KR102147971B1 - Method for preparing chemoselective triazole derivatives through miscibility with reaction solvent - Google Patents

Method for preparing chemoselective triazole derivatives through miscibility with reaction solvent Download PDF

Info

Publication number
KR102147971B1
KR102147971B1 KR1020190151702A KR20190151702A KR102147971B1 KR 102147971 B1 KR102147971 B1 KR 102147971B1 KR 1020190151702 A KR1020190151702 A KR 1020190151702A KR 20190151702 A KR20190151702 A KR 20190151702A KR 102147971 B1 KR102147971 B1 KR 102147971B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
reaction
triazole
azide
alkyne
Prior art date
Application number
KR1020190151702A
Other languages
Korean (ko)
Inventor
신정아
정해지
임영권
Original Assignee
국방과학연구소
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 국방과학연구소 filed Critical 국방과학연구소
Priority to KR1020190151702A priority Critical patent/KR102147971B1/en
Application granted granted Critical
Publication of KR102147971B1 publication Critical patent/KR102147971B1/en

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C07D249/06—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles with aryl radicals directly attached to ring atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

The present invention relates to a chemoselective method for preparing a triazole using a difference in miscibility with a reaction solvent. Particularly, the chemoselective method for preparing a triazole includes the steps of: carrying out a chemoselective azide-alkyne cycloaddition reaction by using at least two alkyne compounds having different miscibility with a reaction solvent or at least two azide compounds having different miscibility with the reaction solvent as main starting materials, based on a difference in miscibility with a reaction solvent of the compounds; and carrying out post-treatment after the cycloaddition reaction to obtain a 1,4-disubstituted-1,2,3-triazole compound.

Description

반응용매에 대한 혼화성 차이를 이용한 화학선택적 트리아졸의 제조방법{METHOD FOR PREPARING CHEMOSELECTIVE TRIAZOLE DERIVATIVES THROUGH MISCIBILITY WITH REACTION SOLVENT} Method for producing a chemoselective triazole using the difference in miscibility with the reaction solvent {METHOD FOR PREPARING CHEMOSELECTIVE TRIAZOLE DERIVATIVES THROUGH MISCIBILITY WITH REACTION SOLVENT}

본 발명은, 반응용매에 대한 혼화성 차이를 이용한 화학선택적 트리아졸의 제조방법에 관한 것으로, 보다 구체적으로, 반응용매에 대한 혼화성 차이를 이용한, 화학선택적 아지드-알킨 고리첨가 반응에 관한 것이다. The present invention relates to a method for preparing a chemoselective triazole using a difference in miscibility with a reaction solvent, and more specifically, to a chemoselective azide-alkyne ring addition reaction using a difference in miscibility with a reaction solvent. .

에너지물질, 의약, 고분자 및 재료화학 등에 널리 쓰이는 트리아졸 화합물의 합성법은 Huisgen의 아지드 아지드-알킨 [2+3] 고리첨가 반응 (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1963, 2, 565)을 통해 처음으로 알려졌으나, 고온의 반응에다 얻어진 트리아졸 생성물이 1,4-이치환-1,2,3-트리아졸과 1,5-이치환-1,2,3-트리아졸 이성질체가 함께 얻어지는 단점이 있었다. 이후 Sharpless가 구리를 반응촉매로 사용하여 아지드 화합물과 알킨 화합물의 고리첨가 반응(Cu-catalzed azide alkyne cycloaddition, CuAAC)조건을 확립하였으며(Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 2596), 클릭반응의 대표적인 반응이라 할수 있는 이 합성법은 기존의 합성법에 비해 반응속도를 빠르게 향상시켰고, 매우 쉽고, 간편할 뿐만 아니라 1,4-이치환-1,2,3-트리아졸을 높은 효율로 지역선택적으로 얻을 수 있어 현재까지 여러 분야에 널리 적용되어 오고 있다. 이처럼 다방면으로 연구되고 있는 트리아졸 합성연구 중 최근의 연구동향으로 아지드기와 알킨기의 반응성 차이 및 코디네이션 효과를 이용하여 화학선택성을 갖는 트리아졸 합성법이 보고되고 있다.The synthesis method of triazole compounds widely used in energy materials, medicine, polymers, and material chemistry is Huisgen's azide azide-alkyne [2+3] ring addition reaction ( Angew. Chem. Int. Ed. Engl . 1963 , 2, 565) ), but the triazole product obtained through a high-temperature reaction was obtained with 1,4-disubstituted-1,2,3-triazole and 1,5-disubstituted-1,2,3-triazole isomers. There was a downside. After that, Sharpless established the conditions for a cyclic addition reaction (Cu-catalzed azide alkyne cycloaddition, CuAAC) between an azide compound and an alkyne compound using copper as a reaction catalyst ( Angew. Chem., Int. Ed . 2002 , 41 , 2596). This synthesis method, which is a representative reaction of the click reaction, improves the reaction rate quickly compared to the existing synthesis method, and is very easy and convenient, and uses 1,4-disubstituted-1,2,3-triazole with high efficiency. Since it can be obtained selectively, it has been widely applied in various fields until now. Among the various studies of triazole synthesis, a method of synthesizing triazole having chemoselectivity using the difference in reactivity and coordination effect between azide group and alkyne group has been reported as a recent research trend.

아지드기나 알킨기 기질의 구조에서 오는 전자적 영향, 킬레이션 효과, 보호기 도입 등의 방법을 통한 반응성 차이를 이용해 화학선택적으로 한쪽의 기질로만 클릭반응을 수행하여 선택적인 트리아졸 합성이 가능하기 때문에 이러한 방법을 통해 의약, 에너지, 바이오 등 다양한 분야의 주요 물질의 핵심골격으로 사용되는 트리아졸 화합물을 보다 스마트하고 효과적으로 합성할 수 있다. This is because selective triazole synthesis is possible by chemically selectively performing a click reaction with only one substrate by using the difference in reactivity through methods such as electron influence, chelation effect, and introduction of a protecting group from the structure of azide or alkyne group substrate. Through the method, triazole compounds, which are used as the core skeleton of major substances in various fields such as medicine, energy, and bio, can be synthesized smarter and more effectively.

예를 들어, 알킨기의 반응성 차이를 이용한 화학선택적 클릭반응으로 하기의 반응식 1과 같이, 한 분자내에 두 알킨기를 도입하고, 전자끌개가 있는 반응성이 높은 알킨기를 먼저 Huisgen 반응을 통해 트리아졸로 전환한 뒤, 남아있는 알킨기를 구리 촉매의 [2+3] 고리 첨가 반응을 통해 두 번째 트리아졸로 전환하는 제조법으로 비스 트리아졸을 합성하였다 (Tetrahedron, 2009, 10573).For example, as shown in Scheme 1 below, two alkyne groups are introduced into one molecule by a chemoselective click reaction using the difference in the reactivity of the alkyne group, and a highly reactive alkyne group with an electron attractor is first converted to triazole through a Huisgen reaction. Then, bis-triazole was synthesized by a method of converting the remaining alkyne groups to a second triazole through the addition of a [2+3] ring of a copper catalyst ( Tetrahedron, 2009, 10573 ).

[반응식 1][Scheme 1]

Figure 112019120660616-pat00001
Figure 112019120660616-pat00001

그러나 이러한 방법으로는 Huisgen 반응에서 얻어지는 중간체가 1,4-이치환-1,2,3-트리아졸과 1,5-이치환-1,2,3-트리아졸 혼합물로 재결정이나 컬럼을 통해 1,4-이치환-1,2,3-트리아졸 이성질체만을 순수하게 분리해야 하는 단점과 함께 다양한 반응기질을 적용하기가 어려운 문제가 있었다. However, with this method, the intermediate obtained from the Huisgen reaction is recrystallized into a mixture of 1,4-disubstituted-1,2,3-triazole and 1,5-disubstituted-1,2,3-triazole, or 1,4 through a column. -There was a problem in that it was difficult to apply various reactive substances along with the disadvantage of having to purely separate only the disubstituted-1,2,3-triazole isomer.

예를 들어, 알킨기의 반응성 차이를 이용한 화학선택적 클릭반응으로 트리아졸을 합성하는 다른 방법으로 하기의 반응식 2와 같이, 방향족 인아민기와 지방족알킨기를 각각 1당량 사용하여 벤질아지드화합물과의 클릭반응 결과 선택적으로 방향족 인아민기만 트리아졸로 전환되었으며 MeCN 용매에서 100 : 0의 비율로, MeOH 용매에서 90 : 10의 비율로 얻어졌다 (Org. Lett. 2016, 18, 1694).For example, as another method of synthesizing triazole by chemoselective click reaction using the difference in reactivity of alkyne groups, click with a benzyl azide compound using 1 equivalent of each of an aromatic phosphorusamine group and an aliphatic alkyne group as shown in Scheme 2 below. As a result of the reaction, only aromatic phosphorus amine groups were selectively converted to triazole, and obtained in a ratio of 100: 0 in a MeCN solvent and 90: 10 in a MeOH solvent ( Org. Lett. 2016, 18, 1694 ).

[반응식 2][Scheme 2]

Figure 112019120660616-pat00002
Figure 112019120660616-pat00002

이러한 반응의 선택성은 방향족 인아민기의 N기와 Cu(OAc)2 촉매 Cu(II) 사이의 강한 인력이 반응선택성에 큰 영향을 끼쳐 다양한 알킨 기질 중에서도 월등히 방향족 인아민기의 클릭반응이 빨라지는 결과에 기인한 것으로 반응을 수용액 상이 아닌 MeCN 또는 MeOH 등의 유기용매 하에서 반응을 진행해야 하는 한계가 있었다. The selectivity of this reaction is due to the result that the strong attraction between the N group of the aromatic phosphorus amine group and Cu(OAc) 2 catalyst Cu(II) greatly affects the reaction selectivity, and the click reaction of the aromatic phosphorusamine group is much faster among various alkyne substrates. As a result, there is a limitation in that the reaction must be performed in an organic solvent such as MeCN or MeOH, not in an aqueous solution phase.

예를 들어, 알킨기의 반응성 차이를 이용한 화학선택적 클릭반응으로 트리아졸을 합성하는 다른 방법으로 하기의 반응식 3과 같이, 프로피올아미드가 다른 방향족, 프로파질 알킨에 비해 반응성이 높은 사실에 기반한 화학선택적 클릭반응의 결과 트리아졸 C가 트리아졸 D에 비해 약 5배 이상 생성되는 결과를 얻었다 (Bioconjugate Chem. 2013, 24, 684). For example, as another method of synthesizing triazole by a chemoselective click reaction using the difference in reactivity of alkyne groups, as shown in Scheme 3 below, a chemistry based on the fact that propiolamide is more reactive than other aromatics and propagyl alkynes. As a result of the selective click reaction, triazole C was produced about 5 times more than triazole D ( Bioconjugate Chem. 2013, 24, 684 ).

[반응식 3] [Scheme 3]

Figure 112019120660616-pat00003
Figure 112019120660616-pat00003

그러나 이러한 합성조건은 반응의 속도 및 선택성에 도움을 주는 BimPy2 촉매의 사용과 삼성분 혼합용매를 사용함에도 불구하고 (D) 화합물이 약 15% 이상 생성되어 선택성이 다소 낮아 부산물을 따로 분리해야 하는 단점이 있었다. However, despite the use of the BimPy 2 catalyst and the ternary mixed solvent, which helps in the speed and selectivity of the reaction, these synthesis conditions produce about 15% or more of the compound (D), and the selectivity is somewhat low, requiring separate separation of by-products. There was a downside.

예를 들어, 아지드기의 반응성 차이를 이용한 화학선택적 클릭반응으로 트리아졸을 합성하는 방법으로 하기의 반응식 4와 같이, Cu(OAc)2와 킬레이팅기를 함유한 아지드화합물의 경우 구리촉매의 아지드-알킨반응 속도가 매우 빠른 연구결과에 착안하여 킬레이팅기를 지닌 아지드 화합물(2-피콜릴아지드)와 킬레이팅기가 없는 아지드 화합물(벤질아지드)를 각각 1당량 사용하여 알킨과의 클릭반응을 실시한 결과, Cu(OAc)2만을 촉매로 사용한 첫 번째 단계에서는 킬레이팅기를 지닌 아지드기만 트리아졸로 전환되었으며, 이후 아스코르빅산 나트륨을 첨가하여 구리(II)를 1가로 환원한 상태에서는 벤질아지드기가 트리아졸로 전환되는 결과를 얻었다. 그러나 이 제조법 또한 t-부탄올의 유기용매 기반의 반응이라는 제약이 존재하였다. For example, as a method of synthesizing triazole by chemoselective click reaction using the difference in reactivity of the azide group, as shown in Scheme 4 below, in the case of an azide compound containing Cu(OAc) 2 and a chelating group, the copper catalyst Focusing on the research results with a very fast azide-alkyne reaction rate, an azide compound with a chelating group (2-picolyl azide) and an azide compound without a chelating group (benzyl azide) were each used in an equivalent amount. As a result of the click reaction, in the first step using only Cu(OAc) 2 as a catalyst, only the azide group with a chelating group was converted to triazole, and then, in a state in which copper (II) was reduced to monovalent by adding sodium ascorbic acid. The result was obtained that the benzyl azide group was converted to triazole. However, this preparation method also had a limitation that t-butanol was based on an organic solvent.

[반응식 4] [Scheme 4]

Figure 112019120660616-pat00004
Figure 112019120660616-pat00004

예를 들어, 아지드기의 반응성 차이를 이용한 화학선택적 클릭반응으로 트리아졸을 합성하는 또 다른 방법으로 하기의 반응식 5와 같이 다이아지드 화합물을 한 분자내에 도입하고, 벤질아지드기와 아릴아지드기의 반응성 차이를 이용하여 케톤과 아릴아지드기의 유기클릭(organo-click) 반응을 먼저 진행한 뒤, 말단 알킨 화합물과 구리촉매의 아지드-알킨 고리첨가 반응을 순차적으로 진행하여 비스 트리아졸을 합성하였다 (Synthesis, 2018, 50, 1). 이 방법은 보호기/탈보호기 과정 없이 연속적으로 두 반응을 진행할 수 있는 장점이 있으나 두 반응 모두 유기용매 기반의 반응일 뿐만 아니라, 첫 번째 단계인 마이크로파 하에서 유기클릭 반응시 아릴아지드기의 선택적 환원반응으로 인해 아지드아닐린 부산물이 함께 생성되었으며, 방향족 내 두 아지드기의 거리가 가까워질수록 부산물 생성이 더 커지는 한계가 존재하였다. For example, as another method of synthesizing triazole by chemoselective click reaction using the difference in reactivity of the azide group, a diazide compound is introduced into one molecule as shown in Scheme 5 below, and the benzyl azide group and the aryl azide group Using the difference in reactivity, the organo-click reaction between the ketone and the aryl azide group was first performed, and then the azide-alkyne ring addition reaction between the terminal alkyne compound and the copper catalyst was sequentially performed to obtain bistriazole. It was synthesized ( Synthesis, 2018, 50, 1 ). This method has the advantage of being able to proceed two reactions continuously without a protecting group/deprotecting group process, but both reactions are organic solvent-based reactions, as well as a selective reduction reaction of arylazide groups in the organic click reaction under microwave, which is the first step. As a result, azide aniline by-products were produced together, and as the distance between the two azide groups in the aromatic group became closer, there was a limitation in that the by-products were produced more.

[반응식 5][Scheme 5]

Figure 112019120660616-pat00005
Figure 112019120660616-pat00005

이처럼 상기의 트리아졸 제조법들은 대부분 유기용매를 기반으로 한 반응일 뿐만 아니라, 반응선택성이 탁월하지 않아 부산물을 따로 분리해야 하는 문제와, 화학선택적 클릭반응을 유도하기 위해 킬레이팅기를 갖는 기능기나 반응성이 빠른 기능기들을 도입한 알킨 또는 아지드 화합물을 합성해서 사용해야 되기 때문에 이러한 제조법으로 공정 및 대량생산에 적용하기에는 한계가 있다. As described above, most of the above triazole preparation methods are not only reactions based on organic solvents, but also have a problem of separating by-products because they do not have excellent reaction selectivity, and functional groups or reactivity having a chelating group to induce a chemoselective click reaction. Since it is necessary to synthesize and use an alkyne or azide compound that introduces fast functional groups, there is a limit to applying this method to process and mass production.

이에, 상온에서 유기용매 없이 물만을 용매로 사용하여 구리촉매의 아지드-알킨 고리첨가 반응을 진행하되, 반응의 선택성이 높고 반응의 효율도 뛰어난 1,4-이치환-1,2,3-트리아졸 및 이의 다양한 치환기를 갖는 유도체를 제조할 수 있는 새로운 합성법 개발이 필요하다. Thus, the azide-alkyne ring addition reaction of the copper catalyst is carried out by using only water as a solvent without an organic solvent at room temperature, but 1,4-disubstituted-1,2,3-triae with high reaction selectivity and excellent reaction efficiency There is a need to develop a new synthetic method capable of preparing sol and derivatives having various substituents thereof.

본 발명은, 상기 문제점을 해결하기 위한 것으로, 물을 포함하는 반응용매 하에서 아지드 화합물들 또는 알킨 화합물들이 갖는 반응용매, 예를 들어, 물과의 혼화성 (miscibility) 차이를 이용하여 화학선택적 아지드-알킨 고리첨가 반응(Chemoselective cycloaddition reaction)을 진행함으로써, 1,4-이치환-1,2,3-트리아졸 화합물 및 이의 유도체의 제조 시 반응의 선택성과 반응 효율을 개선시킬 수 있는, 새로운 화학선택적 트리아졸의 제조방법을 제공하는 것이다. The present invention is to solve the above problem, by using a reaction solvent of azide compounds or alkyne compounds, for example, a difference in miscibility with water, under a reaction solvent containing water. A new chemistry that can improve the selectivity and reaction efficiency of the reaction when preparing 1,4-disubstituted-1,2,3-triazole compounds and derivatives thereof by proceeding the zide-alkyne cyclic addition reaction (Chemoselective cycloaddition reaction) It is to provide a method for producing selective triazole.

그러나, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 언급한 것들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 해당 분야 통상의 기술자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.However, the problems to be solved by the present invention are not limited to those mentioned above, and other problems that are not mentioned will be clearly understood by those skilled in the art from the following description.

본 발명의 일 실시예에 따라, 반응 용매에 대한 혼화성이 상이한 2종 이상의 알킨 화합물; 또는 반응 용매에 대한 혼화성이 상이한 2종 이상의 아지드 화합물;을 주원료로 하고, 이들의 반응 용매에 대한 혼화성 차이를 이용한, 화학선택적 아지드-알킨 고리첨가 반응(Chemoselective cycloaddition reaction)을 진행하는 단계; 및 고리첨가 반응 이후에 후처리를 통해 1,4-이치환-1,2,3-트리아졸 화합물을 획득하는 단계; 를 포함하는, 화학선택적 트리아졸의 제조방법에 관한 것이다. According to an embodiment of the present invention, at least two alkyne compounds having different miscibility with a reaction solvent; Or two or more azide compounds having different miscibility with the reaction solvent; as the main raw material, and using the difference in miscibility with the reaction solvent, the chemical selective azide-alkyne cyclic addition reaction (Chemoselective cycloaddition reaction) step; And obtaining a 1,4-disubstituted-1,2,3-triazole compound through post-treatment after the cyclic addition reaction. It relates to a method for producing a chemoselective triazole comprising a.

본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 화학선택적 트리아졸의 제조방법은: 반응 용매에 대한 혼화성이 상이한 2종 이상의 알킨 화합물과 하기의 화학식 1로 표시되는 아지드 화합물을 반응 용매와 교반하면서, 화학선택적 아지드-알킨 고리첨가 반응을 진행하는 단계; 및 고리첨가 반응 이후에 후처리를 통해 1,4-이치환-1,2,3-트리아졸 화합물을 획득하는 단계; 를 포함하는 것일 수 있다. According to an embodiment of the present invention, the method for preparing the chemoselective triazole comprises: stirring two or more alkyne compounds having different miscibility with a reaction solvent and an azide compound represented by the following formula (1) with a reaction solvent, Conducting a chemoselective azide-alkyne ring addition reaction; And obtaining a 1,4-disubstituted-1,2,3-triazole compound through post-treatment after the cyclic addition reaction. It may be to include.

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112019120660616-pat00006
Figure 112019120660616-pat00006

(여기서 R은, 치환 또는 비치환된 단환식 아릴기, 다환식 아릴기 및 헤테로 아릴기에서 선택되고,(Where R is selected from a substituted or unsubstituted monocyclic aryl group, a polycyclic aryl group, and a hetero aryl group,

상기 단환식 아릴기는 페닐기, 비페닐기 및 터페닐기에서 선택되고 The monocyclic aryl group is selected from a phenyl group, a biphenyl group and a terphenyl group,

상기 다환식 아릴기는 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트릴기, 파이레닐기, 페릴레닐기, 크라이세닐기 및 플루오레닐기에서 선택되며, The polycyclic aryl group is selected from naphthyl group, anthracenyl group, phenanthryl group, pyrenyl group, perylenyl group, chrysenyl group, and fluorenyl group,

상기 헤테로아릴기는 이종원자로 N, O, S, Si 및 Se 중 1개 이상을 포함하는 탄소수 2~20의 헤테로고리기이고,The heteroaryl group is a heterocyclic group having 2 to 20 carbon atoms including at least one of N, O, S, Si and Se as a heteroatom,

상기 치환은, 1개 이상의 치환기로 치환되는 것으로, 상기 치환기는, 히드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 카르복실, 탄소수 1~20의 알킬 및 탄소수 1~20의 알콕시에서 선택된다.)The substitution is substituted with one or more substituents, and the substituent is selected from hydroxy, halogen, amino, cyano, nitro, carboxyl, alkyl having 1 to 20 carbon atoms, and alkoxy having 1 to 20 carbon atoms.)

본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 화학선택적 아지드-알킨 고리첨가 반응은 하기의 반응식 6에 따라 진행되고, 상기 2종 이상의 알킨 화합물은, 하기의 화학식 2로 표시되고, 반응 용매에 대한 혼화성이 있는 알킨 화합물; 및 하기의 화학식 3으로 표시되고, 반응 용매에 혼화성이 없는 알킨 화합물;을 포함하는 것일 수 있다. According to an embodiment of the present invention, the chemoselective azide-alkyne ring addition reaction proceeds according to Scheme 6 below, and the two or more alkyne compounds are represented by the following formula (2), Chemical compound alkyne; And an alkyne compound represented by the following Chemical Formula 3 and not compatible with the reaction solvent.

[반응식 6] [Scheme 6]

Figure 112019120660616-pat00007
Figure 112019120660616-pat00007

(여기서, R은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.)(Where, R is the same as defined in Formula 1.)

[화학식 2][Formula 2]

Figure 112019120660616-pat00008
Figure 112019120660616-pat00008

(여기서, R1은, 반응 용매와 혼화성이 있는 치환기이며, 상기 R1은, 수산화기로 치환된 탄소수 1~6의 지방족 탄화수소기, 방향족 탄화수소기 및 복소 고리형 탄화수소기; 및 탄소수 1~4의 지방족 아민기에서 선택된다.)(Here, R 1 is a substituent that is compatible with the reaction solvent, and R 1 is an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, an aromatic hydrocarbon group, and a heterocyclic hydrocarbon group substituted with a hydroxyl group; And 1 to 4 carbon atoms It is selected from aliphatic amine groups of).

[화학식 3][Formula 3]

Figure 112019120660616-pat00009
Figure 112019120660616-pat00009

(여기서, R2는, 반응 용매와 혼화성이 없는 치환기이며, 상기 R2는 화학식 2의 치환기 R1에 포함되지 않는 탄소수 1~12 유기기이며, 상기 R2는, 지방족 탄화수소기, 지방족 고리형 탄화수소기, 방향족 탄화수소기 및 복소 고리형 탄화수소기에서 선택된다.)(Where, R 2 is, A substituent that is not compatible with the reaction solvent, wherein R 2 is an organic group having 1 to 12 carbon atoms not included in the substituent R 1 of Formula 2, and R 2 is an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, and an aromatic hydrocarbon group And a heterocyclic hydrocarbon group.)

본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 화학식 2에서 상기 수산화기로 치환된 탄소수 1~6의 지방족 탄화수소기는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 뷰틸기, 이소뷰틸기 또는 사이클로헥실과 결합된 수산화기에서 선택되고, 상기 수산화기로 치환된 방향족 탄화수소기는, 페닐수산화기에서 선택되며, 상기 수산화기로 치환된 복소 고리형 탄화수소기는, 2-피리딜수산화기에서 선택되고, 상기 탄소수 1~4의 지방족 아민기는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 뷰틸기 또는 이소뷰틸기와 결합된 아민기에서 선택되는 것일 수 있다. According to an embodiment of the present invention, the aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms substituted with the hydroxyl group in Formula 2 is combined with a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group or a cyclohexyl group. The aromatic hydrocarbon group selected from a hydroxyl group and substituted with the hydroxyl group is selected from a phenyl hydroxyl group, and the heterocyclic hydrocarbon group substituted with the hydroxyl group is selected from a 2-pyridyl hydroxyl group, and the aliphatic amine group having 1 to 4 carbon atoms, It may be selected from a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, or an amine group bonded with an isobutyl group.

본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 2종 이상의 알킨 화합물 각각은, 상기 아지드 화합물 대비 1 내지 1.05 반응 몰비로 첨가되는 것일 수 있다. According to an embodiment of the present invention, each of the two or more alkyne compounds may be added in a reaction molar ratio of 1 to 1.05 compared to the azide compound.

본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 2종 이상의 알킨 화합물 중 반응 용매에 대한 혼화성이 있는 알킨 화합물 대 반응 용매에 혼화성이 없는 알킨 화합물은, 1 : 1 내지 1 : 1.1 (몰비)로 첨가되는 것일 수 있다. According to an embodiment of the present invention, among the two or more alkyne compounds, an alkyne compound that is compatible with a reaction solvent versus an alkyne compound that is not compatible with a reaction solvent is added in a 1: 1 to 1: 1.1 (molar ratio). It can be.

본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 촉매는, 구리 촉매를 포함하고, 상기 구리 촉매는, 상기 아지드 화합물 대비 0.01 내지 1의 반응 몰비로 첨가되는 것일 수 있다. According to an embodiment of the present invention, the catalyst may include a copper catalyst, and the copper catalyst may be added at a reaction molar ratio of 0.01 to 1 relative to the azide compound.

본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 화학선택적 아지드-알킨 고리첨가 반응을 진행하는 단계는, 상온 내지 50 ℃의 온도에서 수행되거나, 아지드 화합물, 알킨 화합물 또는 이 둘이 고체인 경우에, 이들이 녹는점의 온도에서 수행되는 것일 수 있다. According to an embodiment of the present invention, the step of performing the chemoselective azide-alkyne ring addition reaction is performed at a temperature of room temperature to 50°C, or when an azide compound, an alkyne compound or both are solid, they It may be performed at the temperature of the melting point.

본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 화학선택적 아지드-알킨 고리첨가 반응을 진행하는 단계는, 1 시간 내지 30 시간 동안 수행되는 것일 수 있다. According to an embodiment of the present invention, the step of performing the chemical selective azide-alkyne ring addition reaction may be performed for 1 to 30 hours.

본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 화학선택적 아지드-알킨 고리첨가 반응을 진행하는 단계는, 아스코르빅산 나트륨을 더 첨가하고, 상기 아스코르빅산 나트륨은, 상기 아지드 화합물 대비 0.02 내지 1의 반응 몰비로 첨가되는 것일 수 있다. According to an embodiment of the present invention, in the step of performing the chemoselective azide-alkyne ring addition reaction, sodium ascorbic acid is further added, and the sodium ascorbic acid is 0.02 to 1 compared to the azide compound. It may be added in a reaction molar ratio.

본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 화학선택적 트리아졸의 제조방법은: 반응 용매에 대한 혼화성이 상이한 2종 이상의 아지드 화합물과 하기의 화학식 4로 표시되는 알킨 화합물을 반응 용매와 교반하면서, 화학선택적 고리첨가 반응(Chemoselective cycloaddition reaction)을 진행하는 단계; 및 고리첨가 반응 이후에 후처리를 통해 1,4-이치환-1,2,3-트리아졸 화합물을 획득하는 단계; 를 포함할 수 있다. According to an embodiment of the present invention, the method for preparing the chemoselective triazole comprises: stirring two or more azide compounds having different miscibility with a reaction solvent and an alkyne compound represented by the following formula (4) with a reaction solvent, Conducting a chemoselective cycloaddition reaction; And obtaining a 1,4-disubstituted-1,2,3-triazole compound through post-treatment after the cyclic addition reaction. It may include.

[화학식 4][Formula 4]

Figure 112019120660616-pat00010
Figure 112019120660616-pat00010

(여기서 R은, 치환 또는 비치환된 단환식 아릴기, 다환식 아릴기 및 헤테로 아릴기에서 선택되고, (Where R is selected from a substituted or unsubstituted monocyclic aryl group, a polycyclic aryl group, and a hetero aryl group,

상기 단환식 아릴기는 페닐기, 비페닐기 및 터페닐기에서 선택되고 The monocyclic aryl group is selected from a phenyl group, a biphenyl group and a terphenyl group,

상기 다환식 아릴기는 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트릴기, 파이레닐기, 페릴레닐기, 크라이세닐기 및 플루오레닐기에서 선택되며, The polycyclic aryl group is selected from naphthyl group, anthracenyl group, phenanthryl group, pyrenyl group, perylenyl group, chrysenyl group, and fluorenyl group,

상기 헤테로아릴기는 이종원자로 N, O, S, Si 및 Se 중 1개 이상을 포함하는 탄소수 2~20의 헤테로고리기이고,The heteroaryl group is a heterocyclic group having 2 to 20 carbon atoms including at least one of N, O, S, Si and Se as a heteroatom,

상기 치환은, 1개 이상의 치환기로 치환되는 것으로, 상기 치환기는, 히드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 카르복실, 탄소수 1~20의 알킬 및 탄소수 1~20의 알콕시에서 선택된다.)The substitution is substituted with one or more substituents, and the substituent is selected from hydroxy, halogen, amino, cyano, nitro, carboxyl, alkyl having 1 to 20 carbon atoms, and alkoxy having 1 to 20 carbon atoms.)

본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 화학선택적 고리첨가 반응(Chemoselective cycloaddition reaction)은 하기의 반응식 7에 따라 진행되고, 상기 2종 이상의 아지드 화합물은, 하기의 화학식 5로 표시되고, 반응 용매에 대한 혼화성이 있는 아지드 화합물; 및 하기의 화학식 6으로 표시되고, 반응 용매에 혼화성이 없는 아지드 화합물;을 포함하는 것일 수 있다. According to an embodiment of the present invention, the chemoselective cycloaddition reaction proceeds according to Scheme 7 below, and the two or more azide compounds are represented by the following Chemical Formula 5, and in the reaction solvent Azide compounds that are compatible with each other; And an azide compound represented by the following Chemical Formula 6 and having no miscibility in the reaction solvent.

[반응식 7] [Scheme 7]

Figure 112019120660616-pat00011
Figure 112019120660616-pat00011

(여기서, R은 상기 화학식 4에서 정의된 바와 같다.)(Where, R is the same as defined in Chemical Formula 4.)

[화학식 5][Formula 5]

Figure 112019120660616-pat00012
Figure 112019120660616-pat00012

(여기서, R'1은 반응 용매와 혼화성이 있는 치환기이며, 상기 R'1은, 수산화기로 치환된 탄소수 1~6의 지방족 탄화수소기, 방향족 탄화수소기 및 복소 고리형 탄화수소기; 및 탄소수 1~4의 지방족 아민기에서 선택된다.)(Wherein, R '1 is a substituent with a reaction solvent and a water-miscible, the R' 1 is a C 1 -C 6 aliphatic hydrocarbon group, aromatic hydrocarbon group and heterocyclic hydrocarbon group substituted with a hydroxyl group; and the carbon number of 1 to It is selected from the aliphatic amine group of 4.)

[화학식 6][Formula 6]

Figure 112019120660616-pat00013
Figure 112019120660616-pat00013

(여기서, R'2는 반응 용매와 혼화성이 없는 치환기이며, 상기 R'2는 화학식 5의 치환기 R'1에 포함되지 않는 탄소수 1~12 유기기이며, 상기 R'2는, 지방족 탄화수소기, 지방족 고리형 탄화수소기, 방향족 탄화수소기 및 복소 고리형 탄화수소기에서 선택된다.)(Wherein, R '2 is A substituent without a reaction solvent and a water-miscible, and R is a C 1 -C 12 organic group which is not included in '2 is a substituent R of the formula (5)' 1, wherein R '2 is an aliphatic hydrocarbon group, an aliphatic cyclic hydrocarbon group, It is selected from an aromatic hydrocarbon group and a heterocyclic hydrocarbon group.)

본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 화학식 5에서 상기 수산화기로 치환된 탄소수 1~6의 지방족 탄화수소기는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 뷰틸기, 이소뷰틸기 또는 사이클로헥실과 결합된 수산화기에서 선택되고, 상기 수산화기로 치환된 방향족 탄화수소기는, 페닐수산화기에서 선택되며, 상기 수산화기로 치환된 복소 고리형 탄화수소기는, 2-피리딜수산화기에서 선택되고, 상기 탄소수 1~4의 지방족 아민기는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 뷰틸기 또는 이소뷰틸기와 결합된 아민기에서 선택되는 것일 수 있다. According to an embodiment of the present invention, the aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms substituted with the hydroxyl group in Formula 5 is combined with a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, or a cyclohexyl group. The aromatic hydrocarbon group selected from a hydroxyl group and substituted with the hydroxyl group is selected from a phenyl hydroxyl group, and the heterocyclic hydrocarbon group substituted with the hydroxyl group is selected from a 2-pyridyl hydroxyl group, and the aliphatic amine group having 1 to 4 carbon atoms, It may be selected from a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, or an amine group bonded with an isobutyl group.

본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 2종 이상의 아지드 화합물 각각은, 상기 알킨 화합물 대비 1 내지 1.05 반응 몰비로 첨가되는 것일 수 있다. According to an embodiment of the present invention, each of the two or more azide compounds may be added in a molar ratio of 1 to 1.05 reaction to the alkyne compound.

본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 2종 이상의 아지드 화합물 중 반응 용매에 대한 혼화성이 있는 아지드 화합물 대 반응 용매에 혼화성이 없는 아지드 화합물은 1 : 1 내지 1 : 1.1 (몰비)로 첨가되는 것일 수 있다. According to an embodiment of the present invention, among the two or more azide compounds, an azide compound that is compatible with a reaction solvent versus an azide compound that is not compatible with a reaction solvent is 1: 1 to 1: 1.1 (molar ratio) It may be added as.

본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 촉매는 구리 촉매를 포함하고, 상기 구리 촉매는, 상기 알킨 화합물 대비 0.01 내지 1의 반응 몰비로 첨가되는 것일 수 있다. According to an embodiment of the present invention, the catalyst may include a copper catalyst, and the copper catalyst may be added at a reaction molar ratio of 0.01 to 1 relative to the alkyne compound.

본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 화학선택적 아지드-알킨 고리첨가 반응을 진행하는 단계는, 상온 내지 50 ℃의 온도에서 수행되거나, 또는 상기 아지드 화합물, 상기 알킨 화합물 또는 이 둘이 고체인 경우에, 이들이 녹는점의 온도에서 수행되는 것일 수 있다. According to an embodiment of the present invention, the step of performing the chemoselective azide-alkyne ring addition reaction is performed at a temperature of room temperature to 50°C, or when the azide compound, the alkyne compound, or both are solid Eh, it may be that they are performed at the temperature of the melting point.

본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 화학선택적 아지드-알킨 고리첨가 반응을 진행하는 단계는, 아스코르빅산 나트륨을 더 첨가하고, 상기 아스코르빅산 나트륨은 상기 알킨 화합물 대비 0.02 내지 1의 반응 몰비로 첨가되는 것일 수 있다. According to an embodiment of the present invention, in the step of performing the chemical selective azide-alkyne ring addition reaction, sodium ascorbic acid is further added, and the sodium ascorbic acid is a reaction molar ratio of 0.02 to 1 compared to the alkyne compound. It may be added as.

본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 반응 용매는, 물을 포함하고, 상기 물은, 상기 알킨 화합물 또는 상기 아지드 화합물 대비 0.05 내지 0.5의 반응 몰비로 첨가되는 것일 수 있다. According to an embodiment of the present invention, the reaction solvent includes water, and the water may be added at a reaction molar ratio of 0.05 to 0.5 relative to the alkyne compound or the azide compound.

본 발명은, 물 용매하에서 아지드 화합물들 또는 알킨 화합물들이 갖는 물과의 혼화성(miscibility) 차이를 이용하여 구리 촉매의 아지드-알킨 고리첨가 반응으로 1,4-이치환-1,2,3-트리아졸 화합물을 화학선택적으로 제조할 수 있는 방법을 제공할 수 있다.In the present invention, 1,4-disubstituted-1,2,3 by azide-alkyne ring addition reaction of a copper catalyst by using a difference in miscibility with water of azide compounds or alkyne compounds in a water solvent. -It is possible to provide a method for chemiselectively preparing a triazole compound.

본 발명은, 반응계 내에 물과의 혼화성 차이가 있는 서로 다른 알킨 또는 아지드 화합물들이 존재할 경우, 물과 혼화성이 적은 알킨 또는 아지드 화합물 쪽으로 선택적인 트리아졸이 합성되는 방법을 제공하는 것으로 보호기/탈보호기 단계 등이 필요 없이 선택적인 클릭반응이 가능하여 의약품의 중간체 합성, 고에너지 물질 연구 및 생산성 향상에 큰 효과를 제공할 수 있다. The present invention provides a method for synthesizing a selective triazole toward an alkyne or azide compound having a low miscibility with water when different alkyne or azide compounds having a miscibility difference with water are present in the reaction system. Selective click reaction is possible without the need for a deprotection step, etc., so it can provide great effects in the synthesis of intermediates of pharmaceuticals, research on high energy substances, and improvement of productivity.

본 발명은, 가연성 또는 환경에 유해한 유기용매를 사용하지 않고 오직 물 만을 용매로 사용하여 제조 시 기존의 유기용매 사용에 따른 유해성 및 공정의 위험성을 낮출 수 있으므로 보다 안전하게 1,4-이치환-1,2,3-트리아졸 화합물을 제조할 수 있는 방법을 제공할 수 있다.The present invention uses only water as a solvent without using an organic solvent that is flammable or harmful to the environment, so that the risk of the process and the harmfulness caused by the use of an existing organic solvent can be lowered, so that 1,4-disubstituted-1, It is possible to provide a method for producing a 2,3-triazole compound.

도 1은 본 발명의 실시예 1에서 제조된 1-벤질-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 실시예 1에서 제조된 1-벤질-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸의 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명의 실시예 2에서 제조된 1-벤질-4-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 실시예 2에서 제조된 1-벤질-4-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸의 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명의 실시예 3에서 제조된 1-벤질-4-(2-브로모에틸)-1H-1,2,3-트리아졸의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명의 실시예 3에서 제조된 1-벤질-4-(2-브로모에틸)-1H-1,2,3-트리아졸의 13C-NMR 스펙트럼을 나타낸 것이다.1 shows a 1 H-NMR spectrum of 1 -benzyl-4-phenyl-1H-1,2,3-triazole prepared in Example 1 of the present invention.
2 shows a 13 C-NMR spectrum of 1-benzyl-4-phenyl-1H-1,2,3-triazole prepared in Example 1 of the present invention.
3 shows a 1 H-NMR spectrum of 1 -benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazole prepared in Example 2 of the present invention.
4 shows a 13 C-NMR spectrum of 1-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazole prepared in Example 2 of the present invention.
5 shows a 1 H-NMR spectrum of 1 -benzyl-4-(2-bromoethyl)-1H-1,2,3-triazole prepared in Example 3 of the present invention.
6 shows a 13 C-NMR spectrum of 1-benzyl-4-(2-bromoethyl)-1H-1,2,3-triazole prepared in Example 3 of the present invention.

이하 본 발명의 실시예들을 상세히 설명한다. 본 발명을 설명함에 있어서, 관련된 공지 기능 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 것이다. 또한, 본 명세서에서 사용되는 용어들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 각 도면에 제시된 동일한 참조 부호는 동일한 부재를 나타낸다.Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail. In describing the present invention, if it is determined that a detailed description of a related known function or configuration may unnecessarily obscure the subject matter of the present invention, a detailed description thereof will be omitted. In addition, terms used in the present specification are terms used to properly express a preferred embodiment of the present invention, which may vary depending on the intention of users or operators, or customs in the field to which the present invention belongs. Accordingly, definitions of these terms should be made based on the contents throughout the present specification. The same reference numerals in each drawing indicate the same members.

명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.Throughout the specification, when a part "includes" a certain component, it means that other components may be further included rather than excluding other components unless specifically stated to the contrary.

명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.Throughout the specification, when a part "includes" a certain component, it means that other components may be further included rather than excluding other components.

본 발명은, 신규한 화학선택적 트리아졸의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 일 실시예에 따라, 본 발명에 의한 화학선택적 트리아졸의 제조방법은, 주원료 중 적어도 하나의 반응 용매와의 혼화성 (miscibility) 차이, 예를 들어, 물 용매 하에서 아지드 화합물 또는 알킨 화합물이 갖는 물과의 혼화성 차이를 이용하여, 화학선택적 아지드-알킨 고리첨가 반응에 의해 유도되는 화학선택적인 1,4-이치환-1,2,3-트리아졸 화합물 및 이의 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다. The present invention relates to a novel method for preparing a chemoselective triazole, according to an embodiment of the present invention, the method for producing a chemoselective triazole according to the present invention, miscibility with at least one reaction solvent of the main raw materials (miscibility) using a difference, for example, the miscibility difference with water of an azide compound or alkyne compound in a water solvent, chemoselective 1,4- induced by a chemoselective azide-alkyne ring addition reaction It is to provide a method for preparing a disubstituted-1,2,3-triazole compound and derivatives thereof.

본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 화학선택적 트리아졸의 제조방법은, 반응 용매에 대한 혼화성이 상이한 2종 이상의 알킨 화합물; 또는 반응 용매에 대한 혼화성이 상이한 2종 이상의 아지드 화합물;을 주원료로 하고, 이들의 반응 용매에 대한 혼화성 차이를 이용한, 화학선택적 아지드-알킨 고리첨가 반응(Chemoselective cycloaddition reaction)을 진행하는 단계; 및 고리첨가 반응 이후에 후처리를 통해 1,4-이치환-1,2,3-트리아졸 화합물을 획득하는 단계;를 포함할 수 있다.According to an embodiment of the present invention, the method for preparing the chemoselective triazole includes two or more alkyne compounds having different miscibility with a reaction solvent; Or two or more azide compounds having different miscibility with the reaction solvent; as the main raw material, and using the difference in miscibility with the reaction solvent, the chemical selective azide-alkyne cyclic addition reaction (Chemoselective cycloaddition reaction) step; And obtaining a 1,4-disubstituted-1,2,3-triazole compound through post-treatment after the ring addition reaction.

본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 화학선택적 트리아졸의 제조방법은, 반응 용매에 대한 혼화성이 상이한 2종 이상의 알킨 화합물과 하기의 화학식 1로 표시되는 아지드 화합물을 반응 용매와 교반하면서, 화학선택적 아지드-알킨 고리첨가 반응을 진행하는 단계; 및 고리첨가 반응 이후에 후처리를 통해 1,4-이치환-1,2,3-트리아졸 화합물을 획득하는 단계;를 포함할 수 있다. According to an embodiment of the present invention, the method for preparing the chemoselective triazole includes stirring two or more alkyne compounds having different miscibility with a reaction solvent and an azide compound represented by the following formula 1 with a reaction solvent, Conducting a chemoselective azide-alkyne ring addition reaction; And obtaining a 1,4-disubstituted-1,2,3-triazole compound through post-treatment after the ring addition reaction.

이는 반응 용매, 예를 들어, 물과 혼화되는 (miscible) 알킨 화합물과 물과 혼화되지 않는 (immiscible) 알킨 화합물 및 한종의 아자이드 화합물을 원료로 하여 촉매, 예를 들어, 구리 촉매의 [2+3] 고리 첨가 반응시 물과 혼화되지 않는 알킨 화합물과 아지드 화합물이 먼저 반응을 하여 트리아졸로 전환되는 화학선택적 합성법을 제공할 수 있다.This is a reaction solvent, for example, water-miscible (miscible) alkyne compound, water-immiscible (immiscible) alkyne compound and one kind of azide compound as raw materials to the catalyst, for example, [2+] of a copper catalyst. 3] A chemical selective synthesis method in which an alkyne compound and an azide compound, which are not miscible with water, react first during the ring addition reaction to convert to triazole.

[화학식 1][Formula 1]

Figure 112019120660616-pat00014
Figure 112019120660616-pat00014

상기 화학식 1에서 R은, 단환식 아릴기, 다환식 아릴기 및 헤테로 아릴기에서 선택되고, 치환 또는 비치환될 수 있다. In Formula 1, R is selected from a monocyclic aryl group, a polycyclic aryl group, and a hetero aryl group, and may be substituted or unsubstituted.

예를 들어, 상기 단환식 아릴기는, 페닐기, 비페닐기, 터페닐기 등에서 선택될수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.For example, the monocyclic aryl group may be selected from a phenyl group, a biphenyl group, and a terphenyl group, but is not limited thereto.

예를 들어, 상기 다환식 아릴기는 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트릴기, 파이레닐기, 페릴레닐기, 크라이세닐기, 플루오레닐기 등에서 선택될수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.For example, the polycyclic aryl group may be selected from a naphthyl group, an anthracenyl group, a phenanthryl group, a pyrenyl group, a perylenyl group, a chrysenyl group, a fluorenyl group, and the like, but is not limited thereto.

예를 들어, 상기 헤테로아릴기는 이종원자로 N, O, S, Si 및 Se 중 1개 이상을 포함하는 헤테로고리 기로서, 탄소수는 특별히 한정되지 않으나, 탄소수 2~20인 것이 바람직하다. For example, the heteroaryl group is a heterocyclic group including at least one of N, O, S, Si, and Se as a heteroatom, and the number of carbons is not particularly limited, but is preferably 2 to 20 carbon atoms.

보다 구체적으로, 헤테로아릴기의 예로는 티오펜기, 퓨란기, 피롤기, 이미다졸기, 티아졸기, 옥사졸기, 옥사디 아졸기, 트리아졸기, 피리딜기, 비피리딜기, 피리미딜기, 트리아진기, 아크리딜기, 피리다진기, 피라지 닐기, 퀴놀리닐기, 퀴나졸린기, 퀴녹살리닐기, 프탈라지닐기, 피리도 피리미디닐기, 피리도 피라지닐기, 피라지노 피라지닐기, 이소퀴놀린기, 인돌기, 카바졸기, 벤즈옥사졸기, 벤즈 이미다졸기, 벤조 티아졸기, 벤조카바졸기, 벤조티오펜기, 디벤조티오펜기, 벤조퓨라닐기, 페난쓰롤린기(phenanthroline), 티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아 디아졸릴기, 디벤조퓨라닐기 등에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.More specifically, examples of the heteroaryl group include thiophene group, furan group, pyrrole group, imidazole group, thiazole group, oxazole group, oxadiazole group, triazole group, pyridyl group, bipyridyl group, pyrimidyl group, tria Jin group, acridyl group, pyridazine group, pyrazinyl group, quinolinyl group, quinazoline group, quinoxalinyl group, phthalazinyl group, pyrido pyrimidinyl group, pyrido pyrazinyl group, pyrazino pyrazinyl group, iso Quinoline group, indole group, carbazole group, benzoxazole group, benz imidazole group, benzothiazole group, benzocarbazole group, benzothiophene group, dibenzothiophene group, benzofuranyl group, phenanthroline group, thiazolyl Group, an isoxazolyl group, an oxadiazolyl group, a thia diazolyl group, a dibenzofuranyl group, and the like may be selected, but the present invention is not limited thereto.

예를 들어, 상기 치환은, 1개 이상; 또는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 것으로, 상기 치환기는, 히드록시(-OH), 할로겐, 아미노(-NH2), 시아노(-CN), 니트로(-NO2), 카르복실(-COOH), 탄소수 1~20의 알킬, 탄소수 1~20의 알콕시(-O-R) 등에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.For example, the substitution may be one or more; Or as substituted with 1 to 3 substituents, the substituent is hydroxy (-OH), halogen, amino (-NH 2 ), cyano (-CN), nitro (-NO 2 ), carboxyl (-COOH ), alkyl having 1 to 20 carbon atoms, alkoxy (-OR) having 1 to 20 carbon atoms, etc., but is not limited thereto.

일 예로, 상기 화학선택적 아지드-알킨 고리첨가 반응은 하기의 반응식 6에 따라 진행되고, 상기 2종 이상의 알킨 화합물은, 하기의 화학식 2로 표시되고, 반응 용매에 대한 혼화성이 있는 알킨 화합물; 및 하기의 화학식 3으로 표시되고, 반응 용매에 혼화성이 없는 알킨 화합물;을 포함할 수 있다. For example, the chemoselective azide-alkyne ring addition reaction proceeds according to Scheme 6 below, and the two or more alkyne compounds are represented by the following formula (2), and are alkyne compounds that are compatible with a reaction solvent; And an alkyne compound represented by the following Chemical Formula 3 and not compatible with the reaction solvent.

[반응식 6] [Scheme 6]

Figure 112019120660616-pat00015
Figure 112019120660616-pat00015

상기 반응식 6에서 상기 R은 상기 화학식 1에서 정의된 바와 같다.In Scheme 6, R is the same as defined in Formula 1.

[화학식 2][Formula 2]

Figure 112019120660616-pat00016
Figure 112019120660616-pat00016

상기 화학식 2에서 R1은, 반응 용매, 예를 들어, 물과 혼화성이 있는 치환기이며, 상기 R1은, 하나 이상의 수산화기로 치환된 탄소수 1~6의 지방족 탄화수소기, 방향족 탄화수소기 및 복소 고리형 탄화수소기; 및 탄소수 1~4의 지방족 아민기에서 선택될 수 있다.In Formula 2, R 1 is a substituent that is miscible with a reaction solvent such as water, and R 1 is an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, an aromatic hydrocarbon group, and a heterocycle substituted with one or more hydroxyl groups. Type hydrocarbon group; And it may be selected from an aliphatic amine group having 1 to 4 carbon atoms.

예를 들어, 상기 수산화기로 치환된 탄소수 1~6의 지방족 탄화수소기는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 뷰틸기, 이소뷰틸기 또는 사이클로헥실기와 결합된 수산화기(-R'-OH, R'은 지방족 탄화수소기) 등에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.For example, the aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms substituted with the hydroxyl group is a hydroxyl group bonded to a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, or a cyclohexyl group (-R'-OH, R'may be selected from an aliphatic hydrocarbon group), but is not limited thereto.

예를 들어, 상기 수산화기로 치환된 방향족 탄화수소기는, 페닐기, 비페닐기 또는 터페닐기와 결합된 수산화기 등에서 선택될 수 있고, 바람직하게는 페닐수산화기일 수 있다. 상기 복소 고리형 탄화수소기는, 2-피리딜수산화기에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.For example, the aromatic hydrocarbon group substituted with the hydroxyl group may be selected from a phenyl group, a biphenyl group, or a hydroxyl group bonded with a terphenyl group, and preferably a phenyl hydroxyl group. The heterocyclic hydrocarbon group may be selected from a 2-pyridyl hydroxyl group, but is not limited thereto.

예를 들어, 상기 탄소수 1~4의 지방족 아민기는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 뷰틸기 또는 이소뷰틸기와 결합된 아민기 등에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.For example, the aliphatic amine group having 1 to 4 carbon atoms may be selected from a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, or an amine group bonded with an isobutyl group, but is not limited thereto.

[화학식 3][Formula 3]

Figure 112019120660616-pat00017
Figure 112019120660616-pat00017

상기 화학식 3에서 R2는, 반응 용매, 예를 들어, 물과 혼화성이 없는 치환기이며, 상기 R2는 상기 화학식 2의 치환기 R1에 포함되지 않는 유기기이며, 바람직하게는 탄소수 1~24; 또는 탄소수 1~12의 유기이이다. 상기 R2는, 지방족 탄화수소기, 지방족 고리형 탄화수소기, 방향족 탄화수소기, 복소 고리형 탄화수소기 등에서 선택되고, 치환 또는 비치환된 것일 수 있다. In Formula 3, R 2 is, The reaction solvent, for example, is a substituent that is not miscible with water, and R 2 is an organic group not included in the substituent R 1 of Formula 2, preferably 1 to 24 carbon atoms; Or it is a C1-C12 organoid. R 2 is selected from an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, a heterocyclic hydrocarbon group, and the like, and may be substituted or unsubstituted.

예를 들어, 상기 지방족 탄화수소기는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 뷰틸기, 이소뷰틸기, 사이클로헥실기 등에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.For example, the aliphatic hydrocarbon group may be selected from a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a cyclohexyl group, and the like, but is not limited thereto.

예를 들어, 상기 방향족 탄화수소기는, 벤질기, 페닐기, 비페닐기, 터페닐기 등에서 선택되며, 상기 복소 고리형 탄화수소기는, 2-피리딜기에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.For example, the aromatic hydrocarbon group may be selected from a benzyl group, a phenyl group, a biphenyl group, a terphenyl group, and the like, and the heterocyclic hydrocarbon group may be selected from a 2-pyridyl group, but is not limited thereto.

예를 들어, 상기 치환은, 1개 이상의 치환기로 치환되는 것으로, 상기 치환기는, 할로겐, 니트로, 탄소수 1~20의 알킬 및 탄소수 1~20의 알콕시에서 선택될 수 있다.For example, the substitution is substituted with one or more substituents, and the substituent may be selected from halogen, nitro, alkyl having 1 to 20 carbon atoms, and alkoxy having 1 to 20 carbon atoms.

상기 2종 이상의 알킨 화합물 각각 또는 모두는, 상기 아지드 화합물 대비 1 내지 1.05 반응 몰비로 첨가되고, 상기 2종 이상의 알킨 화합물 중 반응 용매에 대한 혼화성이 있는 알킨 화합물 대 반응 용매에 혼화성이 없는 알킨 화합물은, 1 : 1 내지 1 : 1.1 (몰비)로 첨가되고, 바람직하게는 1 : 1.05 또는 1 : 1 (몰비)일 수 있다. Each or both of the two or more alkyne compounds are added in a reaction molar ratio of 1 to 1.05 compared to the azide compound, and among the two or more alkyne compounds, an alkyne compound having miscibility with a reaction solvent versus a reaction solvent The alkyne compound is added in a 1: 1 to 1: 1.1 (molar ratio), and may preferably be 1: 1.05 or 1: 1 (molar ratio).

상기 촉매는, 구리 촉매를 포함하고, 상기 구리 촉매는, 구리염이며, 예를 들어, 황산염, 탄산염, 아세트산염, 인삼염, 질산염, 할로겐염 등에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 촉매는, 상기 아지드 화합물 대비 0.01 내지 1의 반응 몰비로 첨가될 수 있다. The catalyst includes a copper catalyst, and the copper catalyst is a copper salt, and may be selected from, for example, sulfate, carbonate, acetate, ginseng salt, nitrate, and halogen salt, but is not limited thereto. The catalyst may be added in a reaction molar ratio of 0.01 to 1 relative to the azide compound.

상기 화학선택적 아지드-알킨 고리첨가 반응을 진행하는 단계는, 상온 내지 50 ℃의 온도에서 수행되거나, 아지드 화합물, 알킨 화합물 또는 이 둘이 고체인 경우에, 이들이 녹는점의 온도에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 상온일 수 있다. The step of performing the chemical selective azide-alkyne ring addition reaction may be performed at a temperature of room temperature to 50° C., or when an azide compound, an alkyne compound, or both are solid, it may be performed at a temperature of a melting point. , Preferably it may be room temperature.

상기 화학선택적 아지드-알킨 고리첨가 반응을 진행하는 단계는, 1 시간 내지 30 시간; 또는 1 내지 24 시간 동안 진행될 수 있다. The step of performing the chemoselective azide-alkyne ring addition reaction may include 1 hour to 30 hours; Alternatively, it may proceed for 1 to 24 hours.

상기 화학선택적 아지드-알킨 고리첨가 반응을 진행하는 단계는, 아스코르빅산 나트륨을 더 첨가하고, 상기 아스코르빅산 나트륨은, 상기 아지드 화합물 대비 0.02 내지 1의 반응 몰비로 첨가될 수 있다. In the step of performing the chemical selective azide-alkyne ring addition reaction, sodium ascorbic acid may be further added, and the sodium ascorbic acid may be added in a reaction molar ratio of 0.02 to 1 relative to the azide compound.

상기 반응 용매는, 물을 포함하고, 상기 물은, 상기 아지드 화합물 대비 0.05 내지 0.5의 반응 몰비로 첨가될 수 있다. The reaction solvent includes water, and the water may be added in a reaction molar ratio of 0.05 to 0.5 relative to the azide compound.

본 발명의 일 실시예의 다른 실시예에 따라, 상기 화학선택적 트리아졸의 제조방법은, 반응 용매에 대한 혼화성이 상이한 2종 이상의 아지드 화합물과 하기의 화학식 4로 표시되는 알킨 화합물을 반응 용매와 교반하면서, 화학선택적 고리첨가 반응(Chemoselective cycloaddition reaction)을 진행하는 단계; 및 고리첨가 반응 이후에 후처리를 통해 1,4-이치환-1,2,3-트리아졸 화합물을 획득하는 단계;를 포함할 수 있다. According to another embodiment of the present invention, in the method for preparing the chemoselective triazole, two or more azide compounds having different miscibility with a reaction solvent and an alkyne compound represented by the following formula (4) are mixed with a reaction solvent. While stirring, performing a chemoselective cycloaddition reaction; And obtaining a 1,4-disubstituted-1,2,3-triazole compound through post-treatment after the ring addition reaction.

이는 반응 용매, 예를 들어, 물과 혼화되는 (miscible) 아지드 화합물과 물과 혼화되지 않는 (immiscible) 아지드 화합물 및 한종의 알킨 화합물을 원료로 하여 구리 촉매의 [2+3] 고리 첨가 반응시 물과 혼화되지 않는 아지드 화합물과 알킨 화합물이 먼저 반응을 해 트리아졸로 전환되는 화학선택적 합성법을 제공하는 것을 목적으로 한다.This is a reaction solvent, for example, an azide compound that is miscible with water, an azide compound that is immiscible with water, and an alkyne compound as a raw material, and the [2+3] ring addition reaction of a copper catalyst It is an object of the present invention to provide a chemoselective synthesis method in which an azide compound and an alkyne compound, which are not miscible with water, react first to convert to triazole.

[화학식 4] [Formula 4]

Figure 112019120660616-pat00018
Figure 112019120660616-pat00018

상기 화학식 4에서 R은, 단환식 아릴기, 다환식 아릴기 및 헤테로 아릴기에서 선택되고, 치환 또는 비치환될 수 있다. In Formula 4, R is selected from a monocyclic aryl group, a polycyclic aryl group, and a hetero aryl group, and may be substituted or unsubstituted.

예를 들어, 상기 단환식 아릴기는, 페닐기, 비페닐기 및 터페닐기 등에서 선택될수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.For example, the monocyclic aryl group may be selected from a phenyl group, a biphenyl group, and a terphenyl group, but is not limited thereto.

예를 들어, 상기 다환식 아릴기는 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트릴기, 파이레닐기, 페릴레닐기, 크라이세닐기 및 플루오레닐기 등에서 선택될수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.For example, the polycyclic aryl group may be selected from a naphthyl group, an anthracenyl group, a phenanthryl group, a pyrenyl group, a perylenyl group, a chrysenyl group, and a fluorenyl group, but is not limited thereto.

예를 들어, 상기 헤테로아릴기는 이종원자로 N, O, S, Si 및 Se 중 1개 이상을 포함하는 헤테로고리 기로서, 탄소수는 특별히 한정되지 않으나, 탄소수 2~20인 것이 바람직하다. For example, the heteroaryl group is a heterocyclic group including at least one of N, O, S, Si, and Se as a heteroatom, and the number of carbons is not particularly limited, but is preferably 2 to 20 carbon atoms.

보다 구체적으로, 헤테로아릴기의 예로는 티오펜기, 퓨란기, 피롤기, 이미다졸기, 티아졸기, 옥사졸기, 옥사디 아졸기, 트리아졸기, 피리딜기, 비피리딜기, 피리미딜기, 트리아진기, 아크리딜기, 피리다진기, 피라지닐기, 퀴놀리닐기, 퀴나졸린기, 퀴녹살리닐기, 프탈라지닐기, 피리도 피리미디닐기, 피리도 피라지닐기, 피라지노 피라지닐기, 이소퀴놀린기, 인돌기, 카바졸기, 벤즈옥사졸기, 벤즈 이미다졸기, 벤조 티아졸기, 벤조카바졸기, 벤조티오펜기, 디벤조티오펜기, 벤조퓨라닐기, 페난쓰롤린기(phenanthroline), 티아졸릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아 디아졸릴기 및 디벤조퓨라닐기 등에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.More specifically, examples of the heteroaryl group include thiophene group, furan group, pyrrole group, imidazole group, thiazole group, oxazole group, oxadiazole group, triazole group, pyridyl group, bipyridyl group, pyrimidyl group, tria Jin group, acridyl group, pyridazine group, pyrazinyl group, quinolinyl group, quinazoline group, quinoxalinyl group, phthalazinyl group, pyrido pyrimidinyl group, pyrido pyrazinyl group, pyrazino pyrazinyl group, iso Quinoline group, indole group, carbazole group, benzoxazole group, benz imidazole group, benzothiazole group, benzocarbazole group, benzothiophene group, dibenzothiophene group, benzofuranyl group, phenanthroline group, thiazolyl Group, an isoxazolyl group, an oxadiazolyl group, a thia diazolyl group, a dibenzofuranyl group, and the like may be selected, but the present invention is not limited thereto.

예를 들어, 상기 치환은, 1개 이상; 또는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 것으로, 상기 치환기는, 히드록시(-OH), 할로겐, 아미노(-NH2), 시아노(-CN), 니트로(-NO2), 카르복실(-COOH), 탄소수 1~20의 알킬, 탄소수 1~20의 알콕시(-O-R) 등에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.For example, the substitution may be one or more; Or as substituted with 1 to 3 substituents, the substituent is hydroxy (-OH), halogen, amino (-NH 2 ), cyano (-CN), nitro (-NO 2 ), carboxyl (-COOH ), alkyl having 1 to 20 carbon atoms, alkoxy (-OR) having 1 to 20 carbon atoms, etc., but is not limited thereto.

본 발명의 일 일예로, 상기 화학선택적 고리첨가 반응(Chemoselective cycloaddition reaction)은 하기의 반응식 7에 따라 진행되고, 상기 2종 이상의 아지드 화합물은, 하기의 화학식 5로 표시되고, 반응 용매에 대한 혼화성이 있는 아지드 화합물; 및 하기의 화학식 6으로 표시되고, 반응 용매에 혼화성이 없는 아지드 화합물;을 포함할 수 있다. In an example of the present invention, the chemoselective cycloaddition reaction proceeds according to the following Scheme 7, and the two or more azide compounds are represented by the following formula (5), and the mixture for the reaction solvent Pyrogenic azide compounds; And an azide compound represented by the following Chemical Formula 6 and not miscible in the reaction solvent.

[반응식 7] [Scheme 7]

Figure 112019120660616-pat00019
Figure 112019120660616-pat00019

상기 반응식 7에서 R은 화학식 4에서 정의된 바와 같다. In Reaction Scheme 7, R is as defined in Formula 4.

[화학식 5][Formula 5]

Figure 112019120660616-pat00020
Figure 112019120660616-pat00020

상기 화학식 5에서 R'1은, 반응 용매, 예를 들어, 물과 혼화성이 있는 치환기이며, 상기 R'1은, 하나 이상의 수산화기로 치환된 탄소수 1~6의 지방족 탄화수소기, 방향족 탄화수소기 및 복소 고리형 탄화수소기; 및 탄소수 1~4의 지방족 아민기에서 선택될 수 있다.R in the general formula 5 ' 1, the reaction solvent, e.g., water and a horn substituent with resistance, the R '1 is an aliphatic hydrocarbon group of 1 to 6 carbon atoms substituted with at least one hydroxyl group, aromatic hydrocarbon group and Heterocyclic hydrocarbon group; And it may be selected from an aliphatic amine group having 1 to 4 carbon atoms.

예를 들어, 상기 수산화기로 치환된 탄소수 1~6의 지방족 탄화수소기는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 뷰틸기, 이소뷰틸기 또는 사이클로헥실기와 결합된 수산화기(-R'-OH, R'은 탄화수소기) 등에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.For example, the aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms substituted with the hydroxyl group is a hydroxyl group bonded to a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, or a cyclohexyl group (-R'-OH, R'may be selected from a hydrocarbon group), but is not limited thereto.

예를 들어, 상기 수산화기로 치환된 방향족 탄화수소기는, 페닐기, 비페닐기 또는 터페닐기와 결합된 수산화기 등에서 선택될 수 있고, 바람직하게는 페닐수산화기일 수 있다. 상기 복소 고리형 탄화수소기는, 2-피리딜수산화기에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.For example, the aromatic hydrocarbon group substituted with the hydroxyl group may be selected from a phenyl group, a biphenyl group, or a hydroxyl group bonded with a terphenyl group, and preferably a phenyl hydroxyl group. The heterocyclic hydrocarbon group may be selected from a 2-pyridyl hydroxyl group, but is not limited thereto.

예를 들어, 상기 탄소수 1~4의 지방족 아민기는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 뷰틸기 또는 이소뷰틸기와 결합된 아민기 등에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.For example, the aliphatic amine group having 1 to 4 carbon atoms may be selected from a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, or an amine group bonded with an isobutyl group, but is not limited thereto.

[화학식 6][Formula 6]

Figure 112019120660616-pat00021
Figure 112019120660616-pat00021

상기 화학식 6에서 R'2는, 반응 용매, 예를 들어, 물과 혼화성이 없는 치환기이며, 상기 R'2는 상기 화학식 5의 치환기 R'1에 포함되지 않는 유기기이며, 바람직하게는 탄소수 1~24; 또는 탄소수 1~12의 유기이이다. 상기 R'2는, 지방족 탄화수소기, 지방족 고리형 탄화수소기, 방향족 탄화수소기 및 복소 고리형 탄화수소기에서 선택되고, 치환 또는 비치환된 것일 수 있다. It is In the formula 6 R '2, The reaction solvent, for example, a substituent free from water and water-miscible, and R is an organic group which is not included in '2 is a substituent R of the formula (5) "1, and preferably having a carbon number of 1 to 24; Or it is a C1-C12 organoid. Wherein R '2 is selected from aliphatic hydrocarbon groups, aliphatic cyclic hydrocarbon group, aromatic hydrocarbon group and heterocyclic hydrocarbon group, it may be substituted or unsubstituted.

예를 들어, 상기 지방족 탄화수소기는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 뷰틸기, 이소뷰틸기, 사이클로헥실기 등에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.For example, the aliphatic hydrocarbon group may be selected from a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a cyclohexyl group, and the like, but is not limited thereto.

예를 들어, 상기 방향족 탄화수소기는, 벤질기, 페닐기, 비페닐기, 터페닐기 등에서 선택되며, 상기 복소 고리형 탄화수소기는, 2-피리딜기에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.For example, the aromatic hydrocarbon group may be selected from a benzyl group, a phenyl group, a biphenyl group, a terphenyl group, and the like, and the heterocyclic hydrocarbon group may be selected from a 2-pyridyl group, but is not limited thereto.

예를 들어, 상기 치환은, 1개 이상의 치환기로 치환되는 것으로, 상기 치환기는, 할로겐, 니트로, 탄소수 1~20의 알킬 및 탄소수 1~20의 알콕시에서 선택될 수 있다.For example, the substitution is substituted with one or more substituents, and the substituent may be selected from halogen, nitro, alkyl having 1 to 20 carbon atoms, and alkoxy having 1 to 20 carbon atoms.

상기 2종 이상의 아지드 화합물 각각 또는 모두는, 상기 알킨 화합물 대비 1 내지 1.05 반응 몰비로 첨가되고, 상기 2종 이상의 아지드 화합물 중 반응 용매에 대한 혼화성이 있는 아지드 화합물 대 반응 용매에 혼화성이 없는 아지드 화합물은 1 : 1 내지 1 : 1.1 (몰비)로 첨가되며, 바람직하게는 1 : 1.05 또는 1 : 1 (몰비)일 수 있다.Each or both of the two or more azide compounds are added in a reaction molar ratio of 1 to 1.05 relative to the alkyne compound, and among the two or more azide compounds, the azide compound having miscibility with the reaction solvent is compatible with the reaction solvent. The azide compound without this is added in a ratio of 1:1 to 1:1.1 (molar ratio), and may preferably be 1: 1.05 or 1:1 (molar ratio).

상기 촉매는, 구리 촉매를 포함하고, 상기 구리 촉매는, 구리염이며, 예를 들어, 황산염, 탄산염, 아세트산염, 인삼염, 질산염, 할로겐염 등에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 촉매는, 상기 알킨 화합물 대비 0.01 내지 1의 반응 몰비로 첨가될 수 있다. The catalyst includes a copper catalyst, and the copper catalyst is a copper salt, and may be selected from, for example, sulfate, carbonate, acetate, ginseng salt, nitrate, and halogen salt, but is not limited thereto. The catalyst may be added in a reaction molar ratio of 0.01 to 1 relative to the alkyne compound.

상기 화학선택적 아지드-알킨 고리첨가 반응을 진행하는 단계는, 상온 내지 50 ℃의 온도에서 수행되거나, 아지드 화합물, 알킨 화합물 또는 이 둘이 고체인 경우에, 이들이 녹는점의 온도에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 상온일 수 있다. The step of performing the chemical selective azide-alkyne ring addition reaction may be performed at a temperature of room temperature to 50° C., or when an azide compound, an alkyne compound, or both are solid, it may be performed at a temperature of a melting point. , Preferably it may be room temperature.

상기 화학선택적 아지드-알킨 고리첨가 반응을 진행하는 단계는, 1 시간 내지 30 시간; 또는 1 내지 24 시간 동안 진행될 수 있다. The step of performing the chemoselective azide-alkyne ring addition reaction may include 1 hour to 30 hours; Alternatively, it may proceed for 1 to 24 hours.

상기 화학선택적 아지드-알킨 고리첨가 반응을 진행하는 단계는, 아스코르빅산 나트륨을 더 첨가하고, 상기 아스코르빅산 나트륨은, 상기 알킨 화합물 대비 0.02 내지 1의 반응 몰비로 첨가될 수 있다. In the step of performing the chemical selective azide-alkyne ring addition reaction, sodium ascorbic acid may be further added, and the sodium ascorbic acid may be added in a reaction molar ratio of 0.02 to 1 with respect to the alkyne compound.

상기 반응 용매는, 물을 포함하고, 상기 물은, 상기 알킨 화합물 대비 0.05 내지 0.5의 반응 몰비로 첨가될 수 있다. The reaction solvent includes water, and the water may be added in a reaction molar ratio of 0.05 to 0.5 relative to the alkyne compound.

본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 트리아졸 제조방법에서 상기 고리첨가 반응 후 후처리를 통해 1,4-이치환-1,2,3-트리아졸 화합물을 획득하는 단계에서 에테르, 에틸아세테이트, 메틸렌 클로라이드로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 용매를 첨가하여 상기 혼합물을 흔들어 층 분리 후 유기층을 모아 건조하여 1,4-이치환-1,2,3-트리아졸 화합물을 획득할 수 있다. According to an embodiment of the present invention, in the step of obtaining a 1,4-disubstituted-1,2,3-triazole compound through post-treatment after the cyclic addition reaction in the triazole production method, ether, ethyl acetate, methylene After layer separation by shaking the mixture by adding at least one solvent selected from the group consisting of chloride, the organic layers are collected and dried to obtain a 1,4-disubstituted-1,2,3-triazole compound.

본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 고리첨가 반응 후 후처리를 통해 1,4-이치환-1,2,3-트리아졸 화합물을 획득하는 단계에서 반응결과물을 찬물로 여러 번 세척하며 여과 후 건조하여 1,4-이치환-1,2,3-트리아졸 화합물을 획득할 수 있다. According to an embodiment of the present invention, in the step of obtaining a 1,4-disubstituted-1,2,3-triazole compound through post-treatment after the cyclic addition reaction, the reaction product is washed several times with cold water, filtered and dried. Thus, a 1,4-disubstituted-1,2,3-triazole compound can be obtained.

본 발명의 일 실시예에 따라, 화합물을 보다 순수하게 정제하여 1,4-이치환-1,2,3-트리아졸을 획득하는 단계를 더 포함하고, 상기 단계는, 아세톤, 에틸아세테이트, 테트라히드로퓨란, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 용매를 소량 첨가하여 상기 결과물을 모두 녹인 후, 헥산을 천천히 적가하여 용해도 차이를 이용한 재결정 실시 후 여과 및 농축하여 1,4-이치환-1,2,3-트리아졸 화합물을 순수하게 획득할 수 있다. According to an embodiment of the present invention, further comprising the step of purifying the compound more purely to obtain 1,4-disubstituted-1,2,3-triazole, the step, acetone, ethyl acetate, tetrahydro After dissolving all of the above products by adding a small amount of one or more solvents selected from the group consisting of furan, acetonitrile, and methylene chloride, hexane was slowly added dropwise to recrystallize using the difference in solubility, filtered and concentrated to 1,4-disubstituted-1 ,2,3-triazole compound can be obtained purely.

본 발명의 일 실시예에 따라, 상기 화합물을 보다 순수하게 정제하여 1,4-이치환-1,2,3-트리아졸을 획득하는 단계에서 헥산, 에테르, 에틸아세테이트, 메틸렌 클로라이드, 메탄올로 이루어진 군에서 선택된 1 종 이상의 용매를 사용하여 실리카 컬럼을 실시하여 1,4-이치환-1,2,3-트리아졸 화합물을 순수하게 획득할 수 있다. According to an embodiment of the present invention, in the step of purifying the compound more purely to obtain 1,4-disubstituted-1,2,3-triazole, the group consisting of hexane, ether, ethyl acetate, methylene chloride, and methanol A 1,4-disubstituted-1,2,3-triazole compound may be purely obtained by performing a silica column using at least one solvent selected from.

이하, 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail by examples. However, the following examples are for illustrative purposes only, and the contents of the present invention are not limited to the following examples.

하기의 실시예 1 내지 실시예 5는 반응식 6 또는 반응식 7에 따라 반응을 진행하였다.In Examples 1 to 5 below, the reaction proceeded according to Scheme 6 or Scheme 7.

[반응식 6] [Scheme 6]

Figure 112019120660616-pat00022
Figure 112019120660616-pat00022

[반응식 7] [Scheme 7]

Figure 112019120660616-pat00023
Figure 112019120660616-pat00023

실시예 1Example 1

1-벤질-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸의 제조Preparation of 1-benzyl-4-phenyl-1H-1,2,3-triazole

Figure 112019120660616-pat00024
Figure 112019120660616-pat00024

(1) 반응식 6을 통한 합성(1) Synthesis through Scheme 6

벤질아지드 50 mg (0.37 mmol)와 페닐아세틸렌 39 μl (0.37 mmol), 프로파질알콜 22 μl (0.37 mmol), 황산구리 수화물 4.8 mg (0.018 mmol), 아스코르브산 나트륨 11.2 mg (0.056 mmol)을 혼합하고 물 2.5 ml를 첨가한 후, 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 소량의 찬물로 씻어주면서 여과 후 건조하여 약 84 mg의 노랑색가루인 1-벤질-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸을 얻었다 (수율 95%).Benzylazide 50 mg (0.37 mmol), phenylacetylene 39 μl (0.37 mmol), propagyl alcohol 22 μl (0.37 mmol), copper sulfate hydrate 4.8 mg (0.018 mmol), sodium ascorbate 11.2 mg (0.056 mmol) were mixed After adding 2.5 ml of water, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, it was washed with a small amount of cold water, filtered, and dried to obtain about 84 mg of yellow powder, 1-benzyl-4-phenyl-1H-1,2,3-triazole (yield 95%).

(2) 반응식 7을 통한 합성(2) Synthesis through Scheme 7

벤질아지드 50 mg (0.37 mmol)와 페닐아세틸렌 39 μl (0.37 mmol), 아지도에탄올 33 mg (0.37 mmol), 황산구리 수화물 4.8 mg (0.018 mmol), 아스코르브산 나트륨 11.2 mg (0.056 mmol)을 혼합하고 물 2.5 ml를 첨가한 후, 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 소량의 찬물로 씻어주면서 여과 후 건조하여 약 88 mg의 노랑색가루인 1-벤질-4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸을 얻었다 (수율 99%).Benzylazide 50 mg (0.37 mmol), phenylacetylene 39 μl (0.37 mmol), azidoethanol 33 mg (0.37 mmol), copper sulfate hydrate 4.8 mg (0.018 mmol), sodium ascorbate 11.2 mg (0.056 mmol) were mixed After adding 2.5 ml of water, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, the mixture was filtered, washed with a small amount of cold water, and dried to obtain about 88 mg of yellow powder, 1-benzyl-4-phenyl-1H-1,2,3-triazole (yield 99%).

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 5H), 7.35 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 5.60 (s, 2H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ7.85 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52-7.39 (m, 5H), 7.35 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 5.60 (s, 2H).

13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ148.1, 134.6, 130.4, 129.0, 128.7, 128.6, 128.0, 127.9, 125.6, 119.5, 54.1. 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ 148.1, 134.6, 130.4, 129.0, 128.7, 128.6, 128.0, 127.9, 125.6, 119.5, 54.1.

실시예 2Example 2

1-벤질-4-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸의 제조Preparation of 1-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazole

Figure 112019120660616-pat00025
Figure 112019120660616-pat00025

반응식 6을 통한 합성 Synthesis via Scheme 6

벤질아지드 50 mg (0.37 mmol)와 4-에티닐아니솔 50.2 μl (0.37 mmol), 3-부틴-1-올 29.3 μl (0.37 mmol), 황산구리 수화물 4.8 mg (0.018 mmol), 아스코르브산 나트륨 11.2 mg (0.056 mmol)을 혼합하고 물 2.5 ml를 첨가한 후, 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 메틸렌 클로라이드를 약 2 ml씩 두 번을 첨가하여 흔들어 층을 분리한 뒤, 유기층을 모아 건조하여 약 98 mg의 흰색가루인 1-벤질-4-(4-메톡시페닐)-1H-1,2,3-트리아졸을 얻었다 (수율 98%).Benzylazide 50 mg (0.37 mmol) and 4-ethynylanisole 50.2 μl (0.37 mmol), 3-butyn-1-ol 29.3 μl (0.37 mmol), copper sulfate hydrate 4.8 mg (0.018 mmol), sodium ascorbate 11.2 After mixing mg (0.056 mmol) and adding 2.5 ml of water, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, about 2 ml of methylene chloride was added twice each to separate the layers, and the organic layer was collected and dried to form about 98 mg of white powder, 1-benzyl-4-(4-methoxyphenyl)-1H-. 1,2,3-triazole was obtained (yield 98%).

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.34-7.29 (m, 2H ), 6.94 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).

13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ159.7, 134.5, 129.1, 128.8, 128.1, 127.0, 123.0, 114.3, 55.3, 54.5. 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ 159.7, 134.5, 129.1, 128.8, 128.1, 127.0, 123.0, 114.3, 55.3, 54.5.

실시예 3Example 3

1-벤질-4-(2-브로모에틸)-1H-1,2,3-트리아졸의 제조Preparation of 1-benzyl-4-(2-bromoethyl)-1H-1,2,3-triazole

Figure 112019120660616-pat00026
Figure 112019120660616-pat00026

반응식 6을 통한 합성 Synthesis via Scheme 6

벤질아지드 50 mg (0.37 mmol)와 4-브로모1-부틴36.3 μl (0.37 mmol), 3-부틴-1-올 29.3 μl (0.37 mmol), 황산구리 수화물 4.8 mg (0.018 mmol), 아스코르브산 나트륨 11.2 mg (0.056 mmol)을 혼합하고 물 2.5 ml를 첨가한 후, 혼합물을 상온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 종료 후 메틸렌 클로라이드를 약 2 ml씩 두 번을 첨가하여 흔들어 층을 분리한 뒤, 유기층을 모아 건조하였다. 결과물을 헥산/에틸아세테이트 (2/1)의 혼합 용매하에서 실리카 컬럼을 진행하여 약 89 mg의 흰색가루인 1-벤질-4-(2-브로모에틸)-1H-1,2,3-트리아졸을 얻었다 (수율 89%).Benzylazide 50 mg (0.37 mmol) and 4-bromo1-butine 36.3 μl (0.37 mmol), 3-butyn-1-ol 29.3 μl (0.37 mmol), copper sulfate hydrate 4.8 mg (0.018 mmol), sodium ascorbate After mixing 11.2 mg (0.056 mmol) and adding 2.5 ml of water, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, about 2 ml of methylene chloride was added twice and shaken to separate the layers, and the organic layers were collected and dried. The resultant was subjected to a silica column in a mixed solvent of hexane/ethylacetate (2/1), and about 89 mg of white powder, 1-benzyl-4-(2-bromoethyl)-1H-1,2,3-tria A sol was obtained (89% yield).

1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ7.37 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 7.25 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H). 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 ) δ7.37 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 7.25 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.51 (s, 2H), 3.63 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6.9 Hz, 2H).

13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ145.2, 134.6, 129.1, 128.7, 128.0, 121.7, 54.1, 31.4, 29.4. 13 C NMR (125 MHz, CDCl 3 ) δ 145.2, 134.6, 129.1, 128.7, 128.0, 121.7, 54.1, 31.4, 29.4.

본 발명에 의한 화학선택적 트리아졸 제조방법은, 상온의 물 용매 하에서 아지드 화합물들 또는 알킨 화합물들이 갖는 물과의 혼화성 (miscibility) 차이를 이용한 구리 촉매의 아지드-알킨 고리첨가 반응에 따른 상기 반응식 6 또는 7을 통해 화학선택적인 1,4-이치환-1,2,3-트리아졸 화합물을 간단한 공정으로 높은 수율로 제조할 수 있다. The method for preparing a chemically selective triazole according to the present invention includes the azide-alkyne ring addition reaction of a copper catalyst using a difference in miscibility with water of azide compounds or alkyne compounds in a water solvent at room temperature. A chemically selective 1,4-disubstituted-1,2,3-triazole compound can be prepared in high yield through a simple process through Scheme 6 or 7.

이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기를 기초로 다양한 기술적 수정 및 변형을 적용할 수 있다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 시스템, 구조, 장치, 회로 등의 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다. As described above, although the embodiments have been described by the limited drawings, a person of ordinary skill in the art can apply various technical modifications and variations based on the above. For example, the described techniques are performed in a different order from the described method, and/or components such as a system, structure, device, circuit, etc. described are combined or combined in a form different from the described method, or other components Alternatively, even if substituted or substituted by an equivalent, an appropriate result can be achieved.

그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 청구범위의 범위에 속한다.Therefore, other implementations, other embodiments and claims and equivalents fall within the scope of the following claims.

Claims (19)

반응 용매에 대한 혼화성이 상이한 2종 이상의 알킨 화합물; 또는 반응 용매에 대한 혼화성이 상이한 2종 이상의 아지드 화합물;을 주원료로 하고, 이들의 반응 용매에 대한 혼화성 차이를 이용한, 화학선택적 아지드-알킨 고리첨가 반응(Chemoselective cycloaddition reaction)을 진행하는 단계; 및
고리첨가 반응 이후에 후처리를 통해 하기의 화학식 8 또는 9로 표시되는 1,4-이치환-1,2,3-트리아졸 화합물을 획득하는 단계;
를 포함하고,
상기 반응 용매는, 물을 포함하는 것인, 화학선택적 트리아졸의 제조방법:

[화학식 8]
Figure 112020033604619-pat00041
또는
[화학식 9]
Figure 112020033604619-pat00042

(여기서 R은, 치환 또는 비치환된 단환식 아릴기, 다환식 아릴기 및 헤테로 아릴기에서 선택되고,
상기 단환식 아릴기는 페닐기, 비페닐기 및 터페닐기에서 선택되고,
상기 다환식 아릴기는 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트릴기, 파이레닐기, 페릴레닐기, 크라이세닐기 및 플루오레닐기에서 선택되며,
상기 헤테로아릴기는 이종원자로 N, O, S, Si 및 Se 중 1개 이상을 포함하는 탄소수 2~20의 헤테로고리기이고,
상기 치환은, 1개 이상의 치환기로 치환되는 것으로, 상기 치환기는, 히드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 카르복실, 탄소수 1~20의 알킬 및 탄소수 1~20의 알콕시에서 선택되고,
여기서, R2는, 반응 용매와 혼화성이 없는 치환기이며, 탄소수 1 내지 12의 탄화수소기이며, 상기 R2는, 지방족 탄화수소기, 지방족 고리형 탄화수소기, 방향족 탄화수소기 및 복소 고리형 탄화수소기에서 선택되며,
R'2는, 반응 용매와 혼화성이 없는 치환기이며, 탄소수 1 내지 12의 탄화수소기이며, 상기 R'2는, 지방족 탄화수소기, 지방족 고리형 탄화수소기, 방향족 탄화수소기 및 복소 고리형 탄화수소기에서 선택된다.)
Two or more alkyne compounds having different miscibility with the reaction solvent; Or two or more azide compounds having different miscibility with the reaction solvent; as the main raw material, and using the difference in miscibility with the reaction solvent, the chemical selective azide-alkyne cyclic addition reaction (Chemoselective cycloaddition reaction) step; And
Obtaining a 1,4-disubstituted-1,2,3-triazole compound represented by the following Formula 8 or 9 through post-treatment after the cyclic addition reaction;
Including,
The reaction solvent, wherein the method for producing a chemiselective triazole containing water:

[Formula 8]
Figure 112020033604619-pat00041
or
[Formula 9]
Figure 112020033604619-pat00042

(Where R is selected from a substituted or unsubstituted monocyclic aryl group, a polycyclic aryl group, and a hetero aryl group,
The monocyclic aryl group is selected from a phenyl group, a biphenyl group and a terphenyl group,
The polycyclic aryl group is selected from naphthyl group, anthracenyl group, phenanthryl group, pyrenyl group, perylenyl group, chrysenyl group, and fluorenyl group,
The heteroaryl group is a heterocyclic group having 2 to 20 carbon atoms including at least one of N, O, S, Si and Se as a heteroatom,
The substitution is substituted with one or more substituents, and the substituent is selected from hydroxy, halogen, amino, cyano, nitro, carboxyl, alkyl having 1 to 20 carbon atoms, and alkoxy having 1 to 20 carbon atoms,
Here, R 2 is a substituent that is not compatible with the reaction solvent and is a hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms, and R 2 is an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, and a heterocyclic hydrocarbon group. Is selected,
R '2 is, It is a substituent which is not miscible with the reaction solvent, and is a hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms, and R′ 2 is selected from an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, and a heterocyclic hydrocarbon group.)
반응 용매에 대한 혼화성이 상이한 2종 이상의 알킨 화합물과 하기의 화학식 1로 표시되는 아지드 화합물을 반응 용매와 교반하면서, 하기의 반응식 6에 따라 화학선택적 아지드-알킨 고리첨가 반응을 진행하는 단계; 및
고리첨가 반응 이후에 후처리를 통해 1,4-이치환-1,2,3-트리아졸 화합물을 획득하는 단계;
를 포함하고,
상기 반응 용매는, 물을 포함하는 것인, 화학선택적 트리아졸의 제조방법:

[반응식 6]
Figure 112020033604619-pat00043


[화학식 1]
Figure 112020033604619-pat00027

(여기서 R은, 치환 또는 비치환된 단환식 아릴기, 다환식 아릴기 및 헤테로 아릴기에서 선택되고,
상기 단환식 아릴기는 페닐기, 비페닐기 및 터페닐기에서 선택되고,
상기 다환식 아릴기는 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트릴기, 파이레닐기, 페릴레닐기, 크라이세닐기 및 플루오레닐기에서 선택되며,
상기 헤테로아릴기는 이종원자로 N, O, S, Si 및 Se 중 1개 이상을 포함하는 탄소수 2~20의 헤테로고리기이고,
상기 치환은, 1개 이상의 치환기로 치환되는 것으로, 상기 치환기는, 히드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 카르복실, 탄소수 1~20의 알킬 및 탄소수 1~20의 알콕시에서 선택된다.)

[화학식 2]
Figure 112020033604619-pat00044

(여기서, R1은, 반응 용매와 혼화성이 있는 치환기이며, 상기 R1은, 수산화기로 치환된 탄소수 1~6의 지방족 탄화수소기, 방향족 탄화수소기 및 복소 고리형 탄화수소기; 및 탄소수 1~5의 지방족 아민기에서 선택된다.)

[화학식 3]
Figure 112020033604619-pat00045

(여기서, R2는, 반응 용매와 혼화성이 없는 치환기이며, 상기 R2는 화학식 2의 치환기 R1에 포함되지 않는 탄소수 1~12 탄화수소기이며, 상기 R2는, 지방족 탄화수소기, 지방족 고리형 탄화수소기, 방향족 탄화수소기 및 복소 고리형 탄화수소기에서 선택된다.)
A step of performing a chemical selective azide-alkyne ring addition reaction according to Scheme 6 below while stirring two or more alkyne compounds having different miscibility with the reaction solvent and an azide compound represented by Formula 1 below with a reaction solvent. ; And
Obtaining a 1,4-disubstituted-1,2,3-triazole compound through post-treatment after the ring addition reaction;
Including,
The reaction solvent, wherein the method for producing a chemiselective triazole containing water:

[Scheme 6]
Figure 112020033604619-pat00043


[Formula 1]
Figure 112020033604619-pat00027

(Where R is selected from a substituted or unsubstituted monocyclic aryl group, a polycyclic aryl group, and a hetero aryl group,
The monocyclic aryl group is selected from a phenyl group, a biphenyl group and a terphenyl group,
The polycyclic aryl group is selected from naphthyl group, anthracenyl group, phenanthryl group, pyrenyl group, perylenyl group, chrysenyl group, and fluorenyl group,
The heteroaryl group is a heterocyclic group having 2 to 20 carbon atoms including at least one of N, O, S, Si and Se as a heteroatom,
The substitution is substituted with one or more substituents, and the substituent is selected from hydroxy, halogen, amino, cyano, nitro, carboxyl, alkyl having 1 to 20 carbon atoms, and alkoxy having 1 to 20 carbon atoms.)

[Formula 2]
Figure 112020033604619-pat00044

(Where ROneIs a substituent miscible with the reaction solvent, and ROneSilver, an aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, an aromatic hydrocarbon group and a heterocyclic hydrocarbon group substituted with a hydroxyl group; And an aliphatic amine group having 1 to 5 carbon atoms.)

[Formula 3]
Figure 112020033604619-pat00045

(Where R2Is, It is a substituent that is not miscible with the reaction solvent, and R2Is a substituent R of formula 2OneIt is a C1-C12 hydrocarbon group not contained in, and R2Is selected from an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, and a heterocyclic hydrocarbon group.)
 제2항에 있어서,
상기 2종 이상의 알킨 화합물은, 상기 화학식 2로 표시되고, 반응 용매에 대한 혼화성이 있는 알킨 화합물; 및 상기 화학식 3으로 표시되고, 반응 용매에 혼화성이 없는 알킨 화합물;을 포함하는 것인, 화학선택적 트리아졸의 제조방법.
The method of claim 2,
The two or more alkyne compounds may include an alkyne compound represented by Chemical Formula 2 and having miscibility with a reaction solvent; And an alkyne compound represented by Chemical Formula 3, which is not miscible in the reaction solvent, wherein the method for producing a chemically selective triazole comprises.
제2항에 있어서,
상기 화학식 2에서
상기 수산화기로 치환된 탄소수 1~6의 지방족 탄화수소기는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 뷰틸기, 이소뷰틸기 또는 사이클로헥실과 결합된 수산화기에서 선택되고,
상기 수산화기로 치환된 방향족 탄화수소기는, 페닐수산화기에서 선택되며,
상기 수산화기로 치환된 복소 고리형 탄화수소기는, 2-피리딜수산화기에서 선택되고,
상기 탄소수 1~5의 지방족 아민기는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 뷰틸기 또는 이소뷰틸기와 결합된 아민기에서 선택되는 것인,
화학선택적 트리아졸의 제조방법.
The method of claim 2,
In Chemical Formula 2
The aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms substituted with the hydroxyl group is selected from a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, or a hydroxyl group bonded to a cyclohexyl,
The aromatic hydrocarbon group substituted with the hydroxyl group is selected from a phenyl hydroxyl group,
The heterocyclic hydrocarbon group substituted with the hydroxyl group is selected from 2-pyridyl hydroxyl group,
The aliphatic amine group having 1 to 5 carbon atoms is selected from an amine group bonded with a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group or an isobutyl group,
Method for preparing chemoselective triazole.
제2항에 있어서,
상기 2종 이상의 알킨 화합물 각각은, 상기 아지드 화합물 대비 1 내지 1.05 반응 몰비로 첨가되는 것인,
화학선택적 트리아졸의 제조방법.
The method of claim 2,
Each of the two or more alkyne compounds is added in a reaction molar ratio of 1 to 1.05 relative to the azide compound,
Method for preparing chemoselective triazole.
제2항에 있어서,
상기 2종 이상의 알킨 화합물 중 반응 용매에 대한 혼화성이 있는 알킨 화합물 대 반응 용매에 혼화성이 없는 알킨 화합물은, 1 : 1 내지 1 : 1.1 (몰비)로 첨가되는 것인,
화학선택적 트리아졸의 제조방법.
The method of claim 2,
Among the two or more alkyne compounds, the alkyne compound compatible with the reaction solvent versus the alkyne compound not compatible with the reaction solvent is added in a ratio of 1:1 to 1:1.1 (molar ratio),
Method for preparing chemoselective triazole.
제2항에 있어서,
상기 촉매는, 구리 촉매를 포함하고,
상기 구리 촉매는, 상기 아지드 화합물 대비 0.01 내지 1의 반응 몰비로 첨가되는 것인,
화학선택적 트리아졸의 제조방법.
The method of claim 2,
The catalyst includes a copper catalyst,
The copper catalyst is added in a reaction molar ratio of 0.01 to 1 relative to the azide compound,
Method for preparing chemoselective triazole.
제2항에 있어서,
상기 화학선택적 아지드-알킨 고리첨가 반응을 진행하는 단계는, 상온 내지 50 ℃의 온도에서 수행되거나, 아지드 화합물, 알킨 화합물 또는 이 둘이 고체인 경우에, 이들이 녹는점의 온도에서 수행되는 것인,
화학선택적 트리아졸의 제조방법.
The method of claim 2,
The step of performing the chemoselective azide-alkyne ring addition reaction is performed at a temperature of room temperature to 50°C, or when an azide compound, an alkyne compound or both are solid, they are performed at a temperature of a melting point. ,
Method for preparing chemoselective triazole.
제2항에 있어서,
상기 화학선택적 아지드-알킨 고리첨가 반응을 진행하는 단계는, 1 시간 내지 30 시간 동안 수행되는 것인,
화학선택적 트리아졸의 제조방법.
The method of claim 2,
The step of performing the chemoselective azide-alkyne ring addition reaction is performed for 1 to 30 hours,
Method for preparing chemoselective triazole.
제2항에 있어서,
상기 화학선택적 아지드-알킨 고리첨가 반응을 진행하는 단계는, 아스코르빅산 나트륨을 더 첨가하고,
상기 아스코르빅산 나트륨은, 상기 아지드 화합물 대비 0.02 내지 1의 반응 몰비로 첨가되는 것인,
화학선택적 트리아졸의 제조방법.
The method of claim 2,
In the step of performing the chemical selective azide-alkyne ring addition reaction, sodium ascorbic acid is further added,
The sodium ascorbic acid is added in a reaction molar ratio of 0.02 to 1 relative to the azide compound,
Method for preparing chemoselective triazole.
하기의 화학식 5 및 하기의 화학식 6으로 표시되고, 반응 용매에 대한 혼화성이 상이한 2종 이상의 아지드 화합물과 하기의 화학식 4로 표시되는 알킨 화합물을 반응 용매와 교반하면서, 하기의 반응식 7에 따라 화학선택적 고리첨가 반응(Chemoselective cycloaddition reaction)을 진행하는 단계; 및
고리첨가 반응 이후에 후처리를 통해 1,4-이치환-1,2,3-트리아졸 화합물을 획득하는 단계;
를 포함하고,
상기 반응 용매는, 물을 포함하는 것인, 화학선택적 트리아졸의 제조방법:

[반응식 7]
Figure 112020033604619-pat00046


[화학식 4]
Figure 112020033604619-pat00047

(여기서, R은, 치환 또는 비치환된 단환식 아릴기, 다환식 아릴기 및 헤테로 아릴기에서 선택되고,
상기 단환식 아릴기는 페닐기, 비페닐기 및 터페닐기에서 선택되고
상기 다환식 아릴기는 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트릴기, 파이레닐기, 페릴레닐기, 크라이세닐기 및 플루오레닐기에서 선택되며,
상기 헤테로아릴기는 이종원자로 N, O, S, Si 및 Se 중 1개 이상을 포함하는 탄소수 2~20의 헤테로고리기이고,
상기 치환은, 1개 이상의 치환기로 치환되는 것으로, 상기 치환기는, 히드록시, 할로겐, 아미노, 시아노, 니트로, 카르복실, 탄소수 1~20의 알킬 및 탄소수 1~20의 알콕시에서 선택된다.)

[화학식 5]
Figure 112020033604619-pat00048

(여기서, R'1은 반응 용매와 혼화성이 있는 치환기이며, 상기 R'1은, 수산화기로 치환된 탄소수 1~6의 지방족 탄화수소기, 방향족 탄화수소기 및 복소 고리형 탄화수소기; 및 탄소수 1~5의 지방족 아민기에서 선택된다.)

[화학식 6]
Figure 112020033604619-pat00049

(여기서, R'2는 반응 용매와 혼화성이 없는 치환기이며, 상기 R'2는 화학식 5의 치환기 R'1에 포함되지 않는 탄소수 1~12 탄화수소기이며, 상기 R'2는, 지방족 탄화수소기, 지방족 고리형 탄화수소기, 방향족 탄화수소기 및 복소 고리형 탄화수소기에서 선택된다.)
Two or more azide compounds represented by the following Chemical Formula 5 and the following Chemical Formula 6 and having different miscibility with the reaction solvent and an alkyne compound represented by the following Chemical Formula 4 are stirred with a reaction solvent, according to Reaction Scheme 7 below. Conducting a chemoselective cycloaddition reaction; And
Obtaining a 1,4-disubstituted-1,2,3-triazole compound through post-treatment after the ring addition reaction;
Including,
The reaction solvent, wherein the method for producing a chemiselective triazole containing water:

[Scheme 7]
Figure 112020033604619-pat00046


[Formula 4]
Figure 112020033604619-pat00047

(Wherein, R is selected from a substituted or unsubstituted monocyclic aryl group, a polycyclic aryl group, and a hetero aryl group,
The monocyclic aryl group is selected from a phenyl group, a biphenyl group and a terphenyl group,
The polycyclic aryl group is selected from naphthyl group, anthracenyl group, phenanthryl group, pyrenyl group, perylenyl group, chrysenyl group, and fluorenyl group,
The heteroaryl group is a heterocyclic group having 2 to 20 carbon atoms including at least one of N, O, S, Si and Se as a heteroatom,
The substitution is substituted with one or more substituents, and the substituent is selected from hydroxy, halogen, amino, cyano, nitro, carboxyl, alkyl having 1 to 20 carbon atoms, and alkoxy having 1 to 20 carbon atoms.)

[Formula 5]
Figure 112020033604619-pat00048

(Wherein, R '1 is a substituent with a reaction solvent and a water-miscible, the R' 1 is a C 1 -C 6 aliphatic hydrocarbon group, aromatic hydrocarbon group and heterocyclic hydrocarbon group substituted with a hydroxyl group; and the carbon number of 1 to It is selected from 5 aliphatic amine groups.)

[Formula 6]
Figure 112020033604619-pat00049

(Wherein, R '2 is A substituent without a reaction solvent and a water-miscible, and R is a carbon number of groups 1 to 12 hydrocarbon that is not included in '2 is a substituent R of the formula (5)' 1, wherein R '2 is an aliphatic hydrocarbon group, an aliphatic cyclic hydrocarbon group, It is selected from an aromatic hydrocarbon group and a heterocyclic hydrocarbon group.)
제11항에 있어서,
상기 화학선택적 고리첨가 반응(Chemoselective cycloaddition reaction)은 상기 반응식 7에 따라 진행되고,
상기 2종 이상의 아지드 화합물은, 상기 화학식 5로 표시되고, 반응 용매에 대한 혼화성이 있는 아지드 화합물; 및 상기 화학식 6으로 표시되고, 반응 용매에 혼화성이 없는 아지드 화합물;을 포함하는 것인, 화학선택적 트리아졸의 제조방법.
The method of claim 11,
The chemoselective cycloaddition reaction proceeds according to Scheme 7 above,
The two or more azide compounds may be represented by the above formula (5), and are azide compounds that are compatible with a reaction solvent; And an azide compound represented by Chemical Formula 6 and having no miscibility in the reaction solvent.
제11항에 있어서,
상기 화학식 5에서
상기 수산화기로 치환된 탄소수 1~6의 지방족 탄화수소기는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 뷰틸기, 이소뷰틸기 또는 사이클로헥실과 결합된 수산화기에서 선택되고,
상기 수산화기로 치환된 방향족 탄화수소기는, 페닐수산화기에서 선택되며,
상기 수산화기로 치환된 복소 고리형 탄화수소기는, 2-피리딜수산화기에서 선택되고,
상기 탄소수 1~5의 지방족 아민기는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 뷰틸기 또는 이소뷰틸기와 결합된 아민기에서 선택되는 것인,
화학선택적 트리아졸의 제조방법.
The method of claim 11,
In Chemical Formula 5
The aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms substituted with the hydroxyl group is selected from a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, or a hydroxyl group bonded to a cyclohexyl,
The aromatic hydrocarbon group substituted with the hydroxyl group is selected from a phenyl hydroxyl group,
The heterocyclic hydrocarbon group substituted with the hydroxyl group is selected from 2-pyridyl hydroxyl group,
The aliphatic amine group having 1 to 5 carbon atoms is selected from an amine group bonded with a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group or an isobutyl group,
Method for preparing chemoselective triazole.
제11항에 있어서,
상기 2종 이상의 아지드 화합물 각각은, 상기 알킨 화합물 대비 1 내지 1.05 반응 몰비로 첨가되는 것인,
화학선택적 트리아졸의 제조방법.
The method of claim 11,
Each of the two or more azide compounds is added in a molar ratio of 1 to 1.05 reaction relative to the alkyne compound,
Method for preparing chemoselective triazole.
제11항에 있어서,
상기 2종 이상의 아지드 화합물 중 반응 용매에 대한 혼화성이 있는 아지드 화합물 대 반응 용매에 혼화성이 없는 아지드 화합물은 1 : 1 내지 1 : 1.1 (몰비)로 첨가되는 것인,
화학선택적 트리아졸의 제조방법.
The method of claim 11,
Of the two or more azide compounds, the azide compound having miscibility with the reaction solvent versus the azide compound having no miscibility in the reaction solvent is added in a ratio of 1: 1 to 1: 1.1 (molar ratio),
Method for preparing chemoselective triazole.
제11항에 있어서,
상기 촉매는 구리 촉매를 포함하고,
상기 구리 촉매는, 상기 알킨 화합물 대비 0.01 내지 1의 반응 몰비로 첨가되는 것인,
화학선택적 트리아졸의 제조방법.
The method of claim 11,
The catalyst comprises a copper catalyst,
The copper catalyst is added in a reaction molar ratio of 0.01 to 1 relative to the alkyne compound,
Method for preparing chemoselective triazole.
제11항에 있어서,
상기 화학선택적 아지드-알킨 고리첨가 반응을 진행하는 단계는, 상온 내지 50 ℃의 온도에서 수행되거나, 또는 상기 아지드 화합물, 상기 알킨 화합물 또는 이 둘이 고체인 경우에, 이들이 녹는점의 온도에서 수행되는 것인,
화학선택적 트리아졸의 제조방법.
The method of claim 11,
The step of performing the chemoselective azide-alkyne ring addition reaction is performed at a temperature of room temperature to 50°C, or when the azide compound, the alkyne compound, or both are solid, they are performed at a temperature of a melting point. That is,
Method for preparing chemoselective triazole.
제11항에 있어서,
상기 화학선택적 아지드-알킨 고리첨가 반응을 진행하는 단계는, 아스코르빅산 나트륨을 더 첨가하고,
상기 아스코르빅산 나트륨은 상기 알킨 화합물 대비 0.02 내지 1의 반응 몰비로 첨가되는 것인,
화학선택적 트리아졸의 제조방법.
The method of claim 11,
In the step of performing the chemical selective azide-alkyne ring addition reaction, sodium ascorbic acid is further added,
The sodium ascorbic acid is added in a reaction molar ratio of 0.02 to 1 relative to the alkyne compound,
Method for preparing chemoselective triazole.
제2항 또는 제11항에 있어서,
상기 물은, 상기 알킨 화합물 또는 상기 아지드 화합물 대비 0.05 내지 0.5의 반응 몰비로 첨가되는 것인,
화학선택적 트리아졸의 제조방법.The method of claim 2 or 11,
The water is added in a reaction molar ratio of 0.05 to 0.5 relative to the alkyne compound or the azide compound,
Method for preparing chemoselective triazole.
KR1020190151702A 2019-11-22 2019-11-22 Method for preparing chemoselective triazole derivatives through miscibility with reaction solvent KR102147971B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190151702A KR102147971B1 (en) 2019-11-22 2019-11-22 Method for preparing chemoselective triazole derivatives through miscibility with reaction solvent

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020190151702A KR102147971B1 (en) 2019-11-22 2019-11-22 Method for preparing chemoselective triazole derivatives through miscibility with reaction solvent

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR102147971B1 true KR102147971B1 (en) 2020-08-25

Family

ID=72242143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020190151702A KR102147971B1 (en) 2019-11-22 2019-11-22 Method for preparing chemoselective triazole derivatives through miscibility with reaction solvent

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR102147971B1 (en)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090127433A (en) * 2007-04-05 2009-12-11 지멘스 메디컬 솔루션즈 유에스에이, 인크. Development of molecular imaging probes for carbonic anhydrase-ix using click chemistry
JP2013501799A (en) * 2009-08-11 2013-01-17 ザ スクリプス リサーチ インスティチュート Copper-catalyzed cycloaddition of organic azides and 1-haloalkynes
KR20160012768A (en) * 2014-07-25 2016-02-03 한국과학기술연구원 Novel 1-(3,4,5-trialkoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazole derivatives, method for manufacturing the same and composition comprising the same

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20090127433A (en) * 2007-04-05 2009-12-11 지멘스 메디컬 솔루션즈 유에스에이, 인크. Development of molecular imaging probes for carbonic anhydrase-ix using click chemistry
JP2013501799A (en) * 2009-08-11 2013-01-17 ザ スクリプス リサーチ インスティチュート Copper-catalyzed cycloaddition of organic azides and 1-haloalkynes
KR20160012768A (en) * 2014-07-25 2016-02-03 한국과학기술연구원 Novel 1-(3,4,5-trialkoxyphenyl)-1H-1,2,3-triazole derivatives, method for manufacturing the same and composition comprising the same

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102482289B1 (en) Novel synthesis method of deuterated amides and deuterated sulfonamides
JPS6344756B2 (en)
CN109081807B (en) Method for preparing tri-substituted 4-aminocarbazole and di-substituted 1-aminodibenzo [ b, d ] thiophene compounds
CN108794412B (en) Preparation method of 4, 5-diaryl-2H-1, 2, 3-triazole compound
KR102147971B1 (en) Method for preparing chemoselective triazole derivatives through miscibility with reaction solvent
CN106866563B (en) Method for preparing 2, 4-disubstituted-1, 3,5 triazine derivative
KR102090155B1 (en) Process for preparing 5-substituted-1h-tetrazoles in aqueous betaine solution
CN113105401B (en) 1, 2, 3-triazole derivative and preparation method and application thereof
CN110272417B (en) 2-methyl-1, 8-naphthyridine compound and preparation method and application thereof
Tarasova et al. An Efficient One-Pot Synthesis of 5-Sulfanyl-1-[2-(vinyloxy) ethyl]-1H-pyrrol-2-amines as Precursors of 1-Vinylpyrroles
JPWO2005085204A1 (en) Method for producing nitrogen-containing 5-membered ring compound
CN110511197B (en) N-furanone aryl sulfonyl hydrazone compound and synthetic method and application thereof
KR102556157B1 (en) Process for preparing 5-substituted-1H-tetrazoles using deep eutectic solvent
Stepanova et al. Silica-assisted reactions of pyrroles with 1-acyl-2-bromoacetylenes
KR101845935B1 (en) preparation method of pyridoisoindole derivatives
KR102519278B1 (en) Indoline derivatives and method for producing the same
CN109970673B (en) Preparation method of parecoxib sodium impurity
CN109776435B (en) Method for preparing 1,2, 3-triazole by dibromovinylbenzene one-pot method
CN108558751B (en) Synthesis process of 3-nitroquinoline derivative
KR102455000B1 (en) Piperazine compound and method for producing the same
CN113402445B (en) Method for preparing carbazole compound and dibenzothiophene compound
KR20220150625A (en) Method of manufacturing heterocyclic compound including nitrogen, heterocyclic compound including nitrogen, and medical or agriculture supplies comprising the same
CN110041285B (en) Preparation method of 2, 4, 5-trisubstituted oxazole compound
CN107879965A (en) A kind of method of rhodium/carbon as catalyst preparation Benzazole compounds
CN110590760B (en) 2, 1-benzisoxazole derivative and synthetic method and application thereof

Legal Events

Date Code Title Description
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant