와 마찬가지로, 고정화된 Eosin Y의 안정성을 연속적으로 1 시간 동안 테스트하여 10 분마다 수율을 측정하여 촉매 침출을 확인하였다(표 2).In an oven dried glass vial, 1 mol of 2H-indazole (compound 1) and 1.2 mol of aryl diazonium tetrafluoroborate (compound 2) were dissolved in 2 mL of DMSO (0.20 M), then 1 mol of DIPEA Was slowly added to the reaction mixture. The resulting reaction mixture was transferred into a 10 mL NORM-JECT plastic syringe and introduced into an Eosin Y immobilized capillary microreactor in a green LED container via a syringe pump (FIG. 3 ). When the flow rate was set to 200 μLmin -1 , a residence time of 0.63 minutes was obtained. After reaching a steady state, the reaction sample was collected in a vial and the collected volume was measured. Then, the sample was diluted with water and extracted with ether (x 3). The organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure. The resulting crude compound was absorbed on silica gel and purified through column chromatography (EtOAc/hexane, various ratios). The isolated compound was analyzed by NMR. After completion of the reaction, the capillary was washed with ethanol and water (twice) and used for the next reaction. Like this procedure, the stability of immobilized Eosin Y was continuously tested for 1 hour, and the yield was measured every 10 minutes to confirm catalyst leaching (Table 2).
4) 스케일-업 합성을 위한 Eosin Y 고정화를 가진 어셈블리 미세반응기의 제작:4) Fabrication of assembly microreactor with Eosin Y immobilization for scale-up synthesis:
모놀리식 소형 시스템 내로 3개 부분(3차원 프린팅된 흐름 분배기, 반응 모세관 및 3차원 프린팅된 수집기)을 조합함으로써, 넘버-업(numbered-up) 모세관 미세반응기를 제작하였다(도 4a 및 b). 스케일-업 반응기 내 흐름 분배기의 실린더 콘 형상은 미리 혼합된 시약을 단일 펌핑 시스템에 의해 주입하여 흐름 분배의 챔버 내로 전달하기 위한 오직 단일 입구를 가진다. 전산 유체 역학(CFD) 기술은 주입된 시약이 단일 입구를 통해 들어오고 공동-상류 흐름 방식으로 중력에 간섭 받지 않으면서 10개 모세관 출구 내로 균등하게 분포하는 것을 시뮬레이션하였다. 구체적으로, 실린더 원뿔의 바닥 중앙에 공급된 시약을 대칭적인 배열을 가진 평평한 원통 표면의 주변에 위치한 Eosin Y 고정화된 모세관(ID 0.5 mm, OD 1/16 inch = 1.59 mm)과 연결된 10개 출구 포트 내로 균등하고 방사상으로 분배하였다(도 4c 및 d).By combining three parts (three-dimensional printed flow distributor, reaction capillary and three-dimensional printed collector) into a monolithic compact system, a numbered-up capillary microreactor was constructed (FIGS. 4a and b). . The cylindrical cone shape of the flow distributor in the scale-up reactor has only a single inlet for injecting and delivering premixed reagents into the chamber of flow distribution by a single pumping system. Computational fluid dynamics (CFD) technology simulated the injection of reagents entering through a single inlet and evenly distributed within ten capillary outlets without being interfered by gravity in a co-upstream flow manner. Specifically, 10 outlet ports connected to the Eosin Y immobilized capillary (ID 0.5 mm,
상업적으로 이용가능한 수지(BV-007, MiiCraft)로 3D 프린터(MiiCraft Plus, Rays Opticals Inc., Taiwan)의 디지탈 광 처리(DLP) 타입을 이용하여 흐름 분배기 및 수집기를 제작하였다. 3차원 프린팅된 흐름 분배기의 전산 유체 역학(CFD)에 있어서, 허용가능한 상업적인 패키지를 이용한 Autodesk CFD(Autodesk, USA)를 이용하여 비압축성 Navier-Stokes 식을 이용하여 불연속화시켰다. 작동 유체의 점도 및 밀도는 디메틸설폭사이드(DMSO)(1.996 cPs 및 1.1004 g/cm3)와 동일하다고 가정하였다. 노-슬립 경계 조건을 벽 경계에 적용하였다(도 4e). 2mLmin-1의 유속 (적색)을 가진 미리 혼합된 시약을 3차원 프린팅된 흐름 분배기 내로 공급하였고, 3차원 프린팅된 흐름 분배기에서 유속을 대폭 감소하였다. 그 다음, 시약을 200 μLmin-1의 유속(하늘색)으로 10개 출구를 통해 나왔고, Eosin Y 고정화된 모세관 튜브로 들어갔다.A flow distributor and collector were fabricated using a digital light processing (DLP) type of a 3D printer (MiiCraft Plus, Rays Opticals Inc., Taiwan) with a commercially available resin (BV-007, MiiCraft). In the computational fluid dynamics (CFD) of a three-dimensional printed flow distributor, discontinuities were made using the incompressible Navier-Stokes equation using Autodesk CFD (Autodesk, USA) using an acceptable commercial package. The viscosity and density of the working fluid were assumed to be the same as dimethyl sulfoxide (DMSO) (1.996 cPs and 1.1004 g/cm 3 ). The no-slip boundary condition was applied to the wall boundary (Fig. 4e). A pre-mixed reagent with a flow rate (red) of 2 mLmin -1 was fed into a 3D printed flow distributor, and the flow rate was drastically reduced in the 3D printed flow distributor. Then, the reagent came out through 10 outlets at a flow rate of 200 μLmin-1 (light blue), and entered the Eosin Y immobilized capillary tube.
화합물 3c의 큰-스케일 합성을 위한 일반 절차:General procedure for large-scale synthesis of
오븐 건조된 유리 바이알에서, 1 당량의 7-메톡시-2-페닐-2H-인다졸(4 g) 및 1.2 당량의 4-클로로-페닐 디아조늄 테트라플루오로보레이트(4.84 g)를 120 mL의 DMSO에 용해시킨 다음, 1 당량의 DIPEA(2.26 g)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 바이알을 PTFE 격막에 피팅하였고, 아르곤으로 퍼지시켰다. 용액을 NORM-JECT 플라스틱 주사기 내로 이동시키고 주사기 펌프를 통해 광-미세반응기 내로 도입하였다. 유속을 2 mLmin-1로 설정하였는바, 체류 시간은 0.63 분이다. 정상 상태에 도달한 후, 광반응 제품을 직접 워크-업 공정에 연결하고 바이알 내 수집하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압 하에 증발시켰다. 결과적인 조 화합물을 실리카 겔에서 흡수시키고 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 다양한 비율)를 통해 정제하여 63 %의 수율(3.75 gh- 1)을 발견하였다.In an oven-dried glass vial, 1 equivalent of 7-methoxy-2-phenyl-2H-indazole (4 g) and 1.2 equivalents of 4-chloro-phenyl diazonium tetrafluoroborate (4.84 g) were added to 120 mL. After dissolving in DMSO, 1 equivalent of DIPEA (2.26 g) was added to the reaction mixture. The vial was fitted to a PTFE septum and purged with argon. The solution was transferred into a NORM-JECT plastic syringe and introduced into the light-microreactor via a syringe pump. The flow rate was set to 2 mLmin -1 , and the residence time was 0.63 minutes. After reaching the steady state, the photoreactive product was directly connected to the work-up process and collected in a vial. The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and evaporated under reduced pressure. The resulting crude compound was absorbed on silica gel and purified through column chromatography (EtOAc/hexane, various ratios) to find a yield of 63% (3.75 gh - 1 ).
5) 자율적인 연속 공정을 위한 소형 어셈블리 미세반응기의 실험적인 설정:5) Experimental setup of a small assembly microreactor for autonomous continuous process:
전체 광촉매 반응 설정은 도 5에 나타내었다. 광촉매 반응기를 1 m 길이의 투명 석영 튜브(45 mm) 및 5m 석영 주위로 코일된 그린 LED 스트립 내에 수직으로 두었다(도 5a). 반응기 내 광선 농도를 향상시키기 위해, 석영 및 수동형 팬 외부에 덮인 알루미늄 호일을 장기 반응 동안 열적 효과를 피하기 위해 설치하였다(도 5b). 시린지 펌프를 이용하여 미리 혼합된 시약을 스케일-업 광촉매 반응기의 바닥으로부터 공급하였다. 광촉매 반응 후, 시약은 반응기 상부로부터 나왔고, HPFA 모세관(직경 1mm)에서 부피 <0.5μL를 가진 DMSO/물 액적 및 에테르 액적을 반복적으로 연속 생성하기 위해 교차점으로 직접 갔다. 물은 침수성 수성과 같은 상이 되기 위해 DMSO와 잘 섞이나, 극성이 낮은 에테르 매질과는 섞이지 않는다. 교차점에서, 물 및 에테르를 2 mLmin-1로 개별적으로 주입함으로써 DMSO/물/디에틸 에테르를 함께 혼합하여 균일한 미세 액적(부피 <0.5μL)을 생성시켰다(도 5c). DMSO/물 및 에테르의 극성에서 충분한 차이는 DMSO/물 상으로부터 에테르 상으로 제품(화합물 3c)의 추출을 획득한 다음, 상청액 에테르 혼합물의 분리를 옮겼다(도 5c).The overall photocatalytic reaction setup is shown in FIG. 5. The photocatalytic reactor was placed vertically in a 1 m long transparent quartz tube (45 mm) and a green LED strip coiled around 5 m quartz (FIG. 5A ). In order to improve the light concentration in the reactor, quartz and aluminum foil covered outside the passive pan was installed to avoid thermal effects during long-term reaction (Fig. 5b). Premixed reagents were supplied from the bottom of the scale-up photocatalytic reactor using a syringe pump. After the photocatalytic reaction, the reagents emerged from the top of the reactor and went directly to the crossing point to repeatedly and continuously produce DMSO/water droplets and ether droplets with volume <0.5 μL in HPFA capillaries (1 mm diameter). Water mixes well with DMSO to become a submerged aqueous phase, but does not mix with the less polar ether medium. At the crossing point, DMSO/water/diethyl ether were mixed together by separately injecting water and ether at 2 mLmin -1 to produce a uniform fine droplet (volume <0.5 μL) (FIG. 5C ). A sufficient difference in the polarity of DMSO/water and ether resulted in the extraction of the product (
6) 모든 합성된 화합물의 스펙트럼 및 NMR 데이터(화합물 3a-3c):6) Spectrum and NMR data of all synthesized compounds (
2,3-2,3-
디페일Defail
-2H--2H-
인다졸Indazole
(화합물 3a)(도 6a)(
1HNMR (600 MHz, CDCl3): 1 HNMR (600 MHz, CDCl 3 ):
δ ppm 7.82 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 9H), 7.17-7.15 (m, 1H).δ ppm 7.82 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 7.74 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 9H), 7.17-7.15 (m, 1H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3): 13 C NMR (150 MHz, CDCl 3 ):
δ ppm 149.0, 140.2, 135.4, 129.9, 129.7, 129.0, 128.8, 128.3, 128.2, 127.0, 126.0, 122.5, 121.7, 120.5, 117.8.δ ppm 149.0, 140.2, 135.4, 129.9, 129.7, 129.0, 128.8, 128.3, 128.2, 127.0, 126.0, 122.5, 121.7, 120.5, 117.8.
4-(7-4-(7-
메톡시Methoxy
-2-페닐-2H--2-phenyl-2H-
인다졸Indazole
-3-일)벤조니트릴(화합물 3b)-3-yl)benzonitrile (
1HNMR (600 MHz, CDCl3): 1 HNMR (600 MHz, CDCl 3 ):
δ ppm 7.70-7.68 (m, 2H), 7.48 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.45-7.43 (m, 4H), 7.28-7.27 (m, 2H), 7.15 (t, 1H, J =7.9 Hz), 6.69 (d, 1H, J =7.2 Hz), 4.09 (s, 3H).δ ppm 7.70-7.68 (m, 2H), 7.48 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.45-7.43 (m, 4H), 7.28-7.27 (m, 2H), 7.15 (t, 1H, J =7.9 Hz), 6.69 (d, 1H, J =7.2 Hz), 4.09 (s, 3H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3): 13 C NMR (150 MHz, CDCl 3 ):
δ ppm 150.7, 142.7, 139.7, 134.6, 133.6, 133.2, 132.5, 130.0, 129.2, 128.8, 126.3, 124.5, 123.5, 118.4, 111.7, 111.4, 103.6, 55.6.δ ppm 150.7, 142.7, 139.7, 134.6, 133.6, 133.2, 132.5, 130.0, 129.2, 128.8, 126.3, 124.5, 123.5, 118.4, 111.7, 111.4, 103.6, 55.6.
3-(4-3-(4-
클로로페닐Chlorophenyl
)-7-)-7-
메톡시Methoxy
-2-페닐-2H--2-phenyl-2H-
인다졸Indazole
(화합물 3c)(도 6c)(
1HNMR (600 MHz, CDCl3): 1 HNMR (600 MHz, CDCl 3 ):
δ ppm 7.47-7.44 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.26 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.1 (t, 1H, J =7.9 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.08 (s, 3H).δ ppm 7.47-7.44 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 5H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.26 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.1 (t, 1H, J =7.9 Hz), 6.66 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.08 (s, 3H).
13C NMR (150 MHz, CDCl3): 13 C NMR (150 MHz, CDCl 3 ):
δ ppm 150.7, 142.7, 140.2, 134.5, 134.4, 131.1, 129.2, 129.1, 128.7, 128.6, 126.4, 123.7, 123.5, 112.1, 103.7, 55.8.δ ppm 150.7, 142.7, 140.2, 134.5, 134.4, 131.1, 129.2, 129.1, 128.7, 128.6, 126.4, 123.7, 123.5, 112.1, 103.7, 55.8.
결과 및 토의Results and discussion
모세관 내 촉매 고정화Immobilization of catalyst in capillary
Eosin Y 광촉매를 탈수 결합 반응에 의해 아민기 함유 기질 상에 공유결합시킬 수 있다. 고정화를 위해, 고투명 퍼플루오로알콕시 알칸(HPFA) 모세관 튜브의 불활성화 표면을 UV 및 열경화성 Si계 프리세라믹 수지로 코팅시킴으로써 기능화하였다(도 1a). 우수한 화학적 저항성을 가진 광선의 영역에서 높은 광학적 투명성을 가진 규산염 유리의 전구체로서, 알릴하이드리도폴리카보실란(AHPCS)을 사용하였다. 제어된 UV 노출 시간 및 다음 3시간 동안 150℃에서 열적 어닐링에 의해, 두께 50㎛의 코팅된 층을 획득하였다(도 1b). 연속적으로, 이전에 보고된 바와 같이, 3시간 동안 상온에서 0.1M의 NaOH 용액 내 가수분해에 의해 프리세라믹 고분자에서 실리카로의 전환을 수행하였다. ATR-IR(도 2) 및 모세관의 옅은 빨간색으로의 색 변화(도 7)로부터의 증거로서, 가수분해된 AHPCS의 -OH기를 다중 표면 개질 단계를 통해 Eosin Y를 공유결합시키기 위한 아민기로 전환하였다. ATR-IR 스펙트럼에서, 아민 관능화는 N-H 신축 피크(1630-1584 cm-1)와 일치하였고, 그 다음, Eosin Y의 고정화는 O=C-NH 로의 전환으로 인해, 아미드(1554, 1233 cm- 1)에 대한 C-N 피크, 눈에 덜띄는 N-H 피크, 사라진 Eosin Y의 -COOH 피크(1745, 1422 및 1202 cm- 1)의 출현으로 확인되었다. 마지막으로, 길이 1m를 가진 HPFA 모세관의 내부 표면을 규산염 층 내 Eosin Y로 성공적으로 고정화하였다. The Eosin Y photocatalyst can be covalently bonded onto an amine group-containing substrate by a dehydration reaction. For immobilization, the inactivated surface of the highly transparent perfluoroalkoxy alkane (HPFA) capillary tube was functionalized by coating it with UV and thermosetting Si-based preceramic resin (FIG. 1A). Allylhydridopolycarbosilane (AHPCS) was used as a precursor of silicate glass having high optical transparency in the region of light with excellent chemical resistance. By controlled UV exposure time and thermal annealing at 150° C. for the next 3 hours, a coated layer with a thickness of 50 μm was obtained (FIG. 1B ). Subsequently, as previously reported, the conversion of the preceramic polymer to silica was carried out by hydrolysis in 0.1 M NaOH solution at room temperature for 3 hours. As evidence from ATR-IR (Fig. 2) and the color change of the capillaries to pale red (Fig. 7), the -OH group of the hydrolyzed AHPCS was converted to an amine group for covalently bonding Eosin Y through multiple surface modification steps. . In the ATR-IR spectra were consistent with the amine functionalized NH stretching peak (1630-1584 cm -1), Then, the fixation of Eosin Y is due to the transition to the O = C-NH, an amide (1554, 1233 cm - It was confirmed by the appearance of the CN peak for 1 ), the inconspicuous NH peak, and the -COOH peak of the disappeared Eosin Y (1745, 1422 and 1202 cm - 1 ). Finally, the inner surface of the HPFA capillary having a length of 1 m was successfully immobilized with Eosin Y in a silicate layer.
Eosin Y 고정화된 모세관 반응기 내 연속-흐름 반응Continuous-flow reaction in Eosin Y immobilized capillary reactor
아실화된 헤테로아렌 상의 보고를 채용함으로써 페닐 디아조늄 테트라플루오로보레이트(화합물 2)를 사용한 광선 촉진된 2H-인다졸의 메탈-프리 직접 C-H 아실화반응을 조사하였다. 보고된 조건에 기반하여, 광촉매로서 Eosin Y를 선택하였고, DIPEA 첨가제의 첨가는 반응을 활성화시켰다(표 2). 표 4 및 도 3에 요약한 바와 같이, 2H-인다졸의 아실화반응을 위해 Eosin Y로 고정화된 모세관을 사용하였다. Eosin Y 고정화된 모세관을 가진 연속 흐름 공정의 유용성을 입증하기 위해, 대조실험을 배치 고정에서 수행하였다(표 3, 번호 1). 놀랍게도, 흐름 광촉매는 상온에서 플렉서블 그린 LED 스트립(70W, 12V, 5m, SMD5050 칩)의 조사 하에 단일선을 통해 미리혼합된 시약이 주입된 때, 오직 1분 미만의 보유 시간 동안 62%를 초과하는 수율로 3-페닐-2H-인다졸(화합물 3a)의 형성을 보였다. 배치 반응은 상온에서 제품(화합물 3a)의 65% 수율에 도달하기 위해 18시간 걸렸음에 유의해야 한다. 성공에 비추어, 유속은 체류 시간의 효과를 조사하기 위해 다양하였다. 보유 시간이 0.31분에서 0.63분으로 증가하는 때, 수율은 42% 에서 62%로 급격하게 증가하였다(표 4, 번호 1-2). 그러나, 확장된 체류 시간 최대 3.14분은 수율을 69%로 약간 향상시켰다(표 4, 번호 1-4). 이는 균일한 에너지 분포, 미세스케일 반응 공간 내 시약을 고정화된 촉매에 친밀하게 접촉하기 위한 본질적인 높은 혼합 효율로서 설명될 수 있다. 그리고, 이는 그들의 광여기된 상태에서 단일전자이동(SET) 사건에 참여함으로써 광환원 반응을 용이하게 하고, 이는 짧은 반응 시간 내 높은 수율을 획득하기 위해 중요하다. 고정화된 Eosin Y 촉매의 장기 안정성을 시험하기 위해, 1시간 동안 연속적으로 반응을 수행하였고, 매 10분 마다 수율을 확인하였다(표 4, 번호 5-9). 수율은 표면 상에 공유 결합으로 인해 최대 1시간 상당한 침출 없이, 상대적으로 잘 유지되는 것으로 확인된다. 또한, Eosin Y 또는 조사의 부재 중 하나는 각각 제품을 제공하지 않았고, 매우 낮은 수율(< 5%)을 제공하였음에 유의해야 한다. The metal-free direct C-H acylation reaction of light-promoted 2H-indazole using phenyl diazonium tetrafluoroborate (Compound 2) was investigated by employing the report on the acylated heteroarene. Based on the reported conditions, Eosin Y was selected as the photocatalyst, and the addition of the DIPEA additive activated the reaction (Table 2). As summarized in Table 4 and FIG. 3, a capillary tube immobilized with Eosin Y was used for the acylation reaction of 2H-indazole. To demonstrate the utility of the continuous flow process with Eosin Y immobilized capillaries, a control experiment was performed in batch fixation (Table 3, No. 1). Surprisingly, the flow photocatalyst exceeded 62% for a retention time of only less than 1 minute when premixed reagents were injected via a single wire under irradiation of a flexible green LED strip (70W, 12V, 5m, SMD5050 chip) at room temperature. The yield showed the formation of 3-phenyl-2H-indazole (
[mLmin-1]Flow rate
[mLmin-1]
[분]Dwell time
[minute]
[%]b yield
[%] b
배치/연속-흐름 내 간 X 수용체의 저해제의 합성Synthesis of Inhibitors of Liver X Receptor in Batch/Continuous-Flow
아릴디아조늄 염과 함께 2H-인다졸의 직접 아실화의 성공적인 합성이 제공되면, 연속-흐름 방법론은 의약 유도체의 합성을 위해 준비된다. 간 X 수용체의 저해제는 심혈관 질환을 예방하고 치료하기 위한 주요 의약으로 알려져 있다. 그러나, 보고된 합성 방법은 지루한 단계, 과도한 조건 및 전이 금속 촉매 사용을 수반한다. 따라서, 상온에서 빠른 단일-단게 광촉매 합성을 증명하는 것은 매우 흥미있다. 반대로, 여기서 발달된 배치 및 연속-흐름 방법론 모두 2H-인다졸 기반 약물의 두가지 타입을 합성한다; 4-(7-메톡시-2-페닐-2H-인다졸-3-일)벤조 니트릴(화합물 3b) 및 3-(4-클로로페닐)-7-메톡시-2-페닐-2H-인다졸(화합물 3c). 도 8에 나타난 바와 같이, 활성 약학 성분(API)의 흐름 합성은 배치 합성(18시간 동안 72, 65%)에 비해 월등한 수율(76%, 67%)에 도달하는데 오직 0.63분이 걸렸다. 이러한 높은 수율을 가진 빠른 반응은 산업계 측면에서 큰 스케일 생산에 매우 적합하다. Given the successful synthesis of the direct acylation of 2H-indazole with the aryldiazonium salt, the continuous-flow methodology is prepared for the synthesis of pharmaceutical derivatives. Inhibitors of liver X receptors are known as major drugs for preventing and treating cardiovascular diseases. However, the reported synthetic methods involve tedious steps, excessive conditions and the use of transition metal catalysts. Therefore, it is very interesting to demonstrate rapid single-stage photocatalytic synthesis at room temperature. Conversely, both the batch and continuous-flow methodology developed here synthesize two types of 2H-indazole based drugs; 4-(7-methoxy-2-phenyl-2H-indazol-3-yl)benzonitrile (
Eosin Y 고정화된 미세반응기 내 스케일-업 의약 합성Synthesis of scale-up medicine in Eosin Y immobilized microreactor
C-7 메톡시-치환된 2H-인다졸로부터 간 X 수용체 작용제 3-(4-클로로페닐)-7-메톡시-2-페닐-2H-인다졸(화합물 3c)의 스케일-업 합성을 위해, 병렬로 고정화된 Eosin Y를 가진 10개 모세관 튜브를 수직으로 정렬함으로써 소형 광촉매 다중-모세관 어셈블리 반응기를 고안하였다. 하부 및 상부에서 2개 원추형 3차원 프린팅된 고정장치에 연결된 1m 길이의 모세관 튜브를 원통형으로 구성함으로써, 단일-바디 시스템을 제작하였다(도 8). 유체 채널이 장착된 이러한 3차원 프린팅된 고정장치는 각각 하부에서 입구 분배기 및 상부에서 출구 수집기로서 추가적으로 기능하였다. 따라서, 균일한 흐름 분포를 위해 공간 대칭을 가지도록 전산 유체 역학(CFD) 기술에 의해 유체 채널을 설계하였고, 공간적인 조명 균일성을 위해 공간 원형 주변을 따르는 모세관 사이 간격(3.5mm)을 고려하였다(도 4). 2 mLmin-1로 공급된 미리 혼합된 시약을 상향 흐름 방식으로 200 μL min-1로 각각의 모세관 내로 균일하게 분배시켰다. Eosin Y 고정화된 모세관 반응기의 소형 세트를 LED 램프의 5m 길이 스트립으로 주위를 나선형으로 감은 수직 외부 석영 튜브(1m 길이) 내에 두었다(도 5a 및 5b). 반응기 세트 주위의 광선 반사 알루미늄 호일 커버는 광선 수확을 촉진하면서, 알루미늄 호일 없이 19k 럭스에서 10k 럭스까지 광자 강도를 증가시켰음에 유의해야 한다. 도 8에 나타난 바와 같이, 간 X 수용체의 저해제의 스케일-업 합성을 위해 연속-흐름 광촉매 반응을 수행하였다. 단일 튜브 반응기로부터 얻은 67% 수율과 달리 10 개의 병렬화된 반응기에서는 전체 수율이 63%로 약간 감소하였으며, 이는 아마도 동일한 램프의 빛을 이용하여 단일 튜브가 아닌 10 개의 반응기에 동시에 조사시키는 과정에서 약간의 효율이 저하된 것으로 보이지만, 전체 경향성은 소형 넘버-업(numbered-up) 광촉매 미세반응기의 높은 충실도를 나타내었다. For scale-up synthesis of liver X receptor agonist 3-(4-chlorophenyl)-7-methoxy-2-phenyl-2H-indazole (
2H-인다졸의 광촉매 C3 아실화를 통한 의약 스캐폴드의 합성(a반응 조건: 화합물 1의 1 당량, 화합물 2의 1.2 당량, DIPEA의 1 당량, DMSO의 2mL 및 그린 LED가 사용됨; b배치 내 분리된 수율(3 몰% Eosin Y); cEosin Y 고정화된 모세관 튜브(ID: 0.5mm, L: 1m) 유속 200μLmin-1(0.63 분)에서 분리된 수율.Synthesis of pharmaceutical scaffold through photocatalytic C3 acylation of 2H-indazole ( a reaction conditions: 1 equivalent of
통합된 자율적인 연속 흐름 추출Integrated autonomous continuous flow extraction
광반응과 반응 후 워크-업 과정을 함께 통합하는 것은 보통 오랜 시간이 걸리는 지루한 분리 단계를 피하기 위해 매우 바람직하다. 예를 들어, DMSO (끓는점 189℃) 용매의 낮은 휘발성은 진공 증발로 용매를 분리해 내기 어렵게 만든다. 따라서, 낮은 휘발성 DMSO로부터 높은 휘발성 디에틸에테르(끊는점 35℃)로 용매를 치환할 수 있는 액적기반의 미세유체 기술은 서로 섞이지 않는 액체의 계면에서 액체-액체 추출을 통해 워크-업을 쉽게 만들 수 있다. DMSO/물 및 에테르의 극성의 충분한 차이로 인해 교차 액적을 연속적으로 생성할 수 있다(도 8). 혼합물을 반응 종료 후 DMSO/물 상으로부터 에테르 상으로 추출하여 제품(화합물 3)의 분리를 획득할 수 있다(도 5c). 1m 튜브를 이용하여 0.16 분 동안 추출하였을 때, 추출 효율은 오직 31% 이였다. 그러나, 튜브 길이가 10m로 증가할 때 1.57분 동안, 60% 분리 수율을 획득하였다. 이는 종래 분별깔때기를 이용한 워크-업의 63% 분리 수율에 비교할만 하고, 흐름-추출의 거의 완전한 구현을 나타낸다(표 5).Integrating the photoreaction and post-reaction work-up process together is highly desirable to avoid tedious separation steps that usually take a long time. For example, the low volatility of the DMSO (boiling point 189°C) solvent makes it difficult to separate the solvent by vacuum evaporation. Therefore, the droplet-based microfluidic technology that can replace the solvent from low volatility DMSO to high volatility diethyl ether (bending
[m]Capillary length
[m]
[분]Extraction time
[minute]
[%]yield
[%]
이러한 충분히 자율적인 연속 공정이 63% 수율로 시약의 공급에서부터 광화학 반응을 거쳐 반응 후 혼합물인 3-(4-클로로페닐)-7-메톡시-2-페닐-2H-인다졸(화합물 3b)의 분리에 이르기 까지 오직 2.2분(0.63분의 광반응 및 1.57분의 추출)이 걸리는 것은 매우 만족스럽다. 반대로, 배치 공정은 분리 단계를 제외시키고도 18 시간의 반응 시간을 요구되었다. 결국, 통합된 자율적인 시스템 및 공정은 1시간 내에 3.75g의 저해제 화합물(화합물 3c)을 생산할 수 있음을 증명하였다. 이러한 접근은 균질계 광촉매를 함유하는 다른 신규 광화학 반응으로 확장될 수 있다.This sufficiently autonomous continuous process is carried out from the supply of reagents to the photochemical reaction in 63% yield, and then the mixture of 3-(4-chlorophenyl)-7-methoxy-2-phenyl-2H-indazole (
요약하면, 본 발명자들은 상온에서 고정화된 Erosin Y 촉매 하에 간단한 연속-흐름 광촉매에 의해 약물 스캐폴드에 기반한 2H-인다졸의 스케일있는 합성을 보고한다. 배치 반응이 65% 수율에 도달하기 위해 18시간 걸렸던데 반해, 단일 모세관 반응기에서 2H-인다졸의 가시광선 촉진된 직접 아실화 화학은 오직 0.63분의 반응 시간 동안, 각각 62%, 80%, 67%의 수율로 간 X-수용체 조절제로서 3-페닐-2H- 인다졸, 4-(7-메톡시-2-페닐-2H-인다졸-3-일)벤조나이트릴 및 3-(4-클로로페닐)-7-메톡시-2-페닐-2H-인다졸의 빠른 단일 단계 합성을 가능하게 하였다. 더욱이, 병렬로 Erosin Y 촉매를 가진 10개 모세관을 수직으로 정렬함으로써 기존의 미세반응기를 활용한 연속-흐름 반응의 낮은 생산성 단점을 극복하기 위해 소형 광촉매 다중-모세관 어셈블리 반응기를 고안하였다. 0.63분 동안 63%에서 간 X-수용체 조절제에 기반한 2H-인다졸을 합성하기 위해 개발된 스케일-업 반응기를 사용하였고, 3.75 gh-1의 의약을 성공적으로 획득하였다. 특히, 공급으로부터 반응 혼합물의 분리에 이르는 통합된 자율적인 공정을 개발하였으며, 작은 액적을 통해 반응 후 혼합물에서 제품을 연속적으로 분리하여, 합성 및 추출 단계에 오직 2.2 분 동안 걸렸다. 이는 10 개의 병렬화된 미세반응기를 이용하여, 제약 산업에서 혁신적인 제조를 위한 광촉매 화학적 연속 흐름 공정에 의해 시간당 그램 단위의 의약을 합성한 첫 성공이다.In summary, we report a scaled synthesis of 2H-indazole based on a drug scaffold by a simple continuous-flow photocatalyst under an Erosin Y catalyst immobilized at room temperature. Whereas the batch reaction took 18 hours to reach 65% yield, the visible light accelerated direct acylation chemistry of 2H-indazole in a single capillary reactor was only 0.63 min, for reaction times of 62%, 80% and 67, respectively. 3-phenyl-2H-indazole, 4-(7-methoxy-2-phenyl-2H-indazol-3-yl)benzonitrile and 3-(4-chloro as liver X-receptor modulator in% yield Phenyl)-7-methoxy-2-phenyl-2H-indazole made possible a quick single step synthesis. Furthermore, a small photocatalytic multi-capillary assembly reactor was devised to overcome the low productivity disadvantage of continuous-flow reaction using conventional microreactors by vertically aligning 10 capillaries with Erosin Y catalysts in parallel. A scale-up reactor developed to synthesize 2H-indazole based on a liver X-receptor modulator at 63% for 0.63 minutes was used, and a 3.75 gh -1 medicament was successfully obtained. In particular, an integrated autonomous process from feed to separation of the reaction mixture was developed, and the product was continuously separated from the mixture after the reaction via small droplets, taking only 2.2 minutes for the synthesis and extraction steps. This is the first success in synthesizing gram-per-hour drugs by a photocatalytic chemical continuous flow process for innovative manufacturing in the pharmaceutical industry using 10 paralleled microreactors.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.The above description of the present invention is for illustrative purposes only, and those of ordinary skill in the art to which the present invention pertains will be able to understand that other specific forms can be easily modified without changing the technical spirit or essential features of the present invention will be. Therefore, it should be understood that the embodiments described above are illustrative in all respects and not limiting.
Claims (11)
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 식에서,
R1은 탄소수 6 내지 20의 치환 또는 비치환된 페닐기로, 상기 치환된 페닐기는 히드록시기, 에테르기, 할로겐 원자, 카르보닐기, 니트로기, 나프틸기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기, 술폰산기, 인산기, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 1 내지 12의 알케닐기, 탄소수 1 내지 12의 알키닐기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬기로 치환되는 것이고,
R2는 수소; 탄소수 1 내지 12의 알킬기; 또는 탄소수 1 내지 12의 알콕시이고,
R3는 수소, 히드록시기, 에테르기, 할로겐 원자, 카르보닐기, 니트로기, 나프틸기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기, 술폰산기, 인산기, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 1 내지 12의 알케닐기, 탄소수 1 내지 12의 알키닐기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬기이며,
R4는 수소, 히드록시기, 에테르기, 할로겐 원자, 카르보닐기, 니트로기, 나프틸기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기, 술폰산기, 인산기, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 1 내지 12의 알케닐기, 탄소수 1 내지 12의 알키닐기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬기이다.
3C acylation method of a 2H-indazole derivative comprising reacting a 2H-indazole derivative represented by the following formula (1) and an aryl diazonium salt containing a cation represented by the following formula (2) under the addition of a visible light photocatalyst:
[Formula 1]
[Formula 2]
In the above formula,
R 1 is a substituted or unsubstituted phenyl group having 6 to 20 carbon atoms, and the substituted phenyl group is a hydroxy group, an ether group, a halogen atom, a carbonyl group, a nitro group, a naphthyl group, a cyano group, an amino group, an amidino group, a hydrazine, a hydrazone , A carboxyl group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an alkenyl group having 1 to 12 carbon atoms, an alkynyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, or an arylalkyl group having 7 to 10 carbon atoms Will,
R 2 is hydrogen; An alkyl group having 1 to 12 carbon atoms; Or alkoxy having 1 to 12 carbon atoms,
R 3 is hydrogen, hydroxy group, ether group, halogen atom, carbonyl group, nitro group, naphthyl group, cyano group, amino group, amidino group, hydrazine, hydrazone, carboxyl group, sulfonic acid group, phosphoric acid group, alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, carbon number 1 to 12 alkenyl group, C 1 to C 12 alkynyl group, C 6 to C 10 aryl group, or C 7 to C 10 arylalkyl group,
R 4 is hydrogen, hydroxy group, ether group, halogen atom, carbonyl group, nitro group, naphthyl group, cyano group, amino group, amidino group, hydrazine, hydrazone, carboxyl group, sulfonic acid group, phosphoric acid group, alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, carbon number 1 to 12 alkenyl group, C 1 to C 12 alkynyl group, C 6 to C 10 aryl group, or C 7 to C 10 arylalkyl group.
상기 가시광선 광촉매는 Eosin Y인 것을 특징으로 하는, 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 방법.
The method of claim 1,
3C acylation method of 2H-indazole derivatives, characterized in that the visible light photocatalyst is Eosin Y.
상기 가시광선 광촉매는 상기 2H-인다졸 유도체 및 아릴 디아조늄 염에 대하여, 0.1 몰% 내지 5 몰%로 첨가되는 것을 특징으로 하는, 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 방법.
The method of claim 1,
The visible light photocatalyst is a 3C acylation method of a 2H-indazole derivative, characterized in that it is added in an amount of 0.1 mol% to 5 mol% based on the 2H-indazole derivative and the aryl diazonium salt.
상기 방법은 배치 공정 또는 연속-흐름 공정으로 수행되는 것을 특징으로 하는, 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 방법.
The method of claim 1,
3C acylation method of 2H-indazole derivatives, characterized in that the method is carried out as a batch process or a continuous-flow process.
상기 모세관 튜브 내에서 하기 화학식 1로 표시되는 2H-인다졸 유도체 및 하기 화학식 2로 표시되는 양이온을 포함하는 아릴 디아조늄 염을 반응시키는 것을 특징으로 하는, 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 장치:
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 식에서,
R1은 탄소수 6 내지 20의 치환 또는 비치환된 페닐기로, 상기 치환된 페닐기는 히드록시기, 에테르기, 할로겐 원자, 카르보닐기, 니트로기, 나프틸기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기, 술폰산기, 인산기, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 1 내지 12의 알케닐기, 탄소수 1 내지 12의 알키닐기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬기로 치환되는 것이고,
R2는 수소; 탄소수 1 내지 12의 알킬기; 또는 탄소수 1 내지 12의 알콕시이고,
R3는 수소, 히드록시기, 에테르기, 할로겐 원자, 카르보닐기, 니트로기, 나프틸기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기, 술폰산기, 인산기, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 1 내지 12의 알케닐기, 탄소수 1 내지 12의 알키닐기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬기이며,
R4는 수소, 히드록시기, 에테르기, 할로겐 원자, 카르보닐기, 니트로기, 나프틸기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기, 술폰산기, 인산기, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 1 내지 12의 알케닐기, 탄소수 1 내지 12의 알키닐기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 또는 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬기이다.
Tube substrate; A silicone-based coating layer coated on the tube substrate and surface-modified with an amine group; And a capillary tube containing a visible light photocatalyst immobilized through a covalent bond with an amine group of the coating layer,
3C acylation apparatus of a 2H-indazole derivative, characterized by reacting a 2H-indazole derivative represented by the following formula (1) and an aryl diazonium salt containing a cation represented by the following formula (2) in the capillary tube:
[Formula 1]
[Formula 2]
In the above formula,
R 1 is a substituted or unsubstituted phenyl group having 6 to 20 carbon atoms, and the substituted phenyl group is a hydroxy group, an ether group, a halogen atom, a carbonyl group, a nitro group, a naphthyl group, a cyano group, an amino group, an amidino group, a hydrazine, a hydrazone , A carboxyl group, a sulfonic acid group, a phosphoric acid group, an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an alkenyl group having 1 to 12 carbon atoms, an alkynyl group having 1 to 12 carbon atoms, an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, or an arylalkyl group having 7 to 10 carbon atoms Will,
R 2 is hydrogen; An alkyl group having 1 to 12 carbon atoms; Or alkoxy having 1 to 12 carbon atoms,
R 3 is hydrogen, hydroxy group, ether group, halogen atom, carbonyl group, nitro group, naphthyl group, cyano group, amino group, amidino group, hydrazine, hydrazone, carboxyl group, sulfonic acid group, phosphoric acid group, alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, carbon number 1 to 12 alkenyl group, C 1 to C 12 alkynyl group, C 6 to C 10 aryl group, or C 7 to C 10 arylalkyl group,
R 4 is hydrogen, hydroxy group, ether group, halogen atom, carbonyl group, nitro group, naphthyl group, cyano group, amino group, amidino group, hydrazine, hydrazone, carboxyl group, sulfonic acid group, phosphoric acid group, alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, carbon number 1 to 12 alkenyl group, C 1 to C 12 alkynyl group, C 6 to C 10 aryl group, or C 7 to C 10 arylalkyl group.
상기 모세관 튜브는 2개 이상이 수직으로 정렬된 것을 특징으로 하는, 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 장치.
The method of claim 7,
The capillary tube is characterized in that two or more vertically aligned, 2H-indazole derivatives 3C acylation apparatus.
상기 모세관 튜브는 내경이 0.1 mm 내지 1.0mm이고, 길이가 0.5 m 내지 20 m인 것을 특징으로 하는, 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 장치.
The method of claim 7,
The capillary tube has an inner diameter of 0.1 mm to 1.0 mm, and a length of 0.5 m to 20 m. 3C acylation apparatus for 2H-indazole derivatives.
상기 장치는 반응물을 상기 모세관 튜브로 분배시키기 위한 흐름 분배기; 및
상기 모세관 튜브를 통해 생성되는 생성물을 수집하기 위한 수집기를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 2H-인다졸 유도체의 3C 아실화 장치.
The method of claim 7,
The device comprises a flow distributor for distributing reactants to the capillary tube; And
3C acylation apparatus of a 2H-indazole derivative, characterized in that it further comprises a collector for collecting the product produced through the capillary tube.
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Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| KR1020190050972A KR102177462B1 (en) | 2019-04-30 | 2019-04-30 | Method, apparatus and system for 3C acylation of 2H-indazole derivative using visible light photocatalyst |
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