KR102155474B1 - A novel co-amorphous of sacubitril/valsartan - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물의 문제점인 안정성, 수용해도를 개선시킨 새로운 사쿠비트릴/발사르탄의 공동무정형을 제공하는 것이다.The present invention provides a novel sacubitril/valsartan cavity amorphous form with improved stability and water solubility, which are problems of sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate.
무정형(amorphous)은 분자의 상호작용은 존재하지만 결정배열을 이루지 못하는 고체 상태를 의미한다. 때문에 결정형 보다 높은 에너지 준위를 갖고 있어 결정형 보다 용해도가 높다. 그러나 높은 에너지 준위로 인해 열역학적 안정성이 낮아 결정형으로 매우 빠르게 상전이 되는 문제점을 갖고 있다. Amorphous refers to a solid state in which molecular interactions exist, but crystal arrangements are not formed. Therefore, it has a higher energy level than that of the crystalline form and has a higher solubility than the crystalline form. However, due to the high energy level, the thermodynamic stability is low, and thus it has a problem in that it undergoes phase transition very quickly into a crystalline form.
무정형형태의 공동무정형 (co-amorphous)은 두 분자 이상의 분자간의 새로운 수소결합을 통해 무정형 고체를 이루어 결정형으로 상전이 되는 현상을 억제 하는 효과를 보일 수 있으며, 높은 용해도를 통해 난용성을 극복 할 수 있는 고체 상태이다. The amorphous form of co-amorphous forms an amorphous solid through new hydrogen bonds between two or more molecules, thereby suppressing the phenomenon of phase transition to a crystalline form, and can overcome poor solubility through high solubility. It is in a solid state.
이처럼 결정형으로 상전이 되는 현상을 억제 할 수 있는 이유는 무정형 형태의 유리전이 온도를 약물자체의 무정형 보다 높기 때문이다 (Advanced Drug Delivery Reviews (2016) 100, 116-125). The reason why the phase transition to the crystalline form can be suppressed is that the glass transition temperature of the amorphous form is higher than that of the drug itself (Advanced Drug Delivery Reviews (2016) 100, 116-125).
그리고 무정형형태의 공동무정형의 형성은 결정화속도를 매우 빠르게 제어하여 빠른 높은 과포화도를 빠르게 도달 시키는 결정화 방법을 사용하여야 한다. 대표적으로 감압증발 결정화, 초임계 결정화, 액체질소 결정화, 동결 증발 결정화 등의 매우 극단적으로 결정화속도를 빠르게 유도시키는 방법을 사용한다. And for the formation of the amorphous cavity amorphous form, the crystallization method must be used to quickly reach a high supersaturation degree by controlling the crystallization rate very quickly. Typically, it uses a method that induces the crystallization rate very rapidly, such as vacuum evaporation crystallization, supercritical crystallization, liquid nitrogen crystallization, freeze evaporation crystallization, etc.
하지만 공동무정형의 형성에서 약물분자와 공동분자와의 상호작용에 의한 수소결합은 매우 다양하기 때문에 이런 극단적인 결정화 방법을 사용하더라도 무정형의 설계 및 제어를 하기는 매우 어렵다 (From Molecules to Crystallizers An Introduction to Crystallization 2000; pp. 2-14).However, it is very difficult to design and control the amorphous form even if this extreme crystallization method is used because hydrogen bonding due to the interaction between drug molecules and comolecules in the formation of the cavity amorphous form is very diverse (From Molecules to Crystallizers An Introduction to
또한 무정형 형태의 공동무정형에서 안정성에 대한 향상을 확인하기 위해서는 온도시차주사 열량(DSC)분석을 통해 유리전이온도(Tg)가 기존 약물의 무정형보다 높은 온도에서 나타나는지 확인하는 것이다. 그 이유는 무정형 형태가 존재할 수 있는 온도를 나타내는 것이 유리전이온도이기 때문이다(Advanced Drug Delivery Reviews 100 (2016) 116 -125). In addition, in order to confirm the improvement in stability in the amorphous form of the cavity amorphous form, it is to check whether the glass transition temperature (Tg) appears at a higher temperature than the amorphous form of the existing drug through temperature differential scanning calorimetry (DSC) analysis. This is because the glass transition temperature represents the temperature at which the amorphous form can exist (Advanced Drug Delivery Reviews 100 (2016) 116 -125).
국제공개특허공보 WO 2007/056546 및 국내등록특허 10-1549318 에는 안지오텐신 수용체 차단제 및 중성 엔도펩티다제 억제제인 사쿠비트릴/발사르탄(sacubitril/valsartan) 나트륨 2.5수화물에 대해 공지하였다. 이 공지된 공동무정형염은 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자에서 심혈관 질환으로 인한 사망 및 심부전으로 인한 위험적인 요소를 감소시켜주는 효과가 있으며, 엔트레스토라는 상품명으로 판매되고 있다.International Publication No. WO 2007/056546 and Korean Patent No. 10-1549318 disclose sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate, which is an angiotensin receptor blocker and a neutral endopeptidase inhibitor. The known joint amorphous infection has the effect of reducing deaths due to cardiovascular disease and risk factors due to heart failure in chronic heart failure patients with decreased left ventricular contractile function, and is marketed under the brand name Entresto.
그러나 국제공개특허공보 WO 2007/056546 및 국내등록특허 10-1549318에 보고된 사쿠비트릴/발사르탄(sacubitril/valsartan) 나트륨 2.5수화물은 안정성 및 수용해도가 낮아 체내흡수율이 저조하다는 보고가 있다. However, it has been reported that sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate reported in International Publication No. WO 2007/056546 and Korean Patent Registration No. 10-1549318 has low stability and water solubility, and thus low absorption in the body.
따라서 본 발명에서는 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물의 문제점을 극복한 새로운 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형을 개발하였다. Accordingly, in the present invention, a new sacubitril/valsartan co-amorphous form was developed that overcomes the problem of sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.Throughout this specification, a number of papers and patent documents are referenced and citations are indicated. The disclosure contents of the cited papers and patent documents are incorporated by reference in this specification as a whole, and the level of the technical field to which the present invention belongs and the contents of the present invention are more clearly described.
본 발명에서는 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물의 문제점인 낮은 안정성, 수용해도를 개선한 새로운 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형을 개발하였다.In the present invention, a new sacubitril/valsartan co-amorphous form with improved low stability and water solubility, which is a problem of sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate, was developed.
따라서 본 발명의 목적은 신규한 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형을 제공하는데 있다.Accordingly, an object of the present invention is to provide a novel sacubitril/valsartan cavity amorphous form.
본 발명의 다른 목적은 상술한 본 발명의 목적은 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형의 제조방법을 제공하는 데 있다.Another object of the present invention is to provide a method for producing a sacubitril/valsartan cavity amorphous.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 한 분자의 사쿠비트릴과 한 분자의 발사르탄이 결합된 공동무정형을 제공한다.According to one aspect of the present invention, the present invention provides a cavity amorphous form in which one molecule of sacubitril and one molecule of valsartan are bound.
본 발명자들은 공지된 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물이 아닌 사쿠비트릴과 발사르탄을 공결정화하여 한분자의 사쿠비트릴과 한분자의 발사르탄이 결합된 새로운 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형을 제조하였다.The present inventors prepared a new sacubitril/valsartan co-amorphous form in which one molecule of sacubitril and one molecule of valsartan was bonded by co-crystallization of sacubitril and valsartan, not the known sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate.
따라서 본 발명자들은 공지된 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물의 낮은 안정성 및 수용해도 그리고 제제의 용이성을 극복하기 위해 사쿠비트릴과 발사르탄을 이용하여 공동무정형을 제조한 결과 수용해도가 100배 이상 증가 되었고, 안정성 및 제제의 용이성이 향상되었음을 확인하였다.Therefore, the present inventors prepared a joint amorphous form using sacubitril and valsartan in order to overcome the low stability and water solubility and ease of formulation of the known sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate, and the aqueous solubility was increased by more than 100 times. , It was confirmed that stability and ease of formulation were improved.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형은 다음 화학식 1로 표시되는 화합물이다:According to an embodiment of the present invention, the sacubitril/valsartan co-amorphous is a compound represented by the following formula (1):
[화학식 1][Formula 1]
화학식 1 의 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형은 수소결합에 의해 한 분자의 사쿠비트릴과 한 분자의 발사르탄이 1:1 비율로 공동무정형을 형성한다.The sacubitril/valsartan co-amorphous form of Formula 1 forms a co-amorphous form in a 1:1 ratio of one molecule of sacubitril and one molecule of valsartan by hydrogen bonding.
본 발명의 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형은 어디에도 보고된 바 없는 신규한 공동무정형이다. The sacubitril/valsartan cavity amorphous form of the present invention is a novel cavity amorphous form that has not been reported anywhere.
본 발명의 구현예에 따르면, 상기의 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형은 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ 회절각이 무정형 형태를 갖는 분말 X선 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다. According to an embodiment of the present invention, the sacubitril/valsartan cavity amorphous is characterized in that it has a powder X-ray diffraction pattern having a 2θ diffraction angle in an amorphous form in X-ray diffraction (PXRD) analysis.
또한 핵자기공명분광(NMR)분석에서 1H-NMR 스펙트럼이 한분자의 사쿠비트릴과 한분자의 발사르탄이 명확한 그 분자들의 비율이 1:1로 형성된 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형을 제공한다. In addition, the 1 H-NMR spectrum in nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR) analysis provides a sacubitril/valsartan co-amorphous form in which the ratio of the molecules of which one molecule of sacubitril and one molecule of valsartan is clear is 1:1.
또한 고체 상태 핵자기공명분광(Solid-state NMR) 분석에서 13C-NMR 스펙트럼이 사쿠비트릴/발사르탄의 공동무정형이 명확히 공동무정형을 형성한다는 것을 나타낸다.In addition, the 13 C-NMR spectrum in solid-state NMR analysis indicates that the sacubitril/valsartan cavity amorphous form clearly forms a cavity amorphous form.
기존 통상의 기술자들은 사쿠비트릴/발사르탄은 공결정의 형성이 어려운 것으로 인식하고 있었고, 나트륨염이 아닌 이상 사쿠비트릴/발사르탄의 공결정 형성은 아예 불가능한 것으로 보고 있었다(국내등록특허 10-1549318 참조). 그러나 본 발명자는 종래 인식과 달리 사쿠비트릴/발사르탄 프리폼(free form) 형태의 공결정을 발명했으며, 신규 공결정의 탄생이라는 점만으로도 본 발명은 기술적 의의가 있다.Existing skilled artisans recognized that the formation of cocrystals of sacubitril/valsartan was difficult, and the formation of cocrystals of sacubitril/valsartan was not possible at all unless it was a sodium salt (see Korean Patent No. 10-1549318). ). However, the inventors of the present invention invented a sacubitril/valsartan free form co-crystal, contrary to the prior recognition, and the present invention has technical significance only in that it is the birth of a new co-crystal.
나아가 본 발명은 공지된 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물에 비해 수용해도가 100배 이상 증가되었고, 안정성 및 제제의 용이성이 향상되었다.Furthermore, the present invention has increased water solubility by more than 100 times compared to the known sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate, and stability and ease of formulation are improved.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.Other objects and advantages of the present invention will become more apparent by the following detailed description, claims and drawings.
도 1 은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형의 분말 X선 회절(PXRD)패턴 결과를 보여준다.
도 2 는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형의 핵자기공명분광(NMR) 1H-NMR 스펙트럼 결과를 보여주는데, 이 결과에서 사쿠비트릴/발사르탄의 화학양론적 비율이 1:1로 정확하게 그 피크가 적분 되어 나타난다.
도 3 은 본 발명의 실시예에 따라 제조된 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형의 고체 상태 탄소 핵자기공명분광(solid-state 13C-NMR)스펙트럼을 나타낸다. 이 스펙트럼을 통하여 사쿠비트릴/발사르탄이 공동무정형이 제대로 형성 되었음을 확인하였다.
도 4 는 본 발명의 실시예에 따라 제조된 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형 그리고 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물의 2mg/mL의 농도의 수용해성을 비교 시험한 결과이다. 이때 본 발명의 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형은 모두 용해가 되었지만 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물은 용해도가 낮아서 용해되지 않는다.1 shows the result of a powder X-ray diffraction (PXRD) pattern of a sacubitril/valsartan cavity amorphous prepared according to an embodiment of the present invention.
2 shows the results of nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR) 1 H-NMR spectrum of the sacubitril/valsartan cavity amorphous prepared according to an embodiment of the present invention, in which the stoichiometric ratio of sacubitril/valsartan is The peak is integrated and appears exactly 1:1.
3 shows a solid-state 13 C-NMR spectrum of sacubitril/valsartan cavity amorphous solid-state carbon prepared according to an embodiment of the present invention. Through this spectrum, it was confirmed that the sacubitril/valsartan co-amorphous form was properly formed.
4 is a result of a comparison test of the water solubility of sacubitril/valsartan co-amorphous and sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate at a concentration of 2 mg/mL prepared according to an embodiment of the present invention. At this time, the sacubitril/valsartan co-amorphous forms of the present invention are all dissolved, but the sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate has low solubility and is not dissolved.
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.The present invention will be described in more detail through the following examples. These examples are only for describing the present invention in more detail, and it will be apparent to those of ordinary skill in the art that the scope of the present invention is not limited by these examples according to the gist of the present invention. .
[실시예 1] 사쿠비트릴 제조 [Example 1] Preparation of sacubitril
사쿠비트릴 20g을 메틸렌클로라이드 120ml를 투입한 후 상온에서 교반한다. 그리고 0.5N 염산 80ml를 투입한 후 10분간 교반한다. 그 후 메틸렌클로라이드층을 분액 깔데기를 이용하여 분액한 후 0.5N 염산 80ml를 추가 투입하여 분액한다. 이 단계를 1회 더 반복한다. 분액된 메틸렌클로이드층에 황산나트륨을 투입하여 10분간 교반한여 여과한 후, 농축하여 사쿠비트릴 액체 12g을 수득하였다. After adding 20 g of sacubitril to 120 ml of methylene chloride, the mixture was stirred at room temperature. Then, 80 ml of 0.5N hydrochloric acid was added, followed by stirring for 10 minutes. After that, the methylene chloride layer was separated using a separating funnel, and then 80 ml of 0.5N hydrochloric acid was added to separate it. Repeat this step one more time. Sodium sulfate was added to the separated methylene chloride layer, stirred for 10 minutes, filtered, and then concentrated to obtain 12 g of sacubitril liquid.
[실시예 2] 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형의 제조[Example 2] Preparation of sacubitril/valsartan cavity amorphous
사쿠비트릴 10g과 메탄올 300ml를 넣은 후 상온에서 20분간 교반하여 용해하였다. 그 후 발사르탄 1.2 당량을 투입하여 30분간 교반하면서 용해하였다. 그 후 농축기를 이용하여 결정이 석출될 때까지 메탄올을 모두 증발시겼다. 그리고 아이소프로필알코올 50mL를 투입하여 20분간 교반한 후 감압 여과하여 아이소프로필알코올 10ml로 세척하고 45℃에서 16시간 이상 진공 건조하여 신규한 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형을 85% 수율로 얻었다.After adding 10 g of sacubitril and 300 ml of methanol, it was dissolved by stirring at room temperature for 20 minutes. Then, 1.2 equivalents of valsartan were added and dissolved while stirring for 30 minutes. Thereafter, all methanol was evaporated using a concentrator until crystals were deposited. Then, 50 mL of isopropyl alcohol was added, stirred for 20 minutes, filtered under reduced pressure, washed with 10 mL of isopropyl alcohol, and dried under vacuum at 45° C. for 16 hours or longer to obtain a novel sacubitril/valsartan co-amorphous form in 85% yield.
[실험예 1] 분말 X-선 회절 (PXRD)[Experimental Example 1] Powder X-ray diffraction (PXRD)
PXRD 분석(도 1 참조)을 Cu Kα 방사선을 사용하여 (D8 Advance) X-선 분말 회절계 상에서 수행하였다. 기구에는 관 동력이 장치되어 있고, 전류량은 45 kV 및 40 mA 로 설정하였다. 발산 및 산란 슬릿은 1°로 설정하였고, 수광 슬릿은 0.2 mm 로 설정하였다. 5 에서 35° 2θ까지 3°/분 (0.4 초/0.02°간격) 의 θ-2θ 연속 스캔을 사용하였다. PXRD analysis (see Fig. 1) was performed on an X-ray powder diffractometer (D8 Advance) using Cu Kα radiation. The instrument was equipped with tube power, and the amount of current was set at 45 kV and 40 mA. The divergence and scattering slits were set to 1°, and the light receiving slits were set to 0.2 mm. A θ-2θ continuous scan of 3°/min (0.4 sec/0.02° interval) from 5 to 35° 2θ was used.
[실험예 2] 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형의 용해도 평가 [Experimental Example 2] Evaluation of solubility of sacubitril/valsartan co-amorphous form
사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물은 0.1 mg/ml의 수용해도를 갖는 난용성이기 때문에 그에 따라 새로운 공동무정형을 제조하여 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물의 수용해도 및 위장관 pH 용해도를 개선시키고자 하였다. 그 결과를 아래 표 1에 정리하였다. Since sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate is poorly soluble with a water solubility of 0.1 mg/ml, a new co-amorphous form was prepared accordingly to improve the aqueous solubility and gastrointestinal pH solubility of sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate. The results are summarized in Table 1 below.
2.5수화물 Sacubitril/valsartan sodium
2.5 luggage
공동무정형Sacubitril/Valsartan
Joint amorphous
(사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형의 용해도)(Solubility of sacubitril/valsartan joint amorphous)
상기 표 1 에서 보는 바와 같이 공지된 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물에 비해 본 발명의 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형의 수용해도 및 소장 pH 6.8에서의 용해도가 약 100배 증가하였다. As shown in Table 1, the aqueous solubility of the sacubitril/valsartan co-amorphous form of the present invention and the solubility of the small intestine pH 6.8 increased by about 100 times compared to the known sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate.
따라서 본 발명의 사쿠비트릴 /발사르탄 공동무정형이 공지된 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물에 비해 수용해도가 약 100배이상 증가될 수 있다는 것이 확인되었다. Therefore, it was confirmed that the aqueous solubility of the sacubitril/valsartan co-amorphous form of the present invention can be increased by about 100 times or more compared to the known sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate.
따라서 본 발명의 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형은 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물의 문제점인 낮은 수용해도를 극복할 수 있는 신규한 결정형태이며, 이는 사쿠비트릴/발사르탄의 약효를 극대화 시킬 수 있음이 예측되었다. Therefore, the sacubitril/valsartan co-amorphous form of the present invention is a novel crystalline form capable of overcoming the low water solubility that is a problem of sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate, which can maximize the medicinal effect of sacubitril/valsartan. Was predicted.
[실험예 3] 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형과 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물의 가속, 가혹 안정성비교 평가 [Experimental Example 3] Acceleration and Severe Stability Comparison Evaluation of Sacubitril/Valsartan Joint Amorphous and Sacubitril/Valsartan Sodium 2.5 Hydrate
의약품의 안정성 시험이라 함은 의약품등의 저장방법 및 사용기간을 설정하기 위하여, 적절한 규격을 설정한 후 정해진 시험법에 근거하여 유의적인 변화를 판단하여 유효기간을 설정하게 되므로, 약물의 적정한 안정성 확보는 약물의 제품화에 있어 대단히 중요한 요소 중 하나이다. The stability test of a drug is to set the storage method and period of use of the drug, after setting an appropriate standard, and then determining a significant change based on the determined test method and setting the expiration date. Is one of the very important factors in the commercialization of drugs.
따라서 본 발명의 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형의 제품화 가능성을 확인하기 위해 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물을 대조군으로 하여 ICH 가이드라인에 따라 가속 및 가혹 안정성을 실시하고 미국 약전(USP)에 기재되어 있는 액체크로마토그래피(HPLC) 분석법을 이용하여 분석한 후 그 결과를 표 2와 3에 나타내었다. Therefore, in order to confirm the commercialization possibility of the sacubitril/valsartan co-amorphous form of the present invention, acceleration and severe stability were performed according to the ICH guidelines using sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate as a control, and described in the US Pharmacopoeia (USP). After analysis using a liquid chromatography (HPLC) analysis method, the results are shown in Tables 2 and 3.
{사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형과 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물의 가속 안정성 결과 (40℃± 2℃, RH 75%)}{Accelerated stability results of sacubitril/valsartan co-amorphous and sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate (40℃± 2℃, RH 75%)}
{사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형과 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물의 가혹 안정성 평가 결과 (60℃± 2℃, RH 75%)}{Severe stability evaluation results of sacubitril/valsartan co-amorph and sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate (60℃± 2℃, RH 75%)}
실시예에 의해 제조된 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형과 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물의 가속, 가혹조건의 안정성 시험을 실시하였다. The stability tests of the sacubitril/valsartan cavity amorphous and sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate prepared according to Examples were carried out under accelerated and severe conditions.
그 결과 표 2 와 3 에서 나타난 것 같이 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형은 순도의 영향 없이 안정하게 유지되었지만, 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물은 순도가 낮아지면서 안정성이 좋지 않다는 것이 확인되었다.As a result, as shown in Tables 2 and 3, it was confirmed that the sacubitril/valsartan co-amorphous form remained stable without the influence of the purity, but the sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate was found to have poor stability as the purity decreased.
따라서 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형의 가속, 가혹 조건에서의 안정성은 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물보다 개선되었다는 것이 확인되었다. Therefore, it was confirmed that the stability of the sacubitril/valsartan co-amorphous form under accelerated and severe conditions was improved compared to that of sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate.
[실험예 4] 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형과 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물의 수용해성 비교시험[Experimental Example 4] Comparative test of water solubility of sacubitril/valsartan co-amorph and sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate
체내 흡수율을 증가시키기 위해서는 수용해성이 어느 정도는 증가되어야 한다. 따라서 본 발명의 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형과 공지된 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물의 수용해성을 2 mg/mL의 농도로 하여 비교평가 하였다. In order to increase the absorption rate in the body, water solubility must be increased to some extent. Accordingly, the water solubility of the sacubitril/valsartan co-amorphous form of the present invention and the known sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate were evaluated at a concentration of 2 mg/mL.
그 결과 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물은 용해되지 않아 현탁액 상태로 존재하는 반면, 본 발명의 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형은 모두 용해되어 수용해성이 증가되었음을 확인하였다. As a result, it was confirmed that the sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate did not dissolve and exist in a suspension state, whereas the sacubitril/valsartan co-amorphous form of the present invention was all dissolved to increase water solubility.
따라서 본 발명의 사쿠비트릴/발사르탄 공동무정형은 수용해도를 개선시켜, 사쿠비트릴/발사르탄 나트륨 2.5수화물의 난용성을 극복할 수 있는 새로운 원료의약품으로서의 가치를 입증하였다[도 4]. Therefore, the sacubitril/valsartan co-amorphous form of the present invention has proven its value as a new drug substance capable of overcoming the poor solubility of sacubitril/valsartan sodium 2.5 hydrate by improving the water solubility [FIG. 4].
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.As the specific parts of the present invention have been described in detail above, it is clear that these specific techniques are only preferred embodiments for those of ordinary skill in the art, and thus the scope of the present invention is not limited thereto. Therefore, it will be said that the substantial scope of the present invention is defined by the appended claims and their equivalents.
Claims (4)
[화학식 1]
[Formula 1]
[도 1]
[Figure 1]
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| KR1020200051866A KR102155474B1 (en) | 2020-04-28 | 2020-04-28 | A novel co-amorphous of sacubitril/valsartan |
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Publications (1)
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ID=72472670
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| WO2007056546A1 (en) | 2005-11-09 | 2007-05-18 | Novartis Ag | Pharmaceutical combinations of an angiotensin receptor antagonist and an nep inhibitor |
| KR20180044321A (en) * | 2015-08-28 | 2018-05-02 | 헤테로 랩스 엘티디. | Process for the production of double-acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor compounds |
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2020
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Patent Citations (3)
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